Xenpozyme*

Xenpozyme je indiciran kao enzimska nadomjesna terapija za liječenje manifestacija nedostatka kisele sfingomijelinaze (engl. acid sphingomyelinase deficiency, ASMD) izvan središnjeg živčanog sustava (SŽS) u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s ASMD-om tipa A/B ili tipa B.

Liječenje lijekom Xenpozyme mora se provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ASMD-a ili drugih nasljednih metaboličkih poremećaja. Infuziju lijeka Xenpozyme mora primijeniti zdravstveni radnik kojemu je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje mogućih teških reakcija, kao što su ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti.

2

Doziranje

Brza metabolizacija nakupljenog sfingomijelina olipudazom alfa dovodi do stvaranja proupalnih razgradnih produkata, koji mogu izazvati reakcije na infuziju i/ili prolazan porast vrijednosti jetrenih enzima.

Liječenje lijekom Xenpozyme uvijek se mora započeti pridržavajući se rasporeda postupnog povećanja doze (vidjeti u nastavku) kako bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju, uključujući reakcije akutne faze i povećanja vrijednosti jetrenih transaminaza. Potrebno je pridržavati se svih uputa za doziranje i primjenu (vidjeti u nastavku), te za pripremu i rukovanje (vidjeti dio 6.6) kako bi se izbjegao rizik od predoziranja (vidjeti dio 4.9). Treba obratiti pažnju na to da se postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike razlikuje od onog za odrasle. Dodatno se, uz pridržavanje rasporeda postupnog povećanja doze, svaka doza mora primijeniti i u skladu s propisanim postupnim prilagodbama brzine infuzije (vidjeti Tablice 3 i 4).

Za propuštene doze također vidjeti u nastavku. Primjenu infuzije kod kuće treba razmotriti u bolesnika tek nakon faze postupnog povećanja doze.

Doza lijeka Xenpozyme određuje se na temelju stvarne tjelesne težine u bolesnika kojima je indeks tjelesne mase (ITM) ≤ 30, odnosno na temelju optimalne tjelesne težine u bolesnika kojima je

ITM > 30 (vidjeti odlomak „Bolesnici kojima je ITM > 30).

Odrasli

Faza postupnog povećanja doze

Preporučena početna doza lijeka Xenpozyme za odrasle iznosi 0,1 mg/kg* (za dodatne smjernice vidjeti i odlomak „Propuštene doze“). Ta se doza zatim povećava u skladu s rasporedom povećanja doze prikazanim u Tablici 1:

Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na olipudazu alfa ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Izostanak prolaska kroz krvno-moždanu barijeru

Ne očekuje se da će Xenpozyme proći kroz krvno-moždanu barijeru ni modulirati manifestacije bolesti u SŽS-u.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se u približno 60% bolesnika koji su primali Xenpozyme u kliničkim ispitivanjima. Te su reakcije na infuziju uključivale reakcije preosjetljivosti i reakcije akutne faze (vidjeti dio 4.8). Najčešće reakcije na infuziju bile su glavobolja, urtikarija, pireksija, mučnina i povraćanje (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju obično su se javljale u razdoblju od primjene infuzije do 24 sata po njezinu završetku.

Ozbiljne nuspojave, uključujući smrt, javile su se nakon predoziranja tijekom faze postupnog povećanja doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).

Preosjetljivost/anafilaksija

U bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U kliničkim su se ispitivanjima reakcije preosjetljivosti javile u

9 (22,5%) odraslih i 9 (45%) pedijatrijskih bolesnika, uključujući jednog pedijatrijskog bolesnika s anafilaksijom.

7

Liječenje

Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom infuzije i još neko vrijeme nakon njezine primjene u skladu s kliničkom prosudbom. Bolesnike se mora upoznati s mogućim simptomima preosjetljivosti/anafilaksije i uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se ti simptomi pojave. Liječenje reakcija na infuziju treba se temeljiti na težini znakova i simptoma, a može uključivati privremeni prekid infuzije lijeka Xenpozyme, smanjenje brzine infuzije i/ili uvođenje odgovarajućeg liječenja.

U slučaju teške preosjetljivosti ili anafilaksije treba odmah prekinuti primjenu lijeka Xenpozyme i uvesti odgovarajuće liječenje. U bolesnika kod kojeg se javila anafilaksija tijekom kliničkog ispitivanja proveden je prilagođen režim desenzibilizacije, koji mu je omogućio da nastavi dugoročno liječenje lijekom Xenpozyme u preporučenoj dozi održavanja. Nadležni liječnik treba ocijeniti rizike i koristi ponovne primjene lijeka Xenpozyme nakon pojave anafilaksije ili teške reakcije preosjetljivosti. Ako razmatra ponovnu primjenu lijeka Xenpozyme nakon anafilaksije, nadležni liječnik treba se obratiti lokalnom predstavniku tvrtke Sanofi za savjete o ponovnoj primjeni lijeka. U takvih bolesnika treba postupati uz izniman oprez i imati odgovarajuću opremu za oživljavanje na raspolaganju kod ponovne primjene lijeka Xenpozyme.

U slučaju blagih ili umjerenih reakcija na infuziju može se smanjiti brzina infuzije ili privremeno prekinuti njezina primjena, produljiti trajanje svakog koraka primjene pojedine infuzije i/ili smanjiti doza lijeka Xenpozyme. Ako bolesniku treba smanjiti dozu, pri njezinom ponovnom povećanju treba slijediti raspored opisan u Tablici 1 za odrasle odnosno Tablici 2A za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici mogu primiti premedikaciju antihistaminicima, antipireticima i/ili glukokortikoidima da bi se spriječile ili ublažile alergijske reakcije.

Imunogenost

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika prijavljena je pojava protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja u sklopu kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju i reakcije preosjetljivosti mogu se javiti neovisno o razvoju protutijela na lijek. Većina reakcija na infuziju i reakcija preosjetljivosti bila je blaga ili umjerena i zbrinjavala se u skladu sa standardnom kliničkom praksom. U bolesnika kod kojih se javila teška reakcija preosjetljivosti na olipudazu alfa može se razmotriti testiranje na IgE protutijela na lijek.

Premda u kliničkim ispitivanjima nije prijavljen gubitak djelotvornosti, u slučaju gubitka odgovora na liječenje može se razmotriti testiranje na IgG protutijela na lijek.

Prolazna povišenja vrijednosti transaminaza

U kliničkim ispitivanjima lijeka Xenpozyme prijavljena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza (ALT ili AST), koja su opažena unutar 24 – 48 sati nakon infuzije lijeka tijekom faze postupnog povećanja doze (vidjeti dio 4.8). Te su se povišene vrijednosti transaminaza do sljedeće planirane infuzije u pravilu vratile na razine opažene prije infuzije lijeka Xenpozyme.

Vrijednosti transaminaza (ALT i AST) treba odrediti unutar mjesec dana prije početka liječenja lijekom Xenpozyme (vidjeti dio 4.2). Tijekom faze postupnog povećanja doze ili po nastavku liječenja nakon propuštenih doza vrijednosti transaminaza treba izmjeriti unutar 72 sata prije sljedeće planirane infuzije lijeka Xenpozyme. Ako su tijekom faze postupnog povećanja doze početne vrijednosti transaminaza ili vrijednosti izmjerene prije primjene infuzije > 2 x GGN, treba ih ponovno izmjeriti unutar 72 sata nakon završetka infuzije. Ako su razine transaminaza prije primjene infuzije više od početnih vrijednosti i > 2 x GGN, može se prilagoditi doza lijeka Xenpozyme (ponovno primijeniti istu razinu doze ili je smanjiti) ili privremeno odgoditi liječenje, ovisno o stupnju povišenja vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.2).

Kad se dosegne preporučena doza održavanja, vrijednosti transaminaza mogu se mjeriti u sklopu rutinskog kliničkog kontroliranja ASMD-a.

8

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 0,60 mg natrija po bočici od 4 mg ili 3,02 mg natrija po bočici od 20 mg, što odgovara 0,03 odnosno 0,15% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odrasle ili adolescente i ≤ 0,08% odnosno ≤ 0,38% maksimalnog prihvatljivog dnevnog unosa natrija za djecu mlađu od

16 godina prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Budući da je olipudaza alfa rekombinantni ljudski protein, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima posredovane citokromom P450.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi savjetuje se korištenje učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i 14 dana nakon zadnje doze lijeka Xenpozyme ako se liječenje prekine.

Trudnoća

Podaci o primjeni olipudaze alfa u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Xenpozyme ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada moguća korist za majku nadilazi moguće rizike, uključujući one za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se olipudaza alfa u majčino mlijeko. Olipudaza alfa otkrivena je u mlijeku miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Xenpozyme.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima olipudaze alfa na plodnost muškaraca i žena. Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Budući da je u kliničkim ispitivanjima prijavljena hipotenzija, Xenpozyme može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Xenpozyme bile su ekstrasistole, koje su se javile u 1 (2,5%) odraslog bolesnika s kardiomiopatijom u anamnezi, te anafilaktička reakcija, urtikarija, osip, preosjetljivost i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, od kojih je svaka zabilježena u 1 (5%) pedijatrijskog bolesnika. Incidencija ozbiljnih reakcija na infuziju povezanih s preosjetljivošću bila je viša u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika. Jedan odrasli bolesnik je prekinuo liječenje zbog ponovljenih štetnih događaja osipa.

9

Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (31,7%), urtikarija (26,7%), pireksija (25%), mučnina (20%), bol u abdomenu (16,7%), povraćanje (16,7%), pruritus (13,3%), mialgija (13,3%), osip (11,7%), bol u gornjem dijelu abdomena (10%), eritem (10%) i povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (11,7%).

Tablični prikaz nuspojava

Analiza objedinjenih podataka o sigurnosti iz 4 klinička ispitivanja (ispitivanje podnošljivosti u odraslih bolesnika, ASCEND, ASCEND-Peds i produžetak ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika) obuhvatila je ukupno 60 bolesnika (40 odraslih i 20 pedijatrijskih bolesnika) koji su primali Xenpozyme u dozama do 3 mg/kg svaka 2 tjedna.

Nuspojave prijavljene u toj analizi objedinjenih podataka o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja navedene su u Tablici 5 prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

10

Slučajevi predoziranja lijekom Xenpozyme prijavljeni su u pedijatrijskih bolesnika tijekom postupnog povećavanja doze. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne nuspojave unutar 24 sata od početka liječenja, uključujući smrt. Glavni klinički nalazi uključivali su respiratorno zatajenje, hipotenziju, izrazita povišenja vrijednosti na pretragama jetrene funkcije i gastrointestinalno krvarenje.

Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Xenpozyme. U slučaju predoziranja, infuziju treba odmah prekinuti, a bolesnika treba pomno pratiti u bolničkom okruženju zbog mogućeg razvoja reakcija na infuziju, uključujući reakcije akutne faze. Za zbrinjavanje nuspojava vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi; ATK oznaka: A16AB25

Mehanizam djelovanja

Olipudaza alfa rekombinantna je ljudska kisela sfingomijelinaza koja smanjuje nakupljanje sfingomijelina u organima bolesnika s nedostatkom kisele sfingomijelinaze (ASMD).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost olipudaze alfa ocjenjivala se u 3 klinička ispitivanja (ispitivanju ASCEND u odraslih bolesnika, ASCEND-Peds u pedijatrijskih bolesnika i produžetku ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika), u kojima je sudjelovao ukupno 61 bolesnik s ASMD-om.

Kliničko ispitivanje u odraslih bolesnika

Ispitivanje ASCEND multicentrično je, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje ponovljenih doza faze II/III, provedeno u odraslih bolesnika s ASMD-om tipa A/B i B. Ukupno je 36 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje lijeka Xenpozyme ili placeba. U objema se skupinama terapija primjenjivala intravenskom infuzijom jedanput svaka 2 tjedna. Bolesnicima koji su primali olipudazu alfa doza se postupno povećavala od 0,1 mg/kg do ciljne doze od 3 mg/kg. Ispitivanje je bilo podijeljeno u 2 uzastopna razdoblja: randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo razdoblje za primarnu analizu, koje je trajalo do 52. tjedna, te zatim razdoblje produžetka liječenja, koje je trajalo do 4 godine.

13

Bolesnici koji su u razdoblju za primarnu analizu bili randomizirani za primanje placeba u razdoblju produžetka liječenja prešli su na aktivni lijek da bi dosegnuli ciljnu dozu od 3 mg/kg, dok su bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu liječenu lijekom Xenpozyme nastavili primati taj lijek.

Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su difuzijski kapacitet pluća za ugljikov monoksid (engl. diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) ≤ 70% predviđene normalne vrijednosti, volumen slezene ≥ 6 puta veći od normalne vrijednosti na temelju oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) i rezultat za splenomegaliju ≥ 5. Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi bolesnika iznosio je 30 godina (raspon: 18 – 66 godina). Srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) dobi pri dijagnozi ASMD-a iznosila je 18 (18,4) godina. Na početku ispitivanja u 9 od 36 odraslih bolesnika (25%) opažene su neurološke manifestacije koje su odgovarale kliničkoj dijagnozi ASMD-a tipa A/B. Preostalih 27 bolesnika imalo je kliničku dijagnozu koja je odgovarala ASMD-u tipa B.

Ispitivanje je imalo 2 zasebne primarne mjere ishoda za djelotvornost: postotnu promjenu vrijednosti DLco (izražene kao % predviđene normalne vrijednosti) i volumena slezene (izraženog kao višekratnik normalne vrijednosti [engl. multiple of normal, MN]) na temelju nalaza MR oslikavanja od početka ispitivanja do 52. tjedna.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su postotnu promjenu volumena jetre (MN) i broja trombocita od početka ispitivanja do 52. tjedna. Ocjenjivali su se i farmakodinamički parametri (razine ceramida i lizo-sfingomijelina [deaciliranog oblika SM-a]).

Tijekom 52-tjednog razdoblja za primarnu analizu opažena su poboljšanja srednje vrijednosti postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco (p = 0,0004) i volumena slezene (p < 0,0001), kao i srednje vrijednosti volumena jetre (p < 0,0001) i broja trombocita (p = 0,0185) u skupini liječenoj lijekom Xanpozyme u odnosu na onu koja je primala placebo. U 26. tjednu liječenja, u kojem je provedena prva ocjena mjera ishoda nakon početka liječenja, opaženo je značajno poboljšanje srednje vrijednosti postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene, volumena jetre i broja trombocita.

Rezultati opaženi u 52. tjednu razdoblja za primarnu analizu detaljno su opisani u Tablici 6.

14

Tablica 6: Srednje vrijednosti (SD) mjera ishoda za djelotvornost na početku ispitivanja i srednje vrijednosti njihovih postotnih promjena (standardna pogreška [engl. standard error, SE]) od početka ispitivanja do 52. tjedna prema metodi najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS)

904036-4387188 Placebo (n=18) Xenpozyme (n=18) Razlika [95% CI] p-vrijednost* Primarne mjere ishoda Srednja vrijednost % predviđene vrijednosti DLco na početku ispitivanja Postotna promjena % predviđene vrijednosti DLco od početka ispitivanja do 52. tjedna 48,5 (10,8) 3 (3,4) 49,4 (11,0) 22 (3,3) NP 19 (4,8) [9,3; 28,7] NP 0,0004 Srednja vrijednost volumena slezene (MN) na početku ispitivanja Postotna promjena volumena slezene od početka ispitivanja do 52. tjedna 11,2 (3,8) 0,5 (2,5) 11,7 (4,9) -39,4 (2,4) NP -39,9 (3,5) [-47,1; -32,8] NP < 0,0001 Sekundarne mjere ishoda Srednja vrijednost volumena jetre (MN) na početku ispitivanja Postotna promjena volumena jetre od početka ispitivanja do 52. tjedna 1,6 (0,5) -1,5 (2,5) 1,4 (0,3) -28,1 (2,5) NP -26,6 (3,6) [-33,9; -19,3] NP < 0,0001 Srednja vrijednost broja trombocita (109/l) na početku ispitivanja Postotna promjena broja trombocita od početka ispitivanja do 52. tjedna 115,6 (36,3) 2,5 (4,2) 107,2 (26,9) 16,8 (4,0) NP +14,3 (5,8) [2,6; 26,1] NP 0,0185 *Statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

Nadalje, vrijednosti lizo-sfingomijelina, koje su znatno povišene u plazmi bolesnika s ASMD-om, značajno su se snizile, što ukazuje na smanjenje količine sfingomijelina u tkivu. Srednja (LS) vrijednost postotne promjene plazmatske razine lizo-sfingomijelina prije primjene infuzije od početka ispitivanja do 52. tjedna (SE) iznosila je 77,7% (3,9) u skupini liječenoj lijekom Xenpozyme, u usporedbi s 5,0% (4,2) u onoj koja je primala placebo. Količina sfingomijelina u jetri, utvrđena histopatološkom analizom, smanjila se za 92,0% (SE: 8,1) od početka ispitivanja do 52. tjedna u skupini koja je primala Xenpozyme (naspram +10,3% [SE: 7,8] u onoj koja je primala placebo).

Sedamnaest od 18 bolesnika koji su prethodno primali placebo i 18 od 18 bolesnika koji su prethodno primali olipudazu alfa tijekom 52 tjedna (razdoblje za primarnu analizu) započelo je odnosno nastavilo liječenje olipudazom alfa tijekom razdoblja do 4 godine. Održani učinci olipudaze alfa na mjere ishoda za djelotvornost do 104. tjedna prikazani su na Slikama 1 i 2 i u Tablici 7.

15

Slika 1: Krivulja srednjih (LS) vrijednosti (95% CI) postotne promjene vrijednosti DLco (% predviđene vrijednosti) od početka ispitivanja do 104. tjedna - modificirana populacija predviđena za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT)

940308-3135615

Okomite linije označavaju intervale pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 95% za srednje (LS) vrijednosti.

Srednje (LS) vrijednosti i 95% CI temelje se na miješanom modelu za ponovljena mjerenja, u kojem su se koristili podaci prikupljeni do 104. tjedna.

Bolesnici u skupini označenoj kao „placebo/Xenpozyme“ primali su placebo do 52. tjedna, a zatim su prešli na olipudazu alfa.

Slika 2: Krivulja srednjih (LS) vrijednosti (95% CI) postotne promjene volumena slezene (MN) od početka ispitivanja do 104. tjedna - mITT populacija

899160-3162098Okomite linije označavaju 95% CI za srednje (LS) vrijednosti. Srednje (LS) vrijednosti i 95% CI temelje se na miješanom modelu za ponovljena mjerenja, u kojem su se koristili podaci prikupljeni do 104. tjedna.

16

Bolesnici u skupini označenoj kao „placebo/Xenpozyme“ primali su placebo do 52. tjedna, a zatim su prešli na olipudazu alfa.

Tablica 7: Srednja (LS) vrijednost postotne promjene (SE) volumena jetre (MN) i broja trombocita (109/l) od početka ispitivanja do 104. tjedna u bolesnika liječenih olipudazom alfa tijekom 104 tjedna

904036-1155434 Skupina koja je prethodno primala olipudazu alfa 52. tjedan (početak produžetka liječenja) 104. tjedan N Postotna promjena volumena jetre (SD) 17 -27,8 (2,5) 14 -33,4 (2,2) N Postotna promjena broja trombocita (SD) 18 16,6 (4,0) 13 24,9 (6,9) N: broj bolesnika

Produžetak ispitivanja u odraslih bolesnika

Pet odraslih bolesnika s ASMD-om koji su sudjelovali u otvorenom ispitivanju uz postupno povećanje doze nastavilo je liječenje u sklopu otvorenog produžetka ispitivanja, u kojem su primali olipudazu alfa tijekom do > 9 godina.

Tijekom cijelog su ispitivanja u odraslih dosljedno opažena poboljšanja % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre te broja trombocita u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8. Srednja vrijednost postotne promjene (SD) parametara djelotvornosti od početka ispitivanja do 78. mjeseca

904036-1000199 78. mjesec (N=5) Postotna promjena % predviđene vrijednosti DLco (SD) 55,3% (48,1) Postotna promjena volumena slezene (SD) -59,5% (4,7) Postotna promjena volumena jetre (SD) -43,7% (16,7) Postotna promjena broja trombocita (SD) 38,5% (14,7) N: broj bolesnika

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje ASCEND-Peds (kliničko ispitivanje faze I/II) multicentrično je, otvoreno ispitivanje ponovljenih doza provedeno radi ocjene sigurnosti i podnošljivosti olipudaze alfa koja se primjenjivala tijekom 64 tjedna u pedijatrijskih bolesnika s ASMD-om (tipa A/B i B) u dobi od < 18 godina. Osim toga, u 52. tjednu ocjenjivale su se i eksploracijske mjere ishoda povezane s organomegalijom, plućnom i jetrenom funkcijom te linearnim rastom.

Ukupno je 20 bolesnika (4 adolescenta u dobi od 12 do < 18 godina, 9 djece u dobi od 6 do

< 12 godina i 7 dojenčadi/djece u dobi od < 6 godina) primalo olipudazu alfa u dozi koja se postupno povećavala od 0,03 mg/kg do ciljne doze od 3 mg/kg u skladu s rasporedom povećanja doze. Terapija se primjenjivala intravenskom infuzijom jedanput svaka 2 tjedna tijekom do 64 tjedna. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su volumen slezene ≥ 5 MN, utvrđen MR oslikavanjem. Bolesnici su pripadali svim dobnim skupinama od 1,5 do 17,5 godina, a podjednako su bila zastupljena i oba spola. Srednja vrijednost (SD) dobi pri dijagnozi ASMD-a iznosila je 2,5 (2,5) godina. Na početku ispitivanja u 8 od 20 pedijatrijskih bolesnika (40%) opažene su neurološke manifestacije koje su odgovarale kliničkoj dijagnozi ASMD-a tipa A/B. Preostalih 12 bolesnika imalo je kliničku dijagnozu koja je odgovarala ASMD-u tipa B.

Liječenje olipudazom alfa poboljšalo je srednju vrijednost postotne promjene % predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre, broja trombocita i progresije linearnog rasta (mjerenog Z-rezultatom za visinu) od početka ispitivanja do 52. tjedna (vidjeti Tablicu 9).

17

Tablica 9: Srednja (LS) vrijednost postotne promjene (SE) odnosno promjena (SD) parametara djelotvornosti od početka ispitivanja do 52. tjedna (sve dobne kohorte)

904036-3737393 Početna vrijednost (n=20) 52. tjedan (n=20) Srednja vrijednost % predviđene vrijednosti DLco (SD) Postotna promjena % predviđene vrijednosti DLco* 95% CI 54,8 (14,2) 71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5 Srednja vrijednost volumena slezene (MN) (SD) Postotna promjena volumena slezene (MN) 95% CI 19,0 (8,8) 9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4; -45,0 Srednja vrijednost volumena jetre (MN) (SD) Postotna promjena volumena jetre (MN) 95% CI 2,7 (0,7) 1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1; -37,1 Srednja vrijednost broja trombocita (109/l) (SD) Postotna promjena broja trombocita 95% CI 137,7 (62,3) 173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9; 50,1 Srednja vrijednost Z-rezultata za visinu (SD) Promjena Z-rezultata za visinu* 95% CI -2,1 (0,8) -1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38; 0,73) *DLco se ocjenjivao u 9 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 5 godina kod kojih se mogao provesti taj test, dok se promjena Z-rezultata za visinu ocjenjivala u 19 pedijatrijskih bolesnika.

Nadalje, srednje (LS) vrijednosti ceramida i lizo-sfingomijelina u plazmi prije primjene infuzije smanjile su se za 57% (SE: 5,1) odnosno 87,2% (SE: 1,3) od početka ispitivanja do 52. tjedna liječenja.

Učinci olipudaze alfa na volumen slezene i jetre, broj trombocita i Z-rezultat za visinu opaženi su u svim dobnim kohortama pedijatrijskih bolesnika koje su bile obuhvaćene ispitivanjem.

Produžetak ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika

Dvadeset pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju ASCEND-Peds nastavilo je liječenje u sklopu otvorenog produžetka ispitivanja, u kojem su primali olipudazu alfa tijekom razdoblja do

> 8 godina.

Tijekom cijelog su ispitivanja u trajanju do 48 mjeseci u pedijatrijskih bolesnika dosljedno opažena poboljšanja parametara djelotvornosti (% predviđene vrijednosti DLco, volumena slezene i jetre, broja trombocita, Z-rezultata za visinu i koštane dobi).

18

Tablica 10: Srednja vrijednost postotne promjene odnosno promjena (SD) parametara djelotvornosti od početka ispitivanja do 48. mjeseca (sve dobne kohorte)

904036-2137193 48. mjesec N Postotna promjena % predviđene vrijednosti DLco (SD) 5 60,3 (58,5) N Postotna promjena volumena slezene (SD) 7 -69,1 (4,1) N Postotna promjena volumena jetre (SD) 7 -55,4 (11,0) N Postotna promjena broja trombocita (SD) 5 35,8 (42,4) N Promjena Z-rezultata za visinu (SD) 5 2,3 (0,8) N Promjena koštane dobi (mjeseci (SD) 7 18,5 (19,0) N: broj bolesnika

Farmakokinetika olipudaze alfa ocjenjivala se u 49 odraslih bolesnika s ASMD-om iz svih kliničkih ispitivanja koji su primili jednu ili više doza tog lijeka. Kod primjene doze od 3 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna srednje vrijednosti (postotak koeficijenta varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme tijekom intervala doziranja (AUC0-τ) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 30,2 µg/ml (17%) odnosno 607 µg.h/ml (20%).

Apsorpcija

Nema apsorpcije jer se Xenpozyme primjenjuje intravenski.

Distribucija

Procijenjena srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije olipudaze alfa iznosi 13,1 l (18%).

Biotransformacija

Budući da je olipudaza alfa rekombinantni ljudski enzim, očekuje se da će se eliminirati proteolitičkom razgradnjom do malih peptida i aminokiselina.

Eliminacija

Srednja vrijednost (CV%) klirensa olipudaze alfa iznosi 0,331 l/h (22%). Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) kretala se u rasponu od 31,9 do 37,6 sati.

Linearnost/nelinearnost

Olipudaza alfa pokazala je linearnu farmakokinetiku unutar raspona doza od 0,03 do 3 mg/kg. Nakon postupnog povećanja doze od 0,1 mg/kg do doze održavanja od 3 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna opaženo je minimalno nakupljanje olipudaze alfa u plazmi.

Posebne populacije

Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici olipudaze alfa s obzirom na spol.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je izloženost opažena u Azijaca (n=2) i bolesnika drugih rasa (n=2) bila unutar raspona izloženosti opažene u bijelaca.

19

Starije osobe (≥ 65 godina)

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u izloženosti u starijih osoba (u klinička ispitivanja lijeka Xenpozyme bila su uključena samo 2 bolesnika u dobi od 65 do 75 godina).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika olipudaze alfa ocjenjivala se u 20 pedijatrijskih bolesnika, uključujući 4 adolescenta, 9 djece i 7 djece/dojenčadi (Tablica 11). Izloženost olipudazi alfa bila je niža u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika. Međutim, te se razlike nisu smatrale klinički značajnima.

Tablica 11. Srednja vrijednost (CV%) farmakokinetičkih parametara olipudaze alfa nakon primjene doze od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u adolescenata, djece i djece/dojenčadi s ASMD-om

1080820161343

Dobna skupina Adolescenti (n=4) Djeca (n=9)

Djeca/dojenčad (n=7)

Dob (godine) 12, < 18 6, < 12

< 6

Cmax (µg/ml) 27,5 (8) 24,0 (10)

22,8 (8)

AUC0-τ (µg.h/ml) 529 (7) 450 (15)

403 (11)

Deskriptivni statistički podaci odnose se na post hoc procjene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže utemeljene na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.

AUC0-τ: površina ispod krivulje plazmatske koncentracije kroz vrijeme tijekom intervala doziranja; Cmax: maksimalna plazmatska koncentracija; n: ukupan broj bolesnika.

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da je olipudaza alfa rekombinantni protein, očekuje se da će se eliminirati proteolitičkom razgradnjom. Stoga se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku olipudaze alfa.

Oštećenje bubrežne funkcije

U ispitivanju ASCEND sudjelovala su 4 bolesnika (11,1%) s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 60 ml/min i < 90 ml/min). Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici olipudaze alfa u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Utjecaj umjerenog do teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku olipudaze alfa nije poznat. Ne očekuje se da će se olipudaza alfa eliminirati izlučivanjem kroz bubrege. Stoga se ne očekuje da će oštećenje bubrežne funkcije utjecati na farmakokinetiku olipudaze alfa.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti jedne ili ponovljenih doza provedenih na životinjama bez genskih mutacija (miševima, štakorima, kunićima, psima i majmunima) pri razini doze 10 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio mutageni i kancerogeni potencijal olipudaze alfa.

U miševa s deaktiviranom kiselom sfingomijelinazom (model ASMD-a) opažena je smrtnost nakon jednokratne primjene olipudaze alfa intravenskom bolus injekcijom u dozi ≥ 3,3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. Međutim, ispitivanja ponovljenih doza pokazuju da primjena olipudaze alfa uz postupno povećanje doze nije bila povezana sa smrtnošću uzrokovanom tim spojem te da je smanjila težinu drugih toksičnih učinaka do najviše ispitivane doze, koja je bila 10 puta veća od maksimalne preporučene doze u ljudi.

Kad se skotnim ženkama miševa svakodnevno primjenjivala olipudaza alfa u dozi kojom su se postizale razine izloženosti manje od onih koje se postižu primjenom preporučene doze održavanja

20

prema preporučenom rasporedu u ljudi, opažena je povišena incidencija egzencefalije. Ta je incidencija bila nešto viša od kontrolnih vrijednosti zabilježenih u prethodnim ispitivanjima. Nije poznat značaj tog nalaza za ljude. Svakodnevna intravenska primjena olipudaze alfa skotnim ženkama kunića nije uzrokovala varijacije ni malformacije ploda pri razinama izloženosti značajno višima od onih koje se postižu primjenom preporučene doze održavanja prema preporučenom rasporedu u ljudi. U miševa koji su dobili olipudazu alfa u dozi od 3 mg/kg sedmog dana nakon poroda, olipudaza alfa otkrivena je u mlijeku 2 dana nakon primjene.

L-metionin

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat saharoza

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorene bočice

60 mjeseci.

Rekonstituirani lijek

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije dokazane su kemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C ili tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C).

S mikrobiološkog stanovišta, rekonstituirani lijek mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi za razrjeđivanje, trajanje i uvjeti čuvanja prije razrjeđivanja odgovornost su korisnika te ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C.

Razrijeđeni lijek

Nakon razrjeđivanja otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost lijeka u uporabi, u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 3,5 mg/ml, dokazane su tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C te do 12 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (do 25 °C).

S mikrobiološkog stanovišta, razrijeđeni lijek mora se odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah nakon razrjeđivanja, trajanje i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika te ne bi smjeli biti dulji od

24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C, a nakon toga još 12 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (do 25 °C).

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

21

Xenpozyme 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

4 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici od 5 ml (staklo tipa I) s liofilizacijskim čepom načinjenim od silikoniziranog klorobutilnog elastomera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.

Jedno pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Xenpozyme 20 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

20 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici od 20 ml (staklo tipa I) s liofilizacijskim čepom načinjenim od silikoniziranog klorobutilnog elastomera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.

Jedno pakiranje sadrži 1, 5, 10 ili 25 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bočice su namijenjene samo za jednokratnu uporabu.

Infuzije treba primjenjivati korak po korak, po mogućnosti infuzijskom pumpom.

Priprema otopine za infuziju

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije i razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), a zatim primijeniti intravenskom infuzijom.

Postupci rekonstitucije i razrjeđivanja moraju se provesti u aseptičnim uvjetima. Ni u jednom trenutku tijekom pripreme otopine za infuziju ne smiju se koristiti filtracijski uređaji. Tijekom rekonstitucije i razrjeđivanja treba izbjegavati pjenjenje.

1) Odredite broj bočica koje treba rekonstituirati na temelju bolesnikove tjelesne težine i propisane doze.

Bolesnikova tjelesna težina (kg) × doza (mg/kg) = bolesnikova doza (u mg). Na primjer, kada koristite bočice od 20 mg, bolesnikova doza (u mg) ÷ 20 mg po bočici = broj bočica za rekonstituciju. Ako dobiveni broj bočica uključuje decimalnu vrijednost, zaokružite ga na sljedeći cijeli broj.

2) Izvadite potreban broj bočica iz hladnjaka i pričekajte približno 20 – 30 minuta da se ugriju na sobnu temperaturu.

3) Rekonstituirajte svaku bočicu tako da ubrizgavate:

1,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 4 mg

5,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 20 mg

tehnikom polaganog ukapavanja niz unutarnju stijenku bočice.

4) Lagano nagnite i zakrenite svaku bočicu. Od svake bočice dobit ćete bistru, bezbojnu otopinu koncentracije 4 mg/ml.

5) Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu u bočicama kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina lijeka Xenpozyme mora biti bistra i bezbojna. Ako otopina u bočici sadrži neprozirne čestice ili je promijenila boju, ne smije se upotrijebiti.

6) Iz odgovarajućeg broja bočica izvucite volumen rekonstituirane otopine koji odgovara propisanoj dozi i razrijedite ga otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u štrcaljki ili infuzijskoj vrećici, ovisno o volumenu infuzije (vidjeti Tablicu 12 za preporučeni ukupni volumen infuzije ovisno o bolesnikovoj dobi i/ili tjelesnoj težini).

22

Tablica 12: Preporučeni volumeni infuzije

904036-2955009 Tjelesna težina ≥ 3 kg i < 10 kg Tjelesna težina ≥ 10 kg i < 20 kg Tjelesna težina ≥ 20 kg (pedijatrijski bolesnici mlađi od 18 godina) Odrasli bolesnici (≥ 18 godina) Doza (mg/kg) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) Ukupan volumen infuzije (ml) 0,03 Varijabilan volumen ovisno o tjelesnoj težini Varijabilan volumen ovisno o tjelesnoj težini 5 NP 0,1 Varijabilan volumen ovisno o tjelesnoj težini 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 · Za varijabilan konačni volumen infuzije utemeljen na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti Tablicu 12):

- Pripremite otopinu za infuziju koncentracije 0,1 mg/ml tako da dodate 0,25 ml (1 mg) rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku i 9,75 ml otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u praznu štrcaljku volumena 10 ml.

- Izračunajte volumen (ml) koji je potreban da biste dobili bolesnikovu dozu (mg). Primjer: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

· Upute za razrjeđivanje u štrcaljki ako ukupan volumen iznosi ≥ 5 ml i ≤ 20 ml:

- Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine niz unutarnju stijenku prazne štrcaljke.

- Polagano dodajte dovoljnu količinu otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte pjenjenje otopine u štrcaljki).

· Upute za razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici ako ukupan volumen iznosi ≥ 50 ml: - Prazna infuzijska vrećica:

o Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku u sterilnu infuzijsku vrećicu odgovarajuće veličine.

o Polagano dodajte dovoljnu količinu otopina natrijeva klorida za injekcije od

9 mg/ml (0,9%) da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte pjenjenje otopine u vrećici).

- Napunjena infuzijska vrećica:

o Iz infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijeva klorida za injekcije od

9 mg/ml (0,9%) izvucite potreban volumen fiziološke otopine da biste dobili konačan volumen infuzije naveden u Tablici 12.

o Polagano dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku u infuzijsku vrećicu (izbjegavajte pjenjenje otopine u vrećici).

7) Lagano preokrenite štrcaljku ili infuzijsku vrećicu da biste promiješali otopinu. Nemojte je tresti. Budući da se radi o otopini proteina, ponekad se nakon razrjeđivanja javlja blaga flokulacija (opisana kao stvaranje tankih prozirnih vlakana).

8) Razrijeđena otopina mora se prije primjene filtrirati kroz ugrađeni (engl. in-line) filtar veličine pora od 0,2 μm i male sposobnosti vezanja proteina.

9) Po završetku infuzije infuzijsku liniju treba isprati otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), i to brzinom jednakom brzini infuzije koja se koristila u posljednjem koraku infuzije.

23

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Xenpozyme

Xenpozyme sadrži enzim koji se zove olipudaza alfa.

Za što se Xenpozyme koristi

Xenpozyme se koristi za liječenje nasljednog poremećaja koji se zove nedostatak kisele sfingomijelinaze (engl. acid sphingomyelinase deficiency, ASMD). Koristi se u djece i odraslih s ASMD-om tipa A/B ili tipa B za liječenje znakova i simptoma ASMD-a koji nisu povezani s mozgom.

Kako Xenpozyme djeluje

Bolesnicima s ASMD-om nedostaje funkcionalna verzija enzima koji se zove kisela sfingomijelinaza. To dovodi do nakupljanja tvari koja se zove sfingomijelin i posljedičnog oštećenja organa kao što su slezena, jetra, srce, pluća i krv. Olipudaza alfa djeluje na isti način kao i prirodni enzim, pa služi kao njegova zamjena i smanjuje nakupljanje sfingomijelina u organima te liječi znakove i simptome bolesti.

Ne smijete primiti Xenpozyme

- ako ste imali po život opasnu alergijsku (anafilaktičku) reakciju na olipudazu alfa (pogledajte odlomak „Upozorenja i mjere opreza“ u nastavku) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Možete imati nuspojave koje se zovu reakcije na infuziju, a koje mogu biti uzrokovane infuzijom lijeka (ukapavanjem u venu). Te se nuspojave mogu javiti dok primate Xenpozyme ili unutar 24 sata nakon završetka infuzije.

To može uključivati alergijske reakcije (pogledajte dio 4.) i simptome kao što su glavobolja, uzdignuća na koži koja svrbe (koprivnjača), vrućica, mučnina, povraćanje i svrbež kože.

Ako mislite da imate reakciju na infuziju, odmah o tome obavijestite liječnika.

Ako tijekom infuzije budete imali tešku alergijsku reakciju, liječnik će Vam prekinuti infuziju i započeti odgovarajuće liječenje. Liječnik će procijeniti rizike i koristi daljnjeg liječenja lijekom Xenpozyme.

U slučaju blage ili umjerene reakcije na infuziju liječnik ili medicinska sestra možda će Vam privremeno prekinuti infuziju ili smanjiti njezinu brzinu i/ili smanjiti dozu lijeka.

Osim toga, liječnik će Vam možda dati (ili Vam je dao) druge lijekove za sprječavanje ili liječenje alergijskih reakcija.

Liječnik će prije početka liječenja provesti krvne pretrage da bi provjerio kako Vam radi jetra (mjerenjem razina jetrenih enzima), koje će zatim redovito ponavljati tijekom razdoblja prilagodbe doze (pogledajte dio 3.).

Drugi lijekovi i Xenpozyme

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Iskustvo s primjenom lijeka Xenpozyme u trudnica je ograničeno. Xenpozyme može naškoditi nerođenom djetetu ako ga žena prima tijekom trudnoće. Xenpozyme se smije primjenjivati u trudnoći samo ako je to neophodno. Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 14 dana nakon zadnje doze lijeka Xenpozyme ako se liječenje prekine.

Nije poznato izlučuje li se Xenpozyme u majčino mlijeko u ljudi. Xenpozyme je otkriven u mlijeku životinja. Recite svom liječniku ako dojite ili planirate dojiti. Liječnik će Vam pomoći da odlučite želite li prekinuti dojenje ili prestati uzimati Xenpozyme, uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i dobrobit liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Xenpozyme može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može uzrokovati nizak krvni tlak (koji može izazvati nesvjesticu).

Xenpozyme sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 0,60 mg natrija (glavnog sastojka kuhinjske soli) u bočici od 4 mg ili 3,02 mg natrija u bočici od 20 mg. To odgovara 0,03% odnosno 0,15% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrija za odrasle ili adolescente i ≤ 0,08% odnosno ≤ 0,38% maksimalnog prihvatljivog dnevnog unosa natrija za djecu mlađu od 16 godina.

3. Kako se Xenpozyme primjenjuje

Xenpozyme ćete primati ukapavanjem u venu (infuzijom) pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u liječenju ASMD-a ili drugih metaboličkih bolesti.

Doza koju ćete primati temelji se na Vašoj tjelesnoj težini, a primjenjivat će se svaka dva tjedna. Liječenje započinje niskom dozom lijeka, koja se zatim postupno povećava.

Infuzija obično traje 3 – 4 sata, no može biti kraća ili dulja, ovisno o liječnikovoj prosudbi, a možda će biti i kraća tijekom razdoblja postupnog povećanja doze.

Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza lijeka Xenpozyme iznosi 0,1 mg po kg tjelesne težine. Ta se doza zatim postupno povećava sa svakom sljedećom dozom prema planiranom rasporedu, sve dok se ne dosegne

preporučena doza od 3 mg po kg tjelesne težine svaka 2 tjedna. Za dosezanje preporučene doze obično je potrebno do 14 tjedana, no to može potrajati i dulje, ovisno o liječnikovoj prosudbi.

Djeca

Preporučena početna doza lijeka Xenpozyme iznosi 0,03 mg po kg tjelesne težine. Sljedeće doze treba povećavati prema planiranom rasporedu sve dok se ne dosegne preporučena doza od 3 mg po kg tjelesne težine svaka 2 tjedna. Za dosezanje preporučene doze obično je potrebno do 16 tjedana, no to može potrajati i dulje, ovisno o liječnikovoj prosudbi.

Primjena infuzije kod kuće

Liječnik može razmotriti primjenu infuzija lijeka Xenpozyme kod kuće ako primate stabilnu dozu i dobro podnosite infuzije. Ta se odluka o prelasku na primjenu infuzija kod kuće donosi nakon ocjene i preporuke liječnika. Ako tijekom infuzije lijeka Xenpozyme budete imali neku nuspojavu, osoba koja Vam daje infuziju kod kuće može prekinuti njezinu primjenu i započeti odgovarajuće liječenje.

Upute za pravilnu uporabu

Xenpozyme se primjenjuje intravenskom infuzijom (ukapavanjem u venu). Dolazi u obliku praška koji će se pomiješati sa sterilnom vodom prije primjene.

Ako primite više lijeka Xenpozyme nego što ste trebali

Odmah obavijestite liječnika ako posumnjate na neko odstupanje od svojih uobičajenih infuzija.

Ako propustite infuziju lijeka Xenpozyme

Važno je da infuziju primite svaka 2 tjedna. Infuzija se smatra propuštenom ako se ne primijeni unutar 3 dana od planiranog datuma. Ovisno o broju propuštenih doza, liječnik će Vam možda morati ponovno započeti s primjenom od niže doze lijeka.

Ako propustite infuziju ili ne možete doći na zakazani termin primjene, odmah se obratite liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Tijekom primjene lijeka ili unutar 24 sata nakon završetka infuzije u bolesnika su opažene reakcije na infuziju.

Najozbiljnije nuspojave mogu uključivati iznenadne teške alergijske reakcije, uzdignuća na koži koja svrbe (koprivnjaču), osip, povišene vrijednosti jetrenih enzima i nepravilne otkucaje srca.

Morate odmah obavijestiti liječnika ako primijetite reakciju na infuziju ili alergijsku reakciju. U slučaju reakcije na infuziju možda ćete primiti dodatne lijekove radi liječenja ili sprječavanja

budućih reakcija. U slučaju teške reakcije na infuziju liječnik će Vam možda prekinuti infuziju lijeka Xenpozyme i započeti odgovarajuće liječenje.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· glavobolja

· osip u obliku uzdignuća na koži koja svrbe (koprivnjača)

· vrućica – povišena tjelesna temperatura

· mučnina

· bol u trbuhu (abdomenu)

· povraćanje

· svrbež kože

· bolovi u mišićima

· osip

· povišene vrijednosti nalaza krvnih pretraga koje ukazuju na upalu

· bol u gornjem dijelu trbuha

· crvenilo kože

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· svrbež ili crvenilo očiju

· bol u zglobovima

· umor

· odstupanja u rezultatima krvnih pretraga funkcije jetre

· proljev

· nizak krvni tlak

· otežano disanje

· nelagoda u trbuhu (abdomenu)

· osip (različite vrste osipa, ponekad praćene svrbežom)

· bol u leđima

· bol

· zimica

· izražen osjećaj topline

· piskanje pri disanju

· nadraženost grla i grkljana

· bol u jetri

· oštećenja kože (kao što su tvrde izdignute ili crvene plosnate promjene)

· bol u kostima

· slabost

· teške alergijske reakcije

· nelagoda u oku

· ubrzani otkucaji srca

· snažni otkucaji srca koji mogu biti ubrzani ili nepravilni

· stezanje u grlu i oticanje grla

· bol u želucu

· naglo oticanje potkožnog tkiva u području lica, grla, ruku i nogu, koje može biti opasno po život ako oticanje grla dovede do blokade dišnih putova

· reakcije na mjestu uvođenja katetera, uključujući bol, svrbež ili oticanje

· odstupanja u rezultatima krvnih pretraga za upalu

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Xenpozyme se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Preporučuje se lijek upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja.

Ako se ne upotrijebi odmah, rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Nakon razrjeđivanja otopina se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, a nakon toga još 12 sati (što uključuje i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog liječnika ili medicinsku sestru kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Xenpozyme sadrži

- Djelatna tvar je olipudaza alfa. Jedna bočica sadrži 4 mg ili 20 mg olipudaze alfa. - Drugi sastojci su

- L-metionin

- natrijev hidrogenfosfat heptahidrat - natrijev dihidrogenfosfat hidrat

- saharoza

Pogledajte odlomak „Xenpozyme sadrži natrij“ u dijelu 2.

Kako Xenpozyme izgleda i sadržaj pakiranja

Xenpozyme je prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici (4 ili 20 mg po bočici). Prašak je bijeli do bjelkasti liofilizirani prašak.

Nakon miješanja sa sterilnom vodom dobije se bistra, bezbojna otopina. Otopina se mora dodatno razrijediti prije infuzije.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nizozemska

Proizvođač

Genzyme Ireland Limited, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: +359 (0)2 4942 480

Česká republika Sanofi s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l.

Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V.

Tel: + 31 20 245 4000

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα

sanofi-aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France

Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Italia Sanofi S.r.l.

Tel: 800 536389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

Sanofi Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

România

Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se nalaze i poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovu liječenju.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove i na internetskoj stranici: www.xenpozyme.info.sanofi ili očitanjem QR kôda u nastavku (koji je naveden i na vanjskom pakiranju lijeka) pametnim telefonom.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Priprema otopine za infuziju

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije i razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), a zatim primijeniti intravenskom infuzijom.

Postupci rekonstitucije i razrjeđivanja moraju se provesti u aseptičnim uvjetima. Ni u jednom trenutku tijekom pripreme otopine za infuziju ne smiju se koristiti filtracijski uređaji. Tijekom rekonstitucije i razrjeđivanja treba izbjegavati pjenjenje.

1) Odredite broj bočica koje treba rekonstituirati na temelju bolesnikove tjelesne težine i propisane doze.

Bolesnikova tjelesna težina (kg) × doza (mg/kg) = bolesnikova doza (u mg). Na primjer, kada koristite bočicu od 20 mg, bolesnikova doza (u mg) ÷ 20 mg po bočici = broj bočica za rekonstituciju. Ako dobiveni broj bočica uključuje decimalnu vrijednost, zaokružite ga na sljedeći cijeli broj.

2) Izvadite potreban broj bočica iz hladnjaka i pričekajte približno 20 – 30 minuta da se ugriju na sobnu temperaturu.

3) Rekonstituirajte svaku bočicu tako da ubrizgavate:

1,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 4 mg

5,1 ml sterilne vode za injekciju u bočicu od 20 mg tehnikom polaganog ukapavanja niz unutarnju stijenku bočice.

4) Lagano nagnite i zakrenite svaku bočicu. Od svake bočice dobit ćete bistru, bezbojnu otopinu koncentracije 4 mg/ml.

5) Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu u bočicama kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina lijeka Xenpozyme mora biti bistra i bezbojna. Ako otopina u bočici sadrži neprozirne čestice ili je promijenila boju, ne smije se upotrijebiti.

6) Iz odgovarajućeg broja bočica izvucite volumen rekonstituirane otopine koji odgovara propisanoj dozi i razrijedite ga otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u štrcaljki ili infuzijskoj vrećici, ovisno o volumenu infuzije (vidjeti Tablicu 1 za preporučeni ukupni volumen infuzije ovisno o bolesnikovoj dobi i/ili tjelesnoj težini).

Tablica 1: Preporučeni volumen infuzije

· Za varijabilan konačni volumen infuzije utemeljen na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti Tablicu 1):

- Pripremite otopinu za infuziju koncentracije 0,1 mg/ml tako da dodate 0,25 ml (1 mg) rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku i 9,75 ml otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) u praznu štrcaljku volumena 10 ml.

- Izračunajte volumen (ml) koji je potreban da biste dobili bolesnikovu dozu (mg). Primjer: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

· Upute za razrjeđivanje u štrcaljki ako ukupan volumen iznosi ≥ 5 ml i ≤ 20 ml:

- Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine niz unutarnju stijenku prazne štrcaljke.

- Polagano dodajte dovoljnu količinu otopine natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte pjenjenje otopine u štrcaljki).

· Upute za razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici ako ukupan volumen iznosi ≥ 50 ml: - Prazna infuzijska vrećica:

o Polagano ubrizgajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku u sterilnu infuzijsku vrećicu odgovarajuće veličine.

o Polagano dodajte dovoljnu količinu otopina natrijeva klorida za injekcije od

9 mg/ml (0,9%) da biste dobili potreban ukupni volumen infuzije (izbjegavajte pjenjenje otopine u vrećici).

- Napunjena infuzijska vrećica:

o Iz infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijeva klorida za injekcije od

9 mg/ml (0,9%) izvucite potreban volumen fiziološke otopine da biste dobili konačan volumen infuzije naveden u Tablici 1.

o Polagano dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine pripremljene u 3. koraku u infuzijsku vrećicu (izbjegavajte pjenjenje otopine u vrećici).

7) Lagano preokrenite štrcaljku ili infuzijsku vrećicu da biste promiješali otopinu. Nemojte je tresti. Budući da se radi o otopini proteina, ponekad se nakon razrjeđivanja javlja blaga flokulacija (opisana kao stvaranje tankih prozirnih vlakana).

8) Razrijeđena otopina mora se prije primjene filtrirati kroz ugrađeni (engl. in-line) filtar veličine pora od 0,2 μm i male sposobnosti vezanja proteina.

9) Po završetku infuzije infuzijsku liniju treba isprati otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), i to brzinom jednakom brzini infuzije koja se koristila u posljednjem koraku infuzije.