Xolair*

Alergijska astma

Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina).

Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (12 godina i više)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Djeca (6 do <12 godina)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Xolair je indiciran kao dodatak terapiji intranazalnim kortikosteroidima za liječenje odraslih bolesnika (18 godina i više) s teškim KRSsNP-om kod kojih se terapijom intranazalnim kortikosteroidima ne postiže odgovarajuća kontrola bolesti.

65

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za liječenje kronične spontane urtikarije u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 i više godina) s neodgovarajućim odgovorom na liječenje antagonistima H1 histaminskih receptora.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme, kroničnog rinosinusitisa s nosnim polipima (KRSsNP) ili kronične spontane urtikarije.

Doziranje

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Ista pravila doziranja vrijede za alergijsku astmu i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP). Odgovarajuća doza i učestalost doziranja omalizumaba za ova stanja uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do 600 mg omalizumaba u 1 do 4 injekcije.

Bolesnici s alergijskom astmom s početnim IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina) s IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.

Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze.

Omalizumab se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.

Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.

Tablica 1

Konverzija doze u broj bočica, broj injekcija i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu

904035-1622659Doza (mg) Broj bočica Broj injekcija Ukupni injekcijski volumen (ml) 75 mg a 150 mg b 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 75 mg). b 1,2 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 150 mg). c ili primjena 0,6 ml iz bočice sa 150 mg.

66

Tablica 2

PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze omalizumaba (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

972616-4164810 Tjelesna težina (kg) Početni IgE (IU/ml) 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125- 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 >100-200 >200-300 >300-400 >400-500 >500-600 >600-700 >700- 800 >800- 900 >900-1000 >1000-1100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 150 150 225 300 300 450 450 450 600 225 225 300 450 450 450 600 600 225 300 450 450 600 600 300 300 450 600 600 300 450 600 PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA VIDJETI TABLICU 3 *Tjelesne težine ispod 30 kg nisu bile ispitivane u pivotalnim ispitivanjima za KRSsNP.

67

Tablica 3

PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze omalizumaba (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna

972616-5155410 Tjelesna težina (kg) Početni IgE (IU/ml) 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125- 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 >100-200 >200-300 >300-400 >400-500 >500-600 >600-700 >700-800 >800-900 >900-1000 >1000-1100 >1100-1200 >1200-1300 >1300-1500 PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA VIDJETI TABLICU 2 375 450 525 375 375 525 600 375 450 450 600 225 375 450 450 525 225 225 300 375 450 450 525 600 225 225 300 375 450 525 600 225 300 375 450 525 600 225 300 375 450 600 300 300 450 525 600 Nema dovoljno podataka za preporuku doze 300 375 450 525 300 375 525 600 *Tjelesne težine ispod 30 kg nisu bile ispitivane u pivotalnim ispitivanjima za KRSsNP.

Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze Alergijska astma

Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

U kliničkim ispitivanjima za KRSsNP, u 4. tjednu opažene su promjene rezultata za nosne polipe (engl. nasal polyps score, NPS) i rezultata za nazalnu kongestiju (engl. nasal congestion score, NCS). Potreba za nastavkom terapije treba se periodički ponovno procijeniti na temelju bolesnikove težine bolesti i razine kontrole simptoma.

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Prekid liječenja općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje traje manje od godinu dana treba

68

se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je liječenje bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.

Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna.

Liječnicima koji propisuju lijek savjetuje se da periodički ponovno procjene potrebu za nastavkom terapije.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s dugoročnim liječenjem u ovoj indikaciji opisana su u dijelu 5.1.

Posebne populacije

Starije osobe (65 godina i više)

Postojeći podaci o primjeni omalizumaba u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku omalizumaba. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, omalizumab se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U alergijskoj astmi, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

U KRSsNP-u, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Kod kronične spontane urtikarije, sigurnost i djelotvornost omalizumaba u bolesnika ispod 12 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu. Omalizumab se ne smije primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Doze veće od 150 mg (Tablica 1) potrebno je podijeliti na dva ili više mjesta primjene injekcije.

Xolair prašak i otapalo za otopinu za injekciju smije primjenjivati samo zdravstveni radnik.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 te također dio s informacijama za zdravstvenog radnika u Uputi o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

69

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Općenito

Omalizumab nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.

Omalizumab nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Omalizumab nije indiciran za liječenje ovih stanja.

Terapija omalizumabom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene omalizumaba u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.

Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije omalizumabom kod alergijske astme ili KRSsNP-a. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije tipa I

Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, čak i nakon dugotrajnog liječenja. Međutim, većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija omalizumaba, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Većina anafilaktičkih reakcija pojavila se uz prve 3 doze omalizumaba. Anamneza anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene omalizumaba. Stoga lijekovi za liječenje anafilaktičkih reakcija trebaju uvijek biti dostupni za slučaj da je potrebna njihova hitna primjena nakon davanja omalizumaba. Ako dođe do anafilaktičke ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, mora se odmah prekinuti primjena omalizumaba i započeti odgovarajuća terapija. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije.

Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na omalizumab nije dobro poznat.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.

70

Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.

U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.

Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.

Parazitske infekcije (helmintima)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika s alergijom pokazalo je blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene omalizumaba.

Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, omalizumab može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).

U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije tipa lijek-lijek. Ispitivanja interakcija omalizumaba s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme, KRSsNP-a ili KSU-a.

Alergijska astma

U kliničkim ispitivanjima omalizumab se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost omalizumaba. Postoje ograničeni podaci o uporabi omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je omalizumab primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i djelotvornosti omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog omalizumaba.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

U kliničkim ispitivanjima, prema planu ispitivanja, omalizumab se primjenjivao s intranazalnim mometazonom u spreju. Drugi lijekovi koji se često istodobno primjenjuju uključivali su druge intranazalne kortikosteroide, bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrienskih receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike. Nije bilo naznaka da je sigurnost omalizumab promijenjena istodobnom primjenom ovih drugih često primjenjivanih lijekova.

71

Kronična spontana urtikarija (KSU)

U kliničkim ispitivanjima KSU-a, omalizumab se primjenjivao zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrienskih receptora. Nije bilo dokaza da je sigurnost omalizumaba bila promijenjena kada se koristio s tim lijekovima u odnosu na njegov poznati sigurnosni profil kod alergijske astme. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakav relevantan učinak H2 antihistaminika i antagonista leukotrienskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja KSU-a uključivala su neke bolesnike u dobi od 12 do 17 godina koji su uzimali omalizumab zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrienskih receptora. Nisu provedena ispitivanja u djece mlađe od 12 godina.

