Xaluprine*

Xaluprine je indiciran za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) u odraslih, adolescenata i djece.

Liječenje lijekom Xaluprine treba nadzirati liječnik ili drugi zdravstveni radnici iskusni u liječenju bolesnika s ALL-om.

Doziranje

Doza se pažljivo prilagođava uzimajući u obzir uočenu hematotoksičnost i individualne potrebe bolesnika u okviru aktivnog protokola liječenja. Ovisno o fazi liječenja, početne ili ciljne doze općenito se kreću između 25 i 75 mg/m2 tjelesne površine po danu, ali bi trebale biti niže u bolesnika s reduciranom ili odsutnom aktivnošću enzima tiopurin metiltransferaze (TPMT) ili Nudix hidrolaze 15 (NUDT15) (vidjeti dio 4.4).

2

903732-806387725 mg/m2 50 mg/m2 75 mg/m2 TJELESNA POVRŠINA (m2) Doza (mg) Volumen (ml) TJELESNA POVRŠINA (m2) Doza (mg) Volumen (ml) TJELESNA POVRŠINA (m2) Doza (mg) Volumen (ml) 0,20 - 0,29 6 0,3 0,20 - 0,23 10 0,5 0,20 - 0,23 16 0,8 0,30 - 0,36 8 0,4 0,24 - 0,26 12 0,6 0,24 - 0,26 20 1,0 0,37 - 0,43 10 0,5 0,27 - 0,29 14 0,7 0,27 - 0,34 24 1,2 0,44 - 0,51 12 0,6 0,30 - 0,33 16 0,8 0,35 - 0,39 28 1,4 0,52 - 0,60 14 0,7 0,34 - 0,37 18 0,9 0,40 - 0,43 32 1,6 0,61 - 0,68 16 0,8 0,40 - 0,44 20 1,0 0,44 - 0,49 36 1,8 0,69 - 0,75 18 0,9 0,45 - 0,50 24 1,2 0,50 - 0,55 40 2,0 0,76 - 0,84 20 1,0 0,51 - 0,58 28 1,4 0,56 - 0,60 44 2,2 0,85 - 0,99 24 1,2 0,59 - 0,66 32 1,6 0,61 - 0,65 48 2,4 1,0 - 1,16 28 1,4 0,67 - 0,74 36 1,8 0,66 - 0,70 52 2,6 1,17 - 1,33 32 1,6 0,75 - 0,82 40 2,0 0,71 - 0,75 56 2,8 1,34 - 1,49 36 1,8 0,83 - 0,90 44 2,2 0,76 - 0,81 60 3,0 1,50 - 1,64 40 2,0 0,91 - 0,98 48 2,4 0,82 - 0,86 64 3,2 1,65 - 1,73 44 2,2 0,99 - 1,06 52 2,6 0,87 - 0,92 68 3,4 1,07 - 1,13 56 2,8 0,93 - 0,97 72 3,6 1,14 - 1,22 60 3,0 0,98 - 1,03 76 3,8 1,23 - 1,31 64 3,2 1,04 - 1,08 80 4,0 1,32 - 1,38 68 3,4 1,09 - 1,13 84 4,2 1,39 - 1,46 72 3,6 1,14 - 1,18 88 4,4 1,47 - 1,55 76 3,8 1,19 - 1,24 92 4,6 1,56 - 1,63 80 4,0 1,25 - 1,29 96 4,8 1,64 - 1,70 84 4,2 1,30 - 1,35 100 5,0 1,71 - 1,73 88 4,4 1,36 - 1,40 104 5,2 1,41 - 1,46 108 5,4 1,47 - 1,51 112 5,6 1,52 - 1,57 116 5,8 1,58 - 1,62 120 6,0 1,63 - 1,67 124 6,2 1,68 - 1,73 128 6,4

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena specifična ispitivanja u starijih osoba. No, preporučuje se nadzor funkcije bubrega i jetre u ovih bolesnika te, u slučaju bilo kakvog oštećenja, eventualno smanjenje doze lijeka Xaluprine.

3

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da farmakokinetika merkaptopurina nije službeno ispitivana u osoba s oštećenjem funkcije bubrega, ne mogu se dati posebne preporuke o doziranju. Budući da oštećena funkcija bubrega može dovesti do sporije eliminacije merkaptopurina i njegovih metabolita i time do većeg kumulativnog učinka, dolazi u obzir smanjenje početne doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike zbog razvoja nuspojava povezanih s dozom.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da farmakokinetika merkaptopurina nije službeno ispitivana u osoba s oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati posebne preporuke o doziranju. S obzirom na mogućnost smanjene eliminacije merkaptopurina, dolazi u obzir smanjenje početne doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike zbog mogućeg razvoja nuspojava povezanih s dozom (vidjeti dio 4.4).

Prijelaz s tableta na oralnu suspenziju i obrnuto

Merkaptopurin je dostupan i u tabletama. Oralna suspenzija merkaptopurina i tablete nisu bioekvivalentne s obzirom na vršne koncentracije u plazmi te se stoga savjetuje intenzivno praćenje hematoloških parametara u bolesnika pri zamjeni farmaceutskih oblika lijeka (vidjeti dio 5.2).

