Xarelto*

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajućeg VTE-a u donošene novorođenčadi, dojenčadi i male djece te djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Doza i učestalost primjene određuju se na temelju tjelesne težine (vidjeti tablicu 1).

150

Tablica 1: Preporučena doza lijeka Xarelto u pedijatrijskih bolesnika, od donošene novorođenčadi (nakon najmanje 10 dana peroralne prehrane i tjelesne težine od najmanje 2,6 kg) do djece u dobi do manje od 18 godina

904036-2620645Tjelesna težina [kg] Režim Doza rivaroksabana Ukupna dnevna doza Odgovarajuća plava štrcaljka (1 mg rivaroksabana odgovara 1 ml suspenzije) Min Maks jedanput na dan dvaput na dan triput na dan 2,6 < 3 3 < 4 4 < 5 5 < 7 7 < 8 8 < 9 9 < 10 10 < 12 0,8 mg 0,9 mg 1,4 mg 1,6 mg 1,8 mg 2,4 mg 2,8 mg 3,0 mg 2,4 mg 2,7 mg 4,2 mg 4,8 mg 5,4 mg 7,2 mg 8,4 mg 9,0 mg 1 ml 1 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml ili 10 ml 30 < 50 ≥ 50 15 mg 20 mg 15 mg 20 mg 10 ml 10 ml

Potrebno je redovito pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu, osobito u djece tjelesne težine manje od 12 kg. Razlog je da se osigura održavanje terapijske doze. Doza se smije prilagđavati samo na temelju promjene tjelesne težine.

Učestalost doziranja:

· za režim jedanput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

· za režim dvaput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 12 sati.

· za režim triput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 8 sati.

U bolesnika tjelesne težine od najmanje 2,6 kg do manje od 30 kg smije se primijeniti samo oralna suspenzija. Xarelto tablete se ne smiju lomiti niti se smiju koristiti Xarelto tablete nižih doza kako bi se pokušale dobiti doze za djecu tjelesne težine manje od 30 kg.

U bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg može se primjenjivati Xarelto oralna suspenzija ili tablete jačina od 15 mg ili 20 mg jedanput na dan.

Xarelto oralna suspenzija isporučuje se uz plave štrcaljke od 1 ml ili uz plave štrcaljke od 5 ml i 10 ml (štrcaljke za oralno doziranje) uz pripadajuće nastavke. Kako bi se osiguralo točno doziranje, preporučuje se primijeniti štrcaljke za oralno doziranje na sljedeći način (vidjeti tablicu 1):

· plava štrcaljka od 1 ml (s graduacijama od 0,1 ml) za bolesnike tjelesne težine manje od 4 kg

· plava štrcaljka od 5 ml (s graduacijama od 0,2 ml) za bolesnike tjelesne težine od 4 kg do manje od 30 kg

· plava štrcaljka od 10 ml (s graduacijama od 0,5 ml) za bolesnike tjelesne težine od 12 kg ili više U bolesnika tjelesne težine od 12 kg do manje od 30 kg može se primijeniti plava štrcaljka za oralno doziranje od 5 ml ili od 10 ml.

Preporučuje se da zdravstveni radnik savjetuje bolesnika ili skrbnika koju plavu štrcaljku koristiti, kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena.

Knjižica s uputama za uporabu priložena je uz lijek.

Početak liječenja

· Pedijatrijski bolesnici, od donošene novorođenčadi do onih u dobi manjoj od 6 mjeseci Liječenje za pedijatrijske bolesnike od donošene novorođenčadi rođene do onih u dobi manjoj od 6 mjeseci, koji su rođeni nakon najmanje 37 tjedana trudnoće, teže najmanje 2,6 kg i hranjeni su na usta najmanje 10 dana, potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja

151

parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Xarelto se dozira na temelju tjelesne težine primjenom formulacije oralne suspenzije (vidjeti tablicu 1).

· Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina

Liječenje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1). Xarelto se dozira na temelju tjelesne težine (vidjeti tablicu 1).

Trajanje liječenja

· Sva djeca, osim djece mlađe od 2 godine s trombozom povezanom s kateterom

Terapiju je potrebno nastaviti najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produljiti do najviše

12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Nema dostupnih podataka za djecu, koji bi podupirali smanjenje doze nakon 6 mjeseci liječenja. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika nastavljene terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

· Djeca mlađa od 2 godine s trombozom povezanom s kateterom

Terapiju je potrebno nastaviti najmanje 1 mjesec. Liječenje se može produljiti do najviše

3 mjeseca kada je to klinički potrebno. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika nastavljene terapije nakon 1 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Propuštene doze

· Režim jedanput na dan

Ako se uzima jedanput na dan propuštenu dozu potrebno je uzeti što je prije moguće nakon što je to uočeno, ali samo taj isti dan. Ako to nije moguće, bolesnik mora preskočiti dozu i nastaviti s uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

· Režim dvaput na dan

Ako se uzima dvaput na dan, propuštena doza mora se uzeti odmah kad je to uočeno i smije se uzeti zajedno s večernjom dozom. Propuštena večernja doza smije se uzeti samo te iste večeri; bolesnik ne smije uzeti dvije doze sljedećeg jutra.

· Režim triput na dan

Ako se uzima triput na dan, potrebno je jednostavno nastaviti s rasporedom primjene triput na dan u intervalima od približno 8 sati pri sljedećoj planiranoj dozi bez nadoknade propuštene doze.

Sljedećeg dana dijete mora nastaviti s uobičajenim režimom uzimanja jedanput, dvaput ili triput na dan.

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

Za bolesnike koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, potrebno je započeti uzimanje lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću planiranu primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH)) ili u vrijeme prekida kontinuirane primjene parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcioniranog heparina).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Xarelto i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se primijenila sljedeća doza lijeka Xarelto.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Liječenje antagonistima vitamina K mora se prekinuti te početi liječenje lijekom Xarelto kada međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) iznosi ≤ 2,5.

152

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR-a lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K. Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

Djeca koja prelaze s lijeka Xarelto na antagonist vitamina K moraju nastaviti s uzimanjem lijeka Xarelto još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastaviti s istodobnom primjenom lijeka Xarelto i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine primjena lijeka Xarelto, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

· Djeca u dobi od 1 godine ili starija s blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebna prilagodba doze, na temelju podataka u odraslih i ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

· Djeca u dobi od 1 godine ili starija s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

· Djeca mlađa od 1 godine: funkciju bubrega potrebno je odrediti samo na temelju serumskog kreatinina. Xarelto se ne preporučuje u djece mlađe od 1 godine s vrijednostima serumskog kreatinina iznad 97,5. percentila (vidjeti tablicu 2), jer nema dostupnih podataka (vidjeti

dio 4.4).

Tablica 2: Referentne vrijednosti serumskog kreatinina u djece mlađe od 1 godine (Boer i sur., 2010)

972616-3095854Dob 97,5. percentil kreatinina (µmol/l ) 97,5. percentil kreatinina (mg/dl ) 1. dan 81 0,92 2. dan 69 0,78 3. dan 62 0,70 4. dan 58 0,66 5. dan 55 0,62 6. dan 53 0,60 7. dan 51 0,58 2. tjedan 46 0,52 3. tjedan 41 0,46 4. tjedan 37 0,42 2. mjesec 33 0,37 3. mjesec 30 0,34 4.–6. mjesec 30 0,34 7.–9. mjesec 30 0,34 10.–12. mjesec 32 0,36

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih kliničkih podataka u djece s oštećenjem funkcije jetre.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

153

Tjelesna težina

Za djecu se doza određuje na temelju tjelesne težine (vidjeti Doziranje iznad).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do < 18 godina nisu ustanovljene u drugim indikacijama, osim liječenja venske tromboembolije (VTE) i prevencije ponavljajućeg VTE-a. Nema dostupnih ili dostatnih podataka za druge indikacije (vidjeti također dio 5.1). Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Xarelto u djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE-a i prevencije ponavljajućeg VTE-a.

Način primjene

Xarelto je namijenjen za peroralnu primjenu.

Oralnu suspenziju potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 5.2).

Za detalje o pripremi i primjeni oralne suspenzije vidjeti dio 6.6.

Oralna suspenija može se dati kroz nazogastričnu ili želučanu sondu za hranjenje (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

Nakon svake doze odmah se mora uzeti odgovarajuća količina tekućine. Ta odgovarajuća količina može uključivati i tekuću hranu koja se koristi za dohranu.

U slučaju da bolesnik odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon primanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako bolesnik povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od

30 minuta, doza se ne smije ponovno primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, a propisane su doze rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, može ih se dati tako da se tableta od 15 mg ili 20 mg zdrobi i pomiješa s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeni peroralno (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od velikog krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

154

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Doziranje rivaroksabana ne može se pouzdano odrediti u sljedećim populacijama bolesnika i nije ispitano. Stoga se ne preporučuje u djece mlađe od 6 mjeseci:

- koja su rođena prije punih 37 tjedana trudnoće ili - čija je tjelesna težina manja od 2,6 kg ili

- koja su hranjena na usta kraće od 10 dana.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, u bolesnika koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje ili hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Postoje ograničeni podaci u djece s trombozom moždanih vena i venskih sinusa, koja imaju infekciju središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i tijekom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Xarelto se ne preporučuje u djece u dobi od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Xarelto se ne preporučuje u djece mlađe od 1 godine s vrijednostima serumskog kreatinina iznad 97,5. percentila, jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije s drugim lijekovima

Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istodobno primaju sistemsko liječenje jakim inhibitorima CYP 3A4 i P-gp-a.

Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori i CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i

155

noradrenalina (SNRI). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici s:

· prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

· nekontroliranom arterijskom hipertenzijom

· drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija krvarenja (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

· vaskularnom retinopatijom

· bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Bolesnici s rakom

Bolesnici sa zloćudnim bolestima mogu istodobno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je provesti zasebno za svakog bolesnika s aktivnom zloćudnom bolešću, a ovisno o lokaciji tumora, antineoplastičnoj terapiji i stadiju bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tijekom terapije rivaroksabanom.

U bolesnika sa zloćudnim novotvorinama s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nisu ispitivane u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tomu da ovaj lijek osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini bolesnika. Liječenje lijekom Xarelto se ne preporučuje u tih bolesnika.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Hemodinamički nestabilni bolesnici s plućnom embolijom ili bolesnici koji trebaju trombolizu ili plućnu embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli primiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

156

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva s primjenom rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili lumbalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato i treba ga procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Xarelto. U takvim je slučajevima potrebno prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurških zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto se mora prestati uzimati najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezane s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Xarelto granule za oralnu suspenziju sadrže 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211) u jednom ml oralne suspenzije. Natrijev benzoat može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti). Povišenje bilirubina u krvi nakon njegovog odvajanja od albumina, može pojačati novorođenačku žuticu koja može prijeći u kernikterus (odlaganje nekonjugiranog bilirubina u tkivu mozga).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobivene kod odraslih, navedene u daljnjem tekstu, kao i upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

157

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta/ 2,5 puta te do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija s eritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onome oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija s flukonazolom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, aPTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produljenje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti

dio 4.4).