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300–1000 trudnoća) na temelju registra trudnoće i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalnu toksičnost. Prospektivno ispitivanje registra trudnoće (EXPECT) u 250 trudnica s astmom izloženih omalizumabu pokazalo je da je prevalencija velikih urođenih anomalija bila slična (8,1% u odnosu na 8,9%) između bolesnica u ispitivanju EXPECT i usporednih bolesnica s istom bolešću (umjerenom i teškom astmom). Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja koja uključuju malu veličinu uzorka i nerandomizirani dizajn.

Omalizumab prelazi placentnu barijeru. Međutim, ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3).

Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena omalizumaba tijekom trudnoće.

Dojenje

Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mlijeku i stoga se očekuje da će omalizumab biti prisutan u majčinom mlijeku. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanje EXPECT, sa 154 dojenčadi koja su bila izložena omalizumabu tijekom trudnoće i dojenja, nije ukazivalo na štetne učinke na dojeno dijete. Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja koja uključuju malu veličinu uzorka i nerandomizirani dizajn.

Dan oralno, imunoglobulin G proteini prolaze intestinalnu proteolizu i imaju slabu bioraspoloživost. Ne očekuju se učinci u dojene novorođenčadi/dojenčadi. Zbog toga, ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena omalizumaba tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnom nekliničkom ispitivanju genotoksičnosti.

72

Omalizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja za alergijsku astmu u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem, svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika ≥18 godina s KRSsNP-om, najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja, omaglica, artralgija, bol u gornjem dijelu abdomena i reakcije na mjestu primjene injekcije.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji s alergijskom astmom i KRSsNP-om liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post-marketinškom okruženju navedene su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4 Nuspojave kod alergijske astme i KRSsNP-a

Infekcije i infestacije
Manje često Rijetko	faringitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Nepoznato	idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve
Poremećaji imunološkog sustava
Rijetko	anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje antiomalizumab protutijela
Poremećaji živčanog sustava
Često Manje često	glavobolja*
Krvožilni poremećaji
Manje često	posturalna hipotenzija, navale crvenila
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Manje često Rijetko Nepoznato	alergijski bronhospazam, kašalj laringealni edem
Poremećaji probavnog sustava
Često Manje često	bol u gornjem dijelu abdomena**,#
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često Rijetko Nepoznato	fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često	artralgija†

73

972616-982345Rijetko Nepoznato sistemski eritemski lupus (SLE) mialgija, oticanje zglobova Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Često Manje često pireksija** reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor *: vrlo često u djece od 6 do <12 godina **: u djece od 6 do <12 godina

#: često u ispitivanjima za nosni polip

†: nepoznato u ispitivanjima za alergijsku astmu

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su s dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svaka četiri tjedna u 975 oboljelih od KSU-a, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 bolesnika bilo liječeno omalizumabom tijekom do 12 tjedana, a 490 bolesnika do 24 tjedna. Od njih, 412 bolesnika bilo je liječeno do 12 tjedana, a 333 bolesnika bilo je liječeno do 24 tjedna dozom od 300 mg.

Tablični popis nuspojava

Zasebna tablica (Tablica 5) navodi nuspojave za indikaciju KSU-a koje su bile rezultat razlika u dozi i među liječenim populacijama (sa značajno različitim rizičnim čimbenicima, komorbiditetima, istodobno primjenjivanim lijekovima i dobi [npr. ispitivanja astme uključivala su djecu u dobi od

6-12 godina]).

Tablica 5 navodi nuspojave (događaje koji se javljaju u ≥1% bolesnika u bilo kojoj terapijskoj skupini i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj skupini koja je primala omalizumab nego uz placebo (nakon medicinske revizije)) zabilježene uz 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene nuspojave podijeljene su u dvije skupine: one uočene u 12-tjednom i one uočene u 24-tjednom razdoblju liječenja.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

74

Tablica 5 9009883660775291909529116072 (0,8%)

Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.

U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Mehanizam djelovanja

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE) i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta) na bazofilima i mastocitima, smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. To je protutijelo IgG1 kapa koje sadrži ljudske osnovne regije, dok su regije koje određuju komplementarnost dobivene iz mišjeg ishodišnog protutijela koje se veže za IgE.

Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima. Omalizumab inhibira upalu posredovanu s IgE, što se očituje smanjenjem eozinofila u krvi i tkivu i smanjenjem posrednika upale, uključujući IL-4, IL-5 i IL-13, prirođenim i stečenim imunološkim i neimunološkim stanicama.

Farmakodinamički učinci Alergijska astma

In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih omalizumabom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.

76

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s alergijskom astmom, razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene omalizumaba IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KRSsNP-om, liječenje omalizumabom dovelo je do smanjenja slobodnog IgE u serumu (pribl. 95%) i povećanja ukupnih razina IgE u serumu, u sličnoj mjeri kao što je opaženo u bolesnika s alergijskom astmom. Ukupne razine IgE u serumu povećale su se zbog stvaranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju stopu eliminacije u usporedbi sa slobodnim IgE.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Mehanizam djelovanja

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE) i smanjuje razine slobodnog IgE-a. To je protutijelo IgG1 kapa koje sadrži ljudske osnovne regije, dok su regije koje određuju komplementarnost dobivene iz mišjeg ishodišnog protutijela koje se veže za IgE. Posljedično tome, dolazi do „regulacije prema

dolje“ (down-regulation) IgE receptora (FcεRI) na stanicama. Nije potpuno jasno kako to rezultira poboljšanjem simptoma KSU-a.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KSU-om najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena 3 dana nakon prve supkutane doze. Nakon opetovanog doziranja jednom svaka 4 tjedna razine slobodnog IgE-a u serumu prije doze ostale su stabilne između 12 i 24 tjedana liječenja. Nakon

prekida primjene omalizumaba razine slobodnog IgE-a povećale su se prema razinama prije liječenja tijekom 16-tjednog razdoblja praćenja bez terapije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Alergijska astma

Odrasli i adolescenti ≥12 godina

Djelotvornost i sigurnost omalizumaba dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani omalizumab ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).

Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist omalizumaba uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu (Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.