Kombinacija s inhibitorima ksantin oksidaze

Alopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze smanjuju brzinu katabolizma merkaptopurina. Kad se alopurinol i merkaptopurin primjenjuju istodobno, nužno je primijeniti samo četvrtinu uobičajene doze merkaptopurina. Druge inhibitore ksantin oksidaze potrebno je izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s varijantom TPMT-a

Merkaptopurin se metabolizira putem polimorfnog enzima TPMT. Bolesnici s naslijeđenom niskom aktivnošću ili nepostojanjem aktivnosti TPMT-a pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti standardnih doza merkaptopurina te im je općenito potrebno znatno smanjiti dozu. Za identifikaciju bolesnika bez aktivnosti ili s reduciranom aktivnošću TPMT-a može se koristiti genotipiziranje ili fenotipiziranje TPMT-a. Testiranje TPMT-a ne može biti zamjena za praćenje hematoloških parametara u bolesnika koji primaju Xaluprine. Optimalna početna doza za bolesnike koji su homozigoti za deficit enzima nije utvrđena (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenom varijantom gena NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti merkaptopurina (vidjeti dio 4.4). Tim je bolesnicima općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja merkaptopurinom može se uzeti u obzir genotipizacija varijanti NUDT15. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Način primjene

Xaluprine je namijenjen za peroralnu primjenu i zahtijeva redisperziju (snažnim protresanjem najmanje 30 sekundi) prije doziranja.

Dvije štrcaljke za doziranje (1 ml i 5 ml) dostupne su za točnu primjenu propisane doze oralne suspenzije. Zdravstvenom radniku se preporučuje da savjetuje bolesniku ili njegovom njegovatelju koje štrcaljke koristiti kako bi osigurao primjenu točnog volumena.

Xaluprine se može uzimati s hranom ili natašte, ali uvijek na isti način. Dozu se ne smije uzeti s mlijekom ili mliječnim proizvodima (vidjeti dio 4.5). Xaluprine je potrebno uzeti najmanje sat vremena prije ili 2 sata nakon konzumiranja mlijeka ili mliječnih proizvoda.

Merkaptopurin pokazuje diurnalne varijacije u farmakokinetici i djelotvornosti. Primjena navečer u usporedbi s onom ujutro može smanjiti rizik od relapsa. Stoga je dnevnu dozu lijeka Xaluprine potrebno uzeti navečer.

4

Kako bi se omogućila isporuka točne i konzistentne dnevne doze do želuca, nakon svake doze lijeka Xaluprine potrebno je popiti vodu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna uporaba s cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Citotoksičnost i praćenje hematoloških parametara

Liječenje merkaptopurinom uzrokuje supresiju koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije te rjeđe do anemije. Tijekom liječenja potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Broj leukocita i trombocita se nastavlja smanjivati i nakon završetka liječenja pa je odmah po pojavi znatnijeg pada broja stanica liječenje potrebno prekinuti. Supresija koštane srži je reverzibilna ako se liječenje merkaptopurinom prekine dovoljno rano.

Bolesnici s varijantom TPMT-a

Bolesnici s naslijeđenom varijantom gena TPMT čija je posljedica manjak ili odsutnost enzima TPMT vrlo su osjetljivi na mijelosupresivni učinak merkaptopurina i skloni brzom razvijanju supresije koštane srži nakon početka liječenja merkaptopurinom. Problem može pogoršati istodobna primjena s djelatnim tvarima koje inhibiraju TPMT poput olsalazina, mesalazina ili sulfalazina. Neki laboratoriji provode testiranje deficita TPMT-a iako se nije pokazalo da takvi testovi otkrivaju sve bolesnike pod rizikom od izrazite toksičnosti. Stoga je potrebno pomno praćenje krvne slike. Znatne redukcije doze općenito su nužne u bolesnika koji su homozigoti za deficit TPMT-a kako bi se izbjegla životno ugrožavajuća supresije koštane srži.

Moguća povezanost smanjenja aktivnosti TPMT-a i sekundarnih leukemija i mijelodisplazija uočena je u osoba koji primaju merkaptopurin u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima (vidjeti

dio 4.8).

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenom varijantom gena NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti merkaptopurina, kao što su rana leukopenija i alopecija, od uobičajenih doza tiopurina. Njima je općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti

dio 4.2). Učestalost NUDT15 c.415C>T ima etničku varijabilnost od otprilike 10 % u istočnih Azijata, 4 % u Latinoamerikanaca, 0,2 % u Europljana i 0 % u Afrikanaca. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Imunosupresija

Imunizacija uporabom živih cjepiva može uzrokovati infekcije u imunokompromitiranih osoba. Stoga se ne preporučuje imunizacija živim cjepivima.

Bolesnici u remisiji nikad ne smiju primiti živa cjepiva dok se ne utvrdi da bi bolesnik mogao dobro reagirati na cjepivo. Interval između prekida kemoterapije i obnove sposobnosti bolesnika da dobro reagira na cjepivo ovisi o intenzitetu i vrsti lijekova korištenih za imunosupresiju, osnovnoj bolesti i drugim čimbenicima.

Dozu merkaptopurina možda će trebati smanjiti ako se ta tvar kombinira s drugim lijekovima čija je primarna ili sekundarna toksičnost mijelosupresija (vidjeti dio 4.5).

Hepatotoksičnost

Xaluprine je hepatotoksičan pa je potrebno svaki tjedan tijekom liječenja ponavljati testove jetrene funkcije. Češće praćenje može biti preporučljivo u onih bolesnika koji imaju već postojeću bolest jetre ili u onih koji primaju potencijalno hepatotoksično liječenje. Bolesnike je potrebno savjetovati da u slučaju pojave žutice odmah prekinu liječenje lijekom Xaluprine (vidjeti dio 4.8).

5

Bubrežna toksičnost

Tijekom indukcije remisije kada dolazi do izrazitog raspadanja stanica, potrebno je pratiti razinu urične kiseline u krvi i mokraći zbog mogućnosti razvoja hiperuricemije i/ili hiperurikozurije te posljedično akutne uratne nefropatije. Hidracija i alkalizacija mokraće mogu smanjiti rizik od nastanka bubrežnih komplikacija.

Pankreatitis u liječenju bolesnika s upalnim bolestima crijeva izvan odobrene indikacije Učestalost pankreatitisa u bolesnika liječenih zbog upalne bolesti crijeva, koja nije odobrena indikacija, bila je od ≥ 1/100 do < 1/10 („često“).