158

SSRI-jevi/SNRI-jevi

Kao i s drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja u bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima ili SNRI-jevima zbog njihovog zabilježenog učinka na trombocite. Kad su se istodobno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, bile su opažene brojčano više stope većih ili manjih klinički značajnih krvarenja u svim liječenim skupinama.

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR-a do 12), dok su učinci na aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50%, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp-a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, aPTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Adolescentice reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja upućuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U ispitivanjima učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora, takvi učinci nisu uočeni (vidjeti dio 5.3).

159

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih ispitivanja faze III (vidjeti tablicu 3).

Rivaroksabanu je ukupno bilo izloženo 69 608 odraslih bolesnika u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III.

904036323115Indikacija Broj bolesnika* Ukupna dnevna doza Maksimalno trajanje liječenja Prevencija venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena 6097 10 mg 39 dana Prevencija venske promboembolije (VTE) u hospitaliziranih nekirurških bolesnika 3997 10 mg 39 dana Liječenje duboke venske tromboze (DVT), plućne embolije (PE) i prevencija njihovog ponovnog javljanja 6790 od 1. do 21. dana: 30 mg od 22. dana nadalje: 20 mg Nakon najmanje 6 mjeseci: 10 mg ili 20 mg 21 mjesec Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u donošene novorođenčadi i djece u dobi manjoj od 18 godina nakon početka standardnog antikoagulacijskog liječenja 329 Doza prilagođena tjelesnoj težini radi postizanja izloženosti slične onoj opaženoj u odraslih liječenih zbog DVT-a primjenom 20 mg rivaroksabana jedanput na dan 12 mjeseci Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija 7750 20 mg 41 mjesec Prevencija aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS) 10 225 5 mg ili 10 mg primijenjenih istodobno uz ASK ili ASK i klopidogrel ili tiklopidin 31 mjesec Prevencija aterotrombotskih događaja u bolesnika s BKA-om/BPA-om 18 244 5 mg primijenjenih istodobno uz ASK ili 10 mg kao monoterapija 47 mjeseci 3256** 5 mg primijenjenih istodobno uz ASK 42 mjeseca Tablica 3: Broj ispitivanih odraslih i pedijatrijskih bolesnika, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje liječenja u ispitivanjima faze III

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana **Iz ispitivanja VOYAGER PAD

160

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti također dio 4.4 i „Opis odabranih nuspojava“ niže) (tablica 4). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

972616322834Indikacija Bilo kakvo krvarenje Anemija Prevencija VTE u odraslih bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena 6,8% bolesnika 5,9% bolesnika Prevencija VTE u hospitaliziranih nekirurških bolesnika 12,6% bolesnika 2,1% bolesnika Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija njihovog ponovnog javljanja 23% bolesnika 1,6% bolesnika Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u donošene novorođenčadi i djece u dobi manjoj od 18 godina nakon početka standardnog antikoagulacijskog liječenja 39,5% bolesnika 4,6% bolesnika Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija 28 na 100 bolesnik-godina 2,5 na 100 bolesnik-godina Prevencija aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS) 22 na 100 bolesnik-godina 1,4 na 100 bolesnik-godina Prevencija aterotrombotskih događaja u bolesnika s BKA-om/ BPA-om 6,7 na 100 bolesnik-godina 0,15 na 100 bolesnik-godina** 8,38 na 100 bolesnik-godina# 0,74 na 100 bolesnik-godina***# Tablica 4: Stope događaja krvarenja* i anemije u bolesnika izloženih rivaroksabanu u završenim kliničkim ispitivanjima faze III u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja.

*** U prikupljanju prijava štetnih događaja primijenjen je selektivan pristup. # Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto u odraslih i pedijatrijskih bolesnika navedene su niže u tablici 5, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

161

Tablica 5: Sve nuspojave prijavljene u odraslih bolesnika u ispitivanjima faze III ili nakon stavljanja lijeka u promet* te u pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III

Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)	Trombocitoza (uključujući povišeni broj trombocita)A, trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
	Alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem		Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok
Poremećaji živčanog sustava
Omaglica, glavobolja	Cerebralno i intrakranijalno krvarenje, sinkopa
Poremećaji oka
Krvarenje u oko (uključujući krvarenje u konjunktive)
Srčani poremećaji
	Tahikardija
Krvožilni poremećaji
Hipotenzija, hematom
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Epistaksa, hemoptiza			Eozinofilna pneumonija
Poremećaji probavnog sustava
Krvarenje iz desni, krvarenje u gastrointestinalnom traktu (uključujući rektalno krvarenje), bolovi u gastrointestinalnom traktu i abdomenu, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, proljev, povraćanjeA	Suha usta
Poremećaji jetre i žuči
Povišene transaminaze	Oštećenje funkcije jetre, povišeni bilirubin, povišena alkalna fosfataza u krviA, povišen GGTA	Žutica, povišeni konjugirani bilirubin (sa ili bez istodobnog porasta ALT-a), kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

162

951280-7001509Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva Svrbež (uključujući manje česte slučajeve generaliziranog svrbeža), osip, ekhimoza, kožno i potkožno krvarenje Urtikarija Stevens-Johnsonov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenje u mišiće Kompartment sindrom kao posljedica krvarenja Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Krvarenje u urogenitalni sustav (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećena funkcija bubrega (uključujući povišeni kreatinin u krvi i povišenu ureju u krvi) Zatajivanje bubrega/akutno zatajivanje bubrega kao posljedica krvarenja dostatnog da uzrokuje hipoperfuziju, nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene VrućicaA, periferni edem, smanjenje opće snage i energije (uključujući umor i asteniju) Loše osjećanje (uključujući malaksalost) Lokalizirani edemiA Pretrage Povišeni LDHA, povišena lipazaA, povišena amilazaA Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Postproceduralno krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje iz rane), kontuzija, sekrecija iz raneA Vaskularna pseudoaneurizmaC A: uočeno kod prevencije VTE-a u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno kod liječenja duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja. Nakon analize tih ispitivanja incidencija nuspojava nije se povećala i nije utvrđena nikakva nova nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod)

163

varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s teškom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajivanje bubrega zbog hipoperfuzije ili nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Pedijatrijski bolesnici

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a

Procjena sigurnosti primjene u djece i adolescenata temelji se na podacima o sigurnosti primjene iz dva otvorena ispitivanja faze II i jednog faze III s aktivnom kontrolom u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu sigurnosti primjene bili su uglavnom slični između rivaroksabana i komparatora u različitim dobnim skupinama pedijatrijskih bolesnika. Ukupno je sigurnosni profil u 412 djece i adolescenata liječenih rivaroksabanom bio sličan onome opaženom u odrasle populacije i to dosljedno u svim dobnim podskupinama, iako je ta procjena ograničena malim brojem bolesnika.

U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih su bolesnika češće zabilježene glavobolja (vrlo često, 16,7%), vrućica (vrlo često, 11,7%), epistaksa (vrlo često, 11,2%), povraćanje (vrlo često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišenje bilirubina (često, 1,5%) i povišen konjugirani bilirubin (manje često, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je bila opažena u 6,6% (često) adolescentica nakon menarhe. Trombocitopenija, kao što je uočeno u odrasloj populaciji nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika bile su uglavnom blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622321291900988482835Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pozorno promatrati na komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio „Zbrinjavanje krvarenja“). Za djecu su dostupni ograničeni podaci. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječne izloženosti plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više u odraslih; međutim, nema dostupnih podataka o dozama koje su veće od terapijskih u djece.

Specifični agens za reverziju koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije ustanovljen za djecu.

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

164

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja u bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvijek od približno 5 do 13 sati u odraslih. Prema procjeni pomoću populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvijek u djece je kraći (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, potrebno je razmotriti primjenu specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (rFVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u odraslih i djece koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protaminsulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u odraslih koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva s primjenom ovih tvari u djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist, ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamički učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) ovisno o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a treba obaviti u sekundama jer je INR kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s. U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1 - 4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od

50 s. Kod Cmin (16 - 36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s

165

umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih ispitanika (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produljuju ovisno o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za praćenjem koagulacijskih parametara u rutinskoj kliničkoj praksi. Međutim, ako je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (kalibriranim kvatitativnim testom) u djece pokazuju usku korelaciju s koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se dogoditi pojedina odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tijekom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indicirano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi u djece vidjeti tablicu 8 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantificiranje koncentracija rivaroksabana u plazmi u djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za djelotvornost ili sigurnost primjene.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece s potvrđenim akutnim VTE-om, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj težini bolesnika u dobi od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj opaženoj u odraslih bolesnika s DVT-om liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolirano aktivnim komparatorom u 500 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od rođenja do < 18 godina) s potvrđenim akutnim VTE-om. Bilo je 276 djece u dobi od 12 do

< 18 godina, 101 dijete u dobi od 6 do < 12 godina, 69 djece u dobi od 2 do < 6 godina i 54 djeteta u dobi < 2 godine.

Prvi VTE bio je kategoriziran ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban, 37/165 bolesnika u skupini koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban, 43/165 bolesnika u skupini koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban, 85/165 bolesnika skupini koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze u djece u dobi od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to u 211 (76,4%) djece; u djece u dobi od 6 do

< 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a u djece u dobi od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s CVST-om. 22 bolesnika s CVST-om imalo je infekcije središnjeg živčanog sustava (13 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban i 9 bolesnika u skupini koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim čimbenicima rizika u 438 (87,6%) djece.

166

Bolesnici su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (LMWH) ili fondaparinuksa tijekom najmanje 5 dana i potom randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj težini ili skupinu koja je primala komparator (heparine, antagonist vitamina K) u glavnom razdoblju ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog razdoblja ispitivanog liječenja ponovljena je dijagnostička slikovna pretraga, provedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj točki, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om do najviše 3 mjeseca).

Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatski ponavljajući VTE. Primarni ishod sigurnosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode djelotvornosti i sigurnosti primjene procijenilo je središnje neovisno povjerenstvo zaslijepljeno na dodijeljeno liječenje. Rezultati za djelotvornost i sigurnost primjene prikazani su u tablicama 6 i 7 u daljnjem tekstu.

