Xospata*

Xospata je indicirana kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnom ili refraktornom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) i mutacijom gena FLT3 (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Liječenje lijekom Xospata treba započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva s primjenom protutumorskih terapija.

Prije primjene gilteritiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om mora se validiranim testom potvrditi mutacija gena za FMS-u sličnu tirozinsku kinazu 3 (engl. FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3) (unutarnje uzastopne duplikacije [engl. internal tandem duplication, ITD] ili mutacija tirozin kinazne domene [TKD]).

Liječenje lijekom Xospata može se ponovno uvesti u bolesnika nakon presađivanja krvotvornih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) (vidjeti Tablicu 1).

Doziranje

Preporučena početna doza je 120 mg gilteritiniba (tri tablete od 40 mg) jedanput na dan.

Potrebno je odrediti biokemijske parametre krvi, uključujući kreatin fosfokinazu, prije uvođenja liječenja, 15. dana i zatim jednom mjesečno tijekom trajanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Elektrokardiogram (EKG) treba učiniti prije uvođenja liječenja gilteritinibom, 8. i 15. dana 1. ciklusa te prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Žene reproduktivnog potencijala treba savjetovati da naprave test na trudnoću unutar sedam dana prije početka liječenja lijekom Xospata (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ne prestane ostvarivati kliničku korist od lijeka Xospata ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Budući da odgovor može biti odgođen, treba razmotriti nastavak liječenja propisanom dozom tijekom do 6 mjeseci kako bi se osiguralo dovoljno vremena za postizanje kliničkog odgovora.

2

U slučaju izostanka odgovora [bolesnik nije postigao objedinjenu potpunu remisiju (engl. composite complete remission, CRc)] nakon 4 tjedna liječenja, doza se može povećati na 200 mg (pet tableta od 40 mg) jedanput na dan ako je bolesnik podnosi ili je to klinički potrebno.

Prilagodbe doze

Tablica 1: Preporuke za privremeni prekid primjene, smanjenje doze i obustavu liječenja lijekom Xospata u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om

896416-5521424Kriteriji Doziranje lijeka Xospata Sindrom diferencijacije · Posumnja li se na sindrom diferencijacije, primijeniti kortikosteroide i uvesti praćenje hemodinamičkih parametara (vidjeti dio 4.4) · Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba ako teški znakovi i/ili simptomi potraju dulje od 48 sati nakon uvođenja kortikosteroida. · Nastaviti liječenje gilteritinibom u istoj dozi kada se znakovi i simptomi ublaže do 2.a ili nižeg stupnja. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije · Trajno obustaviti liječenje gilteritinibom. QTcF interval > 500 ms · Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba. · Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi (80 mg ili 120 mgb) kada se QTcF interval vrati na vrijednost unutar 30 ms od početne vrijednosti ili na ≤ 480 ms. Produljenje QTcF intervala za > 30 ms na EKG-u 8. dana 1. ciklusa · Potvrditi EKG-om 9. dana · Ako se potvrdi, razmotriti smanjenje doze na 80 mg. Pankreatitis · Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba dok se pankreatitis ne povuče. · Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi (80 mg ili 120 mgb). Druge toksičnosti 3.a ili višeg stupnja koje se smatraju povezanima s liječenjem · Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba dok se toksičnost ne povuče ili ublaži do 1.a stupnja. · Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi (80 mg ili 120 mgb). Planirani HSCT · Privremeno prekinuti liječenje gilteritinibom tjedan dana prije primjene protokola za kondicioniranje koji prethodi HSCT-u · Liječenje se može nastaviti 30 dana nakon HSCT-a ako je usađivanje bilo uspješno, a bolesnik nije imao akutnu reakciju presatka protiv primatelja ≥ 2. stupnja i postigao je CRcc. a. 1. stupanj označava blagu, 2. stupanj umjerenu, 3. stupanj tešku, a 4. stupanj po život opasnu nuspojavu.

b. Dnevna doza može se smanjiti sa 120 mg na 80 mg ili s 200 mg na 120 mg.

c. CRc se definira kao stopa remisije svih slučajeva potpune remisije (vidjeti dio 5.1 za definiciju potpune remisije), potpune remisije s nepotpunim oporavkom trombocita (postignuta je potpuna remisija, ali se broj trombocita nije potpuno oporavio [< 100 x 109/l]) i potpune remisije s nepotpunim hematološkim oporavkom (ispunjeni su svi kriteriji za potpunu remisiju osim hematološkog oporavka, koji je nepotpun i praćen rezidualnom neutropenijom [< 1 x 109/l], uz potpuni oporavak broja trombocita ili bez njega).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

3

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Ne preporučuje se primjena lijeka Xospata u

bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) jer se sigurnost i djelotvornost nisu ispitivale u toj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xospata u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka. Zbog vezivanja za 5HT2B in vitro (vidjeti dio 4.5) lijek može utjecati na razvoj srca u bolesnika mlađih od 6 mjeseci.

Način primjene

Xospata je namijenjena za peroralnu primjenu.

Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti, već ih treba progutati cijele, s vodom.