Mutagenost i kancerogenost

U bolesnika koji primaju terapiju imunosupresivima, uključujući merkaptopurin postoji povećani rizik od nastanka limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, posebice raka kože (melanomski i nemelanomski), sarkoma (Kaposijev i ne-Kaposijev) te raka vrata maternice in situ. Smatra se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije. Zabilježeno je da prekidom imunosupresije može doći do djelomične regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Stoga je potreban oprez pri primjeni režima liječenja koji sadrži višestruke imunosupresive (uključujući tiopurine) jer bi moglo doći do limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su zabilježeni i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija višestrukih imunosupresiva koji se istodobno primjenjuju povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Povećani broj kromosomskih aberacija zabilježen je u perifernim limfocitima bolesnika s leukemijom, u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica koji je primao nepoznatu dozu merkaptopurina te u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega liječenih dozama od 0,4 do 1,0 mg/kg/danu.

S obzirom na njegov učinak na staničnu deoksiribonukleinsku kiselinu (DNA), merkaptopurin je potencijalno kancerogen pa je tijekom liječenja potrebno uzeti u obzir teorijski rizik od kancerogeneze.

Hepatosplenični T-stanični limfom prijavljen je u bolesnika s upalnom bolesti crijeva* liječenih azatioprinom (predlijek merkaptopurina) ili merkaptopurinom, sa ili bez istodobnog liječenja s anti-TNF alfa antitijelima. Ovaj rijetki oblik T-staničnog limfoma ima agresivan tijek i obično je smrtonosan (vidjeti također dio 4.8).

*upalna bolest crijeva (UBC) nije odobrena indikacija.

Sindrom aktivacije makrofaga.

Sindrom aktivacije makrofaga poznat je i po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s autoimunim bolestima, osobito s upalnom bolesti crijeva (neodobrena indikacija) te bi mogla postojati povećana podložnost za razvoj te bolesti pri primjeni merkaptopurina. Ako se pojavi sindrom aktivacije makrofaga ili se na njega posumnja, potrebno je započeti procjenu i liječenje što je prije moguće te je potrebno prekinuti liječenje merkaptopurinom. Liječnici trebaju obratiti pozornost na simptome infekcije, kao što su one izazvane EBV-om i citomegalovirusom (CMV), jer su one poznati pokretači sindroma aktivacije makrofaga.

Infekcije

Bolesnici liječeni samo merkaptopurinom ili u kombinaciji s drugim imunosupresivnim agensima, uključujući kortikosteroide, pokazali su povećanu podložnost virusnim, gljivičnim i baketrijskim infekcijama, uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa. Zarazna bolest i komplikacije mogu biti puno teže u tih bolesnika za razliku od neliječenih bolesnika.

6

Prije početka liječenja trebalo bi uzeti u obzir je li bolesnik prethodno izložen virusu varicella zoster ili zaražen virusom varicella zoster. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje, prema potrebi. Trebalo bi razmotriti serološko ispitivanje prije početka liječenja s obzirom na hepatitis B. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje za slučajeve koji su se na serološkom ispitivanju pokazali pozitivni. Slučajevi neutropenične sepse prijavljeni su u bolesnika koji primaju merkaptopurin za ALL.

Izlaganje UV zračenju

Bolesnici koji se liječe merkaptopurinom osjetljiviji su na sunce. Izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti treba ograničiti, a bolesnicima treba preporučiti da nose zaštitnu odjeću i upotrebljavaju kreme za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Primjena analoga purina (azatioprin i merkaptopurin) može ometati put niacina i potencijalno dovesti do nedostatka nikotinatne kiseline (pelagra). Prijavljeni su slučajevi pelagre kod primjene analoga purina, osobito u bolesnika s kroničnom upalnom bolesti crijeva. Dijagnozu pelagre treba razmotriti u bolesnika s lokaliziranim pigmentiranim osipom (dermatitis), gastroenteritisom ili neurološkim deficitima, uključujući slabljenje kognitivnih sposobnosti. Potrebno je započeti odgovarajuće liječenje nadoknadom niacina/nikotinamida.

Pedijatrijska populacija

Slučajevi simptomatske hipoglikemije prijavljeni su u djece s ALL-om koja primaju merkaptopurin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva djeca su bila mlađa od 6 godina ili su imala nizak indeks tjelesne mase.

Interakcije

Preporučuje se pojačano praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) pri istodobnoj primjeni peroralnih antikoagulansa i merkaptopurina (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina. Može štetiti osobama koje boluju od fenilketonurije. Nisu dostupni neklinički ni klinički podaci za ocjenu primjene aspartama u dojenčadi mlađe od 12 tjedana.

Također sadrži natrijev metilparahidroksibenzoat i natrijev etilparahidroksibenzoat koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ovaj lijek sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Dugotrajna primjena povećava rizik od zubnog karijesa te je neophodno provoditi odgovarajuću zubnu higijenu.

Sigurno rukovanje suspenzijom

Roditelji i njegovatelji trebaju izbjegavati kontakt lijeka Xaluprine s kožom ili sluznicama. Ako suspenzija dođe u dodir s kožom ili sluznicama, potrebno je odmah temeljito isprati vodom i sapunom (vidjeti dio 6.6).

Utjecaj hrane na merkaptopurin

Primjena merkaptopurina s hranom može malo smanjiti sistemsku izloženost, ali nije vjerojatno da će to biti klinički značajno. Stoga se Xaluprine može uzimati s hranom ili natašte, ali uvijek na isti način. Dozu se ne smije uzeti s mlijekom ili mliječnim proizvodima jer oni sadrže ksantin oksidazu, enzim koji metabolizira merkaptopurin i stoga može uzrokovati smanjene koncentracije merkaptopurina u plazmi.