Ponavljajući VTE u skupini koja je primala rivaroksaban dogodio se u 4 od 335 bolesnika, a u skupini koja je primala komparator u 5 od 165 bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a zabilježena je u 10 od 329 bolesnika (3%) liječenih rivaroksabanom i u 3 od 162 bolesnika (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajući VTE plus događaji velikog krvarenja) zabilježena je u skupini liječenoj rivaroksabanom u 4 od 335 bolesnika i u skupini liječenoj komparatorom u 7 od 165 bolesnika. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim slikovnim pretragama dogodila se u 128 od 335 bolesnika liječenih rivaroksabanom te u 43 od

165 bolesnika liječenih komparatorom. Ti su nalazi bili slični u svim dobnim skupinama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tijekom liječenja u skupini koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u skupini koja je primala komparator.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost na kraju glavnog razdoblja liječenja

904036-3563674Događaj Rivaroksaban N=335* Komparator N=165* Ponavljajući VTE (primarni ishod djelotvornosti) 4 (1,2%, 95% CI 0,4% - 3,0%) 5 (3,0%, 95% CI 1,2% - 6,6%) Kompozitna mjera: simptomatski ponavljajući VTE + asimptomatsko pogoršanje na ponovljenoj slikovnoj pretrazi 5 (1,5%, 95% CI 0,6% - 3,4%) 6 (3,6%, 95% CI 1,6% - 7,6%) Kompozitna mjera: simptomatski ponavljajući VTE + asimptomatsko pogoršanje + bez promjene na ponovljenoj slikovnoj pretrazi 21 (6,3%, 95% CI 4,0% - 9,2%) 19 (11,5%, 95% CI 7,3% - 17,4%) Normalizacija na ponovljenoj slikovnoj pretrazi 128 (38,2%, 95% CI 33,0% - 43,5%) 43 (26,1%, 95% CI 19,8% - 33,0%) Kompozitna mjera: simptomatski ponavljajući VTE + veliko krvarenje (neto klinička korist) 4 (1,2%, 95% CI 0,4% - 3,0%) 7 (4,2%, 95% CI 2,0% - 8,4%) Plućna embolija sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda 1 (0,3%, 95% CI 0,0% - 1,6%) 1 (0,6%, 95% CI 0,0% - 3,1%) *FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizirana

167

Tablica 7: Rezultati za sigurnost primjene na kraju glavnog razdoblja liječenja

904036-1476107 Rivaroksaban N=329* Komparator N=162* Kompozitna mjera: veliko krvarenje + CRNMB (primarni ishod sigurnosti primjene) 10 (3,0%, 95% CI 1,6% - 5,5%) 3 (1,9%, 95% CI 0,5% - 5,3%) Veliko krvarenje 0 (0,0%, 95% CI 0,0% - 1,1%) 2 (1,2%, 95% CI 0,2% - 4,3%) Bilo koje krvarenje nastalo tijekom liječenja 119 (36,2%) 45 (27,8%) *SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu sigurnosti primjene, sva djeca koja su bila randomizirana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil djelotvornosti i sigurnosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji s VTE-om bio je uvelike sličan onome u odrasloj populaciji s DVT-om/PE-om, međutim, omjer ispitanika s bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE-om, u usporedbi s odraslom populacijom s DVT-om/PE-om.

Tromboprofilaksa u pedijatrijskih bolesnika s kongenitalnom bolesti srca nakon Fontan postupka Djelotvornost i sigurnost primjene rivaroksabana u tromboprofilaksi u 110 pedijatrijskih bolesnika s kongenitalnom bolesti srca, koji su bili podvrguti Fontan postupku unutar 4 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje, procjenjivana je u prospektivnom, otvorenom 2-dijelnom (aktivno kontroliran B-dio) ispitivanju (UNIVERSE), gdje se rivaroksaban koristio za tromboprofilaksu tijekom 12 mjeseci, u usporedbi s acetilsalicilatnom kiselinom, u djece u dobi od 2 do 8 godina s jednokomornim srcem (engl. single ventricle physiology) koji su bili podvrgnuti Fontan postupku. Bolesnici su primali ili rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj težini ([n=76], izloženost koja odgovara dozi od 10 mg na dan za odrasle) ili acetilsalicilatnu kiselinu u dozama prilagođenim tjelesnoj težini ([n=34] otprilike 5 mg/kg). Doziranje ispitivano u ispitivanju UNIVERSE za tromboprofilaksu je prema tome bilo niže te se ne može izvesti iz odobrene pedijatrijske doze za liječenje VTE-a.

Malo tromboembolijskih događaja opaženo je u ispitivanju UNIVERSE (skupina koja je primala rivaroksaban (1 [1,6%]) u odnosu na skupinu koja je primala acetilsalicilatnu kiselinu (3 [8,8%])) te je broj krvarenja bio sličan između ispitivanih krakova, s 5 (7.8%) klinički značajnih krvarenja (uključujući 1 veliko) u skupini koja je primala rivaroksaban u odnosu na 3 (8,8%; od kojih niti jedno nije bilo veliko) u skupini koja je primala acetilsalicilatnu kiselinu.

Bolesnici s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomiziranom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzoriranom od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je uspoređen s varfarinom u bolesnika s anamnezom tromboze kojima je dijagnosticiran antifosfolipidni sindrom te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 bolesnika završeno prijevremeno zbog povećanog broja događaja u skupini koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost razdoblja praćenja iznosila je 569 dana. U skupinu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizirano je 59 ispitanika (15 mg u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min), a u skupinu koja je primala varfarin 61 bolesnik (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se u 12% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala rivaroksaban

(4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. U 4 bolesnika (7%) iz skupine koja je primala rivaroksaban i 2 bolesnika (3%) iz skupine koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Apsorpcija

Sljedeće se informacije temelje na podacima dobivenima u odraslih.

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

168

Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac.

Zbog smanjenog opsega apsorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg na prazan želudac. Kada se rivaroksaban tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na prazan želudac, što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost. Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jedanput na dan na prazan želudac. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povišenjem doze.

Dokazana je bioekvivalencija formulacije granula za oralnu suspenziju u usporedbi s tabletama dostupnim na tržištu u dozi od 10 mg natašte kao i u dozi od 20 mg u sitom stanju.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% to 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom i s time povezanom izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendirane u vodi i primijenjene putem želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tijekom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane te uz odgovarajuću količinu tekućine kako bi se osiguralo pouzdano doziranje u djece. Kao i u odraslih, u djece se rivaroksaban brzo apsorbira nakon peroralne primjene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije opažena nikakva razlika u brzini apsorpcije ili opsegu apsorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene u djece tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana u djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanih doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje apsorpcije, čak i kad se uzimaju s hranom.

Rivaroksaban oralnu suspenziju treba uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u odraslih je visok, oko 92% do 95%, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne upućuju na relevantne razlike u vezanju rivaroksabana na proteine plazme između djece različitih dobnih skupina te u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana u djece. Procjena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u djece (raspon dobi od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana ovisi o tjelesnoj težini i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

U odraslih, oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.

169

Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP-izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (engl. P-glycoprotein) i BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein). Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemski klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvijek eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s terminalnim poluvijekom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca te s terminalnim poluvijekom od 11 do 13 sati u starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana u djece. Procjena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u djece (raspon dobi od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana ovisi o tjelesnoj težini i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje dob, i to u rasponu od 4,2 h u adolescenata do približno 3 h u djece u dobi od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h u djece u dobi od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih kliničkih podataka u djece s oštećenjem funkcije jetre. U odraslih bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produljio za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa PK/PD između koncentracije i PV-a.

Rivaroksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih kliničkih podataka u djece u dobi od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2) ili u djece mlađe od 1 godine s vrijednostima serumskog kreatinina iznad 97,5. percentila (vidjeti dio 4.4).

U odraslih je postojalo povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina

15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produljio, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina

< 15 ml/min.

Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Spol

170

U odraslih nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica. Eksplorativna analiza nije otkrila važne relevantne u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i djevojčica.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

U odraslih su krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). U djece se rivaroksaban dozira na temelju tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan učinak pothranjenosti ili pretilosti na izloženost rivaroksabanu u djece.

Međurasne razlike

U odraslih nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u usporedbi s odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U pedijatrijskih bolesnika s akutnim VTE-om koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj težini koja je dovela do izloženosti slične onoj u odraslih bolesnika s DVT-om koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka predstavljaju približno najviše i najniže koncentracije tijekom intervala doziranja i sažeto su prikazane u tablici 8.

Tablica 8: Sažeto prikazane vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i dobi

904036-3040080Vremenski razmaci o.d. N 12 - < 18 godina N 6 -< 12 godina 2,5-4 h post 171 241,5 (105-484) 24 229,7 (91,5-777) 20-24 h post 151 20,6 (5,69-66,5) 24 15,9 (3,42-45,5) b.i.d. N 6 -< 12 godina N 2- < 6 godina N 0,5 -< 2 godine 2,5-4 h post 36 145,4 (46,0-343) 38 171,8 (70,7-438) 2 n.c. 10-16 h post 33 26,0 (7,99-94,9) 37 22,2 (0,25-127) 3 10,7 (n.c.-n.c.) t.i.d. N 2 - < 6 godina N rođenje - < 2 godine N 0,5 - < 2 godine N rođenje -< 0,5 godine 0,5-3 h post 5 164,7 (108-283) 25 111,2 (22,9-320) 13 114,3 (22,9-346) 12 108,0 (19,2-320) 7-8 h post 5 33,2 (18,7-99,7) 23 18,7 (10,1-36,5) 12 21,4 (10,5-65,6) 11 16,1 (1,03-33,6) o.d. = jedanput na dan, b.i.d. = dvaput na dan, t.i.d. = triput na dan, n.c. = nije izračunano, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, aPTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za

171

mjerenje PV-a, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV-a koristio Neoplastin, početni PV iznosio je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati analize PK/PD-a u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačanog farmakodinamičkog djelovanja rivaroksabana. U štakora su pri klinički relevantnim razinama izloženosti primijećene povišene razine IgG i IgA u plazmi.

U štakora nisu primijećeni nikakvi učinci na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost vezanu uz farmakološki način djelovanja rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te povećana incidencija čestih malformacija, kao i promjene na posteljici. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim štakorima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do

3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinzularnom području, koje nije ovisno o dozi. Nisu opaženi znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

citratna kiselina, bezvodna (E 330) hipromeloza (2910)

manitol (E 421)

mikrokristalična celuloza i karmelozanatrij natrijev benzoat (E 211)

sukraloza (E 955) ksantanska guma (E 415)

slatka i kremasta aroma: aromatske tvari, maltodekstrin (škrob), propilenglikol (E 1520) i akacijska guma (E 414)

Nije primjenjivo.

3 godine

Nakon rekonstitucije suspenzija je stabilna 14 dana.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne zamrzavati.

Pripremljenu suspenziju čuvati u uspravnom položaju.