Lijek Xospata treba uzimati svaki dan u približno isto vrijeme. Ako bolesnik propusti dozu lijeka ili je ne uzme u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti što je prije moguće istoga dana, a zatim sutradan nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik povrati nakon primjene, ne smije uzeti još jednu dozu, nego sutradan nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sindrom diferencijacije

Gilteritinib je povezan sa sindromom diferencijacije (vidjeti dio 4.8). Sindrom diferencijacije povezan je s brzom proliferacijom i diferencijacijom mijeloidnih stanica te može biti opasan po život ili smrtonosan ako se ne liječi. Simptomi i klinički nalazi sindroma diferencijacije uključuju vrućicu, dispneju, pleuralni izljev, perikardijalni izljev, plućni edem, hipotenziju, naglo povećanje tjelesne težine, periferni edem, osip i poremećaj bubrežne funkcije.

Ako se sumnja na sindrom diferencijacije, treba uvesti liječenje kortikosteroidima i provoditi praćenje hemodinamičkih parametara dok se simptomi ne povuku. Ako teški znakovi i/ili simptomi potraju dulje od 48 sati nakon uvođenja kortikosteroida, primjenu gilteritiniba treba prekinuti sve dok znakovi i simptomi više ne budu teški (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kortikosteroide treba primjenjivati najmanje 3 dana, a nakon povlačenja simptoma njihova se primjena može obustaviti postupnim smanjivanjem doze. U slučaju prijevremenog prekida liječenja kortikosteroidima simptomi sindroma diferencijacije mogu se ponovno pojaviti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U bolesnika liječenih gilteritinibom prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti dio 4.8). PRES je rijedak i reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati naglim razvojem simptoma, uključujući napadaj, glavobolju, konfuziju te vidne i neurološke smetnje, a može i ne mora biti praćen hipertenzijom i promjenom mentalnog statusa. Ako se sumnja na PRES, treba ga potvrditi oslikavanjem mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MR). U bolesnika kod kojih se razvije PRES preporučuje se obustaviti liječenje gilteritinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

4

Produljenje QT intervala

Gilteritinib je povezan s produljenjem repolarizacije srčane klijetke (QT intervala) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Produljenje QT intervala može se primijetiti tijekom prva tri mjeseca liječenja gilteritinibom. Stoga je potrebno učiniti elektrokardiogram (EKG) prije uvođenja liječenja,

8. i 15. dana 1. ciklusa i prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja. Nužan je oprez u bolesnika s relevantnim srčanim stanjima u anamnezi. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija mogu povećati rizik od produljenja QT intervala. Stoga hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije i tijekom liječenja gilteritinibom.

Primjenu gilteritiniba treba privremeno prekinuti u bolesnika kojima je QTcF > 500 ms (vidjeti dio 4.2).

Odluku o ponovnom uvođenju liječenja gilteritinibom nakon događaja produljenja QT intervala treba temeljiti na pažljivom razmatranju koristi i rizika. Ako se gilteritinib ponovno uvede u smanjenoj dozi, EKG treba učiniti nakon 15 dana primjene i prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja. U kliničkim je ispitivanjima 12 bolesnika imalo QTcF interval > 500 ms. U tri je bolesnika liječenje bilo privremeno prekinuto i ponovno uvedeno bez ponovnog produljenja QT intervala.

Pankreatitis

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa. Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na pankreatitis treba ocijeniti i pratiti. Liječenje gilteritinibom treba privremeno prekinuti, a može se nastaviti smanjenom dozom kada se znakovi i simptomi pankreatitisa povuku (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Izloženost gilteritinibu se može povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike radi toksičnosti tijekom primjene gilteritiniba (vidjeti dio 5.2).

Interakcije

Istodobna primjena induktora CYP3A/P-gp može dovesti do smanjenja izloženosti gilteritinibu i posljedičnog rizika od nedostatne djelotvornosti. Stoga istodobnu primjenu gilteritiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/P-gp treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez kada se gilteritinib propisuje istodobno s lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili proteina rezistencije raka dojke [engl. breast cancer resistant protein (BCRP)] (među koje se, između ostalih, ubrajaju vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i klaritromicin), jer oni mogu povećati izloženost gilteritinibu. Treba razmotriti primjenu drugih lijekova koji nisu snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a. Ako ne postoje druge zadovoljavajuće terapijske mogućnosti, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave toksičnosti tijekom primjene gilteritiniba (vidjeti dio 4.5).

Gilteritinib može oslabiti učinke lijekova koji djeluju ciljano na receptor 5HT2B ili nespecifične sigma receptore. Stoga istodobnu primjenu gilteritiniba s tim lijekovima treba izbjegavati, osim u slučajevima kada se ona smatra neophodnom za liječenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Embriofetalna toksičnost i kontracepcija

Trudnice treba upozoriti na mogući rizik za plod (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da naprave test na trudnoću unutar sedam dana prije početka liječenja gilteritinibom te da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja gilteritinibom i još najmanje 6 mjeseci po završetku liječenja. Žene koje primjenjuju hormonske kontraceptive trebaju uz njih koristiti i mehaničku metodu kontracepcije. Bolesnicima čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze gilteritiniba.

5

Gilteritinib se prvenstveno metabolizira djelovanjem enzima CYP3A, čiju aktivnost može inducirati ili inhibirati niz lijekova koji se primjenjuju istodobno.