U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od omalizumaba. Omalizumab je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu

77

egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom omalizumab programu ispitivanja teške astme. Tablica 6 uključuje rezultate iz populacije studije 1. 9009882666746900988218211390098836470599009884134739

Tablica 6 Rezultati studije 1

34006791679219009883329 Cijela populacija studije 1

Omalizumab N=209

Placebo N=210

Egzacerbacije astme Stopa tijekom 28-tjednog perioda

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

0,74 0,92 19,4%, p = 0,153

Egzacerbacije teške astme Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24 0,48

900988162247% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa 50,1%, p = 0,002 Odlasci u hitnu pomoć

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

0,24 0,43 43,9%, p = 0,038

Ukupna liječnička procjena % bolesnika s odgovorom * p-vrijednost **

AQL poboljšanje

60,5% 42,8% <0,001

% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja p-vrijednost

60,8% 47,8% 0,008

8918442698* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola ** p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena

Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost omalizumaba u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje omalizumabom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.

Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost omalizumaba u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2. Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.

U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni omalizumabom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.

U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih omalizumabom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme (60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).

Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.

Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:

Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijeka za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih omalizumabom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.

78

Djeca od 6 do <12 godina

Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost omalizumaba u skupini od 6 do <12 godina dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).

Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta-agonistom.

Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.

U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%-tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.

Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.

Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Sigurnost i djelotvornost omalizumab ocijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s KRSsNP-om (Tablica 8). Bolesnici su primali omalizumab ili placebo supkutano svaka 2 ili 4 tjedna (vidjeti dio 4.2). Svi bolesnici primali su osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tijekom ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna uporaba sistemskih kortikosteroida nisu bile nužne za uključivanje u ispitivanja. Bolesnici su primali omalizumab ili placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega je slijedilo 4-tjedno razdoblje praćenja. Demografski podaci i početna obilježja, uključujući alergijske komorbiditete, opisani su u Tablici 7.

79

Tablica 7 Demografski podaci i početna obilježja ispitivanja nosnih polipa

904036-5248373Parametar Ispitivanje nosnih polipa 1 N=138 Ispitivanje nosnih polipa 2 N=127 Srednja vrijednost dobi (godine) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % muškaraca 63,8 65,4 Bolesnici koji su primjenjivali sistemske kortikosteroide u prethodnoj godini (%) 18,8 26,0 Rezultat bilateralne endoskopije nosnih polipa (NPS): srednja vrijednost (SD), raspon 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Rezultat za nazalnu kongestiju (NCS): srednja vrijednost (SD), raspon 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Rezultat za osjet mirisa: srednja vrijednost (SD), raspon 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) Ukupni rezultat SNOT-22: srednja vrijednost (SD) raspon 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Eozinofili u krvi (stanice/µl): srednja vrijednost (SD) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) Ukupni IgE IU/ml: srednja vrijednost (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Astma (%) 53,6 60,6 blaga (%) 37,8 32,5 umjerena (%) 58,1 58,4 teška (%) 4,1 9,1 Respiratorna bolest pogoršana aspirinom (%) 19,6 35,4 Alergijski rinitis 43,5 42,5 SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; IgE = imunoglobulin E; IU = međunarodne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i SNOT-22, viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.

Mjere ko-primarnih ishoda bile su rezultat bilateralne endoskopije nosnih polipa (NPS) i prosječni dnevni rezultat za nazalnu kongestiju (NCS) u 24. tjednu. U oba ispitivanja nosnih polipa 1 i 2, bolesnici koji su primali omalizumab imali su statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosječnog tjednog NCS-a u 24. tjednu u odnosu na početak praćenja, u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Rezultati ispitivanja nosnih polipa 1 i 2 prikazani su u Tablici 8.

80

Tablica 8 53409851520698

Promjena u kliničkim rezultatima u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju nosnih polipa 1, ispitivanju nosnih polipa 2 i objedinjenim podacima oba ispitivanja

Ispitivanje nosnih Objedinjeni rezultati za Ispitivanje nosnih polipa 1 polipa 2 nosne polipe

Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab

N 66 72 65 62 131 134

Rezultat za nosne polipe (NPS)

Početna srednja 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 vrijednost

Razlika (95% CI) -1,14 (-1,59; -0,69) -0,59 (-1,05; -0,12) -0,86 (-1,18; -0,54) p-vrijednost <0,0001 0,0140 <0,0001

7-dnevni prosjek dnevnog rezultata za nazalnu kongestiju

Početna srednja 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 vrijednost

Razlika (95% CI) -0,55 (-0,84; -0,25) -0,50 (-0,80; -0,19) -0,52 (-0,73; -0,31) p-vrijednosti 0,0004 0,0017 <0,0001

TNSS

Početna srednja 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 vrijednost

Razlika (95% CI) -1,91 (-2,85; -0,96) -2,09 (-3,00; -1,18) -1,98 (-2,63; -1,33) p-vrijednost 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Početna srednja 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 vrijednost

Razlika (95% CI) -16,12 (-21,86; -10,38) -15,04 (-21,26; -8,82) -15,36 (-19,57; -11,16) p-vrijednost <0,0001 <0,0001 <0,0001

UPSIT

Početna srednja 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 vrijednost

Razlika (95% CI) 3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51) p-vrijednost 0,0024 0,0011 <0,0001

LS=dobiveno metodom najmanjih kvadrata; CI = interval pouzdanosti; TNSS = ukupni rezultat za nosne simptome; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma; UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Sveučilištu u Pennsylvaniji; MID = minimalna važna razlika.

81

Slika 2

Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu kongestiju od početka i srednja vrijednost promjene rezultata za nosne polipe od početka praćenja, prema liječenoj skupini u ispitivanjima nosnih polipa 1 i 2

880476-116318Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu kongestiju od početka Srednja vrijednost promjene rezultata za nazalnu polipozu od početka 0,25 Ispitivanje 1 / Placebo (N=66) Ispitivanje 2 / Placebo (N=65) 0,25 Ispitivanje 1 / Placebo (N=66) Ispitivanje 2 / Placebo (N=65)

Ispitivanje 1 / Omalizumab (N=72) Ispitivanje 2 / Omalizumab (N=62) Ispitivanje 1 / Omalizumab (N=72) Ispitivanje 2 / Omalizumab (N=62)

0,00 0,00

-0,25 -0,25

-0,50 -0,50

-0,75 -0,75

-1,00 -1,00

-1,25 Sekundarna analiza Primarna analiza -1,25 djelotvornosti djelotvornosti

Sekundarna analiza Primarna analiza djelotvornosti djelotvornosti

Početak 4 8 12 16 20 24 Početak 4 8 12 16 20 24

Tjedan Tjedan

U unaprijed određenoj objedinjenoj analizi liječenja za hitno ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tijekom ≥3 uzastopna dana ili nazalna polipektomija) tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja, udio bolesnika kojima je bilo potrebno liječenje za hitno ublažavanje simptoma bio je niži

kod onih koji su primali omalizumab u usporedbi s onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Omjer izgleda za uzimanje lijeka za hitno ublažavanje simptoma kod bolesnika koji su primali omalizumab u usporedbi s onima koji su primali placebo bio je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.