7

Utjecaj merkaptopurina na druge lijekove Cjepiva

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice kontraindicirana je zbog rizika od smrtonosne bolesti u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Cijepljenje drugim živim cjepivima ne preporučuje se u imunokompromitiranih osoba (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi

Zabilježena je inhibicija antikoagulantnog učinka varfarina pri istodobnoj primjeni s merkaptopurinom. Preporučuje se praćenje INR-a tijekom istodobne primjene s peroralnim antikoagulansima.

Antiepileptici

Citotoksični agensi mogu smanjiti crijevnu apsorpciju fenitoina. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskih razina fenitoina. Moguće je da se razine drugih antiepileptičkih lijekova također promijene. Serumske razine antiepileptika potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja lijekom Xaluprine te prema potrebi prilagođavati dozu.

Utjecaj drugih lijekova na merkaptopurin Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze

Alopurinol, oksipurinol i tiopurinol inhibiraju aktivnost ksantin oksidaze, što uzrokuje smanjenu konverziju biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6-tiouričnu kiselinu.

Pri istodobnoj primjeni alopurinola i lijeka Xaluprine, nužno je primijeniti samo četvrtinu uobičajene doze lijeka Xaluprine budući da alopurinol smanjuje brzinu metabolizma merkaptopurina putem ksantin oksidaze. I drugi inhibitori ksantin oksidaze, poput febuksostata, također mogu smanjiti metabolizam merkaptopurina te se ne preporučuje istodobna primjena jer podaci nisu dostatni za određivanje odgovarajućeg smanjenja doze.

Aminosalicilati

S obzirom na postojeće in vitro dokaze inhibicije TPMT-a koji metabolizira merkaptopurin derivatima aminosalicilata (primjerice, olsalazinom, mesalazinom ili sulfasalazinom) potreban je oprez pri njihovoj primjeni u bolesnika koji istovremeno primaju Xaluprine (vidjeti dio 4.4).

Infliksimab

Primijećene su interakcije između azatioprina, predlijeka merkaptopurina, i infliksimaba. U bolesnika koji su primali azatioprin došlo je do prolaznog povećanja vrijednosti 6-TGN (6-tiogvanin nukleotid, aktivni metabolit azatioprina) i smanjenja srednje vrijednosti broja leukocita u prvim tjednima nakon infuzije infliksimaba, koje su se nakon 3 tjedna vratile na prethodne vrijednosti.

Metotreksat

Metotreksat primijenjen peroralno u dozi od 20 mg/m2 doveo je do povećanja izloženosti merkaptopurinu (na temelju površine ispod krivulje [engl. area under curve, AUC]) za približno 31 %, dok je metotreksat primijenjen intravenski u dozi od 2 g/m2 ili 5 g/m2 povećao AUC merkaptopurina za 69 % odnosno 93 %. Dozu merkaptopurina će možda biti potrebno prilagoditi kod istodobne primjene s visokom dozom metotreksata.

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjene proizvodnje aktivnih tiogvaninskih nukleotida. Zabilježena je teška mijelosupresija nakon istodobne primjene predlijeka merkaptopurina i ribavirina te se stoga ne preporučuje njihova istodobna primjena (vidjeti dio 5.2).

Mijelosupresivni lijekovi

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene merkaptopurina i drugih mijelosupresiva. Može biti potrebno smanjenje doze na temelju hematološkog praćenja (vidjeti dio 4.4).

8

Kontracepcija u muškaraca i žena

Teratogenost merkaptopurina u ljudi nije definitivno potvrđena. Seksualno aktivni muškarci i žene moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije za vrijeme trajanja liječenja i najmanje tri mjeseca odnosno šest mjeseci nakon primitka posljednje doze. Ispitivanja na životinjama upućuju na embriotoksičnost i smrtonosne učinke na embrij (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Xaluprine se ne smije davati bolesnicama koje su trudne ili koje bi mogle zatrudnjeti bez pažljive procjene odnosa rizika i koristi.

Postoje izvješća o preuranjenom porodu i niskoj porođajnoj težini djeteta nakon izloženosti majke merkaptopurinu. Također postoje izvješća o kongenitalnim malformacijama i spontanim pobačajima nakon izloženosti majke ili oca. Višestruke kongenitalne malformacije zabilježene su nakon liječenja majke merkaptopurinom u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima.

Novije epidemiološko izvješće ne ukazuje na povećani rizik od preuranjenog poroda, niske porođajne težine novorođenčeta ili kongenitalnih malformacija u žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće.

Preporučuje se praćenje novorođenčadi žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće zbog mogućih poremećaja hematološkog i imunosnog sustava.

Povremeno su prijavljeni slučajevi kolestaze u trudnoći povezani s liječenjem azatioprinom (predlijek merkaptopurina). Ako se kolestaza u trudnoći potvrdi, potrebno je pažljivo procijeniti korist liječenja za majku i učinak na fetus.

Dojenje

Merkaptopurin je nađen u kolostrumu i majčinom mlijeku žena koje primaju azatioprin pa stoga žene koje primaju Xaluprine ne smiju dojiti.

Plodnost

Učinak merkaptopurina na plodnost u ljudi nije poznat, ali postoje izvješća o uspješnom očinstvu/majčinstvu nakon liječenja tijekom djetinjstva ili adolescencije. Prolazna izrazita oligospermija prijavljena je nakon izloženosti merkaptopurinu u kombinaciji s kortikosteroidima.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Štetni učinak na ove aktivnosti ne može se predvidjeti iz farmakoloških svojstava djelatne tvari.

Sažetak sigurnosnog profila

Glavna nuspojava liječenja merkaptopurinom je supresija koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije.

Za merkaptopurin nedostaje novija klinička dokumentacija na temelju koje bi se mogla točno procijeniti učestalost nuspojava.

9

Tablični popis nuspojava

Sljedeći događaji mogu se identificirati kao nuspojave. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često

(≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima.