Učinci drugih lijekova na lijek Xospata

Induktori CYP3A/P-gp

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Xospata i snažnih induktora CYP3A/P-gp

(npr. fenitoina, rifampina i gospine trave) jer oni mogu sniziti plazmatske koncentracije gilteritiniba. U zdravih je ispitanika istodobna primjena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A/P-gp, do postizanja stanja dinamičke ravnoteže s jednokratnom dozom gilteritiniba od 20 mg snizila srednju vrijednost Cmax gilteritiniba za 27% i srednju vrijednost AUCinf za 70% u odnosu na ispitanike koji su primili samo jednokratnu dozu gilteritiniba (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a

Snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a (npr. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromicin, eritromicin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azitromicin) mogu povisiti plazmatske koncentracije gilteritiniba. Jednokratna doza gilteritiniba od 10 mg primijenjena istodobno s itrakonazolom (200 mg jedanput na dan tijekom 28 dana), snažnim inhibitorom CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a, u zdravih ispitanika povisila je srednju vrijednost Cmax za približno 20% i srednju vrijednost AUCinf 2,2 puta u odnosu na primjenu samo jednokratne doze gilteritiniba. Izloženost gilteritinibu u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om povećala se približno 1,5 puta kada se primjenjivao istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a (vidjeti dio 4.4).

Učinci lijeka Xospata na druge lijekove

Gilteritinib kao inhibitor ili induktor

In vivo gilteritinib nije ni inhibitor ni induktor CYP3A4, kao ni inhibitor prijenosnika MATE1. Farmakokinetika midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A4) nije se značajno promijenila

(Cmax i AUC povećali su se za približno 10%) nakon primjene gilteritiniba (300 mg) jedanput na dan tijekom 15 dana u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FLT3. Isto tako, farmakokinetika cefaleksina (osjetljivog supstrata prijenosnika MATE1) nije se značajno promijenila (Cmax i AUC smanjili su se za manje od 10%) nakon primjene gilteritiniba (200 mg) jedanput na dan tijekom 15 dana u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FLT3.

Gilteritinib je inhibitor P-gp, BCRP-a i prijenosnika OCT1 in vitro. Budući da nema kliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da gilteritinib u terapijskoj dozi inhibira te prijenosnike. Preporučuje se oprez kod istodobne primjene gilteritiniba i supstrata P-gp (npr. digoksina, dabigatraneteksilata), BCRP-a (npr. mitoksantrona, metotreksata, rosuvastatina) i prijenosnika OCT1 (npr. metformina).

Receptor 5HT2B ili nespecifičan sigma receptor

Prema podacima in vitro, gilteritinib može smanjiti učinke lijekova koji ciljano djeluju na receptor 5HT2B ili nespecifičan sigma receptor (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina npr. escitalopram, fluoksetin, sertralin). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tih lijekova i gilteritiniba, osim u slučajevima kada se ona smatra neophodnom za liječenje bolesnika.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi preporučuje se napraviti test na trudnoću sedam dana prije početka liječenja gilteritinibom. Ženama reproduktivne dobi preporučuje se da koriste učinkovitu kontracepciju (metode uz koje stopa trudnoće iznosi manje od 1%) tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Nije poznato može li gilteritinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa bi žene koje koriste hormonsku kontracepciju uz nju trebale koristiti i mehaničku metodu kontracepcije. Muškarcima reproduktivne

6

dobi preporučuje se da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze gilteritiniba (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Gilteritinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Nema podataka ili su podaci o primjeni gilteritiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja učinaka na reprodukciju provedena na štakorima pokazala su da je gilteritinib uzrokovao supresiju rasta fetusa, smrt embrija i fetusa te teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Primjena gilteritiniba ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se gilteritinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da su se gilteritinib i njegovi metaboliti izlučivali u mlijeko ženki štakora u laktaciji i da su se putem mlijeka distribuirali u tkiva mladunčadi štakora

(vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja gilteritinibom i još najmanje dva mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o učinku gilteritiniba na plodnost u ljudi.

Gilteritinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji su uzimali gilteritinib prijavljena je omaglica, što treba uzeti u obzir prilikom ocjenjivanja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Xospata ocjenjivala se u 319 bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om koji su primili najmanje jednu dozu od 120 mg gilteritiniba.

Najčešće nuspojave gilteritiniba bile su povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (82,1%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) (80,6%), povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (68,7%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (53,9%), proljev (35,1%), umor (30,4%), mučnina (29,8%), konstipacija (28,2%), kašalj (28,2%), periferni edem (24,1%), dispneja (24,1%), omaglica (20,4%), hipotenzija (17,2%), bol u ekstremitetu (14,7%), astenija (13,8%), artralgija (12,5%) i mialgija (12,5%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su akutno oštećenje bubrega (6,6%), proljev (4,7%), povišene vrijednosti ALT-a (4,1%), dispneja (3,4%), povišene vrijednosti AST-a (3,1%) i hipotenzija (2,8%). Druge klinički značajne ozbiljne nuspojave uključivale su sindrom diferencijacije (2,2%), produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (0,9%) i sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (0,6%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