Xarelto 1 mg/ml granule za oralnu suspenziju pakirane su u kutiji koja sadrži:

172

· Za djecu tjelesne težine manje od 4 kg:

- 2,625 g granula, što odgovara 51,7 mg rivaroksabana, u 1 smeđoj staklenoj boci, za rekonstituciju u 50 ml vode, zatvorenoj navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

- 2 plave štrcaljke od 1 ml s označenim graduacijama od 0,1 ml - 1 nastavak za boce i plave štrcaljke

- 1 štrcaljku za vodu od 50 ml s označenim graduacijama od 1 ml

ili

· Za djecu tjelesne težine 4 kg i više:

- 5,25 g granula, što odgovara 103,4 mg rivaroksabana, u 1 smeđoj staklenoj boci, za rekonstituciju u 100 ml vode, zatvorenoj navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

- 2 plave štrcaljke od 5 ml s označenim graduacijama od 0,2 ml - 2 plave štrcaljke od 10 ml s označenim graduacijama od 0,5 ml - 1 nastavak za boce i plave štrcaljke

- 1 štrcaljku za vodu od 100 ml s označenim graduacijama od 2 ml

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Suspenzija

Prije primjene, granule se moraju suspendirati u homogenu suspenziju, s negaziranom vodom, dajući konačnu koncentraciju od 1 mg/ml.

Količina vode koju treba koristiti je:

- 50 ml za bocu koja sadrži 2,625 g granula (51,7 mg rivaroksabana), što rezultira ukupnim volumenom od 51,7 ml nakon rekonstitucije

- 100 ml za bocu koja sadrži 5,25 g granula (103.4 mg rivaroksabana), što rezultira ukupnim volumenom od 103,4 ml nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije, bocu treba protresti tijekom 60 sekundi i prije primjene svake doze tijekom 10 sekundi.

Nakon rekonstitucije lijek je bijela ili gotovo bijela suspenzija.

Za primjenu odgovarajuće doze nakon rekonstitucije, priložene su plave štrcaljke (1 ml, 5 ml ili 10 ml) (vidjeti dio 4.2, Tablica 1).

Detaljne informacije o pripremi i primjeni oralne suspenzije navedene su u uputama za uporabu, koje su priložene uz lijek ili u edukacijskom videozapisu kojem se može pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je isto dostupna uz lijek.

Suspenzija se može dati kroz nazogastričnu sondu ili želučanu sondu za hranjenje. Prije primjene lijeka Xarelto mora se potvrditi da je sonda ispravno postavljena u želudac. Budući da apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu oslobađanja djelatne tvari, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Nakon primjene sondu je potrebno isprati vodom. Nakon toga odmah mora uslijediti enteralna prehrana kroz nazogastričnu ili želučanu sondu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban.

Xarelto pripada skupini lijekova koji se nazivaju antitrombotici. Djeluje blokiranjem faktora zgrušavanja krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da stvara ugruške.

Xarelto se primjenjuje u donošene novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim žilama pluća nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana lijekovima koji se daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Pročitajte i slijedite upute za uporabu priložene uz ovaj lijek, jer je u njima opisano kako pripremiti i uzeti ili dati Xarelto oralnu suspenziju.

Nemojte uzimati ili davati Xarelto ako Vi ili dijete

- ste alergični na rivaroksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - prekomjerno krvarite

- imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od teškog krvarenja (npr. čir na želucu, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvati na mozgu ili očima)

- uzimate lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim

· kod promjene lijeka za sprječavanje zgrušavanja krvi ili

· dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim. - imate bolest jetre povezanu s povećanim rizikom od krvarenja

- trudni ste ili dojite

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, nemojte uzimati ili davati Xarelto i obavijestite o tome svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Xarelto ako:

- Vi ili dijete imate povećan rizik od krvarenja. To može biti slučaj u situacijama poput:

▪ umjerene ili teške bolesti bubrega jer funkcija bubrega može utjecati na količinu lijeka koja djeluje u tijelu

▪ ako Vi ili dijete uzimate druge lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), ako su ti lijekovi apsolutno neophodni (pogledajte dio „Nemojte uzimati ili davati Xarelto“)

▪ poremećaja s krvarenjem

▪ vrlo visokog krvnog tlaka, koji nije kontroliran lijekovima

▪ bolesti želuca ili crijeva koje mogu rezultirati krvarenjem, npr. upala crijeva ili želuca, ili upala jednjaka zbog bolesti gdje se želučana kiselina vraća iz želuca u jednjak ili tumore koji se nalaze u želucu ili crijevima ili spolnom ili mokraćnom traktu

▪ tegoba s krvnim žilama u očnoj pozadini (retinopatija)

▪ bolesti pluća kada su bronhiji prošireni i ispunjeni gnojem (bronhiektazije), ili prethodnog krvarenja u plućima

- Vi ili dijete imate umjetni srčani zalistak

- Vi ili dijete imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka)

- Vi ili dijete imate nestabilan krvni tlak

- je planirano drugo liječenje ili kirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite o tome svog liječnika prije nego počnete uzimati ili davati Xarelto. Liječnik će odlučiti smijete li Vi ili dijete biti liječeni ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Nemojte davati Xarelto djeci mlađoj od 6 mjeseci - koja su rođena prije 37. tjedna trudnoće ili

- koja teže manje od 2,6 kg ili

- koja su hranjena majčinim mlijekom ili mliječnom formulom kraće od 10 dana.

U tim se slučajevima doza lijeka Xarelto ne može pouzdano odrediti i nije ispitana u takve djece.

Ako se Vi ili dijete trebate podvrgnuti operaciji:

- vrlo je važno da uzmete ili date Xarelto prije i poslije operacije točno u vrijeme koje Vam je odredio liječnik.

- ako operacija obuhvaća uvođenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. radi epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):

▪ vrlo je važno da uzmete ili date Xarelto prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera točno u ono vrijeme kako Vam je liječnik rekao

▪ odmah obavijestite liječnika ako na kraju anestezije Vi ili dijete osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnim mjehurom. U tom je slučaju nužna hitna medicinska skrb.

Djeca i adolescenti

Xarelto oralna suspenzija primjenjuje se u bolesnika mlađih od 18 godina za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim žilama pluća. Nema dovoljno informacija o njezinoj primjeni u djece i adolescenata u drugim indikacijama.

Drugi lijekovi i Xarelto

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se nabavljaju bez recepta.

· Ako Vi ili dijete uzimate:

▪ neke lijekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako ste ih primjenjivali samo na koži

▪ tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Cushingovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola)

▪ neke lijekove za bakterijske infekcije (npr. klaritromicin, eritromicin) ▪ neke lijekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)

▪ druge lijekove koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol)

▪ lijekove za ublažavanje upale i bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu) ▪ dronedaron, lijek za liječenje abnormalnog srčanog ritma

▪ neke lijekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) ili inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi)

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati ili davati Xarelto jer učinak lijeka Xarelto može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti smijete li Vi ili dijete biti liječeni ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Ako liječnik smatra da kod Vas ili djeteta postoji povećan rizik za razvoj ulkusa (čira) želuca ili crijeva, može će biti potrebna preventivna terapija protiv ulkusa (čira).

· Ako Vi ili dijete uzimate:

▪ neke lijekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital)

▪ gospinu travu (Hypericum perforatum), biljni pripravak koji se koristi protiv depresije ▪ rifampicin, antibiotik

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati ili davati Xarelto jer njegov učinak može biti smanjen. Liječnik će odlučiti smijete li Vi ili dijete biti liječeni lijekom Xarelto i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

• Nemojte uzimati ili davati Xarelto ako ste Vi ili adolescentica trudni ili dojite.

• Ako postoje izgledi da biste Vi ili adolescentica mogli zatrudnjeti, potrebno je koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom uzimanja lijeka Xarelto.

• Ako Vi ili adolescentica zatrudnite za vrijeme dok uzimate ovaj lijek, odmah to recite svome liječniku, koji će odlučiti kako je potrebno nastaviti liječenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Xarelto može izazvati omaglicu i nesvjesticu. Ako se pojave ti simptomi, Vi ili dijete ne smijete voziti, upravljati biciklom niti upravljati bilo kojim alatima ili strojevima.

Xarelto sadrži natrijev benzoat i natrij

Ovaj lijek sadrži 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211) u jednom ml oralne suspenzije. Natrijev benzoat (E211) može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek ili dajte ovaj lijek djetetu točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Provjerite je li na označenom dijelu na kutiji točno zapisano u kojoj količini i koliko često uzimati ili davati Xarelto. Ako nije, upitajte svog ljekarnika ili liječnika da navedu te važne informacije.

Upute za uporabu

Za upute o tome kako pripremiti i uzeti ili dati Xarelto oralnu suspenziju - pogledajte knjižicu upute za uporabu priloženu u kutiji i

- pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

Kako uzeti ili dati lijek

Uzmite ili dajte Xarelto oralnu suspenziju s dječjom hranom (majčino mlijeko ili mliječna formula) ili uz obrok. Svaka doza lijeka Xarelto mora se progutati s odgovarajućom količinom tekućine (na primjer, 20 ml u djece u dobi od 6 mjeseci, do 240 ml u adolescenata). Ta odgovarajuća količina može biti i uobičajena količina tekuće hrane za dijete (npr. majčino mlijeko, mliječna formula, hranjivi napitak).

Liječnik može dati oralnu suspenziju i kroz želučanu sondu.

Koliko lijeka uzeti ili dati

Doza lijeka Xarelto ovisi o tjelesnoj težini bolesnika. Izračunat će je liječnik kao količinu (volumen) u mililitrima (ml) oralne suspenzije. To je potrebno izmjeriti pomoću plave štrcaljke (štrcaljka od 1 ml ili 5 ml ili 10 ml, vidjeti tablicu 1) priložene uz ovaj lijek. Liječnik će propisati koji je volumen potreban uključujući i određenu štrcaljku kojom se trebate koristiti.

Liječnik će Vam reći koliko oralne suspenzije Vi ili dijete morate uzeti.

U nastavku se nalazi tablica kojom će se koristiti liječnik. Nemojte sami prilagođavati dozu.

Svi materijali za pripremu i primjenu oralne suspenzije priloženi su uz lijek (osim pitke vode). Koristite samo negaziranu vodu, kako bi se izbjeglo stvaranje mjehurića. Da biste osigurali točno doziranje, koristite samo priloženu štrcaljku za primjenu lijeka Xarelto. Nemojte koristiti neku drugu metodu za primjenu otopine, npr. neku drugu štrcaljku, žlicu i sl.

Budući da se doza lijeka Xarelto temelji na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene liječničke preglede jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina, osobito u djece tjelesne težine manje od 12 kg. Tako će se osigurati da dijete prima ispravnu dozu lijeka Xarelto.

Tablica 1: Preporučena doza lijeka Xarelto u djece

Liječnik može propisati i tablete ako ih Vi ili dijete možete progutati i težite najmanje 30 kg.

Kada uzimati ili davati Xarelto

Uzmite ili dajte oralnu suspenziju prema uputama svaki dan sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Uzmite ili dajte oralnu suspenziju svaki dan u isto vrijeme jer će Vam to pomoći da na to ne zaboravite. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Molimo promatrajte dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Ako Vam je liječnik rekao da uzmete ili date Xarelto:

- jedanput na dan, učinite to u razmaku od približno 24 sata - dvaput na dan, učinite to u razmaku od približno 12 sati

- triput na dan, učinite to u razmaku od približno 8 sati

Liječnik će odlučiti koliko dugo Vi ili dijete morate nastaviti s liječenjem.

Ako Vi ili dijete ispljunete dozu ili povratite

- manje od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Xarelto, uzmite ili dajte novu dozu.

- više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Xarelto, nemojte uzeti ili dati novu dozu. Nastavite s uzimanjem ili davanjem sljedeće doze lijeka Xarelto prema rasporedu za sljedeću dozu.

Ako nakon uzimanja lijeka Xarelto Vi ili dijete opetovano ispljunete dozu ili povraćate, obratite se liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti ili dati Xarelto

- Ako uzimate ili dajete lijek Xarelto jedanput na dan, uzmite ili dajte propuštenu dozu lijeka Xarelto istog dana čim se sjetite. Ako to nije moguće, preskočite tu dozu. Potom uzmite ili dajte sljedeću dozu lijeka Xarelto idući dan. Nemojte uzeti ili dati više od jedne doze na dan.

- Ako uzimate ili dajete Xarelto dvaput na dan:

• Propuštena jutarnja doza: uzmite ili dajte propuštenu dozu čim se sjetite. Možete je uzeti ili dati zajedno s večernjom dozom.

• Propuštena večernja doza: možete uzeti ili dati propuštenu dozu samo te iste večeri. Nemojte uzeti ili dati dvije doze sljedećeg jutra.

- Ako uzimate ili dajete Xarelto triput na dan, nemojte nadoknađivati propuštenu dozu. Nastavite sa sljedećom planiranom dozom (koja se daje svakih 8 sati).

Tijekom dana nakon propuštene doze nastavite kako je propisao liječnik – jedanput, dvaput ili triput na dan.

Ako uzmete ili date više lijeka Xarelto nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili dali previše Xarelto oralne suspenzije, odmah se obratite liječniku. Uzimanje ili davanje prevelike količine lijeka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete uzimati ili davati Xarelto

Nemojte prestati uzimati ili davati Xarelto, a da najprije ne porazgovarate s liječnikom jer Xarelto liječi i sprječava ozbiljna stanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i Xarelto može prouzročiti krvarenje, koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog tlaka (šok). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

· Znakovi krvarenja

- krvarenje u mozak ili unutar lubanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napadaje, smanjenu razinu svijesti i ukočenost vrata.

Opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!) - dugotrajno ili prekomjerno krvarenje

- iznimnu slabost, umor, bljedilo, omaglicu, glavobolju, neobjašnjeno oticanje, nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili anginu pektoris

Vaš liječnik može odlučiti hoćete li biti pod pažljivim nadzorom ili će promijeniti liječenje.

· Znakovi teške kožne reakcije

- intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza).

- reakcija na lijek koja uzrokuje osip, vrućicu, upalu unutarnjih organa, hematološke promjene i sustavnu bolest (DRESS sindrom).

Učestalost ovih nuspojava je vrlo rijetka (u do 1 na 10 000 osoba).

· Znakovi teške alergijske reakcije

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog tlaka.

Učestalosti teških alergijskih reakcija su vrlo rijetke (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) i manje česte (angioedem i alergijski edem; mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Ukupni popis mogućih nuspojava opaženih u odraslih i djece i adolescenata:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica, zbog čega koža može postati blijeda, a može uzrokovati i slabost ili nedostatak zraka

- krvarenje u želucu ili crijevima, krvarenje u mokraćnom i spolnom sustavu (uključujući krv u urinu i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz bjeloočnica)

- krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrica) - iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili ispod kože

- krvarenje nakon kirurškog zahvata

- curenje krvi ili tekućine iz kirurške rane - oticanje udova

- bol u udovima

- oštećena funkcija bubrega (može se vidjeti na testovima koje provodi Vaš liječnik) - vrućica

- bol u trbuhu, probavne tegobe, mučnina ili povraćanje, zatvor, proljev

- nizak krvni tlak (simptomi mogu biti osjećaj omaglice ili nesvjestica prilikom ustajanja) - smanjenje opće snage i energije (slabost, umor), glavobolja, omaglica

- osip, svrbež kože

- krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- krvarenje u mozak ili unutar lubanje (vidjeti gore, moguće nuspojave koje mogu biti znak krvarenja).

- krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi) - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti iz pretraga koje obavlja liječnik)

- krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina, nekih gušteračinih ili jetrenih enzima ili povećan broj trombocita

- nesvjestica

- loše osjećanje

- ubrzani otkucaji srca - suha usta

- koprivnjača

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - krvarenje u mišiće

- kolestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje jetrenih stanica (upala jetre, uključujući oštećenje jetre)

- žuta boja kože i očiju (žutica) - lokalizirano oticanje

- nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija u srčanom postupku u kojem se uvodi kateter u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):

- nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih stanica, što može uzrokovati upalu pluća (eozinofilna pneumonija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - zatajivanje bubrega nakon teškog krvarenja

- krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa)

- povećan tlak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što uzrokuje bol, oticanje, promjenu osjeta, utrnulost ili paralizu (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Nuspojave u djece i adolescenata

Općenito, nuspojave opažene u djece i adolescenata liječenih lijekom Xarelto uglavnom su bile slične po tipu onima opaženima u odraslih i pretežno su bile blage do umjerene težine.

Nuspojave koje su češće bile opažene u djece i adolescenata:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - glavobolja

- vrućica

- krvarenje iz nosa - povraćanje

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - ubrzan rad srca

- krvne pretrage mogu pokazati povišenje vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta)

- trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su stanice koje sudjeluju u zgrušavanju krvi) - obilno menstruacijsko krvarenje

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- krvne pretrage mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje nuspojava

Ako Vi ili dijete primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i boci iza oznake EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Rok valjanosti suspenzije nakon pripreme je 14 dana na sobnoj temperaturi.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Ne zamrzavati. Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom položaju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Xarelto sadrži

- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna staklena boca sadrži

· 51,7 mg rivaroksabana, za dodavanje 50 ml vode

· ili 103,4 mg rivaroksabana, za dodavanje 100 ml vode. Nakon pripreme, jedan ml suspenzije sadrži 1 mg rivaroksabana.

- Pomoćne tvari su:

bezvodna citratna kiselina (E 330), hipromeloza (2910), manitol (E 421), mikrokristalična celuloza, karboksimetilcelulozanatrij, natrijev benzoat (E 211) (ogledajte dio 2 „Xarelto sadrži natrijev benzoat i natrij“), sukraloza (E 955), ksantanska guma (E 415), slatka i kremasta aroma (sastoji se od aromatskih tvari, maltodekstrina (škrob), propilenglikola (E 1520) i akacijska guma (E 414)).

Kako Xarelto izgleda i sadržaj pakiranja

Xarelto granule za oralnu suspenziju su bijele granule u staklenoj boci s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

Veličine pakiranja

- za djecu tjelesne težine manje od 4 kg:

Kutija s jednom smeđom staklenom bocom koja sadrži 2,625 g granula (što odgovara 51,7 mg rivaroksabana), dvije plave štrcaljke od 1 ml, jednom štrcaljkom za vodu od 50 ml i jednim nastavkom.

- za djecu tjelesne težine 4 kg ili više:

Kutija s jednom smeđum staklenom bocom koja sadrži 5,25 g granula (što odgovara 103,4 mg rivaroksabana), dvije plave štrcaljke od 5 ml i dvije plave štrcaljke od 10 ml, jednom štrcaljkom za vodu od 100 ml i jednim nastavkom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Volumen doze prilagođene tjelesnoj težini pojedinog bolesnika i učestalost davanja mora odrediti liječnik koji propisuje lijek. Ti podaci moraju biti napisani na kutiji u kojoj se lijek izdaje roditeljima, skrbnicima ili bolesnicima.

Pažljivo slijedite upute za uporabu u knjižici priloženoj u svakom pakiranju.

Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel: +359-(0)2-424 72 80

Česká republika Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Danmark Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Deutschland Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-618 75 00

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Hrvatska Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

Ireland Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Κύπρος NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Lietuva UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Nederland Bayer B.V.

Tel: +31-23-799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351-21-416 42 00

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-529 59 00

Slovenija Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Suomi/Finland Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Sverige Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

Latvija SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Upute za uporabu

Upute za uporabu

Xarelto 1 mg/ml

Boca s 2,625 g granula za pripremu oralne suspenzije Djelatna tvar: rivaroksaban

Priprema i primjena oralne suspenzije (smjesa granula i vode)

Pojmovnik i simboli

· Granule: prašak (sadržan u boci) koji sadrži djelatnu tvar

· Štrcaljka za vodu: štrcaljka od 50 ml pomoću koje se mjeri i dodaje 50 ml vode u bocu koja sadrži Xarelto granule.

· Suspenzija: mješavina granula i vode (za oralnu primjenu/ kroz usta)

· Plava štrcaljka: štrcaljka s plavim klipom za izvlačenje i oralnu primjenu lijeka Xarelto.

Oprez: pogledati u uputama za uporabu važne informacije u vezi s upozorenjima i mjerama opreza.

Pogledati upute za uporabu.

Čuvati dalje od sunčevog svjetla

Zaštititi od vlage

Proizvođač

Datum proizvodnje

Rok valjanosti

Referentni kataloški broj

Broj serije

Samo za primjenu kroz usta

Plava štrcaljka – za primjenu u jednog bolesnika, višekratna upotreba

Štrcaljka za vodu – samo za jednokratnu primjenu, ne upotrebljavati ponovno

Ne koristiti ako je pakiranje oštećeno

Medicinski proizvod

“CE” oznaka sukladnosti

Prije nego što počnete

· Pažljivo pročitajte sve dijelove uputa za uporabu prije nego što prvi put primijenite Xarelto i prije primjene svake doze.

· Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

· Prije početka morate biti sigurni da razumijete upute. Ako niste, obratite se liječniku.

· Daljnje informacije o lijeku Xarelto dostupne su u uputi o lijeku.

Sadržaj pakiranja

Svaka kutija lijeka Xarelto sadrži sljedeće dijelove:

1 bocu s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži Xarelto granule.

1 zapakiranu štrcaljku za vodu (samo za jednokratnu primjenu)

1 zapakirani nastavak za bocu

2 zapakirane plave štrcaljke od 1 ml

1 upute za uporabu (ovaj dokument)

1 uputu o lijeku

Sadrži važne informacije o lijeku Xarelto.

1 karticu s upozorenjima za bolesnika Važne informacije za hitne slučajeve.

Bolesnik je uvijek mora nositi sa sobom i pokazati svakom liječniku ili stomatologu prije liječenja.

Upozorenja i mjere opreza

· Za pripremu suspenzije primijenite samo negaziranu pitku vodu kako bi se izbjegli mjehurići. To znači da možete koristiti ili

§ svježu vodu iz slavine ili

§ negaziranu (bez mjehurića) mineralnu vodu

· Izrazito je važno da se na granule u boci doda precizna količina vode kako bi se osigurala točna koncentracija lijeka Xarelto.

§ Primijenite štrcaljku za vodu za mjerenje 50 ml vode, pogledajte dolje za više informacija. § Vrlo pažljivo izmjerite količinu vode koja se dodaje u bocu.

· Nakon pripreme suspenzija se može upotrebljavati 14 dana, ako se čuva na sobnoj temperaturi. Obavezno zapišite datum isteka roka valjanosti suspenzije (datum pripreme plus 14 dana) na predviđeno polje na naljepnici boce.

· Ne čuvati suspenziju na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Ako se suspenzija čuvala u hladnjaku, pustite da dosegne sobnu temperaturu prije nego što izvučete odgovarajuću dozu.

· Protresite suspenziju najmanje 60 sekundi za početnu pripremu.

· Protresite suspenziju u boci najmanje 10 sekundi prije svake primjene.

· Izrazito je važno primijeniti propisani volumen doze lijeka Xarelto.

§ Budite sigurni da znate koja je propisana doza i učestalost primjene. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika ako ne znate propisanu dozu ili učestalost primjene.

§ Pažljivo prilagodite plavu štrcaljku prema propisanom volumenu.

§ Primijenite propisanu dozu pomoću plave štrcaljke. Slijedite upute liječnika koliko puta na dan morate primijeniti propisanu dozu.

§ Prije primjene oralne suspenzije provjerite da plava štrcaljka ne sadrži mjehuriće zraka.

· Ako Vaše dijete opetovano ne uzme svu potrebnu dozu ili je djelomično ispljune, obratite se liječniku kako biste saznali što učiniti.

· Između doziranja čuvajte oralnu suspenziju izvan pogleda i dohvata djece.

· Sačuvajte upute za uporabu tako da ih možete i kasnije pročitati tijekom primjene lijeka Xarelto.

Primjena lijeka Xarelto

· Xarelto suspenzija služi samo za primjenu kroz usta.

· Volumen i učestalost primjene lijeka Xarelto ovise o tjelesnoj težini djeteta pa će se s vremenom mijenjati ako će dijete primati Xarelto dulje vrijeme.

§ Djetetov liječnik reći će Vam koji je ispravan volumen doze. § Ne mijenjajte sami dozu lijeka.

§ Uvijek primijenite volumen koji je propisao djetetov liječnik i neka točno doziranje bude zapisano na označenom polju na vanjskoj strani kutije.

Ako nisu zapisani na tom polju, zamolite djetetovog liječnika ili ljekarnika da Vam daju te važne informacije.

· Slijedite detaljne upute za uporabu navedene u sljedećim poglavljima. Pazite da se pridržavate uputa za uporabu (vidjeti uputu o lijeku).

1. Priprema oralne suspenzije

Korak 1.1: Priprema – predradnje

Sa svakim novim pakiranjem, suspenzija se priprema samo jedanput.

Prije pripreme suspenzije:

a. Temeljito operite ruke sapunom te ih potom osušite.

b. Provjerite rok valjanosti na kutiji.

Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

c. Pripremite sljedeće dodatne potrepštine: § posudu s najmanje 150 ml vode:

· svježa voda iz slavine ili (negazirana) mineralna voda

· voda mora biti na sobnoj temperaturi

§ maramicu za brisanje viška vode

Korak 1.2: Punjenje potrebnim volumenom vode

Svaki put kad otvorite novo pakiranje, primijenite samo nove materijale koji se nalaze u novom pakiranju.

a. Raspakirajte štrcaljku za vodu

b. Uronite otvor štrcaljke za vodu u posudu s vodom. c. Izvucite volumen koji je veći od 50 ml.

Da biste to učinili, povucite klip prema sebi, i provjerite da se otvor štrcaljke nalazi ispod površine vode cijelo vrijeme. To će spriječiti ulazak mjehurića zraka u štrcaljku.

d. Izvadite štrcaljku iz vode.

e. Okrenite štrcaljku za vodu tako da otvor gleda prema gore. → Eventualni mjehurići zraka otići će prema vrhu kada se

štrcaljka drži uspravno.

Lupnite prstima po štrcaljki kako bi svi mjehurići zraka otišli na vrh.

f. Potisnite klip sve dok gornji prsten klipa ne dosegne oznaku za 50 ml.

→ Kad potiskujete klip, s vrha štrcaljke može izaći nešto vode. Taj višak vode može se upiti maramicom.

g. Nastavite držati štrcaljku za vodu s otvorom prema gore i pažljivo provjerite vodu u štrcaljki:

· radi ispravnog volumena,

· radi mjehurića zraka.

Sitni mjehurići zraka nisu važni, ali veliki mjehurići zraka su značajni. Pogledajte gore za više objašnjenja što učiniti.

h. Ako štrcaljka nije ispravno napunjena ili sadrži previše zraka:

· ispraznite štrcaljku za vodu

· ponovite korake od b. do h.

Korak 1.3: Dodavanje vode granulama

a. Ako granule u boci izgledaju kao da su se zgrudale:

· Nježno lupnite bocom o dlan.

· Budite pažljivi jer je boca napravljena od stakla.

b. Odvrnite s boce zatvarač siguran za djecu (pritisnite prema dolje i zakrenite u smjeru suprotnom od smjera kazaljki na satu).

c. Postavite vodom napunjenu štrcaljku na gornji rub otvora boce.

d. Čvrsto držite bocu.

e. Polako potiskujte klip prema dolje.

U bocu se mora istisnuti sav volumen vode. f. Bacite štrcaljku za vodu u kućni otpad.

Korak 1.4: Postavljanje nastavka i miješanje oralne suspenzije

Nastavak služi za punjenje plave štrcaljke suspenzijom.

a. Raspakirajte nastavak za bocu.

b. Potisnite nastavak do kraja u grlo boce.

c. Čvrsto zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

d. Lagano protresite bocu najmanje 60 sekundi. → Cilj je dobiti dobro promiješanu suspenziju.

e. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana:

· nema grudica

· nema taloga.

Upozorenje:

Da bi bila zajamčena točna doza, suspenzija ne smije sadržavati nikakve grudice ili talog.

f. Ako su prisutne grudice ili talog, ponovite korake od d. do f.. → Kada više nema grudica ili taloga, suspenzija je spremna za primjenu.

Nemojte više dodavati vodu u bocu.

Suspenzija ima rok valjanosti od 14 dana na sobnoj temperaturi.

g. Na naljepnicu boce zapišite datum isteka roka valjanosti upravo pripremljene suspenzije.

Datum pripreme + 14 dana Prikazani piktogram je samo primjer.

2. Postavljanje propisane doze sa svakom novom plavom štrcaljkom

Radi sprječavanja predoziranja ili primjene premale doze, potrebna je točna doza suspenzije. Prije nego uzmete prvu dozu iz boce, priložena plava štrcaljka mora se namjestiti u skladu s dozom koju je propisao djetetov liječnik. Ta informacija može se pronaći na predviđenom polju na kutiji. Ako tamo nije navedena nikakva informacija, provjerite s djetetovim liječnikom ili ljekarnikom. Nakon namještanja doze, ista plava štrcaljka može se upotrijebiti za sve primjene iz boce sa suspenzijom, pripremljene u koraku 1.

Nakon što se doza fiksira na plavoj štrcaljki, više se ne može promijeniti.

Na plavoj štrcaljki označena je skala (ml).

Skala na plavoj štrcaljki od 1 ml počinje od 0,2 ml. Graduacijske oznake su u povećanjima od 0,1 ml.

Napomena:

Nemojte uklanjati naljepnicu prije nego što je to navedeno u uputama za uporabu.

Na plavoj štrcaljki nalazi se crveni gumb za prilagodbu volumena. Taj je gumb prvotno prekriven naljepnicom. Pritiskom crvenog gumba namješta se volumen štrcaljke, što se može učiniti samo jedanput.

Nemojte pritisnuti crveni gumb prije nego što to bude navedeno u uputama za uporabu.

Nakon što se crveni gumb pritisne, volumen se više ne može prilagođavati.

a. Provjerite dozu navedenu u odgovarajućem polju na vanjskoj strani kutije.

b. Ako ta informacija nije dostupna:

Zamolite ljekarnika ili liječnika da Vam daju tu informaciju.

c. Držite plavu štrcaljku tako da joj otvor bude usmjeren prema gore.

d. Polako izvlačite klip sve dok gornji rub ne dosegne oznaku za volumen koji će biti primijenjen.

→ Prilikom pomicanja klipa čuje se „klik“ za svaki korak u kojem se može podesiti volumen.

Upozorenje:

Gornji rub klipa mora biti točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će biti primijenjen.

Prikazani piktogram je samo primjer. Vaš volumen može biti drukčiji.

Budite pažljivi, nemojte povlačiti klip nakon oznake volumena koji će se primijeniti.

Budite pažljivi, nemojte pritisnuti naljepnicu dok povlačite klip.

e. Potpuno uklonite naljepnicu s plave štrcaljke.

→ Sada možete vidjeti crveni gumb za postavljanje volumena. f. Opet provjerite položaj klipa. Provjerite je li gornji rub klipa točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će

biti primijenjen.

g. Ako položaj plavog klipa ne odgovara potrebnom volumenu:

odgovarajuće ga prilagodite

h. Ako položaj plavog klipa odgovara potrebnom volumenu, pritisnite crveni gumb radi fiksiranja prilagodbe.

→ Potrebna doza je sada namještena.

→ Pritiskanje crvenog gumba proizvest će novi zvučni „klik“.

Nakon toga se zvučni „klik“ više neće čuti.

Upozorenje:

Ako primijetite da je odabrana pogrešna doza (pritisnut je crveni gumb kad je klip bio u pogrešnom položaju), primijenite odgovarajuću rezervnu plavu štrcaljku.

Ponovite korake od a. do h. s novom plavom štrcaljkom.

i. Potisnite klip prema gore u plavu štrcaljku dokle god ide. → Plava štrcaljka sada se može upotrijebiti.

3. Primjena oralne suspenzije

Za svaku potrebnu primjenu slijedite niže opisane korake.

Korak 3.1: Miješanje oralne suspenzije

a. Prije svake doze lagano protresite bocu najmanje 10 sekundi. → Cilj je postići dobro promiješanu suspenziju.

b. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana, tj.:

· ne sadrži grudice

· ne sadrži talog.

c. Ako su prisutne grudice ili talog: Ponovite korake a. i b.

d. Protresanje može dovesti do stvaranja pjene. Ostavite bocu da miruje dok ne nestane pjena.

e. Odvrnite zatvarač boce, ali ostavite nastavak na vrhu boce. Napomena:

Veći otvor vidljiv na nastavku služi za spajanje plave štrcaljke. Površina nastavka za bocu ne smije biti mokra.

f. Ako na nastavku ima tekućine: Uklonite tekućinu čistom maramicom.

Korak 3.2: Izvlačenje potrebne doze

a. Držite bocu u uspravnom položaju. Umetnite vrh plave štrcaljke do kraja u veliki otvor na nastavku.

b. Okrenite bocu naopako.

c. Polako povlačite plavi klip dok se ne zaustavi (tj. dok se ne dosegne namještena doza).

d. Pažljivo provjerite ima li zraka u plavoj štrcaljki. Manji mjehurići zraka nisu kritični.

e. Ako su prisutni veći mjehurići zraka:

· vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće;

· ponovite korake od b. do e. f. Vratite bocu u uspravan položaj.

g. Pažljivo izvucite plavu štrcaljku iz nastavka.

h. Držite plavu štrcaljku uspravno i provjerite:

· je li vrh plave štrcaljke napunjen

· sadrži li plava štrcaljka ispravnu dozu

· da nisu prisutni veliki mjehurići zraka.

i. Ako su u vrhu štrcaljke veći mjehurići zraka ili zrak:

· Umetnite vrh plave štrcaljke opet do kraja u veliki otvor na nastavku

· Vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće.

· Ponovite korake od b. do h. dok ne nestanu veći mjehurići zraka.

j. Zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

Suspenziju primijenite odmah nakon što ste napunili plavu štrcaljku (korak 3.3)

Korak 3.3: Primjena propisane doze

a. Postavite plavu štrcaljku u usta bolesnika.

b. Usmjerite vrh prema obrazu kako bi se omogućilo prirodno gutanje.

c. Polako potiskujte klip sve dok se ne zaustavi (plava štrcaljka je potpuno ispražnjena).

d. Pazite da bolesnik proguta cijelu dozu.

Upozorenje:

Bolesnik mora progutati cijelu dozu lijeka.

Ako bolesnik više puta ne proguta cijelu dozu ili ako povraća,

obratite se liječniku za daljnje upute.

e. Potaknite bolesnika da popije odgovarajuću količinu tekućine.

· Za dojenče od 6 mjeseci, na primjer, to može biti 20 ml.

· To također može biti i majčino mlijeko.

4. Čišćenje i čuvanje

Plava štrcaljka mora se očistiti nakon svake primjene lijeka.

Slijedite niže navedene korake za čišćenje štrcaljke. Potrebna su ukupno tri ciklusa čišćenja da bi se osiguralo pravilno čišćenje.

Prije nego što počnete, za korak 4.1 bit će Vam potrebno sljedeće:

· uzmite dvije posude (poput šalice ili zdjelice)

o jednu posudu napunjenu pitkom vodom , o drugu posudu praznu

Korak 4.1: Čišćenje

Korak 4.2: Čuvanje

a. Uronite vrh plave štrcaljke u posudu s vodom. b. Uvlačite vodu sve dok se klip ne zaustavi.

c. Ispraznite plavu štrcaljku u pripremljenu praznu posudu.

d. Ponovite korake od a. do c. još dodatna dva puta.

e. Nakon čišćenja potisnite klip natrag u štrcaljku dok se ne zaustavi. f. Osušite vanjsku površinu štrcaljke čistom maramicom.

a. Plavu štrcaljku čuvajte na čistom i suhom mjestu do sljedeće primjene, npr. u kutiji lijeka Xarelto, koju ste dobili.

Čuvajte je dalje od sunčeva svjetla.

Suspenziju čuvajte na temperaturi ispod 30°C.

		Upozorenje:
Ne zamrzavati suspenziju.

Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom položaju.

5. Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, štrcaljke i nastavak za bocu potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

6. Oštećenje/Neispravnost

Sve ozbiljne događaje povezane s proizvodom potrebno je prijaviti proizvođaču i nadležnom regulatornom tijelu u Vašoj zemlji.

Upute za uporabu

Upute za uporabu

Xarelto 1 mg/ml

Boca s 5,25 g granula za pripremu oralne suspenzije Djelatna tvar: rivaroksaban

Priprema i primjena oralne suspenzije (smjesa granula i vode)

Pojmovnik i simboli

· Granule: prašak (sadržan u boci) koji sadrži djelatnu tvar

· Štrcaljka za vodu: štrcaljka od 100 ml pomoću koje se mjeri i dodaje 100 ml vode u bocu koja sadrži Xarelto granule.

· Suspenzija: mješavina granula i vode (za oralnu primjenu/ kroz usta)

· Plava štrcaljka: štrcaljka s plavim klipom za izvlačenje i oralnu primjenu lijeka Xarelto.

Oprez: pogledati u uputama za uporabu važne informacije u vezi s upozorenjima i mjerama opreza.

Pogledati upute za uporabu.

Čuvati dalje od sunčevog svjetla

Zaštititi od vlage

Proizvođač

Datum proizvodnje

Rok valjanosti

Referentni kataloški broj

Broj serije

Samo za primjenu kroz usta

Plava štrcaljka – za primjenu u jednog bolesnika, višekratna upotreba

Štrcaljka za vodu – samo za jednokratnu primjenu, ne upotrebljavati ponovno

Ne koristiti ako je pakiranje oštećeno

Medicinski proizvod

“CE” oznaka sukladnosti

Prije nego što počnete

· Pažljivo pročitajte sve dijelove uputa za uporabu prije nego što prvi put primijenite Xarelto i prije primjene svake doze.

· Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

· Prije početka morate biti sigurni da razumijete upute. Ako niste, obratite se liječniku.

· Daljnje informacije o lijeku Xarelto dostupne su u uputi o lijeku.

Sadržaj pakiranja

Svaka kutija lijeka Xarelto sadrži sljedeće dijelove:

1 bocu s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži Xarelto granule.

1 zapakiranu štrcaljku za vodu (samo za jednokratnu primjenu)

1 zapakirani nastavak za bocu

2 zapakirane plave štrcaljke od 5 ml

2 zapakirane plave štrcaljke od 10 ml

1 upute za uporabu (ovaj dokument)

1 uputa o lijeku

Sadrži važne informacije o lijeku Xarelto.

1 kartica s upozorenjima za bolesnika Važne informacije za hitne slučajeve.

Bolesnik je uvijek mora nositi sa sobom i pokazati svakom liječniku ili stomatologu prije liječenja.

Upozorenja i mjere opreza

· Za pripremu suspenzije primijenite samo negaziranu pitku vodu kako bi se izbjegli mjehurići. To znači da možete koristiti ili

§ svježu vodu iz slavine ili

§ negaziranu (bez mjehurića) mineralnu vodu

· Izrazito je važno da se na granule u boci doda precizna količina vode kako bi se osigurala točna koncentracija lijeka Xarelto.

§ Primijenite štrcaljku za vodu za mjerenje 100 ml vode, pogledajte dolje za više informacija. § Vrlo pažljivo izmjerite količinu vode koja se dodaje u bocu.

· Nakon pripreme suspenzija se može upotrebljavati 14 dana, ako se čuva na sobnoj temperaturi. Obavezno zapišite datum isteka roka valjanosti suspenzije (datum pripreme plus 14 dana) na predviđeno polje na naljepnici boce.

· Ne čuvati suspenziju na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Ako se suspenzija čuvala u hladnjaku, pustite da dosegne sobnu temperaturu prije nego što izvučete odgovarajuću dozu.

· Protresite suspenziju najmanje 60 sekundi za početnu pripremu.

· Protresite suspenziju u boci najmanje 10 sekundi prije svake primjene.

· Izrazito je važno primijeniti propisani volumen doze lijeka Xarelto.

§ Budite sigurni da znate koja je propisana doza i učestalost primjene. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika ako ne znate propisanu dozu ili učestalost primjene.

§ Pažljivo prilagodite plavu štrcaljku prema propisanom volumenu.

§ Primijenite propisanu dozu pomoću plave štrcaljke onoliko često koliko je propisano. Slijedite upute liječnika koliko puta na dan morate primijeniti propisanu dozu.

§ Prije primjene oralne suspenzije provjerite da plava štrcaljka ne sadrži mjehuriće zraka.

· Ako Vaše dijete opetovano ne uzme svu potrebnu dozu ili je djelomično ispljune, obratite se liječniku kako biste saznali što učiniti.

· Između doziranja čuvajte oralnu suspenziju izvan pogleda i dohvata djece.

· Sačuvajte upute za uporabu tako da ih možete i kasnije pročitati tijekom primjene lijeka Xarelto.

Primjena lijeka Xarelto

· Xarelto suspenzija služi samo za primjenu kroz usta.

· Volumen i učestalost primjene lijeka Xarelto ovise o tjelesnoj težini djeteta pa će se s vremenom mijenjati ako će dijete primati Xarelto dulje vrijeme.

§ Djetetov liječnik reći će Vam koji su točno volumen doze i učestalost primjene. § Ne mijenjajte sami dozu lijeka.

§ Uvijek primijenite volumen koji je propisao djetetov liječnik i neka točno doziranje bude zapisano na označenom polju na vanjskoj strani kutije.

Ako nisu zapisani na tom polju, zamolite djetetovog liječnika ili ljekarnika da Vam daju te važne informacije.

· Slijedite detaljne upute za uporabu navedene u sljedećim poglavljima. Pazite da se pridržavate uputa za uporabu (vidjeti uputu o lijeku).

1. Priprema oralne suspenzije

Korak 1.1: Priprema – predradnje

Sa svakim novim pakiranjem, suspenzija se priprema samo jedanput. Prije pripreme suspenzije:

a. Temeljito operite ruke sapunom te ih potom osušite.

b. Provjerite rok valjanosti na kutiji.

Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

c. Pripremite sljedeće dodatne potrepštine: § posudu s najmanje 150 ml vode:

· svježa voda iz slavine ili (negazirana) mineralna voda

· voda mora biti na sobnoj temperaturi

§ maramicu za brisanje viška vode

Korak 1.2: Punjenje potrebnim volumenom vode

Svaki put kad otvorite novo pakiranje, primijenite samo nove materijale koji se nalaze u novom

pakiranju.

a. Raspakirajte štrcaljku za vodu

b. Uronite otvor štrcaljke za vodu u posudu s vodom. c. Izvucite volumen koji je veći od 100 ml.

Da biste to učinili, povucite klip prema sebi, i provjerite da se otvor štrcaljke nalazi ispod površine vode cijelo vrijeme. To će spriječiti mjehuriće zraka u štrcaljki.

d. Izvadite štrcaljku iz vode.

e. Okrenite štrcaljku za vodu tako da otvor gleda prema gore. → Eventualni mjehurići zraka otići će prema vrhu kada se

štrcaljka drži uspravno.

Lupnite prstima po štrcaljki kako bi svi mjehurići zraka

otišli na vrh.

f. Potisnite klip sve dok gornji prsten klipa ne dosegne oznaku za 100 ml.

→ Kad potiskujete klip, s vrha štrcaljke može izaći nešto vode. Taj višak vode može se upiti maramicom.

g. Nastavite držati štrcaljku za vodu s otvorom prema gore i pažljivo provjerite vodu u štrcaljki:

· radi ispravnog volumena,

· radi mjehurića zraka.

Sitni mjehurići zraka nisu važni, ali veliki mjehurići zraka su značajni. Pogledajte gore za više objašnjenja što učiniti.

h. Ako štrcaljka nije ispravno napunjena ili sadrži previše zraka:

· ispraznite štrcaljku za vodu

· ponovite korake od b. do h.

Korak 1.3: Dodavanje vode granulama

a. Ako granule u boci izgledaju kao da su se zgrudale:

· Nježno lupnite bocom o dlan.

· Budite pažljivi jer je boca napravljena od stakla.

b. Odvrnite s boce zatvarač siguran za djecu (pritisnite i zakrenite u smjeru suprotnom od kazaljki na satu).

c. Postavite vodom napunjenu štrcaljku na gornji rub otvora boce.

b. Čvrsto držite bocu.

c. Polako potiskujte klip prema dolje.

U bocu se mora istisnuti sav volumen vode. d. Bacite štrcaljku za vodu u kućni otpad.

Korak 1.4: Postavljanje nastavka i miješanje oralne suspenzije

Nastavak služi za punjenje plave štrcaljke suspenzijom.

a. Raspakirajte nastavak za bocu.

b. Potisnite nastavak do kraja u grlo boce.

c. Čvrsto zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

d. Lagano protresite bocu najmanje 60 sekundi. → Cilj je dobiti dobro promiješanu suspenziju.

e. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana:

· nema grudica

· nema taloga.

Upozorenje:

Da bi se jamčila točna doza, suspenzija ne smije sadržavati nikakve grudice ili talog.

f. Ako su prisutne grudice ili talog, ponovite korake od d. do f.. → Kada više nema grudica ili taloga, suspenzija je spremna za primjenu.

Nemojte više dodavati vodu u bocu.

Suspenzija ima rok valjanosti od 14 dana na sobnoj temperaturi.

g. Na naljepnicu boce zapišite datum isteka roka valjanosti upravo pripremljene suspenzije.

Datum pripreme + 14 dana Prikazani piktogram je samo primjer.

2. Postavljanje propisane doze sa svakom novom plavom štrcaljkom

Radi sprječavanja predoziranja ili primjene premale doze, potrebna je točna doza suspenzije. Prije nego uzmete prvu dozu iz boce, priložena plava štrcaljka mora se namjestiti u skladu s dozom koju je propisao djetetov liječnik. Ta informacija može se pronaći na predviđenom polju na kutiji. Ako tamo nije navedena nikakva informacija, provjerite s djetetovim liječnikom ili ljekarnikom. Nakon namještanja doze, ista plava štrcaljka može se upotrijebiti za sve primjene iz boce sa suspenzijom, pripremljene u koraku 1.

Nakon što se doza fiksira na plavoj štrcaljki, više se ne može promijeniti.

Korak 2.1: Odabir odgovarajuće plave štrcaljke

U ovo pakiranje je uključen pribor za doziranje različitih volumena:

plava štrcaljka od 5 ml za doze od 1 ml do 5 ml

plava štrcaljka od 10 ml za doze od 5 ml do 10 ml

a. odaberite odgovarajuću plavu štrcaljku na temelju doze koju je propisao djetetov liječnik

Druga plava štrcaljka nije potrebna. b. Raspakirajte plavu štrcaljku. Napomena:

Nemojte uklanjati naljepnicu prije nego što to piše u uputama za uporabu.

Na plavoj štrcaljki nalazi se crveni gumb za prilagodbu volumena. Taj je gumb prvotno prekriven naljepnicom. Pritiskom crvenog gumba namješta se volumen štrcaljke, što se može učiniti samo jedanput.

Nemojte pritisnuti crveni gumb prije nego što to bude navedeno u uputama za uporabu.

Nakon što se crveni gumb pritisne, volumen se više ne može prilagođavati.

Korak 2.2. Namještanje odgovarajuće doze na plavoj štrcaljki

Na plavoj štrcaljki označena je skala (ml).

Skala na plavoj štrcaljki od 5 ml počinje od 1 ml. Graduacijske oznake su u povećanjima od 0,2 ml. Skala na plavoj štrcaljki od 10 ml počinje od 2 ml. Graduacijske oznake su u povećanjima od

0,5 ml.

a. Provjerite dozu navedenu u odgovarajućem polju na vanjskoj strani kutije.

Napomena:

Upotrijebite štrcaljku od 10 ml za propisane doze veće od 10 ml, kako slijedi:

Doza od 15 ml: plava štrcaljka 2 x 7,5 ml Doza od 20 ml: plava štrcaljka 2 x 10 ml

b. Ako ta informacija nije dostupna:

Zamolite ljekarnika ili liječnika da Vam daju tu informaciju.

c. Držite plavu štrcaljku tako da joj otvor bude usmjeren prema gore.

d. Polako izvlačite klip sve dok gornji rub ne dosegne oznaku za volumen koji će biti primijenjen.

→ Prilikom pomicanja klipa čuje se „klik“ za svaki korak u kojem se može podesiti volumen.

Upozorenje:

Gornji rub klipa mora biti točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će biti primijenjen.

Prikazani piktogram je samo primjer. Vaš volumen može biti drukčiji.

Budite pažljivi, nemojte povlačiti klip nakon oznake volumena koji će se primijeniti.

Budite pažljivi, nemojte pritisnuti naljepnicu dok povlačite klip.

e. Potpuno uklonite naljepnicu s plave štrcaljke.

→ Sada možete vidjeti crveni gumb za postavljanje volumena. f. Opet provjerite položaj klipa. Provjerite je li gornji rub klipa točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će

biti primijenjen.

g. Ako položaj plavog klipa ne odgovara potrebnom volumenu:

odgovarajuće ga prilagodite

h. Ako položaj plavog klipa odgovara potrebnom volumenu, pritisnite crveni gumb radi fiksiranja prilagodbe.

→ Potrebna doza je sada namještena.

→ Pritiskanje crvenog gumba proizvest će novi zvučni „klik“. → Nakon toga se zvučni „klik“ više neće čuti.

Upozorenje:

Ako primijetite da je odabrana pogrešna doza (pritisnut je crveni gumb kad je klip bio u pogrešnom položaju), primijenite odgovarajuću rezervnu plavu štrcaljku. Ponovite korake od a. do h. s novom plavom štrcaljkom.

i. Potisnite klip prema gore u plavu štrcaljku dokle god ide. Plava štrcaljka sada se može upotrijebiti.

3. Primjena oralne suspenzije

Za svaku potrebnu primjenu slijedite niže opisane korake.

Korak 3.1: Miješanje oralne suspenzije

		Upozorenje:
Ako je suspenzija bila čuvana u hladnjaku, pustite da postigne sobnu temperaturu.

a. Prije svake doze lagano protresite bocu najmanje 10 sekundi. → Cilj je postići dobro promiješanu suspenziju.

b. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana, tj.:

· ne sadrži grudice

· ne sadrži talog.

c. Ako su prisutne grudice ili talog: Ponovite korake a. i b.

d. Protresanje može dovesti do stvaranja pjene. Ostavite bocu da miruje dok ne nestane pjena.

e. Odvrnite zatvarač boce, ali ostavite nastavak na vrhu boce. Napomena:

Veći otvor vidljiv na nastavku služi za spajanje plave štrcaljke. Površina nastavka za bocu ne smije biti mokra.

f. Ako na nastavku ima tekućine: Uklonite tekućinu čistom maramicom.

Korak 3.2: Izvlačenje potrebne doze

a. Držite bocu u uspravnom položaju. Umetnite vrh plave štrcaljke do kraja u veliki otvor na nastavku.

b. Okrenite bocu naglavačke.

c. Polako povlačite plavi klip dok se ne zaustavi (tj. dok se ne dosegne namještena doza).

d. Pažljivo provjerite ima li zraka u plavoj štrcaljki. Manji mjehurići zraka nisu kritični.

e. Ako su prisutni veći mjehurići zraka:

· vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće;

· ponovite korake od b. do e. f. Vratite bocu u uspravan položaj.

g. Pažljivo izvucite plavu štrcaljku iz nastavka.

h. Držite plavu štrcaljku uspravno i provjerite:

· je li vrh plave štrcaljke napunjen

· sadrži li plava štrcaljka ispravnu dozu

· da nisu prisutni veliki mjehurići zraka.

i. Ako su u vrhu štrcaljke veći mjehurići zraka ili zrak:

· Umetnite vrh plave štrcaljke opet do kraja u veliki otvor na nastavku.

· Vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće.

· Ponovite korake od b. do h. dok ne nestanu veći mjehurići zraka.

j. Zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

Suspenziju primijenite odmah nakon što ste napunili plavu štrcaljku (korak 3.3)

Korak 3.3: Primjena propisane doze

a. Postavite plavu štrcaljku u usta bolesnika.

b. Usmjerite vrh prema obrazu kako bi se omogućilo prirodno gutanje.

c. Polako potiskujte klip sve dok se ne zaustavi (plava štrcaljka je potpuno ispražnjena).

d. Pazite da bolesnik proguta cijelu dozu.

Upozorenje:

Bolesnik mora progutati cijelu dozu lijeka.

Ako bolesnik više puta ne proguta cijelu dozu ili ako povraća, obratite se liječniku za daljnje upute.

e. Potaknite bolesnika da popije odgovarajuću količinu tekućine.

· Za dojenče od 6 mjeseci, na primjer, to može biti 20 ml.

· To također može biti i majčino mlijeko.

· Za adolescente, to može biti volumen do 240 ml

4. Čišćenje i čuvanje

Plava štrcaljka mora se očistiti nakon svake primjene lijeka.

Slijedite niže navedene korake za čišćenje naprave. Potrebna su ukupno tri ciklusa čišćenja da bi se osiguralo pravilno čišćenje.

Prije nego što počnete, za korak 4.1 bit će Vam potrebno sljedeće:

· uzmite dvije posude (poput šalice ili zdjelice)

o jednu posudu napunjenu pitkom vodom , o drugu posudu praznu

Korak 4.1: Čišćenje

Korak 4.2: Čuvanje

a. Uronite vrh plave štrcaljke u posudu s vodom. b. Uvlačite vodu sve dok se klip ne zaustavi.

c. Ispraznite plavu štrcaljku u pripremljenu praznu posudu.

d. Ponovite korake od a. do c. još dodatna dva puta.

e. Nakon čišćenja potisnite klip natrag u štrcaljku dok se ne zaustavi. f. Osušite vanjsku površinu štrcaljke čistom maramicom.

Plavu štrcaljku čuvajte na čistom i suhom mjestu do sljedeće primjene, npr. u kutiji lijeka Xarelto, koju ste dobili.

Čuvajte je dalje od sunčeva svjetla.

Suspenziju čuvajte na temperaturi ispod 30°C.

5. Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, štrcaljke i nastavak za bocu potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

6. Oštećenje/Neispravnost

Sve ozbiljne događaje povezane s proizvodom potrebno je prijaviti proizvođaču i nadležnom regulatornom tijelu u Vašoj zemlji.