903732-7547127Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Infekcije i infestacije Manje često Bakterijske i virusne infekcije, infekcije povezane s neutropenijom Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Rijetko Novotvorine uključujući limfoproliferativne poremećaje, rak kože (melanomski i nemelanomski), sarkome (Kaposijev i ne-Kaposijev) te rak vrata maternice in situ (vidjeti dio 4.4.). Vrlo rijetko Sekundarna leukemija i mijelodisplazija Nepoznato Hepatosplenični T-stanični limfom* (vidjeti dio 4.4) Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često Supresija koštane srži; leukopenija i trombocitopenija Često Anemija Poremećaji imunološkog sustava Manje često Artralgija, osip na koži, jatrogena vrućica Rijetko Edem lica Poremećaji metabolizma i prehrane Često Anoreksija Nepoznato Hipoglikemija†, pelagra (vidjeti dio 4.4) Poremećaji probavnog sustava Često Proljev, povraćanje, mučnina, pankreatitis* Manje često Ulceracije u usnoj šupljini Rijetko Pankreatitis Vrlo rijetko Ulceracije na crijevima Nepoznato Stomatitis, heilitis Poremećaji jetre i žuči Često Zastoj žuči, hepatoksičnost Manje često Nekroza jetre Nepoznato Portalna hipertenzija*, nodularna regenerativna hiperplazija*, sindrom sinusoidalne opstrukcije* Poremećaji kože i potkožnog tkiva Rijetko Alopecija Nepoznato Reakcija fotoosjetljivosti, nodozni eritem Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko Prolazna oligospermija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Nepoznato Upala sluznice Pretrage Nepoznato Smanjena razina koagulacijskih faktora * U bolesnika s upalnom bolesti crijeva (UBC), nije odobrena indikacija. † U pedijatrijskoj populaciji.

10

Opis odabranih nuspojava

Merkaptopurin je hepatotoksičan u životinja i ljudi. Histološke analize u ljudi pokazale su nekrozu jetre i zastoj žuči.

Incidencija hepatotoksičnosti značajno varira i može se razviti pri bilo kojoj dozi, ali je češća pri primjeni veće doze od preporučene.

Praćenje testova jetrene funkcije može omogućiti rano otkrivanje hepatotoksičnosti. Ona je obično reverzibilna ako se liječenje merkaptopurinom prekine dovoljno rano, ali su zabilježeni i slučajevi smrtonosnog oštećenja funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322702900684482722Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi i znakovi

Učinci na probavni sustav, uključujući mučninu, povraćanje i proljev te anoreksiju mogu biti rani simptomu predoziranja. Glavno toksično djelovanje je na koštanu srž, a rezultira mijelosupresijom. Hematološka toksičnost bit će izraženija kod kroničnog predoziranja nego pri primjeni jedne doze lijeka Xaluprine. Može doći i do disfunkcije jetre i gastroenteritisa.

Rizik od predoziranja također je povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora ksantin oksidaze (vidjeti dio 4.5).

Liječenje

Budući da ne postoji antidot, potrebno je pomno provjeravati krvnu sliku te prema potrebi provesti potporno liječenje zajedno s odgovarajućom transfuzijom krvnih pripravaka. Aktivne mjere (poput uporabe aktivnog ugljena ili ispiranja želuca) možda neće biti učinkovite kod predoziranja merkaptopurinom, osim ako se postupak ne provede unutar 60 minuta od ingestije.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, antimetaboliti, analozi purina, ATK oznaka: L01BB02

Mehanizam djelovanja

Merkaptopurin je neaktivni predlijek koji djeluje kao antagonist purina, ali mu je za citotoksični učinak potreban unos u stanicu i unutarstanična dogradnja do tiogvaninskih nukleotida. Metaboliti merkaptopurina inhibiraju de novo sintezu purina i interkonverziju purinskih nukleotida. Tiogvaninski nukleotidi također se ugrađuju u nukleinske kiseline, a to pridonosi citotoksičnim učincima djelatne tvari.

Ukrižena rezistencija obično postoji između merkaptopurina i 6-tiogvanina.

11

Apsorpcija

Bioraspoloživost peroralnog merkaptopurina pokazuje znatnu interindividualnu varijabilnost, što je vjerojatno posljedica metabolizma prvog prolaza. Pri peroralnoj primjeni u dozi od 75 mg/m2 u

7 pedijatrijskih bolesnika bioraspoloživost je u prosjeku iznosila 16% primijenjene doze s rasponom od 5 do 37%.

U komparativnom ispitivanju bioraspoloživosti u zdravih odraslih dobrovoljaca (n=60) 50 mg oralne suspenzije lijeka Xaluprine bilo je bioekvivalentno referentnoj tableti od 50 mg za AUC, ali ne i za Cmax. Srednja vrijednost (90% CI) Cmax za oralnu suspenziju bila je 39% (22% – 58%) viša od one kod tableta iako je varijabilnost između ispitanika (%C.V) bila manja pri primjeni oralne suspenzije (46%) nego tableta (69%).

Biotransformacija

Unutarstaničnu dogradnju merkaptopurina katalizira nekoliko enzima do konačnog stvaranja nukleotida tiogvanina, ali pri tome nastaje niz međuspojeva nukleotida tiogvanina. Prvi korak katalizira hipoksantin-gvaninfosforibozil transferaza pri čemu nastaje tioinozin monofosfat. Daljnji koraci uključuju enzime inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPHD) i gvanin monofosfat sintetazu. Merkaptopurin također prolazi S-metilaciju pomoću tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) kojom nastaje metilmerkaptopurin, koji je inaktivan. Međutim, TPMT također katalizira S-metilaciju glavnog nukleotidnog metabolita tioinozin monofosfata pri čemu nastaje metiltioinozin monofosfat. I tioinozin monofosfat i metiltioinozin monofosfat su inhibitori fosforibozil pirofosfat amidotransferaze, enzima koji je važan u de novo sintezi purina. Ksantin oksidaza je glavni katabolički enzim koji pretvara merkaptopurin u inaktivni metabolit, 6-tiouričnu kiselinu. Ona se izlučuje urinom. Približno 7% peroralne doze izlučuje se kao nepromijenjeni merkaptopurin unutar 12 sati nakon primjene.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije merkaptopurina iznosi 90 ± 30 minuta, ali aktivni metaboliti imaju dulji poluvijek (približno 5 sati) od ishodišnog spoja. Prividni tjelesni klirens iznosi

4832 ± 2562 ml/min/m2. Prolazak merkaptopurina u cerebrospinalni likvor je nizak.