7

Tablica 2: Nuspojave

896416-6673836MedDRA klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam Svi stupnjevi % ≥ 3. stupanj % Kategorija učestalosti Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija 1,3 1,3 često Poremećaji živčanog sustava omaglica 20,4 0,3 vrlo često sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije 0,6 0,6 manje često Srčani poremećaji produljenje QT intervala na elektrokardiogramu 8,8 2,5 često perikardijalni izljev 4,1 0,9 često perikarditis 1,6 0 često zatajenje srca 1,3 1,3 često Krvožilni poremećaji hipotenzija 17,2 7,2 vrlo često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kašalj 28,2 0,3 vrlo često dispneja 24,1 4,4 vrlo često sindrom diferencijacije 3,4 2,2 često Poremećaji probavnog sustava proljev 35,1 4,1 vrlo često mučnina 29,8 1,9 vrlo često konstipacija 28,2 0,6 vrlo često Poremećaji jetre i žuči povišene vrijednosti alanin aminotransferaze* 82,1 12,9 vrlo često povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze* 80,6 10,3 vrlo često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi* 53,9 6,3 vrlo često povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi* 68,7 1,6 vrlo često bol u ekstremitetu 14,7 0,6 vrlo često artralgija 12,5 1,3 vrlo često mialgija 12,5 0,3 vrlo često mišićno-koštana bol 4,1 0,3 često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno oštećenje bubrega 6,6 2,2 često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor 30,4 3,1 vrlo često periferni edem 24,1 0,3 vrlo često astenija 13,8 2,5 vrlo često malaksalost 4,4 0 često *Učestalost se temelji na vrijednostima utvrđenima u središnjem laboratoriju.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom diferencijacije

Od 319 bolesnika liječenih lijekom Xospata u kliničkim ispitivanjima, u njih 11 (3%) javio se sindrom diferencijacije. Sindrom diferencijacije povezan je s brzom proliferacijom i diferencijacijom mijeloidnih stanica te može biti opasan po život ili smrtonosan ako se ne liječi. Simptomi i klinički nalazi sindroma diferencijacije u bolesnika liječenih lijekom Xospata uključivali su vrućicu, dispneju, pleuralni izljev, perikardijalni izljev, plućni edem, hipotenziju, brzo povećanje tjelesne težine, periferni edem, osip i poremećaj bubrežne funkcije. U nekim se slučajevima istodobno javila i akutna febrilna neutrofilna dermatoza. Sindrom diferencijacije javljao se u razdoblju od samo jednog dana pa sve do 82 dana nakon uvođenja lijeka Xospata, a opažen je uz popratnu leukocitozu ili bez nje. Od

8

11 bolesnika koji su imali sindrom diferencijacije, njih 9 (82%) oporavilo se nakon liječenja ili privremenog prekida primjene lijeka Xospata. Za preporuke u slučaju sumnje na sindrom diferencijacije vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

PRES

Od 319 bolesnika liječenih lijekom Xospata u kliničkim ispitivanjima, njih 0,6% imalo je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). PRES je rijedak i reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati naglim razvojem simptoma, uključujući napadaj, glavobolju, konfuziju te vidne i neurološke smetnje, a može i ne mora biti praćen hipertenzijom. Simptomi su se povukli nakon obustave liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Produljenje QT intervala

Od 317 bolesnika liječenih lijekom Xospata u dozi od 120 mg kojima je određena vrijednost

QTc intervala nakon početka kliničkih ispitivanja, 4 bolesnika (1%) imala su QTcF interval > 500 ms. Nadalje, ukupno je kod primjene svih doza 12 bolesnika (2,3%) s relapsnim/refraktornim AML-om imalo maksimalan QTcF interval nakon početka ispitivanja od > 500 ms (vidjeti

dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5861050322239896416483783Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema poznatog specifičnog protulijeka za lijek Xospata. U slučaju predoziranja, liječenje lijekom Xospata treba prekinuti. Bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko i potporno liječenje, uzimajući u obzir dugi poluvijek lijeka, za koji se procjenjuje da iznosi 113 sati.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX13

Mehanizam djelovanja

Gilteritinibfumarat je inhibitor FLT3 i AXL-a.

Gilteritinib inhibira signalizaciju putem receptora FLT3 i njegovu proliferaciju u stanicama koje egzogeno eksprimiraju FLT3, uključujući FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a inducira i apoptozu u leukemijskim stanicama koje eksprimiraju FLT3-ITD.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om koji su primali gilteritinib u dozi od 120 mg brzo je postignuta (unutar 24 sata nakon prve doze) značajna (> 90%) i održana inhibicija fosforilacije FLT3, što je okarakterizirano testom inhibicijske aktivnosti u plazmi ex vivo.

Produljenje QT intervala

Kod primjene doza gilteritiniba od 20 do 450 mg opaženo je koncentracijom uvjetovano povećanje promjene QTcF intervala od početne vrijednosti. Predviđena srednja vrijednost promjene

QTcF intervala od početne vrijednosti kod srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

9

(282,0 ng/ml) uz dozu od 120 mg na dan iznosila je 4,96 ms, uz gornju granicu jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti od 6,20 ms.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Relapsni ili refraktorni AML

Djelotvornost i sigurnost ocjenjivale su se u aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 (2215-CL-0301).