U otvorenom nastavku ispitivanja ocijenjena je dugotrajna djelotvornost i sigurnost omalizumaba u bolesnika s KRSsNP-om koji su sudjelovali u ispitivanjima nosnih polipa 1 i 2. Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja upućuju da se klinička korist navedena u 24. tjednu održala do 52. tjedna. Sigurnosni podaci su općenito bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom omalizumaba.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi su bolesnici trebali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, ocijenjenu tjednim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, te tjednim rezultatom za težinu svrbeža (koji je komponenta UAS7; raspon 0-21) od ≥8 tijekom 7 dana prije randomizacije, unatoč tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 tjedna prije toga.

U ispitivanjima 1 i 2 bolesnici su imali srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža između 13,7 i 14,5 na početku te srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7. Bolesnici u ispitivanju sigurnosti 3 imali su srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža od 13,8 te srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sva tri ispitivanja bolesnici su prijavili primanje prosječno 4 do 6 lijekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome KSU-a prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su primali omalizumab u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna tijekom 24 tjedna u ispitivanju 1 i tijekom 12 tjedana u ispitivanju 2, te 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

82

tijekom 24 tjedna u ispitivanju 3. Sva su ispitivanja imala 16-tjedno razdoblje naknadnog praćenja bez liječenja. 90098839381439009884306951

Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža. Omalizumab u dozi od 300 mg smanjio je tjedni rezultat za težinu svrbeža za 8,55,do 9,77 (p<0,0001) u usporedbi sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (vidjeti Tablicu 9). Statistički značajni rezultati bili su nadalje uočeni u stopama osoba s odgovorom UAS7≤6 (u 12. tjednu) koje su bile više za terapijske skupine koje su primale 300 mg, s rasponom od 52-66% (p<0,0001) u usporedbi s 11-19% za placebo skupine, a kompletan odgovor (UAS7=0) postiglo je 34-44% (p<0,0001) bolesnika liječenih dozom od 300 mg u usporedbi s 5-9% bolesnika u placebo skupinama. Bolesnici u terapijskoj skupini koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udio dana bez angioedema od 4. do 12. tjedna, (91,0-96,1%; p<0,001) u usporedbi s placebo skupinama (88,1-89,2%). Srednja promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) za terapijske skupine koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, s poboljšanjem u rasponu od 9,7-10,3 bodova u usporedbi s 5,1-6,1 bodova za odgovarajuće placebo

skupine.

Tablica 9

Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža, ispitivanja 1, 2 i 3 (populacija mITT*)

Ispitivanje 1

Placebo

Omalizumab 300 mg

N

Srednja vrijednost (SD)

Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1

95% interval pouzdanosti za razliku

P-vrijednost naspram placeba2

80 −3,63 (5,22)

-

-

-

81 −9,40 (5,73)

−5,80

−7,49,−4,10

<0,0001

90098812609Ispitivanje 2

N

Srednja vrijednost (SD)

Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1

95% interval pouzdanosti za razliku

P-vrijednost naspram placeba2

79 −5,14 (5,58)

-

-

-

79 −9,77 (5,95)

−4,81

−6,49,−3,13

<0,0001

90098815585Ispitivanje 3

N

Srednja vrijednost (SD)

Razlika u LS srednjim vrijednostima naspram placeba1

95% interval pouzdanosti za razliku

P-vrijednost naspram placeba2

83 −4,01 (5,87)

-

-

-

252 −8,55 (6,01)

-4,52

−5,97, −3,08

<0,0001

89184415612*Modificirana populacija s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno opažanje preneseno nadalje) upotrijebljen je za imputiranje podataka koji nedostaju.

1 LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) bila je procijenjena uporabom modela ANCOVA. Stratumi su bili početni tjedni rezultat za težinu svrbeža (<13 naspram. ≥13) i početna težina (<80 kg naspram ≥80 kg).

2 p-vrijednost izvedena je iz ANCOVA t-testa.

83

Slika 2 pokazuje srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena u ispitivanju 1. Srednji tjedni rezultati za težinu svrbeža značajno su se smanjili s najvećim učinkom oko 12. tjedna koji se održao tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Rezultati su bili slični u ispitivanju 3. 9009882646045Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža

U sva tri ispitivanja srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža povećao se postupno tijekom 16-tjednog razdoblja naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu s ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrijednosti na kraju razdoblja praćenja bile su slične onima u placebo skupini, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrijednosti.

Slika 2

Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena, ispitivanje 1 (mITT populacija)

12. tjedan Primarna mjera ishoda

15

10

5

Placebo

Omalizumab 300 mg

0

04812162024

28323640

Tjedan

1619250-16869009885685 Primijenjeni omalizumab ili placebo

BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modificirana populacija s namjerom liječenja

Razmjer ishoda djelotvornosti uočenih u 24. tjednu liječenja bio je usporediv s onim uočenim u 12. tjednu:

Za 300 mg, u ispitivanjima 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrijednost tjednog rezultata za težinu svrbeža bilo je 9,8 odnosno 8,6, udio bolesnika s UAS7≤6 bio je 61,7% odnosno 55,6%, a udio bolesnika s kompletnim odgovorom (UAS7=0) bio je 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u usporedbi s placebom).

Podaci iz kliničkih ispitivanja na adolescentima (u dobi od 12 do 17 godina) uključivali su ukupno 39 bolesnika, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 bolesnika nakon 12 tjedana i za 6 bolesnika nakon 24 tjedna te pokazuju sličan razmjer odgovora na liječenje omalizumabom u usporedbi s odraslom populacijom. Srednja promjena u odnosu na početnu

vrijednost u tjednom rezultatu za težinu svrbeža pokazala je smanjenje od 8,25 nakon 12 tjedana te od 8,95 nakon 24 tjedna. Stope osoba s odgovorom bile su: 33% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7=0, te 56% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7≤6.

U 48-tjednom ispitivanju, 206 bolesnika u dobi od 12 do 75 godina bilo je uključeno u 24-tjedno otvoreno razdoblje liječenja omalizumabom 300 mg svaka 4 tjedna. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje u ovom otvorenom razdoblju bili su dalje randomizirani da primaju omalizumab 300 mg (81 bolesnik) ili placebo (53 bolesnika) svaka 4 tjedna sljedećih 24 tjedana.