Glavni put eliminacije merkaptopurina jest metabolizmom.

Genotoksičnost

Merkaptopurin, kao i drugi antimetaboliti, mutagen je i uzrokuje kromosomske aberacije in vitro i in vivo u miševa i štakora.

Kancerogenost

S obzirom na svoj genotoksični potencijal merkaptopurin je potencijalno kancerogen.

Teratogenost

Merkaptopurin uzrokuje smrt embrija i teške teratogene učinke na mišu, štakoru, hrčku i kuniću u dozama koje nisu toksične za majku. U svih vrsta stupanj embriotoksičnosti i tip malformacija ovise o dozi i stadiju gestacije u vrijeme primjene.

12

ksantanska guma aspartam (E951) koncentrirani sok malina saharoza

natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) natrijev etilparahidroksibenzoat (E215) kalijev sorbat (E202)

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti) pročišćena voda

Nije primjenjivo.

18 mjeseci

Nakon prvog otvaranja: 56 dana.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu (vidjeti dio 6.6).

Smeđa staklena bočica tipa III sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja (HDPE s ekspandiranim polietilenskim umetkom) koja sadrži 100 ml oralne suspenzije.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu, LDPE nastavak za bočicu i 2 štrcaljke za doziranje (graduiranu štrcaljku od 1 ml i graduiranu štrcaljku od 5 ml).

Sigurno rukovanje

Svatko tko rukuje lijekom Xaluprine treba oprati ruke prije i nakon primjene doze lijeka. Kako bi se smanjio rizik od izloženosti, roditelji i njegovatelji trebaju nositi rukavice za jednokratnu uporabu dok rukuju lijekom Xaluprine.

Mora se izbjegavati kontakt lijeka Xaluprine s kožom ili sluznicama. Ako Xaluprine dođe u dodir s kožom ili sluznicama, treba ih odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Proliveni lijek se mora odmah obrisati.

Žene koje su trudne, koje planiraju zatrudnjeti ili dojiti ne smiju rukovati lijekom Xaluprine.

Roditelje / njegovatelje i bolesnike potrebno je savjetovati da čuvaju Xaluprine izvan dohvata i pogleda djece, po mogućnosti u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje može biti smrtonosno za djecu.

Bočicu čuvajte čvrsto zatvorenu kako bi se zaštitio integritet lijeka i maksimalno smanjio rizik od slučajnog prolijevanja.

13

Bočicu je potrebno snažno tresti najmanje 30 sekundi kako biste osigurali da je oralna suspenzija dobro promiješana.

Zbrinjavanje

Xaluprine je citotoksičan. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Xaluprine sadrži merkaptopurin hidrat. On pripada skupini lijekova koje nazivamo citotoksični lijekovi (zvani i kemoterapeutici).

Xaluprine se koristi za liječenje akutne limfoblastične leukemije (koju također nazivamo i akutnom limfocitnom leukemijom ili ALL). To je brzonapredujuća bolest koja povećava broj novih bijelih krvnih stanica. Te nove bijele krvne stanice su nezrele (nisu potpuno oblikovane) te ne mogu rasti i ispravno djelovati. Stoga se ne mogu boriti protiv infekcija i mogu uzrokovati krvarenje.

Pitajte svog liječnika ako trebate više objašnjenja o ovoj bolesti.

- Nemojte uzimati Xaluprine ako ste alergični na merkaptopurin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- Nemojte se cijepiti cjepivom protiv žute groznice dok uzimate Xaluprine jer to može biti smrtonosno.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Xaluprine: - ako ste nedavno cijepljeni ili uskoro trebate primiti cjepivo

- ako ste bili cijepljeni cjepivom protiv žute groznice.

- ako imate problema s bubrezima ili jetrom jer će Vaš liječnik trebati provjeriti rade li ispravno. - ako imate stanje u kojem Vaše tijelo stvara premalo enzima zvanog TPMT (tiopurin

metiltransferaza) ili NUDT15 (Nudix hidrolaza 15) jer će Vaš liječnik morati prilagoditi dozu. - ako planirate imati dijete. To se odnosi i na muškarce i na žene. Xaluprine može oštetiti Vašu

spermu ili jajašca (pogledajte „Trudnoća, dojenje i plodnost“ u nastavku).

Ako primate terapiju imunosupresivima, uzimanje lijeka Xaluprine moglo bi vas dovesti do povećanog rizika od:

- tumora, uključujući rak kože. Stoga pri uzimanju lijeka Xaluprine izbjegavajte prekomjerno izlaganje sunčevoj svjetlosti, nosite zaštitnu odjeću i upotrebljavajte zaštitnu kremu za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

- limfoproliferativnih poremećaja

o liječenje lijekom Xaluprine povećava rizik od dobivanja vrste raka koji se naziva limfoproliferativni poremećaj. Uz režim liječenja koji sadrži višestruke imunosupresive (uključujući tiopurine), može doći do smrti.

o kombinacija višestrukih imunosupresiva koji se istodobno primjenjuju povećava rizik od poremećaja limfnog sustava kao posljedice virusne infekcije (limfoproliferativni poremećaji povezani s Epstein-Barrovim virusom (EBV)).

Uzimanje lijeka Xaluprine moglo bi u Vas dovesti do povećanog rizika od:

- nastanka teškog stanja koje se naziva sindrom aktivacije makrofaga (prekomjerna aktivacija bijelih stanica povezana s upalom), koje se obično pojavljuje u osoba koje imaju određenu vrstu artritisa

U nekih bolesnika s upalnom bolesti crijeva koji su primali merkaptopurin došlo je do razvoja rijetkog i agresivnog tipa raka pod nazivom hepatosplenični T-stanični limfom (pogledajte dio

Xaluprine bi Vam trebao davati samo liječnik specijalist iskusan u liječenju poremećaja krvi.

- Kada uzimate Xaluprine, liječnik će Vam redovito raditi krvne pretrage. To je stoga da bi se provjerio broj i vrstu stanica u Vašoj krvi i da bi se osiguralo da Vaša jetra radi ispravno.

- Vaš liječnik može također zahtijevati druge pretrage krvi i mokraće kako bi pratio razinu mokraćne kiseline. Mokraćna kiselina prirodni je tjelesni spoj čije se razine podižu za vrijeme uzimanja lijeka Xaluprine.

- Liječnik Vam ponekad može promijeniti dozu lijeka Xaluprine na temelju navedenih testova.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako su Vam rekli Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Uobičajena početna doza za odrasle osobe, adolescente i djecu je između 25 i 75 mg/m2 tjelesne površine svakoga dana. Vaš će Vam liječnik propisati točnu dozu. Pažljivo provjerite dozu i jačinu oralne suspenzije kako biste bili sigurni da uzimate točnu dozu u skladu s tablicama u nastavku. Liječnik Vam ponekad može promijeniti dozu lijeka Xaluprine na temelju rezultata različitih testova. Ako niste sigurni koliko lijeka uzeti, uvijek se obratite svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Važno je uzeti Xaluprine navečer kako bi lijek bio djelotvorniji.

Možete uzeti svoj lijek s hranom ili natašte, ali na isti način svaki dan. Xaluprine je potrebno uzimati najmanje sat vremena prije ili 2 sata nakon uzimanja mlijeka ili mliječnih proizvoda.

Vaše pakiranje lijeka Xaluprine sadrži bočicu lijeka, zatvarač, nastavak za bočicu i dvije štrcaljke za doziranje (štrcaljka od 1 ml i od 5 ml). Za uzimanje lijeka uvijek koristite priložene štrcaljke.

Važno je koristiti ispravnu štrcaljku za doziranje lijeka. Liječnik ili ljekarnik savjetovat će Vam koju ćete štrcaljku upotrijebiti za dozu koja Vam je propisana.

Manja štrcaljka od 1 ml, graduirana od 0,1 ml do 1 ml, služi za mjerenje doza manjih ili jednakih 1 ml. Tu štrcaljku trebate koristiti ako je ukupna količina koju trebate uzeti manja ili jednaka 1 ml

(svaka graduacija od 0,1 ml sadrži 2 mg merkaptopurina). Sljedeća tablica prikazuje pretvorbu doze (mg) u volumen (ml) za štrcaljku od 1 ml.

Veća štrcaljka od 5 ml, označena s 1 ml do 5 ml, služi za mjerenje doza većih od 1 ml. Tu štrcaljku trebate koristiti ako je ukupna količina koju trebate uzeti veća od 1 ml (svaka graduacija od 0,2 ml sadrži 4 mg merkaptopurina). Sljedeća tablica prikazuje pretvorbu doze (mg) u volumen (ml) za štrcaljku od 5 ml.

Ako ste roditelj ili njegovatelj koji primjenjuje lijek, operite ruke prije i nakon svake primjene lijeka. Odmah pobrišite proliveni lijek. Kako biste smanjili rizik od izlaganja, prilikom rukovanja lijekom Xaluprine koristite rukavice za jednokratnu uporabu.

Ako Xaluprine dođe u dodir s kožom, očima ili nosom, treba ih odmah temeljito isprati vodom i sapunom.

Kada koristite lijek, pridržavajte se sljedećih uputa:

Slika 1 Slika 2 Slika 3 Slika 4 Slika 5

1. Prije rukovanja lijekom Xaluprine obucite rukavice za jednokratnu uporabu.

2. Snažno tresite bočicu najmanje 30 sekundi kako biste osigurali da je lijek dobro promiješan (slika 1).

3. Uklonite zatvarač bočice (slika 2) i čvrsto gurnite nastavak u gornji dio bočice i ostavite ga na mjestu za buduće doze (slika 3).

4. Gurnite vrh štrcaljke za doziranje u otvor nastavka (slika 4). Vaš liječnik ili ljekarnik savjetovat će vas o tome koju ćete štrcaljku upotrijebiti, onu od 1 ml ili onu od 5 ml kako biste primijenili točnu dozu.

5. Okrenite bočicu naopako (slika 5).

6. Povucite klip štrcaljke unazad tako da povučete lijek iz bočice u štrcaljku. Povucite klip nazad do oznake koja odgovara propisanoj dozi (slika 5). Ako niste sigurni koliko lijeka uvući u štrcaljku, uvijek pitajte svog liječnika ili medicinsku sestru za savjet.

7. Okrenite bočicu na pravu stranu i pažljivo uklonite štrcaljku iz nastavka, držeći je za tijelo, a ne za klip.

8. Nježno stavite vrh štrcaljke u usta i s unutarnje strane obraza.

9. Polako i nježno pritisnite klip prema dolje kako biste lagano uštrcali lijek s unutrašnje strane obraza i progutajte ga. NEMOJTE na silu pritiskati klip ili uštrcavati lijek u stražnji dio usta ili grla jer se možete ugušiti.

10. Izvadite štrcaljku iz usta.

11. Progutajte dozu oralne suspenzije i potom popijte malo vode, vodeći računa da nimalo lijeka ne ostane u ustima.

12. Vratite zatvarač na bočicu tako da nastavak ostane na mjestu. Pazite da zatvarač bude čvrsto zatvoren.

13. Operite štrcaljku toplom vodom i dobro isperite. Držite štrcaljku pod vodom i pomičite klip gore dolje nekoliko puta kako biste oprali unutrašnjost štrcaljke. Ostavite štrcaljku da se potpuno osuši na zraku prije nego ju ponovno upotrijebite za doziranje. Štrcaljku nemojte sušiti krpom. Čuvajte štrcaljku na higijenskom mjestu zajedno s lijekom.

Ponovite prethodno opisani postupak za svako doziranje prema uputama svog liječnika ili ljekarnika.

Ako uzmete više lijeka Xaluprine nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Xaluprine nego što ste trebali, obavijestite svog liječnika ili odmah otiđite u bolnicu. Možete osjećati mučninu, povraćati ili imati proljev. Ponesite pakiranje lijeka i ovu uputu sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Xaluprine

Obavijestite svog liječnika. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Xaluprine

Nemojte prestati uzimati lijek osim ako Vam liječnik tako ne kaže jer bi moglo doći do povrata bolesti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava, obratite se liječniku specijalistu ili odmah otiđite u bolnicu:

- Alergijske reakcije, znakovi mogu uključivati: o osip na koži

o visoku temperaturu o bol u zglobovima o otečeno lice

o čvoriće na koži (nodozni eritem) (učestalost nije poznata)

- Bilo koji znakovi vrućice ili infekcije (grlobolja, bolna usta ili problemi s mokrenjem)

- Bilo kakav neočekivani nastanak modrica ili krvarenje, jer to može značiti da se stvara premalo krvnih stanica određenog tipa.

- Ako Vam iznenada nije dobro (čak i s normalnom temperaturom) i imate bol u trbuhu i mučninu, jer to može biti znak upale gušterače.

- Bilo koje žutilo bjeloočnica ili kože (žutica)

- Ako imate proljev

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako imate bilo koju od sljedećih nuspojava koje se također mogu dogoditi s ovim lijekom:

Vrlo često (javljaju se više od 1 na 10 osoba)

- pad broja bijelih krvnih stanica (leukocita) i trombocita (može se pokazati u krvnim testovima)

Često (javljaju se u manje od 1 na 10 osoba) - osjećaj mučnine ili povraćanje

- oštećenje jetre – može se pokazati u krvnim pretragama

- pad broja crvenih krvnih stanica (eritrocita) zbog čega možete biti umorni, slabi ili osjećati nedostatak zraka (stanje zvano anemija)

- gubitak apetita - proljev

- upala gušterače (pankreatitis) u bolesnika s upalnom bolesti crijeva

Manje često (javljaju se u manje od 1 na 100 osoba) - ranice u ustima

- bol u zglobovima - kožni osip

- vrućica

- trajno oštećenje jetre (hepatička nekroza)

Rijetko (javljaju se u manje od 1 na 1000 osoba) - gubitak kose

- u muškaraca: privremeni pad količine sperme - alergijska reakcija koja uzrokuje otečeno lice

- različite vrste raka uključujući rak krvi, limfnog sustava i kože

- upala gušterače (pankreatitis) u bolesnika s leukemijom (rakom krvi)

Vrlo rijetko (javljaju se u manje od 1 na 10 000 osoba) - leukemija različitog tipa od one koja se liječi

- čirevi na crijevima

Ostale nuspojave (učestalost nepoznata)

- rijetki tip raka (hepatosplenični T-stanični limfom, u bolesnika koji imaju upalnu bolest crijeva) (pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza)

- osjećaj pečenja ili trnaca u ustima ili usnama (upala sluznice, stomatitis) - ispucale ili natečene usne (heilitis)

- nedostatak vitamina B3 (pelagra) povezan s lokaliziranim pigmentiranim osipom kože, proljevom ili smanjenjem sposobnosti pamćenja, rasuđivanja ili drugih sposobnosti razmišljanja

- osjetljivost na sunčevu svjetlost s reakcijama na koži - smanjenje razine faktora zgrušavanja

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) – učestalost nepoznata.

Ako se bilo koja nuspojava pogorša ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, molimo obavijestite liječnika ili ljekarnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece, po mogućnosti u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje može biti smrtonosno za djecu.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju i bočici iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

- Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu kako bi se spriječilo kvarenje lijeka i smanjio rizik od slučajnog prolijevanja.

- Nakon prvog otvaranja bočice, bacite sav neiskorišteni sadržaj nakon 56 dana.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Xaluprine sadrži

Djelatna tvar je merkaptopurin hidrat. Jedan ml suspenzije sadrži 20 mg merkaptopurin hidrata.

Drugi sastojci su ksantanska guma, aspartam (E951), koncentrirani sok maline, saharoza, natrijev metilparahidroksibenzoat (E219), natrijev etilparahidroksibenzoat (E215), kalijev sorbat (E202), natrijev hidroksid i pročišćena voda (pogledajte dio 2. „Xaluprine sadrži aspartam, natrijev metilparahidroksibenzoat (E219), natrijev etilparahidroksibenzoat (E215) i saharozu”).

Kako Xaluprine izgleda i sadržaj pakiranja

Xaluprine je ružičasta do smeđa oralna suspenzija. Isporučuje se u staklenim bočicama od 100 ml sa zatvaračem sigurnim za djecu. Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu, nastavak za bočicu i dvije štrcaljke za doziranje (graduiranu štrcaljku od 1 ml i graduiranu štrcaljku od 5 ml). Vaš liječnik ili ljekarnik savjetovat će Vam koju ćete štrcaljku upotrijebiti za dozu koja Vam je propisana.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Njemačka

Proizvođač

Pronav Clinical Ltd. Unit 5

Dublin Road Business Park Carraroe, Sligo

F91 D439 Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.