Ispitivanje ADMIRAL (2215-CL-0301)

Ispitivanje ADMIRAL otvoreno je multicentrično, randomizirano kliničko ispitivanje faze 3 u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FTL3 potvrđenom testom LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. U tom je ispitivanju 371 bolesnik bio randomiziran u omjeru 2:1 za primanje gilteritiniba ili jedne od sljedećih spasonosnih kemoterapija (247 u skupini liječenoj gilteritinibom i 124 u skupini liječenoj spasonosnom kemoterapijom):

· citarabin u dozi od 20 mg dvaput na dan, supkutanom (s.c.) injekcijom ili intravenskom (i.v.) infuzijom, tijekom 10 dana (od 1. do 10. dana) (LoDAC)

· azacitidin u dozi od 75 mg/m2 jedanput na dan, s.c. ili i.v., tijekom 7 dana (od 1. do 7. dana)

· mitoksantron u dozi od 8 mg/m2, etopozid u dozi od 100 mg/m2 i citarabin u dozi od 1000 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od 1. do 5. dana) (MEC)

· faktor stimulacije kolonije granulocita u dozi od 300 μg/m2 jedanput na dan s.c. tijekom 5 dana (od 1. do 5. dana), fludarabin u dozi od 30 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od

2. do 6. dana), citarabin u dozi od 2000 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od 2. do 6. dana), idarubicin u dozi od 10 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 3 dana (od 2. do 4. dana) (FLAG-Ida)

Uključeni bolesnici imali su relapsnu ili refraktornu bolest nakon prve linije liječenja za AML te su bili stratificirani prema odgovoru na prethodno liječenje za AML i unaprijed odabranoj kemoterapiji, tj. terapiji visokog ili niskog intenziteta. Iako su u ispitivanju sudjelovali bolesnici s različitim citogenetskim abnormalnostima povezanima s AML-om, u njega nisu bili uključeni bolesnici s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) ili AML-om povezanim s liječenjem.

Šesnaest je bolesnika bilo randomizirano, ali ne i liječeno u ispitivanju (1 bolesnik u skupini koja je primala gilteritinib i 15 njih u skupini liječenoj kemoterapijom). Gilteritinib se primjenjivao peroralno u početnoj dozi od 120 mg na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili izostanka kliničke koristi. Bilo je dopušteno smanjiti dozu radi zbrinjavanja nuspojava ili je povećati u bolesnika koji nisu odgovorili na početnu dozu od 120 mg.

Među bolesnicima koji su unaprijed bili odabrani za primanje spasonosne kemoterapije, njih 60,5% bilo je randomizirano za terapiju visokog intenziteta, a njih 39,5% za terapiju niskog

intenziteta. Protokoli MEC i FLAG-Ida davali su se tijekom najviše dva ciklusa, ovisno o odgovoru na prvi ciklus. LoDAC i azacitidin davali su se u neprekidnim 4-tjednim ciklusima do pojave neprihvatljive toksičnosti ili izostanka kliničke koristi.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. Medijan dobi u trenutku randomizacije iznosio je 62 godine (raspon: 20 – 84 godine) u skupini liječenoj gilteritinibom te 62 godine (raspon: 19 – 85 godina) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju. U ispitivanju je 42% bolesnika imalo 65 ili više godina, a njih 12% bilo je u dobi od 75 ili više godina. Pedeset i četiri posto (54%) bolesnika bile su žene. Većina bolesnika u ispitivanju bili su bijelci (59,3%), 27,5% njih bili su Azijci, 5,7% crnci, 4% druge rase, a u 3,5% ispitanika rasa je bila nepoznata. Većina bolesnika (83,8%) imala je funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su imali sljedeće potvrđene mutacije: samo FLT3-ITD (88,4%), samo FLT3-TKD (8,4%) ili i FLT3-ITD i FLT3-TKD (1,9%). Dvanaest posto (12%) bolesnika prethodno se liječilo nekim drugim inhibitorom FLT3. Većina je bolesnika imala AML srednjeg citogenetskog rizika (73%), 10% njih imalo je

10

nepovoljnu citogenetiku, 1,3% imalo je povoljnu citogenetiku, a u 15,6% bolesnika citogenetski rizik nije bio klasificiran.

Prije liječenja gilteritinibom 39,4% bolesnika imalo je primarni refraktorni AML i većina je njih svrstana u kategoriju bolesnika s refraktornom bolešću nakon 1 ciklusa uvodnog kemoterapijskog liječenja, 19,7% njih imalo je relaps AML-a nakon alogenog presađivanja krvotvornih matičnih stanica (HSCT), a 41% bolesnika imalo je relaps AML-a bez alogenog HSCT-a.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u završnoj analizi bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT), mjereno od datuma randomizacije do smrti zbog bilo kojeg uzroka (broj analiziranih događaja: 261). Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu gilteritinibom imali su značajno dulje preživljenje nego oni u skupini koja je primala kemoterapiju (HR: 0,637; 95% CI: 0,490 – 0,830; jednostrana p-vrijednost: 0,0004). Medijan OS-a iznosio je 9,3 mjeseca u bolesnika koji su primali gilteritinib te 5,6 mjeseci u onih liječenih kemoterapijom. U prilog djelotvornosti dodatno su govorili su i podaci o stopi potpune remisije (engl. complete remission, CR) / potpune remisije uz djelomičan hematološki oporavak (CRh) (Tablica 3, Slika 1).