Od bolesnika koji su ostali na liječenju omalizumabom 48 tjedana, 21% je osjetilo kliničko pogoršanje

84

(UAS7 rezultat 12 za najmanje 2 uzastopna tjedna nakon randomizacije između 24. i 48. tjedna), u odnosu na 60,4% onih liječenih placebom u 48. tjednu (razlika ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: −54,5%, −22,5%).

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom, kao i u odraslih bolesnika s KRSsNP-om te odraslih bolesnika i adolescenata s KSU-om. Opće farmakokinetičke karakteristike omalizumaba slične su u ovim populacijama bolesnika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom ili KSU-om omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 6-8 dana. U bolesnika s astmom nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do

6 puta veće od onih nakon prve doze.

Farmakokinetika omalizumaba linearna je pri dozama većima od 0,5 mg/kg. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s KSU-om najniže koncentracije omalizumaba u serumu povećale su se proporcionalno razini doze.

Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.

Distribucija

In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Na temelju populacijske farmakokinetike, distribucija omalizumaba bila je slična u bolesnika s alergijskom astmom i bolesnika s KSU-om. Prividni volumen distribucije u bolesnika s astmom nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči. U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4  1,1 ml/kg/dan. Udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens. U bolesnika s KSU-om na temelju simulacija populacijske farmakokinetike poluvijek eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bio 24 dana, a prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže za bolesnika tjelesne težine od 80 kg bio je 3,0 ml/kg/dan.

Karakteristike po populacijama bolesnika

Starost, rasna/etnička pripadnost, spol, indeks tjelesne mase

Bolesnici s alergijskom astmom i kroničnim rinosinusitisom s nosnim polipima (KRSsNP) Populacijska farmakokinetika omalizumaba analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze glede životne dobi (6-76 godina za bolesnike s alergijskom astmom; 18 do 75 godina za bolesnike s KRSsNP-om), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

85

Bolesnici s KSU-om

Učinci demografskih karakteristika i drugih čimbenika na izloženost omalizumabu bili su ocijenjeni na temelju populacijske farmakokinetike. Osim toga, učinci kovarijata bili su ocijenjeni analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Te analize upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s KSU-om glede životne dobi (12-75 godina), rase/etničke pripadnosti, spola, tjelesne težine, indeksa tjelesne mase, početnog IgE-a, anti-FcRI autoantitijela ili istodobne primjene H2 antihistaminika ili antagonista leukotrienskih receptora.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s alergijskom astmom ili KSU-om i bubrežnim ili jetrenim oštećenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sigurnost omalizumaba ispitivana je u cynomolgus majmuna, budući da se omalizumab veže na IgE cynomolgusa i ljudi sa sličnim afinitetom. Protutijela na omalizumab otkrivena su u nekih majmuna nakon ponavljane supkutane ili intravenske primjene. Očigledna toksičnost, poput bolesti posredovane imunokompleksima ili citotoksičnosti ovisne o komplementu nije, međutim, uočena. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru zbog degranulacije mastocita u cynomolgus majmuna.

Nečovjekolike vrste primata (i odrasle i mlađe životinje) dobro su podnosile kroničnu primjenu omalizumaba u visokim dozama (sve do 250 mg/kg ) (barem 14 puta veće od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg prema tablici s preporučenim dozama) uz izuzetak smanjenja broja trombocita u krvi povezanog s dozom i ovisnog o dobi, uz veću osjetljivost u mlađih životinja. Koncentracija u serumu potrebna za postizanje 50%-tnog pada trombocita prema početnoj vrijednosti u odraslih cynomolgus majmuna bila je otprilike 4 do 20 puta viša od očekivanih najviših kliničkih koncentracija u serumu. Osim toga, u cynomolgus majmuna su primijećeni akutno krvarenje i upala na mjestu injekcije.

S omalizumabom nisu provedena formalna ispitivanja karcinogenosti.

U reprodukcijskim studijama cynomolgus majmuna supkutane doze do 75 mg/kg tjedno (najmanje 8 puta veća od najveće preporučene doze u mg/kg tijekom 4 tjedna) nisu izazvale toksičnost kod majke, embriotoksičnost ili teratogenost tijekom primjene kroz period organogeneze te nisu izazvale

nuspojave vezane uz fetalni i neonatalni rast tijekom primjene kroz period kasne trudnoće, porođaja i dojenja.

Omalizumab se u cynomolgus majmuna izlučuje u mlijeku. Razine omalizumaba u mlijeku su iznosile 0,15% koncentracije u serumu majke.

Prašak

Saharoza Histidin

Histidinklorid hidrat Polisorbat 20

Otapalo

Voda za injekcije

86

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

4 godine.

Nakon pripreme

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka dokazana je tijekom 8 sati pri 2°C do 8°C te tijekom 4 sata pri 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja su odgovornost osobe koja primjenjuje lijek, a ne bi smjeli biti dulji od 8 sati pri 2°C do 8°C ili 2 sata pri 25°C.

Čuvati u hladnjaku (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica s praškom: prozirna, bezbojna staklena bočica tip I s čepom od butilne gume i plavom „flip-off“ zaštitnom kapicom.

Ampula s otapalom: prozirna, bezbojna staklena ampula tip I koja sadrži 2 ml vode za injekcije.

Pakiranje sadrži 1 bočicu praška i 1 ampulu vode za injekcije, a višestruka pakiranja sadrže 4 (4 x 1) bočice praška i 4 (4 x 1) ampule vode za injekcije ili 10 (10 x 1) bočica praška i 10 (10 x 1) ampula vode za injekcije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Xolair 150 mg prašak za otopinu za injekciju dolazi u bočici za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.3). Liofiliziranom lijeku potrebno je 15-20 minuta da se otopi, premda u nekim slučajevima to može trajati duže. Potpuno rekonstituirani lijek je bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje i može imati malo mjehurića ili pjene oko rubova bočice. Zbog viskoznosti rekonstituiranog lijeka potrebno je osigurati da se izvuče sav lijek iz bočice prije istiskivanja zraka ili suviška otopine iz štrcaljke, kako bi se dobilo 1,2 ml.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

87

Xolair sadrži djelatnu tvar omalizumab. Omalizumab je sintetska bjelančevina koja je slična prirodnim bjelančevinama koje proizvodi ljudski organizam. Pripada skupini lijekova koji se zovu monoklonska protutijela.

Xolair se koristi za liječenje: - alergijske astme

- kroničnog rinosinusitisa (upale nosa i sinusa) s nosnim polipima - kronične spontane urtikarije (KSU)

Alergijska astma

Ovaj lijek se koristi za sprječavanje pogoršanja astme tako što kontrolira simptome teške alergijske astme u odraslih osoba, adolescenata i djece (u dobi od 6 i više godina) koji već uzimaju lijekove za astmu, ali čiji se simptomi astme ne mogu dobro kontrolirati lijekovima poput inhalacijskih kortikosteroida u visokim dozama i inhalacijskih beta-agonista.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Ovaj lijek se koristi za liječenje kroničnog rinosinusitisa s nosnim polipima u odraslih osoba (u dobi od 18 i više godina) koji već primaju intranazalne kortikosteroide (kortikosteroide u spreju za nos), ali čiji simptomi se ne mogu dobro kontrolirati ovim lijekovima. Nosni polipi su male izrasline na sluznici nosa. Xolair pomaže u smanjivanju veličine polipa i ublažava simptome, uključujući začepljenje nosa, gubitak osjeta mirisa, sluz u stražnjem dijelu grla i curenje nosa.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Ovaj lijek se koristi za liječenje kronične spontane urtikarije u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 i više godina) koji već primaju antihistaminike, ali čiji simptomi kronične spontane urtikarije nisu dobro kontrolirani tim lijekovima.

Xolair djeluje tako što blokira tvar imunoglobulin E (IgE), koja se stvara u Vašem organizmu. IgE pridonosi jednoj vrsti upale koja igra ključnu ulogu u pojavi alergijske astme, kroničnog rinosinusitisa s nosnim polipima i kronične spontane urtikarije.

Ne smijete primati Xolair

- ako ste alergični na omalizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako mislite da biste mogli biti alergični na bilo koju pomoćnu tvar Xolaira, obavijestite svog liječnika jer u tom slučaju ne smijete primiti Xolair.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego Vam primijeni Xolair: - ako imate probleme s bubrezima ili jetrom.

- ako imate poremećaj u kojem Vaš vlastiti imunološki sustav napada dijelove Vašeg tijela (autoimuna bolest).

- ako putujete u područje gdje su parazitske infekcije česte - Xolair može oslabiti Vašu otpornost prema takvim infekcijama.

- ako ste prethodno imali tešku alergijsku reakciju (anafilaksiju), primjerice zbog lijeka, uboda insekta ili hrane.

Xolair ne liječi simptome akutne astme, poput iznenadnog napadaja astme. Stoga se Xolair ne smije primjenjivati za liječenje takvih simptoma.

Xolair nije namijenjen za sprječavanje ili liječenje drugih alergijskih stanja, poput iznenadnih alergijskih reakcija, sindroma hiperimunoglobulinemije E (nasljedni imunološki poremećaj), aspergiloze (gljivična bolest pluća), alergije na hranu, alergijskog kožnog osipa ili peludne hunjavice jer Xolair nije bio ispitivan u ovim uvjetima.

Pripazite na znakove alergijskih reakcija i drugih ozbiljnih nuspojava

Xolair bi mogao uzrokovati ozbiljne nuspojave. Morate paziti na znakove tih stanja dok uzimate Xolair. Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo kakve znakove koji ukazuju na moguću ozbiljnu nuspojavu. Takvi su znakovi navedeni pod „Ozbiljne nuspojave” u dijelu 4. Većina teških alergijskih reakcija javlja se uz prve 3 doze Xolaira.

Djeca i adolescenti Alergijska astma

Xolair se ne preporučuje za djecu mlađu od 6 godina. Njegova primjena u djece mlađe od 6 godina nije bila ispitivana.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Xolair se ne preporučuje za djecu i adolescente mlađe od 18 godina. Njegova primjena u bolesnika mlađih od 18 godina nije bila ispitivana.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair se ne preporučuje za djecu mlađu od 12 godina. Njegova primjena u djece mlađe od 12 godina nije bila ispitivana.

Drugi lijekovi i Xolair

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ovo je posebno važno ako uzimate:

- lijekove za liječenje infekcije uzrokovane parazitima, budući da Xolair može smanjiti učinak tih lijekova,

- inhalacijske kortikosteroide i druge lijekove za alergijsku astmu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Liječnik će Vam objasniti prednosti i moguće rizike primjene ovog lijeka tijekom trudnoće.

Ako zatrudnite tijekom liječenja Xolairom, o tome odmah obavijestite svog liječnika.

Xolair može prijeći u majčino mlijeko. Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Mala je vjerojatnost da će Xolair utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

3. Kako primati Xolair

Upute o primjeni Xolaira navedene su u dijelu „Informacije za zdravstvene radnike“.

Liječnik ili medicinska sestra će Vam Xolair dati injekcijom neposredno ispod kože (supkutano).

Pažljivo se pridržavajte svih uputa svog liječnika ili medicinske sestre.

Koliko Xolaira ćete primati

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Liječnik će odlučiti koliko Xolaira trebate primiti i koliko često. To će ovisiti o Vašoj tjelesnoj težini i o rezultatima krvne pretrage kojom se mjeri količina IgE-a u Vašoj krvi, a koja se provodi prije početka liječenja.

Dobiti ćete jednu do četiri injekcije, svaka dva ili svaka četiri tjedna.

Tijekom liječenja Xolairom morate nastaviti s primjenom lijekova za astmu i/ili nosne polipe koje ste i dotada koristili. Nemojte prestati koristiti niti jedan lijek za astmu i/ili nosne polipe bez dogovora sa svojim liječnikom.

Ublažavanje simptoma ne mora nastupiti odmah nakon početka liječenja Xolairom. U bolesnika s nosnim polipima učinci su opaženi 4 tjedna nakon početka liječenja. U bolesnika s astmom, za puni učinak obično treba između 12 i 16 tjedana.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Dobit ćete dvije injekcije od 150 mg svaka četiri tjedna.

Tijekom liječenja Xolairom nastavite uzimati lijek za kroničnu spontanu urtikariju koji ste i dotada koristili. Nemojte prestati koristiti niti jedan lijek za astmu bez dogovora sa svojim liječnikom.

Primjena u djece i adolescenata Alergijska astma

Xolair se može davati djeci i adolescentima u dobi od 6 i više godina, koji već uzimaju lijekove za astmu, ali čiji se simptomi astme ne mogu dobro kontrolirati lijekovima poput inhalacijskih kortikosteroida u visokim dozama i inhalacijskih beta-agonista. Liječnik će izračunati koliko Xolaira Vaše dijete treba primiti i koliko često. To će ovisiti o tjelesnoj težini djeteta te o rezultatima krvne pretrage kojom se mjeri količina IgE u njegovoj/njezinoj krvi a koja se izvodi prije početka liječenja.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Xolair se ne smije davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair se može primjenjivati u adolescenata u dobi od 12 i više godina koji već primaju antihistaminike, ali čiji simptomi kronične spontane urtikarije nisu dobro kontrolirani tim lijekovima. Doza za adolescente u dobi od 12 godina nadalje jednaka je kao i za odrasle.

Ako ste zaboravili primijeniti Xolair

Javite se svom liječniku ili u bolnicu čim prije, kako biste ponovno dogovorili termin.

Ako prestanete primjenjivati Xolair

Nemojte prestati liječenje Xolairom osim ako Vas tako nije uputio Vaš liječnik. Privremeni ili trajni prekid liječenja Xolairom može izazvati povratak simptoma.

Međutim, ako se liječite zbog kronične spontane urtikarije, liječnik Vam može povremeno prekinuti liječenje Xolairom kako bi se mogli procijeniti Vaši simptomi. Slijedite upute svog liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Kako se primjenjuje Xolair

Xolair se primjenuje kao injekcija pod kožu (to se naziva supkutanom injekcijom).

Ubrizgavanje Xolaira

- Vi i Vaš liječnik odlučit ćete trebate li sami ubrizgavati Xolair. Prve 3 doze uvijek daje zdravstveni radnik ili se daju pod njegovim nadzorom (vidjeti dio 2).

- Važno je da budete odgovarajuće podučeni u ubrizgavanju lijeka prije nego što si ga sami ubrizgate.

- Njegovatelj (primjerice roditelj) također Vam može dati Vašu injekciju Xolaira nakon što je primio/la odgovarajuću poduku.

Za detaljne upute za ubrizgavanje Xolaira, vidjeti „Upute za uporabu Xolair napunjene brizgalice” na kraju ove upute.

Poduka za prepoznavanje ozbiljnih alergijskih reakcija

Isto tako je važno da si ne ubrizgavate Xolair sami dok Vas liječnik ili medicinska sestra nisu podučili: - kako prepoznati rane znakove i simptome ozbiljnih alergijskih reakcija.

- što učiniti ako se pojave simptomi.

Za više informacija o ranim znakovima i simptomima ozbiljnih alergijskih reakcija, vidjeti dio 4.

Koliko Xolaira ćete primijeniti

Alergijska astma i kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Liječnik će odlučiti koliko Xolaira trebate primiti i koliko često će Vam biti potreban. To će ovisiti o Vašoj tjelesnoj težini i o rezultatima krvne pretrage kojom se mjeri količina IgE-a u Vašoj krvi, a koja se provodi prije početka liječenja.

Bit će Vam potrebna jedna do tri injekcije. Injekcije će Vam biti potrebne svaka dva ili svaka četiri tjedna.

Tijekom liječenja Xolairom morate nastaviti s primjenom lijekova za astmu i/ili nosne polipe koje ste i dotada koristili. Nemojte prestati koristiti niti jedan lijek za astmu i/ili nosne polipe bez dogovora sa svojim liječnikom.

Ublažavanje simptoma ne mora nastupiti odmah nakon početka liječenja Xolairom. U bolesnika s nosnim polipima učinci su opaženi 4 tjedna nakon početka liječenja. U bolesnika s astmom, za puni učinak obično treba između 12 i 16 tjedana.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Bit će Vam potrebne dvije injekcije od 150 mg ili jedna injekcija od 300 mg svaka četiri tjedna.

Tijekom liječenja Xolairom nastavite uzimati lijek za kroničnu spontanu urtikariju koji ste i dotada koristili. Nemojte prestati koristiti niti jedan lijek za astmu bez dogovora sa svojim liječnikom.

Primjena u djece i adolescenata Alergijska astma

Xolair se može primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 6 i više godina, koji već uzimaju lijekove za astmu, ali čiji se simptomi astme ne mogu dobro kontrolirati lijekovima poput inhalacijskih kortikosteroida u visokim dozama i inhalacijskih beta-agonista. Liječnik će izračunati koliko Xolaira Vaše dijete treba primiti i koliko često. To će ovisiti o tjelesnoj težini djeteta te o rezultatima krvne pretrage kojom se mjeri količina IgE u njegovoj/njezinoj krvi a koja se izvodi prije početka liječenja.

Od djece (u dobi od 6 do 11 godina) se ne očekuje da sami primjenjuju Xolair. Međutim, ako to liječnik smatra primjerenim, njegovatelj im može dati injekciju Xolaira nakon odgovarajuće poduke.

Xolair napunjene brizgalice nisu namijenjene djeci mlađoj od 12 godina. Xolair 75 mg napunjena štrcaljka i Xolair 150 mg napunjena štrcaljka ili Xolair prašak i otapalo za otopinu za injekciju mogu se koristiti u djece u dobi od 6 - 11 godina s alergijskom astmom.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima

Xolair se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair se može primjenjivati u adolescenata u dobi od 12 i više godina koji već primaju antihistaminike, ali čiji simptomi kronične spontane urtikarije nisu dobro kontrolirani tim lijekovima. Doza za adolescente u dobi od 12 godina nadalje jednaka je kao i za odrasle.

Ako ste zaboravili primijeniti Xolair

Ako ste propustili planirani termin, čim prije obavijestite svog liječnika ili bolnicu kako biste dogovorili novi termin.

Ako ste zaboravili sami si dati dozu Xolaira, ubrizgajte dozu čim se sjetite. Zatim razgovarajte sa svojim liječnikom o tome kada trebate ubrizgati sljedeću dozu.

Ako prestanete primjenjivati Xolair

Nemojte prestati liječenje Xolairom osim ako Vas tako nije uputio Vaš liječnik. Privremeni ili trajni prekid liječenja Xolairom može izazvati povratak simptoma.

Međutim, ako se liječite zbog kronične spontane urtikarije, liječnik Vam može povremeno prekinuti liječenje Xolairom kako bi se mogli procijeniti Vaši simptomi. Slijedite upute svog liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave koje uzrokuje Xolair obično su blage do umjereno jake, ali ponekad mogu biti ozbiljne.

Ozbiljne nuspojave:

Odmah zatražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje znakove sljedećih nuspojava: Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 ljudi)

· Teške alergijske reakcije (uključujući anafilaksiju). Simptomi mogu uključivati osip, svrbež kože ili koprivnjaču, oticanje lica, usana, jezika, grkljana (glasnica), dušnika ili drugih dijelova tijela, ubrzane otkucaje srca, omaglicu i ošamućenost, smetenost, nedostatak zraka, piskanje u prsima ili smetnje disanja, plavilo kože ili usana, kolaps i gubitak svijesti. Ako ste ranije imali tešku alergijsku reakciju (anafilaksija) koja nije bila povezana sa Xolairom, u Vas može postojati veći rizik od razvoja teške alergijske reakcije nakon primjene Xolaira.

· Sistemski eritemski lupus (SLE). Simptomi mogu uključivati bol u mišićima, bol i oticanje zglobova, osip, vrućicu, gubitak težine i umor.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatatka)

· Churg-Straussov sindrom ili hipereozinofilni sindrom. Simptomi mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: oticanje, bol ili osip oko krvnih ili limfnih žila, visoka razina određene vrste bijelih krvnih stanica (značajna eozinofilija), pogoršanje problema s disanjem, začepljenje nosa, problemi sa srcem, bol, utrnulost, trnci u rukama i nogama.

· Snižen broj trombocita u krvi sa znakovima poput krvarenja ili lakšeg nastanka modrica nego uobičajeno.

· Serumska bolest. Simptomi mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: bolovi u zglobovima sa ili bez oticanja ili ukočenosti, osip, vrućica, oticanje limfnih čvorova, bolovi u mišićima.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi)

· vrućicu (u djece)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 ljudi)

· reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući bol, oticanje, svrbež i crvenilo

· bol u gornjem dijelu trbuha

· glavobolju (vrlo često u djece)

· infekciju gornjeg dijela dišnog sustava, kao što je upala ždrijela i obična prehlada

· osjećaj pritiska ili boli u obrazima i čelu (sinusitis, sinusna glavobolja)

· bol u zglobovima (artralgija)

· omaglicu

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 ljudi)

· pospanost ili umor

· žmarce ili utrnulost u rukama ili stopalima

· nesvjesticu, sniženi krvni tlak pri sjedanju ili ustajanju (posturalna hipotenzija), navale crvenila

· grlobolju, kašalj, akutne probleme s disanjem

· mučninu, proljev, probavne smetnje

· svrbež, urtikariju, osip, pojačanu osjetljivost kože na sunce

· povećanje tjelesne težine

· simptome nalik gripi

· oticanje ruku

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 ljudi)

· parazitske infekcije

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatatka)

· bolove u mišićima i oticanje zglobova

· gubitak kose

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Što Xolair sadrži

- Djelatna tvar je omalizumab. Jedna bočica sadrži 150 mg omalizumaba. Nakon pripreme otopine, jedna bočica sadrži 125 mg/ml omalizumaba (150 mg u 1,2 ml).

- Drugi sastojci su saharoza, histidin, histidinklorid hidrat i polisorbat 20.

Kako Xolair izgleda i sadržaj pakiranja

Xolair 150 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju dolazi kao bijeli do bjelkasti prašak u maloj staklenoj bočici zajedno s ampulom koja sadrži 2 ml vode za injekcije. Prašak se priprema u vodi prije primjene injekcije od strane liječnika ili medicinske sestre.

Xolair 150 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu praška i 1 ampulu vode za injekcije, i u višestrukim pakiranjima koja sadrže 4 (4 x 1) bočice praška i 4 (4 x 1) ampule vode za injekcije ili 10 (10 x 1) bočica praška i 10 (10 x 1) ampula vode za injekcije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Xolair je također dostupan u bočicama sa 75 mg omalizumaba.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 Ljubljana, 1526 Slovenija

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel.: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Liofiliziranom lijeku potrebno je 15-20 minuta da se otopi, premda u nekim slučajevima to može trajati duže. Potpuno rekonstituirani lijek je bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje i može imati malo mjehurića ili pjene oko rubova bočice. Zbog viskoznosti rekonstituiranog lijeka potrebno je osigurati da se izvuče sav lijek iz bočice prije istiskivanja zraka ili suviška otopine iz štrcaljke, kako bi se dobilo 1,2 ml.

Za pripremu bočice sa 150 mg Xolaira za supkutanu primjenu molimo slijedite navedene upute:

1. U štrcaljku opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G izvući 1,4 ml vode za injekcije iz ampule.

2. U uspravno postavljenu bočicu na ravnoj površini uvesti iglu i standardnim aseptičkim postupkom prenijeti vodu za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizirani prašak, usmjeravajući vodu za injekcije izravno na prašak.

3. Držeći bočicu u uspravnom položaju, snažno ju vrtjeti (ne tresti) približno 1 minutu, da se prašak jednolično navlaži.

4. Da se olakša otapanje nakon završetka postupka iz točke 3, nježno vrtjeti bočicu 5-10 sekundi približno svakih 5 minuta, da se otope sve preostale krute čestice.

Potrebno je napomenuti da u nekim slučajevima može biti potrebno više od 20 minuta da se prašak potpuno otopi. U tom slučaju ponavljajte postupak iz točke 4 sve dok u otopini više ne bude vidljivih, gelu sličnih čestica.

Kada je lijek potpuno otopljen, u otopini ne smije biti vidljivih, gelu sličnih čestica. Manji mjehurići ili pjena oko rubova bočice su česti. Rekonstituirani lijek će biti bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje. Ako su prisutne krute čestice, lijek se ne smije koristiti.

5. Preokrenuti bočicu na najmanje 15 sekundi, kako bi se otopina spustila prema čepu. Koristeći novu štrcaljku od 3 ml opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G, uvesti iglu u preokrenutu bočicu. Pri uvlačenju otopine u štrcaljku, potrebno je držati bočicu u preokrenutom položaju te postaviti vršak igle pri samom dnu otopine u bočici. Prije vađenja igle iz bočice povući klip sasvim natrag do kraja tijela štrcaljke, kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

6. Zamijeniti iglu od 18 G s iglom od 25 G za supkutanu injekciju.

7. Istisnuti zrak, velike mjehuriće i suvišak otopine, da se dobije potrebna doza od 1,2 ml. Tanki sloj malih mjehurića smije zaostati na vrhu otopine u štrcaljki. Budući da je otopina slabo viskozna, za primjenu otopine putem supkutane injekcije može biti potrebno 5-10 sekundi.

Bočica osigurava dozu od 1,2 ml (150 mg) Xolaira. Za dozu od 75 mg, izvući 0,6 ml u štrcaljku, a preostalu otopinu odbaciti.

8. Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice, donji dio trbuha (ali ne područje 5 centimetara oko pupka) ili bedro.