Tablica 3: Ukupno preživljenje i potpuna remisija u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om u ispitivanju ADMIRAL

827836-2163671 Gilteritinib (N=247) Kemoterapija (N=124) Ukupno preživljenje Smrtni slučajevi, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Medijan u mjesecima (95% CI) 9,3 (7,7; 10,7) 5,6 (4,7; 7,3) Omjer hazarda (95% CI) 0,637 (0,490; 0,830) p-vrijednost (jednostrana) 0,0004 1-godišnja stopa preživljenja, % (95% CI) 37,1 (30,7; 43,6) 16,7 (9,9; 25) Potpuna remisija CRa (95% CIb) 21,1% (16,1; 26,7) 10,5% (5,7; 17,3) CRhc (95% CIb) 13% (9; 17,8) 4,8% (1,8; 10,2) CR/CRh (95% CIb) 34% (28,1; 40,3) 15,3% (9,5; 22,9)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

a. CR se definirao kao apsolutni broj neutrofila ≥ 1,0 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l, uredna diferencijalna slika koštane srži uz < 5% blasta, neovisnost o transfuzijama eritrocita i trombocita te nepostojanje dokaza ekstramedularne leukemije.

b. Stopa 95%-tnog CI izračunavala se egzaktnom metodom utemeljenom na binomnoj distribuciji.

c. CRh se definirao kao < 5% blasta u koštanoj srži, djelomičan hematološki oporavak, apsolutan broj

neutrofila ≥ 0,5 x 109/l i broj trombocita ≥ 50 x 109/l, nepostojanje dokaza ekstramedularne leukemije i nije se mogao klasificirati kao CR.

11

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju ADMIRAL

895985-2999980

Među bolesnicima koji su postigli CR/CRh, medijan vremena do prvog odgovora iznosio je

3,7 mjeseci (raspon: 0,9 – 10,6 mjeseci) u skupini liječenoj gilteritinibom te 1,2 mjeseca (raspon: 1 –

2,6 mjeseci) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju. Medijan vremena do CR/CRh kao najboljeg odgovora iznosio je 3,8 mjeseci (raspon: 0,9 – 16 mjeseci) u skupini liječenoj gilteritinibom te 1,2 mjeseca (raspon: 1 – 2,6 mjeseci) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju.

Ispitivanje CHRYSALIS (2215-CL-0101)

U potpornom ispitivanju faze 1/2 u kojem se doza postupno povećavala (2215-CL-0101),

157 bolesnika s AML-om i mutacijom gena FLT3 koji su prethodno primili ≥ 1 liniju terapije bilo je uključeno u skupinu koja je objedinjavala sve doze (tj. 80 mg, 120 mg ili 200 mg); 31,2% bolesnika prethodno je primilo jednu liniju liječenja, a njih 68,8% više od jedne linije liječenja.

Stopa odgovora (CR/CRh) opažena u ispitivanju 2215-CL-0101 u bolesnika koji su prethodno primili više od jedne linije liječenja iznosila je 21,4% za dozu od 120 mg te 15,7% za objedinjene doze. Medijan OS-a iznosio je 7,2 mjeseca za dozu od 120 mg te 7,1 mjesec za objedinjene doze.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xospata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje akutne mijeloične leukemije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene gilteritiniba u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om vršne plazmatske koncentracije opažene su uz medijan tmax od približno 4 – 6 sati. Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, gilteritinib podliježe apsorpciji prvog reda, uz procijenjenu brzinu apsorpcije (ka) od 0,43 h-1 i vrijeme kašnjenja od 0,34 sata. Medijan maksimalne koncentracije (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene gilteritiniba u dozi od 120 mg jedanput na dan iznosi 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), dok površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom 24 satnog intervala doziranja (AUC0-24) iznosi 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4). Razine u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 15 dana primjene jedanput na dan, uz približno deseterostruku akumulaciju.

12

Učinak hrane

Kod primjene jedne doze gilteritiniba od 40 mg uz obrok s visokim udjelom masnoća u zdravih odraslih osoba, Cmax gilteritiniba smanjio se za približno 26%, a AUC za manje od 10% u odnosu na primjenu gilteritiniba natašte. Medijan tmax produljio se za 2 sata kada se gilteritinib primjenjivao uz obrok s visokim udjelom masnoća.

Distribucija

Procijenjeni centralni i periferni volumen distribucije u populaciji iznosio je 1092 l odnosno 1100 l. Ti podaci ukazuju na to da se gilteritinib opsežno distribuira izvan plazme, što bi moglo upućivati na opsežnu distribuciju u tkiva. Vezivanje za proteine u plazmi ljudi in vivo iznosi približno 90%, pri čemu se gilteritinib prvenstveno vezuje za albumin.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, gilteritinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Primarni metaboliti u ljudi uključuju M17 (nastaje N-dealkilacijom i oksidacijom), M16 i M10 (oba nastaju

N-dealkilacijom), a ti su metaboliti opaženi i u životinja. Nijedan od ta tri metabolita nije premašio 10% ukupne izloženosti ishodišnom spoju. Farmakološko djelovanje tih metabolita na receptore FLT3 i AXL nije poznato.

Interakcije između prijenosnika i lijeka

Pokusi provedeni in vitro pokazali su da je gilteritinib supstrat P-gp i BCRP-a. Gilteritinib bi u klinički značajnim koncentracijama mogao inhibirati BCRP, P-gp i OCT1 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon primjene jedne doze [14C]-gilteritiniba, gilteritinib se prvenstveno izlučuje u feces, u kojem je pronađeno 64,5% ukupne primijenjene doze. Približno 16,4% ukupne doze izlučilo se kroz mokraću u obliku neizmijenjenog lijeka i metabolita. Plazmatske koncentracije gilteritiniba opadale su bieksponencijalno, uz procijenjenu srednju vrijednost poluvijeka u populaciji od 113 sati. Procijenjeni prividni klirens (CL/F) prema populacijskom farmakokinetičkom modelu iznosi 14,85 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene pojedinačnih i ponovljenih doza u rasponu od 20 do 450 mg u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om gilteritinib je općenito pokazivao linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi.

Posebne populacije

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza kako bi se ocijenio utjecaj intrinzičnih i ekstrinzičnih kovarijata na predviđenu izloženost gilteritinibu u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om. Analiza kovarijata ukazala je na to da su dob (20 – 90 godina) i tjelesna težina (36 – 157 kg) bili statistički značajni parametri; međutim, predviđena promjena u izloženosti gilteritinibu bila je manje nego dvostruka.

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku gilteritiniba ocjenjivao se u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) i umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Rezultati ukazuju na to da je izloženost nevezanom gilteritinibu u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije usporediva s onom u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Učinak blagog oštećenja jetrene funkcije (koje se definiralo prema kriterijima Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG]) na izloženost gilteritinibu ocjenjivao se i uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela, a rezultati su pokazali neznatnu razliku u predviđenoj izloženosti gilteritinibu u stanju

13

dinamičke ravnoteže u odnosu na tipičnog bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i normalnom jetrenom funkcijom.

Gilteritinib se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika gilteritiniba procijenjena je u petero ispitanika s teškim (CrCL 15 – <30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega i u četiri ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti

(CrCL <15 ml/min). Povećanje srednje vrijednosti Cmax od 1,4 puta i povećanje srednje vrijednosti AUCinf gilteritiniba od 1,5 puta bilo je primijećeno u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (n=8) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja (sigurnosna farmakologija / toksičnost ponovljenih doza) pri razinama izloženosti sličnima razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Sigurnosna farmakologija

U štakora je opaženo smanjeno mokrenje pri dozama od 30 mg/kg i više te smanjena defekacija pri dozi od 100 mg/kg. U pasa je zabilježen pozitivan nalaz na okultno krvarenje u fecesu pri dozama od 10 mg/kg i više te snižena koncentracija kalcija u krvi pri dozi od 30 mg/kg, dok je pri dozi od

100 mg/kg opažena salivacija te porast iza kojega je uslijedio pad koncentracije kalcija u krvi. Te su promjene opažene pri razinama izloženosti u plazmi koje su bile slične kliničkim razinama izloženosti ili niže od njih. Mogući klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima, ciljni organi za toksičnost uključivali su probavni sustav (krvarenje u pasa), limfohematopoetski sustav (nekroza limfocita i hipocelularnost koštane srži praćena promjenama hematoloških parametara), oko (upala i zamućenje leće u štakora, promjena boje fundusa u pasa, vakuolizacija mrežnice), pluća (intersticijska pneumonija u štakora i upala u pasa), bubreg (promjene na bubrežnim tubulima uz pozitivan nalaz na okultno krvarenje u mokraći) i jetru (vakuolizacija hepatocita), mokraćni mjehur (vakuolizacija epitela), epitelno tkivo (ulceracija i upala) te fosfolipidozu (pluća i bubrezi u štakora). Te su promjene opažene pri razinama izloženosti u plazmi koje su bile slične kliničkim razinama izloženosti ili niže od njih. Reverzibilnost većine tih promjena primijećena je do kraja 4-tjednog razdoblja oporavka. Mogući klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Genotoksičnost

Gilteritinib nije inducirao mutaciju gena ni kromosomske aberacije in vitro. Mikronukleusni test in vivo pokazao je da gilteritinib može inducirati mikronukleuse u miševa.

Reproduktivna toksičnost

Gilteritinib je uzrokovao supresiju rasta fetusa, inducirao smrt embrija i fetusa te se pokazao teratogenim u ispitivanjima embriofetalnog razvoja na štakorima pri razinama izloženosti sličnima kliničkim razinama izloženosti. U štakora je opažen prijenos gilteritiniba kroz posteljicu, što je dovelo do prijenosa radioaktivnosti na fetus, koja je bila slična onoj opaženoj u majčinoj plazmi.

Gilteritinib se izlučio u mlijeko ženki štakora u laktaciji, pri čemu su koncentracije u mlijeku bile više od onih u majčinoj plazmi. Gilteritinib se putem mlijeka distribuirao u različita tkiva mladunaca štakora koji su sisali, osim u mozak.

14

Ispitivanja toksičnosti na juvenilnim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na juvenilnim štakorima minimalna letalna doza (2,5 mg/kg na dan) bila je mnogo manja od one u odraslih štakora (20 mg/kg na dan). Probavni sustav utvrđen je kao jedan od ciljnih organa, slično kao i u odraslih štakora.

Jezgra tablete

manitol (E421) hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana magnezijev stearat

Film ovojnica

hipromeloza talk makrogol

titanijev dioksid

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo

4 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na posebnoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

OPA/Al/PVC/Al blisteri koji sadrže 21 filmom obloženu tabletu.

Jedno pakiranje sadrži 84 filmom obložene tablete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Xospata

Xospata pripada skupini lijekova za liječenje raka koji se zovu inhibitori proteinskih kinaza. Sadrži djelatnu tvar gilteritinib.

Za što se Xospata koristi

Xospata se koristi za liječenje odraslih osoba s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), oblikom raka koji zahvaća određenu vrstu bijelih krvnih stanica. Xospata se koristi ako je AML povezan s promjenom u genu zvanom FLT3 i daje se bolesnicima kojima se bolest vratila ili se nije poboljšala nakon prethodnog liječenja.

Kako Xospata djeluje

Kod bolesnika s AML-om nastaje velik broj abnormalnih bijelih krvnih stanica. Gilteritinib blokira djelovanje određenih enzima (kinaza) koji su potrebni za umnožavanje i rast tih abnormalnih stanica te tako sprječava rast raka.

Nemojte uzimati lijek Xospata

- ako ste alergični na gilteritinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Odmah se obratite svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri:

- ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: vrućicu, otežano disanje, osip, omaglicu ili ošamućenost, naglo povećanje tjelesne težine, oticanje ruku ili nogu. To mogu biti znakovi stanja koje se zove sindrom diferencijacije (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Xospata se uzima kroz usta u obliku tableta.

Liječnik će Vam reći koliku dozu lijeka Xospata trebate uzeti. Preporučena doza je 120 mg (tri tablete) jedanput na dan. Vaš će liječnik možda odlučiti povećati ili smanjiti dozu ili privremeno prekinuti liječenje. Nastavite liječenje dozom koju Vam je propisao liječnik.

Uzimanje lijeka Xospata

- Uzmite lijek Xospata jedanput na dan, svaki dan u isto vrijeme. - Tablete progutajte cijele s vodom.

- Nemojte lomiti niti drobiti tablete.

- Xospata se može uzimati s hranom ili bez nje.

- Nastavite uzimati lijek Xospata onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik.

Ako uzmete više lijeka Xospata nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, prestanite uzimati lijek Xospata i obratite se svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Xospata

Ako ste zaboravili uzeti lijek Xospata u uobičajeno vrijeme, uzmite dozu koju i inače uzimate istoga dana čim se sjetite, a sljedeću dozu uzmite sutradan u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Xospata

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Odgovor može biti odgođen; stoga nastavite uzimati Xospatu onoliko dugo koliko Vam liječnik kaže.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke moguće nuspojave mogu biti ozbiljne:

- Sindrom diferencijacije. Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: vrućicu, otežano disanje, osip, omaglicu ili ošamućenost, naglo povećanje tjelesne težine, oticanje ruku ili nogu. To mogu biti znakovi stanja koje se zove sindrom diferencijacije (može se javiti u do 1 na 10 osoba).

- Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Odmah se obratite svom liječniku ako imate napadaj, glavobolju koja se brzo pogoršava, smetenost ili druge tegobe s vidom. U bolesnika liječenih lijekom Xospata manje je često prijavljeno stanje koje zahvaća mozak, a zove se PRES (može se javiti u do 1 na 100 osoba).

- Problemi sa srčanim ritmom (produljenje QT intervala). Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite promjenu u kucanju srca, ili osjećate omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu. Xospata može uzrokovati srčanu tegobu koja se zove produljenje QT intervala (može se javiti u do 1 na 10 osoba).

Druge moguće nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - proljev

- mučnina - zatvor

- umor

- oticanje zbog zadržavanja tekućine (edem) - nedostatak energije, slabost (astenija)

- odstupanja u nalazima krvnih pretraga: visoke razine kreatin fosfokinaze u krvi (ukazuju na rad mišića ili srca), alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alkalne fosfataze u krvi (ukazuju na rad jetre)

- bol u udovima

- bol u zglobovima (artralgija) - bol u mišićima (mialgija)

- kašalj

- nedostatak zraka (dispneja) - omaglica

- nizak krvni tlak (hipotenzija)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- nakupljanje tekućine oko srca, koje u teškim slučajevima može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv (perikardijalni izljev)

- neodređen osjećaj nelagode, opće loše osjećanje (malaksalost)

- teška i po život opasna alergijska reakcija, npr. oticanje usta, jezika, lica i grla, svrbež, koprivnjača (anafilaktička reakcija)

- ukočenost mišića

- smanjeno mokrenje, oticanje nogu (znakovi iznenadnog oštećenja bubrega) - upala srca (perikarditis)

- zatajenje srca

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Xospata sadrži

- Djelatna tvar je gilteritinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg gilteritiniba (u obliku gilteritinibfumarata).

- Drugi sastojci su: manitol (E421), hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, hipromeloza, talk, makrogol, titanijev dioksid, žuti željezov oksid (E172).

Kako Xospata izgleda i sadržaj pakiranja

Xospata 40 mg filmom obložene tablete (tablete) su okrugle, svijetložute filmom obložene tablete s utisnutim logotipom tvrtke i oznakom „235“ na jednoj strani.

Tablete dolaze u blisterima i dostupne su u pakiranjima koja sadrže 84 filmom obložene tablete (4 blistera s 21 filmom obloženom tabletom).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemska

Proizvođač

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2

7942 JG Meppel Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Bъlgariя

Astelas Farma EOOD Tel.: +359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500 Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 5580710 Magyarország

Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200 Malta

Astellas Pharmaceuticals AEBE Tel: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401

Eesti

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

France

Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o.

Tel: +385 1670 0102

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

Ísland Vistor hf

Sími: +354 535 7000

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Κύπρος Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

Latvija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

Nederland

Astellas Pharma B.V. Tel: +31 (0)71 5455745

Norge

Astellas Pharma

Tlf: +47 66 76 46 00

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111

Portugal

Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300

România

S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 14011400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma

Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: +46 (0)40-650 15 00

United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited

Tel: +353 (0)1 4671555

Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018

Ova uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu