Xalkori*

4. KLINIČKI PODACI

XALKORI je kao monoterapija indiciran za:

prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK)

liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

liječenje odraslih s ROS1-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC)

liječenje pedijatrijskih bolesnika (u dobi od ≥ 1 do < 18 godina) sa sistemskim

ALK-pozitivnim anaplastičnim limfomom velikih stanica (engl. anaplastic large cell lymphoma, ALCL) koji je refraktoran ili u relapsu

liječenje pedijatrijskih bolesnika (u dobi od ≥ 1 do < 18 godina) s rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim neoperabilnim inflamatornim miofibroblastičnim tumorom (IMT).

Liječenje lijekom XALKORI mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Testiranje na ALK i ROS1

Pri odabiru bolesnika za liječenje lijekom XALKORI neophodno je provesti testiranje za ALK ili ROS1 pomoću preciznog i validiranog testa (vidjeti dio 5.1 za podatke o testovima koji su korišteni u kliničkim ispitivanjima).

2212848161072Prije početka liječenja krizotinibom mora se utvrditi ALK-pozitivni status NSCLC-a, ROS1-pozitivni status NSCLC-a, ALK-pozitivni status ALCL-a ili ALK-pozitivni status IMT-a. Testiranje se mora provoditi u laboratoriju koji je dokazano stručan u primjeni odabrane tehnologije ispitivanja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om Preporučena doza krizotiniba je 250 mg dvaput na dan (ukupno 500 mg na dan), a uzima se kontinuirano.

Pedijatrijski bolesnici s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om

Preporučeni početni raspored doziranja krizotiniba za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj površini (engl. body surface area, BSA). Preporučeno doziranje krizotiniba za pedijatrijske bolesnike s ALCL-om ili IMT-om je 280 mg/m2 dvaput na dan peroralno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Preporučeno doziranje za pedijatrijske bolesnike s BSA-om ≥ 1,34 m2 navedeno je u Tablici 1. Ako je to potrebno, željena doza se može postići kombiniranjem različitih jačina kapsula krizotiniba.

Preosjetljivost na krizotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena ALK i ROS1 statusa

Pri procjeni ALK ili ROS1 statusa bolesnika, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjeglo lažno negativno ili lažno pozitivno određivanje.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8) zabilježena je hepatotoksičnost uzrokovana lijekom (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom u odraslih bolesnika). Testove jetrene funkcije, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba raditi jednom tjedno u prva 2 mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno, odnosno sukladno kliničkoj indikaciji, s tim da testove treba ponavljati češće u slučaju porasta vrijednosti stupnja 2, 3 ili 4. Za bolesnike u kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2.

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

U bolesnika liječenih krizotinibom mogu se pojaviti teška, po život opasna ili smrtonosna IBP/pneumonitis. Potrebno je nadzirati bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis. Posumnja li se na IBP/pneumonitis, primjena krizotiniba se mora privremeno prekinuti. Treba voditi računa o IBP-u/pneumonitisu izazvanim lijekom pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika sa stanjima sličnima IBP-u kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijski pneumonitis, plućna fibroza, sindrom akutnog respiracijskog distresa (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća, pneumonija, plućni edem, kronična opstruktivna bolest pluća, pleuralni izljev, aspiracijska pneumonija, bronhitis, obliterirajući bronhiolitis i bronhiektazije. Treba isključiti druge moguće uzroke IBP-a/pneumonitisa, a primjena krizotiniba mora se trajno obustaviti ako se postavi dijagnoza IBP-a/pneumonitisa povezanog s liječenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Produljenje QT-intervala

Zabilježeno je produljenje QTc-intervala u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih krizotinibom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), koje može dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi i moguće rizike krizotiniba prije započinjanja terapije u bolesnika s postojećom bradikardijom, s anamnezom ili sklonošću za produljenje QTc-intervala, koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval i u bolesnika sa značajnijom postojećom bolešću srca i/ili poremećajem ravnoteže elektrolita. Krizotinib treba primjenjivati uz oprez u tih bolesnika i potrebne su povremene kontrole elektrokardiograma (EKG), elektrolita i funkcije bubrega. Kod primjene krizotiniba, rezultati EKG-a i elektrolita (npr. kalcij, magnezij, kalij) trebaju biti dobiveni neposredno prije prve doze i preporučuju se povremene kontrole EKG-a i elektrolita, naročito na početku liječenja u slučaju povraćanja, proljeva, dehidracije ili oštećenja funkcije bubrega. Korigirajte elektrolite po potrebi. Ako se QTc poveća za 60 msek ili više u odnosu na početne vrijednosti, ali je QTc < 500 msek, potrebno je privremeno prekinuti primjenu krizotiniba i potražiti savjet kardiologa. Ako se QTc poveća na

500 msek ili više, mora se odmah potražiti savjet kardiologa. Za bolesnike u kojih dođe do produljenja QTc-intervala, vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2.

Bradikardija

Bradikardija svih uzroka bila je prijavljena u kliničkim ispitivanjima u 13% odraslih bolesnika s

ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om i u 17% pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om liječenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr.

sinkopa, omaglica, hipotenzija) može se pojaviti u bolesnika koji primaju krizotinib. Potpuni učinak krizotiniba na smanjenje brzine otkucaja srca možda se neće razviti do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. beta-blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala poput verapamila i diltiazema, klonidin, digoksin) što je više moguće, zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Redovito provjeravajte srčanu frekvenciju i krvni tlak. Nije potrebna prilagodba doze u slučajevima asimptomatske bradikardije. Za liječenje bolesnika u kojima se razvije simptomatska bradikardija, vidjeti dijelove Prilagodba doze i Nuspojave (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom i tijekom nadzora nakon stavljanja lijeka u promet u odraslih bolesnika zabilježene su teške, po život opasne ili smrtonosne nuspojave zatajenja srca (vidjeti

dio 4.8).

Bolesnike s postojećim srčanim oboljenjima i one bez njih koji primaju krizotinib potrebno je nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma zatajenja srca (dispneje, edema, ubrzanog porasta tjelesne težine uslijed zadržavanja tekućine). U slučaju da se primijete takvi simptomi, treba razmotriti privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja, ovisno o tome što je prikladno.

Neutropenija i leukopenija

15255241125755U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, neutropenija stupnja 3 ili 4 vrlo često je prijavljivana (12%). Neutropenija stupnja 3 ili 4 vrlo često je prijavljivana (68%) u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om. Leukopenija stupnja 3 ili 4 često je prijavljivana (3%) u bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, a vrlo često (24%) u pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, febrilna neutropenija javila se u manje od 0,5% odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om. Febrilna neutropenija često je prijavljivana u jednog bolesnika (2,4%) među pedijatrijskim bolesnicima s bilo ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om. Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih stanica, sukladno kliničkoj indikaciji, a pretrage treba češće ponavljati ako se uoče odstupanja stupnja 3 ili 4 ili ako nastupi vrućica ili infekcija (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalne perforacije tijekom uporabe krizotiniba nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).

Krizotinib treba upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji su pod rizikom od gastrointestinalne perforacije (primjerice bolesnici s anamnezom divertikulitisa, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena uporaba lijekova s prepoznatim rizikom za gastrointestinalnu perforaciju).

Primjenu krizotiniba treba prekinuti u bolesnika koji su razvili gastrointestinalnu perforaciju. Bolesnike treba informirati o tome koji su prvi znakovi gastrointestinalne perforacije i savjetovati da u tom slučaju hitno zatraže savjet.

Učinci na bubrege

Porast kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina uočeni su kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom. Zatajenje bubrega i akutno zatajenje bubrega je prijavljeno kod bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. U odraslih bolesnika također su uočeni slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije 4. stupnja. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije bolesnika na početku i tijekom

terapije krizotinibom s posebnom pozornosti na one bolesnike koji imaju čimbenike rizika ili prethodnu anamnezu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, doza krizotiniba se treba prilagoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na vid

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom kod odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om (N=1772), ispad vidnog polja stupnja 4 s gubitkom vida prijavljen je kod 4 (0,2 %) bolesnika. Optička atrofija i poremećaj vidnog živca prijavljeni su kao mogući uzroci gubitka vida.

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om poremećaji vida pojavili su se u 25 od 41 (61%) pedijatrijskog bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je obaviti oftalmološki pregled na početku ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika s ALCL-om ili IMT-om, prije uvođenja krizotiniba. Kontrolni oftalmološki pregled koji uključuje

pregled mrežnice oka preporučuje se unutar 1 mjeseca od uvođenja krizotiniba, svaka 3 mjeseca nakon toga i kod pojave bilo kojih novih simptoma povezanih s vidom. Zdravstveni radnici trebaju upozoriti bolesnike i njegovatelje na simptome okularne toksičnosti i mogući rizik od gubitka vida. Kod poremećaja vida stupnja 2 potrebno je pratiti simptome i prijaviti ih specijalisti za očne bolesti te uzeti u obzir smanjenje doze. Treba privremeno prekinuti primjenu krizotiniba dok se čekaju rezultati pretraga za bilo koji okularni poremećaj stupnja 3 ili 4 te se primjena krizotiniba treba trajno obustaviti kod teškog gubitka vida stupnja 3 ili 4, osim ako je utvrđen neki drugi uzrok (vidjeti dio 4.2,

Tablicu 8).

Kod bilo kojeg bolesnika s novom pojavom teškog gubitka vida (najbolja korigirana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba oka) potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom (vidjeti dio 4.2). Potrebno je napraviti oftalmološki pregled koji se sastoji od najbolje korigirane vidne oštrine, fotografija mrežnice, vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih pregleda prikladnih kod nove pojave gubitka vida i kod drugih simptoma povezanih s vidom, sukladno opravdanoj kliničkoj potrebi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Nema dovoljno informacija za karakterizaciju rizika od nastavka terapije krizotinibom kod bolesnika u kojih su se pojavili simptomi povezanih s vidom ili gubitak vida. Prilikom donošenja odluke o nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist za bolesnika u odnosu na rizike.

Preporučuje se oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).

Fotoosjetljivost

U bolesnika liječenih lijekom Xalkori prijavljena je fotoosjetljivost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je preporučiti bolesnicima da izbjegavaju duže izlaganje suncu tijekom uzimanja lijeka Xalkori i da poduzmu zaštitne mjere kada borave na otvorenom (npr. koriste zaštitnu odjeću i/ili sredstvo za zaštitu od sunca).

Interakcije s drugim lijekovima

Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A4 uske terapijske širine (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju

bradikardiju, s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval i/ili s antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala, Bradikardija i dio 4.5).

Interakcija lijeka sa hranom

Grejp i sok od grejpa treba izbjegavati tijekom liječenja krizotinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Tumor koji histološki nije adenokarcinom (NSCLC)

Ograničeni su podaci o bolesnicima koji imaju ALK-pozitivan i ROS1-pozitivan NSCLC, koji po histološkom tipu nije adenokarcinom, uključujući i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (vidjeti dio 5.1).

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

Prehrana sa ograničenjem unosa natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (manje od 23 mg) natrija po tvrdoj kapusuli od 200 ili 250 mg, tj. sadrži zanemarive količine natrija.

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje

Prehrana s ograničenjem unosa saharoze

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze‑ galaktoze ili insuficijencijom saharoze‑izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Gastrointestinalna toksičnost

Krizotinib može uzrokovati teške gastrointestinalne toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika s

ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om. Povraćanje i proljev pojavili su se u 95% odnosno 85% pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om.

Primjena antiemetika se preporučuje prije i tijekom liječenja krizotinibom radi sprječavanja mučnine i povraćanja. Preporučuju se standardni antiemetici i antidijaroici za zbrinjavanje gastrointestinalnih toksičnosti. Ako pedijatrijski bolesnici dobiju mučninu stupnja 3 koja traje 3 dana ili proljev ili povraćanje stupnja 3 ili 4 unatoč maksimalnoj medicinskoj terapiji, preporučuje se privremeno prekinuti primjenu krizotiniba do povlačenja, a zatim nastaviti primjenjivati krizotinib u sljedećoj nižoj dozi. Prema kliničkoj potrebi preporučuje se potporno liječenje, poput hidracije, nadomještanja elektrolita i nutritivne potpore (vidjeti dio 4.2).

Provedena su ispitivanja interakcija s drugim lijekovima u odraslih osoba.

Farmakokinetičke interakcije

Lijekovi/tvari koje mogu povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Očekuje se da će istodobna primjena krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi. Istodobna primjena jedne peroralne doze od 150 mg krizotiniba i snažnog inhibitora CYP3A ketokonazola (200 mg dvaput na dan) dovela je do povećane sistemske izloženosti krizotinibu, pri čemu je površina ispod krivulje koncentracije krizotiniba u plazmi naspram vremena od vremena 0 do beskonačnosti (AUCinf) i maksimalna uočena koncentracija u plazmi (Cmax) krizotiniba bila približno 3,2 putaodnosno 1,4 puta veća od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib primjenjivao samostalno.

Istodobna primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg jednom dnevno) s ponovljenim dozama itrakonazola (200 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, rezultirala je povećanjima vrijednosti AUCtau i Cmax krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže, koje su bile približno 1,6 puta odnosno 1,3 puta veće od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib primjenjivao samostalno.

Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A (uključujući, no ne ograničavajući se na atazanavir, , ritonavir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i eritromicin ), osim u slučaju da potencijalna korist za bolesnika nadmašuje rizik, pri čemu bolesnike treba pažljivo pratiti radi moguće pojave štetnih događaja povezanih s primjenom krizotiniba (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke simulacije temeljene na fiziologiji (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) predviđaju 17%-tno povećanje AUC krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže nakon liječenja umjerenim inhibitorima CYP3A, diltiazemom ili verapamilom. Stoga se preporučuje oprez u slučaju istodobne primjene krizotiniba s umjerenim inhibitorima CYP3A.

Grejp i sok od grejpa također mogu povećati koncentracije krizotiniba u plazmi te ih treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istodobna primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dvaput dnevno) s ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jedanput dnevno), snažnim induktorom CYP3A, rezultirala je smanjenjem AUCtau i Cmax krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 84% odnosno za 79% u odnosu na vrijednosti zabilježene kada se krizotinib primjenjivao samostalno. Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A, uključujući, no ne ograničavajući se na karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospinu travu (vidjeti dio 4.4).

Učinak umjerenog induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili rifabutin, nije jasno ustanovljen, stoga treba izbjegavati kombinaciju s krizotinibom (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s lijekovima koji povisuju želučani pH

Topljivost krizotiniba u vodi ovisi o pH, a veća je topljivost kod niskog (kiselog) pH.

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

Primjena jedne doze od 250 mg krizotiniba u tvrdim kapsulama nakon liječenja esomeprazolom 40 mg jednom dnevno tijekom 5 dana dovela je do približno 10% smanjenja ukupne izloženosti krizotinibu (AUCinf), a nije bilo promjene u vršnoj izloženosti (Cmax); opseg promjene u ukupnoj izloženosti se nije smatrao klinički značajan.

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje

Primjena jedne doze od 250 mg krizotiniba u oralnim granulama u kapsulama za otvaranje nakon liječenja esomeprazolom 40 mg jednom dnevno tijekom 5 dana dovela je do približno 19 %-tnog smanjenja vrijednosti AUCinf i 23 %-tnog smanjenja vrijednosti Cmax. Opseg promjene u ukupnoj izloženosti se nije smatrao klinički značajan.

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istodobne primjene krizotiniba s lijekovima koji povisuju želučani pH (poput inhibitora protonske pumpe, H2 blokatora ili antacida).

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi može promijeniti krizotinib

Nakon 28-dnevne primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dvaput na dan u onkoloških bolesnika, AUCinf peroralno primijenjenog midazolama bio je 3,7 puta veći nego kada se midazolam davao samostalno, što ukazuje na to da je krizotinib umjeren inhibitor CYP3A. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa, uključujući, no ne ograničavajući se na alfentanil, cisaprid, ciklosporin, derivate ergota, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus (vidjeti dio 4.4). Ako je takva kombinacija neophodna, potreban je pažljiv klinički nadzor.

In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib inhibitor enzima CYP2B6. Stoga krizotinib može imati potencijal za povećanje koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz) u plazmi.

In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da krizotinib može inducirati enzime koje reguliraju receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) i konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije primijećena indukcija in vivo kod istodobne primjene krizotiniba s probnim supstratom CYP3A, midazolamom. Potreban je oprez kada se krizotinib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju pomoću tih enzima. Treba napomenuti da se može smanjiti djelotvornost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva.

In vitro ispitivanja pokazuju da je krizotinib slabi inhibitor uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Ipak ponekad je učinak krizotiniba povećanje koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro, pretpostavlja se da krizotinib inhibira P-gp u crijevima. Stoga primjena krizotiniba s lijekovima koji su supstrati za P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može pojačati njihov terapijski učinak i nuspojave. Preporučuje se pažljiv klinički nadzor kad se krizotinib primjenjuje s tim lijekovima.

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može imati potencijal povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamičke interakcije

U kliničkim je ispitivanjima kod primjene krizotiniba opaženo produljenje QT-intervala. Stoga treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu krizotiniba s lijekovima koji produljuju QT-interval, odnosno lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. antiaritmici skupine IA [kinidin, dizopiramid] ili skupine III [amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici, itd.). U slučaju primjene kombinacije takvih lijekova treba kontrolirati QT-interval (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.4).

U kliničkim je ispitivanjima prijavljena bradikardija; stoga je, zbog rizika od prekomjerne bradikardije, potreban oprez kod primjene krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala poput verapamila i diltiazema,

beta-blokatori, klonidin, gvanfacin, digoksin, meflokin, antikolinesteraze, pilokarpin) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju začeće dok uzimaju XALKORI.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Potrebno je koristiti odgovarajuće metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

XALKORI može uzrokovati oštećenja ploda kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Nema podataka o primjeni krizotiniba u trudnica. Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju krizotinib, odnosno muške bolesnike koji se liječe, a partnerica im je trudna, treba upozoriti na moguće rizike za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se krizotinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućeg štetnog djelovanja na dojenče majkama treba savjetovati da izbjegavaju dojenje dok primaju XALKORI (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih ispitivanja liječenje lijekom XALKORI može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

XALKORI ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima potreban je oprez jer se u bolesnika koji uzimaju XALKORI mogu javiti simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omaglica, hipotenzija), poremećaji vida ili umor (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku XALKORI u 1669 bolesnika s

ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su sudjelovali u 2 randomizirana ispitivanja faze 3 (Ispitivanja 1007 i 1014) i u dva klinička ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (Ispitivanja 1001 i 1005), te u 53 bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su sudjelovali u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika, za ukupno 1722 bolesnika (vidjeti dio 5.1). Ti su bolesnici kontinuirano primali početnu peroralnu dozu lijeka od 250 mg dvaput na dan. U

ispitivanju 1014, medijan trajanja ispitivanja liječenja bio je 47 tjedna za bolesnike u skupini koja je primala krizotinib (N=171); medijan trajanja liječenja bio je 23 tjedna za bolesnike koji su prešli iz skupine koja je primala kemoterapiju u skupinu koja se liječila krizotinibom (N=109). U

ispitivanju 1007, medijan trajanja ispitivanja liječenja bio je 48 tjedana za bolesnike u skupini koja je primala krizotinib (N=172). Za bolesnike s ALK-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanjima 1001 (N=154) i 1005 (N=1063), medijan trajanja liječenja bio je 57 odnosno 45 tjedana. Za bolesnike s ROS1-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanju 1001 (N=53), medijan trajanja liječenja iznosio je 101 tjedan.

Najozbiljnije nuspojave u 1722 bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om bile su hepatotoksičnost, IBP/pneumonitis, neutropenija i produljenje QT-intervala (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave (≥ 25%) u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om bile su poremećaj vida, mučnina, proljev, povraćanje, edem, konstipacija, povišene transaminaze, umor, smanjeni apetit, omaglica i neuropatija.

Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane s prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11%), povišene transaminaze (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%). Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane uz smanjenja doze bile su povišene transaminaze (4%) i neutropenija (3%). Štetni događaji svih uzroka povezani s trajnom obustavom liječenja, javili su se u 302 (18%) bolesnika, od kojih su najčešće (≥1%) bile intersticijska bolest pluća (1%) i povišene transaminaze (1%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 9 prikazane su nuspojave prijavljene u 1722 bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su primali krizotinib u 2 randomizirana klinička ispitivanja faze 3 (1007 i 1014) i 2 klinička ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (1001 i 1005) (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave navedene u Tablici 9 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti pojavljivanja, a definirane su na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10, manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) . Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima NSCLC-a s krizotinibom (N=1722)

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenijaa (22%) anemijab (15%) leukopenijac (15%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	smanjeni apetit (30%)	hipofosfatemija (6%)
Poremećaji živčanog sustava	neuropatijad (25%) disgeuzija (21%)
Poremećaji oka	poremećaj vidae (63%)
Srčani poremećaji	omaglicaf (26%) bradikardijag (13%)	zatajenje srcah (1%) produljenje QT-intervala na EKG-u (4%)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		intersticijska bolest plućai (3%)
Poremećaji probavnog sustava	povraćanje (51%) proljev (54%) mučnina (57%) konstipacija (43%)	ezofagitisk (2 %) dispepsija (8%)	gastrointestinalna perforacijal
Poremećaji jetre i žuči	povišene vrijednosti transaminazam (32%)	porast vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (7%)	zatajenje jetre (< 1%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	osip (13%)		fotoosjetljivost (< 1%)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		bubrežna cistan (3%) povećanje kreatinina u krvio (8%)	akutno zatajenje bubrega (< 1%) zatajenje bubrega (< 1%)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	edemp (47%) umor (30%)
Pretrage		smanjene vrijednosti testosterona u krviq (2 %)	povećanje kreatin fosfokinaze u krvi (< 1%)*

Pojmovi događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupirani su zajedno i prijavljeni kao pojedinačna nuspojava lijeka u Tablici 9. Pojmovi uistinu prijavljeni u ispitivanju do zaključnog datuma prikupljanja podataka i koji doprinose relevantnoj nuspojavi lijeka navedeni su u zagradama kako je naznačeno u

nastavku.

* Kreatin fosfokinaza nije bila dio standardnih laboratorijskih pretraga u kliničkim ispitivanjima krizotiniba. a. Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila).

b. Anemija (anemija, snižene vrijednosti hemoglobina, hipokromna anemija). c. Leukopenija (leukopenija, smanjeni broj leukocita).

d.. Neuropatija (osjećaj žarenja, dizestezija, mravinjanje, poremećaj hoda, hiperestezija, hipoestezija, hipotonija, motorna disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis, periferna neuropatija, neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna neuropatija, periferna senzorno-motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, paraliza peronealnog živca, polineuropatija, poremećaj osjeta, osjećaj žarenja na koži).

e. Poremećaj vida (diplopija, halo vid, fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena oštrina vida, svjetlina pri gledanju, oštećenje vida, vidna perseveracija, leteće mutnine u vidnom polju).

f. Omaglica (poremećaj ravnoteže, omaglica, posturalna omaglica, presinkopa). g. Bradikardija (bradikardija, usporen rad srca, sinusna bradikardija).

h. Zatajenje srca (zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, smanjena istisna frakcija, zatajenje lijeve klijetke, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (n=1722), 19 (1,1%) bolesnika liječenih krizotinibom imalo je zatajenje srca bilo kojeg stupnja, 8 (0,5%) bolesnika stupnja 3 ili 4, a 3 (0,2%) bolesnika imala su smrtni ishod.

i. Intersticijska bolest pluća (sindrom akutnog respiracijskog distresa, alveolitis, intersticijska bolest pluća, pneumonitis).

j. Bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena).

k. Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).

l. Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija, intestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva).

m. Povišene vrijednosti transaminaza (porast vrijednosti alanin-aminotransferaze, porast vrijednosti aspartat aminotransferaze, porast vrijednosti gama-glutamiltransferaze, porast jetrenih enzima, poremećaj jetrene funkcije, poremećene vrijednosti pretraga funkcije jetre, povišene vrijednosti transaminaza).

n. Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste). o. Povišeni kreatinin u krvi (povišeni kreatinin u krvi, smanjen bubrežni klirens kreatinina).

p. Edem (edem lica, generalizirani edem, lokalno oticanje, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).

q. Smanjene vrijednosti testosterona u krvi (smanjene vrijednosti testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni hipogonadizam).

Sažetak sigurnosnog profila u pedijatrijskih bolesnika

4258054161439Analiza sigurnosnih podataka populacije od 110 pedijatrijskih bolesnika sa svim vrstama tumora (u dobi od 1 do < 18 godina), koja je obuhvatila 41 bolesnika sa sistemskim ALK-pozitivnim ALCL-om koji je refraktoran ili u relapsu ili s neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT-om temelji se na bolesnicima koji su primili krizotinib u 2 ispitivanja s jednom skupinom bolesnika, Ispitivanju 0912 (n=36) i Ispitivanju 1013 (n=5). U Ispitivanju 0912 bolesnici su primili krizotinib u početnoj dozi od 100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 ili

298856480468910241281126253365 mg/m2 dvaput na dan. U Ispitivanju 1013 krizotinib je primijenjen u početnoj dozi od 250 mg dvaput na dan. Ukupna populacija obuhvaćala je 25 pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om u dobi od 3 do < 18 godina i 16 pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim IMT-om u dobi od 2 do < 18 godina. Iskustvo s primjenom krizotiniba u pedijatrijskih bolesnika u različitim podskupinama (dob, spol i rasa) ograničeno je i ne omogućuje donošenje konačnih zaključaka. Sigurnosni profili bili su konzistentni u podskupinama određenim prema dobi, spolu i rasi, iako su postojale blage razlike u učestalosti nuspojava unutar svake od podskupina. Najčešće nuspojave

(≥ 80%) koje su prijavljene u svim podskupinama (prema dobi, spolu i rasi) bile su povišene transaminaze, povraćanje, neutropenija, mučnina, proljev i leukopenija. Najčešća ozbiljna nuspojava (90%) bila je neutropenija.

59436001609361822704642520Medijan trajanja liječenja pedijatrijskih bolesnika sa svim vrstama tumora bio je 2,8 mjeseci. Do trajnog prekida liječenja zbog štetnog događaja došlo je u 11 (10%) bolesnika. Do prekida terapije i smanjenja doza došlo je u 47 (43%) odnosno 15 (14%) bolesnika. Najčešće nuspojave (> 60%) bile su povišene transaminaze, povraćanje, neutropenija, mučnina, proljev i leukopenija. Najčešća nuspojava stupnja 3 ili 4 (≥ 40%) bila je neutropenija.

Medijan trajanja liječenja pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om bio je 5,1 mjesec. Do trajnog prekida liječenja zbog štetnog događaja došlo je u 1 bolesnika (4%). U jedanaest od

46207661619244430266321944128016064350825 (44%) bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om liječenje krizotinibom je trajno prekinuto zbog naknadne transplantacije krvotvornih matičnih stanica. Do prekida terapije i smanjenja doza došlo je u 17 (68%) odnosno 4 (16%) bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 80%) bile su proljev, povraćanje, povišene transaminaze, neutropenija, leukopenija i mučnina. Najčešće nuspojave stupnja 3

ili 4 (≥ 40%) bile su neutropenija, leukopenija i limfopenija.

587349616103658033923225814881372482600Medijan trajanja liječenja pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim IMT-om bio je 21,8 mjeseci. Do trajnog prekida liječenja zbog štetnog događaja došlo je u 4 (25%) bolesnika. Do prekida terapije i smanjenja doza došlo je u 12 (75%) odnosno 4 (25%) bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 80%) bile su neutropenija, mučnina i povraćanje. Najčešća nuspojava stupnja 3 ili 4 (≥ 40%) bila je neutropenija.

Sigurnosni profil krizotiniba u pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili

2735580482854ALK-pozitivnim IMT-om bio je uglavnom konzistentan s onim koji je prethodno ustanovljen u odraslih osoba s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, s nekim razlikama u učestalostima. Nuspojave neutropenije, leukopenije i proljeva stupnja 3 ili 4 prijavljene su s većom učestalosti (razlika od ≥ 10%) u pedijatrijskih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om nego u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim

NSCLC-om. Dob, komorbiditeti i podležeća stanja su različita u ove 2 populacije, što bi moglo objasniti razlike u učestalostima.

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika sa svim vrstama tumora navedene u Tablici 10 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti pojavljivanja, a definirane su na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 10. Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika (N=110)

	Sve vrste tumora (N=110)
Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenijaa (71%) leukopenijab (63%) anemijac (52%) trombocitopenijad (21%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	hipofosfatemija (30%) smanjeni apetit (39%)
Poremećaji živčanog sustava	neuropatijae (26%) disgeuzija (10%)
Poremećaji oka	poremećaj vidaf (44%)
Srčani poremećaji	bradikardijag (14%) omaglica (16%)	produljenje QT-intervala na EKG-u (4%)
Poremećaji probavnog sustava	povraćanje (77%) proljev (69%) mučnina (71%) konstipacija (31%) dispepsija (10%)	ezofagitis (4%)
Poremećaji jetre i žuči	povišene vrijednosti transaminazai (87%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		osip (3%)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	povećanje kreatinina u krvi (45%)

	Sve vrste tumora (N=110)
Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	edemj (20%) umor (46%)

Zaključni datum prikupljanja podataka: 3. rujna 2019.

Pojmovi za događaje koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupirani su zajedno i prijavljeni kao ista nuspojava lijeka u Tablici 10. Pojmovi uistinu prijavljeni u ispitivanju do zaključnog datuma prikupljanja podataka i koji doprinose relevantnoj nuspojavi lijeka navedeni su u zagradama kako je naznačeno u nastavku. a. Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila).

b. Leukopenija (leukopenija, smanjeni broj leukocita).

c. Anemija (anemija, makrocitna anemija, megaloblastična anemija, hemoglobin, snižene vrijednosti hemoglobina, hiperkromna anemija, hipokromna anemija, hipoplastična anemija, mikrocitna anemija, normokromna normocitna anemija).

d. Trombocitopenija (smanjen broj trombocita, trombocitopenija).

e. Neuropatija (osjećaj žarenja, poremećaj hoda, slabost mišića, parestezija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija).

f. Poremećaj vida (fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, leteće mutnine u vidnom polju).

g. Bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija).

h. Bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena).

i. Povišene vrijednosti transaminaza (porast vrijednosti alanin-aminotransferaze, porast vrijednosti aspartat-aminotransferaze, porast vrijednosti gama-glutamiltransferaze).

j. Edem (edem lica, lokalizirani edem, periferni edem, periorbitalni edem).

Iako nisu sve nuspojave koje su utvrđene u odrasloj populaciji zabilježene u kliničkim ispitivanjima pedijatrijskih bolesnika, iste nuspojave u odraslih bolesnika trebaju se uzeti u obzir u pedijatrijskih bolesnika. Ista upozorenja i mjere opreza kod odraslih bolesnika trebaju se uzeti u obzir i kod pedijatrijskih bolesnika.

Opis odabranih nuspojava

Hepatotoksičnost

Bolesnike treba nadzirati radi moguće hepatotoksičnosti i liječiti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4.

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

Hepatotoksičnost izazvana lijekom, sa smrtnim ishodom, dogodila se u 0,1% od 1722 odraslih bolesnika s NSCLC-om liječenih krizotinibom u kliničkim studijama. Istodobni porast ALT-a i/ili AST-a ≥ 3 × GGN i ukupnog bilirubina ≥ 2 × GGN, bez značajnih porasta alkalne fosfataze

(≤ 2 × GGN), opažen je u manje od 1% bolesnika liječenih krizotinibom.

Povišenje ALT-a i AST-a do stupnja 3 ili 4 opaženo je u 187 (11%) odnosno 95 (6%) odraslih bolesnika. Sedamnaest (1%) bolesnika zahtijevalo je trajnu obustavu liječenja povezanu s povišenim transaminazama, što upućuje da su ti događaji općenito stavljani pod kontrolu promjenom doze kako je navedeno u Tablici 4 (vidjeti dio 4.2). U randomiziranom Ispitivanju 1014 Faze 3, povišenja do stupnja 3 ili 4 ALT-a ili AST-a opažena su u 15% i 8% bolesnika koji su primali krizotinib naspram 2% i 1% bolesnika koji su primali kemoterapiju. U randomiziranom Ispitivanju 1007 Faze 3, povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a do stupnja 3 ili 4 opažena su u 18% i 9% bolesnika koji su primali krizotinib te u 5% i < 1% bolesnika koji su primali kemoterapiju.

Do porasta transaminaza obično je dolazilo u prva dva mjeseca liječenja. U ispitivanjima s krizotinibom u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, medijan vremena do nastupa povišenja transaminaza stupnja 1 ili 2 bio je 23 dana. Medijan vremena do nastupa povišenja transaminaza stupnja 3 ili 4 bio je 43 dana.

Porasti vrijednosti transaminaza stupnja 3 ili 4 općenito su bili reverzibilni nakon prekida primjene lijeka. U ispitivanjima s krizotinibom u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili s ROS1-pozitivnim NSCLC-om (N=1722), doza je zbog povišenja transaminaza smanjena u 76 (4%) bolesnika. Sedamnaest (1%) bolesnika moralo je trajno prekinuti liječenje.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima 110 pedijatrijskih bolesnika s različitim vrstama tumora liječenih krizotinibom u 70% i 75% bolesnika zabilježena su povišenja vrijednosti AST-a odnosno ALT-a, uz povišenja stupnja 3 i 4 u 7% odnosno 6% bolesnika.

Gastrointestinalni učinci

Potporno liječenje treba obuhvaćati primjenu antiemetika. Za dodatno potporno liječenje pedijatrijskih bolesnika vidjeti dio 4.4.

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

Mučnina (57%), proljev (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%) bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave svih uzroka u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili s

ROS1-pozitivnim NSCLC-om. Većina tih događaja bila je blage do umjerene težine. Medijan vremena do nastupa mučnine i povraćanja bio je 3 dana a učestalost tih događaja je opadala nakon 3 tjedna liječenja. Medijan vremena do nastupa proljeva i konstipacije bili su 13 odnosno 17 dana. Potporno liječenje proljeva i konstipacije treba obuhvaćati primjenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativa.

U kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika s NSCLC-om liječenih s krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija tijekom uporabe krizotiniba nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima su povraćanje (77%), proljev (69%), mučnina (71%), bol u

abdomenu (43%) i konstipacija (31%) bile najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave svih uzroka u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora liječenih krizotinibom. Kod navedenih bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om liječenih krizotinibom su povraćanje (95%), proljev (85%), mučnina (83%), bol u abdomenu (54%) i konstipacija (34%) bile najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave svih uzroka (vidjeti dio 4.4). Krizotinib može uzrokovati teške gastrointestinalne toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika s ALCL-om ili IMT-om (vidjeti dio 4.4).

Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala može dovesti do aritmija što je faktor rizika za iznenadnu smrt. Produljenje QT-intervala može se klinički manifestirati kao bradikardija, omaglica i sinkopa. Poremećaji elektrolita, dehidracija i bradikardija mogu dodatno povećati rizika produljenja QTc-intervala i zbog toga se preporučuje periodičko praćenje EKG-a i razine elektrolita u bolesnika sa gastrointestinalnom toksičnošću (vidjeti dio 4.4).

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

U ispitivanjima u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, zabilježen je QTcF (QT interval korigiran prema Fridericijevoj metodi) ≥ 500 msek u 34 (2,1%) od 1619 bolesnika s najmanje jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja, a najveći porast u odnosu na početnu vrijednost QTcF za ≥ 60 msek opažen je u 79 (5,0%) od 1585 bolesnika s početnim i barem 1 EKG snimanjem nakon početka ispitivanja. Produljenje QT-intervala na EKG-u stupnja 3 ili 4 svih uzroka prijavljeno je u 27 (1,6%) od 1722 bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2).

U podispitivanju EKG-a u odraslih bolesnika, s jednom skupinom bolesnika (vidjeti dio 5.2), provedenom slijepim ručnim mjerenjima EKG-a, kod 11 (21%) bolesnika opaženo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala ≥ 30 do < 60 msek, a kod jednog bolesnika (2%) opaženo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala od ≥ 60 msek. Niti jedan

bolesnik nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥ 480 msek. Analiza središnje tendencije pokazala je da je najveća srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala bila

12,3 msek (95% CI 5,1-19,5 msek, srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata [LS] iz analize varijance [ANOVA]) i javila se 6 sati nakon doze 1. dana 2. ciklusa. Sve gornje granice 90%-tnog CI za srednju vrijednost promjene dobivenu metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u svim vremenskim točkama 1. dana 2. ciklusa bile su < 20 msek.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora produljenje QT-intervala na EKG-u zabilježeno je u 4% bolesnika.

Bradikardija

Treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu lijekova povezanih s bradikardijom. Bolesnici kod kojih se razvije simptomatska bradikardija trebaju se liječiti u skladu s preporukama u dijelovima Prilagodba doze i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 i 4.5).

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

U ispitivanjima s krizotinibom u odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, bradikardija svih uzroka javila se u 219 (13%) od 1722 bolesnika liječena krizotinibom. Većina događaja bila je blage težine. Ukupno 259 (16%) od 1666 bolesnika s najmanje 1 procjenom vitalnih znakova nakon početka ispitivanja, imalo je srčanu frekvenciju

< 50 otkucaja u minuti.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora bradikardija svih uzroka zabilježena je u 14% bolesnika, uključujući bradikardiju stupnja 3 u 1% bolesnika.

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Potrebno je nadzirati bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na intersticijsku bolest pluća (IBP)/pneumonitis. Treba isključiti druge moguće uzroke IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

Teška, po život opasna ili smrtonosna IBP/pneumonitis može se javiti u bolesnika liječenih krizotinibom. U ispitivanjima u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om (N=1722), 50 (3%) bolesnika liječenih krizotinibom imalo je bilo koji stupanj IBP-a svih uzroka uključujući 18 (1%) bolesnika sa stupnjem 3 ili 4, te 8 (< 1%) bolesnika sa smrtnim slučajem. Prema ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om (N=1669),

20 (1,2%) bolesnika je imalo IBP/pneumonitis, uključujući 10 (< 1%) bolesnika sa smrtnim slučajem. Ti su slučajevi općenito nastupili unutar 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora IBP/pneumonitis zabilježen je u 1 bolesnika (1%) te je bila riječ o pneumonitisu stupnja 1.

Učinci na vid

Preporučuje se oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava. U pedijatrijskih bolesnika potrebno je obaviti oftalmološke preglede na početku ispitivanja te kontrolne oftalmološke preglede (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722). Ispad vidnog polja stupnja 4 s gubitkom vida prijavljen je kod 4 (0,2 %) bolesnika. Optička atrofija i poremećaj vidnog živca prijavljeni su kao mogući uzroci gubitka vida (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji vida svih uzroka i svih stupnjeva težine, najčešće oštećenje vida, fotopsija, zamagljen vid i leteće mutnine u vidnom polju, javili su se kod 1084 (63 %) od 1722 odraslih bolesnika liječenih krizotinibom. Od 1084 bolesnika koji su imali poremećaj vida, 95% njih imalo je događaje koji su bili umjereno teški. U sedam (0,4%) bolesnika liječenje je privremeno prekinuto, a u 2 (0,1%) bolesnika došlo je do smanjenja doze povezanog s poremećajem vida. Nije došlo do trajnog prekida liječenja povezanog s poremećajem vida niti kod jednog od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom.

Na temelju upitnika Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK), odrasli bolesnici liječeni krizotinibom u Ispitivanju 1007 i Ispitivanju 1014 prijavili su višu incidenciju poremećaja vida u usporedbi s bolesnicima liječenima kemoterapijom. Poremećaj vida općenito je nastupio u

prvom tjednu primjene lijeka. Većina bolesnika (> 50%) u skupini koja je primala krizotinib u randomiziranim ispitivanjima faze 3, 1007 i 1014, prijavila je poremećaje vida, oni su se javljali učestalošću od 4 do 7 dana svakog tjedna, trajali su do 1 minute i imali su blagi utjecaj, ili nisu imali utjecaj (bodovi 0 do 3 od najviše 10 bodova) na dnevne aktivnosti kako je zabilježeno u upitniku VSAQ-ALK.

Oftalmološko podispitivanje u kojem su korištene određene oftalmološke procjene u određenim vremenskim točkama provedeno je na 54 odrasla bolesnika s NSCLC-om, koji su primali krizotinib od 250 mg dvaput dnevno. Trideset i osam (70,4%) od 54 bolesnika doživjelo je štetan događaj svih uzroka nastao tijekom liječenja iz skupine poremećaja oka prema klasifikaciji organskih sustava, od čega je 30 bolesnika pristupilo oftalmološkim pregledima. Od tih 30 bolesnika, oftalmološki poremećaj bilo kojeg oblika prijavljen je u 14 (36,8%) bolesnika, a u 16 (42,1%) bolesnika nije bilo nalaza oftalmološkog poremećaja. Najčešći nalazi odnosili su se na biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i vidnu oštrinu (13,2%). Prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i istodobno postojeća zdravstvena stanja koja bi mogla pridonijeti oftalmološkim nalazima zabilježena su kod mnogo bolesnika, te se nije mogla uspostaviti uvjerljiva uzročno-posljedična veza s krizotinibom. Nisu zabilježeni nalazi povezani s brojem stanica u očnoj vodici i procjenom opalesciranja očne vodice u prednjoj očnoj komori pri prosvjetljavanju. Čini se da nijedna smetnja vida povezana s krizotinibom nije bila povezana s promjenama u najboljoj korigiranoj vidnoj oštrini, staklovini, mrežnici ili optičkom živcu.

Kod odraslih bolesnika s novim nastupom gubitka vida stupnja 4, potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom i napraviti oftalmološki pregled.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora poremećaj vida zabilježen je u 48 (44%) bolesnika. Najčešći simptomi vezani za vid bili su zamagljen vid (20%) i oštećenje vida (11%).

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 41 bolesnika s ALK-pozitivnim ALCL-om ili ALK-pozitivnim IMT-om poremećaj vida je zabilježen u 25 (61%) bolesnika. Od navedenih

pedijatrijskih bolesnika u kojih su se pojavili poremećaji vida, u jednog bolesnika s IMT-om javio se miopni poremećaj optičkog živca stupnja 3, koji je na početku ispitivanja bio stupnja 1. Najčešći simptomi povezani s vidom bili su: zamagljen vid (24%), oštećenje vida (20%), fotopsija (17%) i leteće mutnine u vidnom polju (15%). Svi su bili stupnja 1 ili 2.

Učinci na živčani sustav Odrasli bolesnici s NSCLC-om

Neuropatija svih uzroka nastala tijekom liječenja, kako je definirana u Tablici 9, javila se u 435 (25%) od 1722 odrasla bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om liječenih krizotinibom. U ovim je ispitivanjima vrlo često prijavljena i disgeuzija, a bila je prvenstveno stupnja težine 1.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora neuropatija i disgeuzija su zabilježene u 26% odnosno 9% bolesnika.

Bubrežna cista

U bolesnika u kojih se razviju bubrežne ciste treba razmotriti povremene kontrole oslikavanjem i analizom mokraće.

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

Kompleksne bubrežne ciste svih uzroka pojavile su se u 52 (3%) od 1722 odrasla bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om liječena krizotinibom. U nekih bolesnika opažena je lokalna invazija cisti izvan bubrega.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora nije prijavljena bubrežna cista.

Neutropenija i leukopenija

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku, kako je klinički indicirano, a pretrage treba češće ponavljati ako se uoče odstupanja stupnja 3 ili 4 ili ako nastupi vrućica ili infekcija. Za bolesnike u kojih dođe do hematoloških laboratorijskih odstupanja, vidjeti dio 4.2.

Odrasli bolesnici s NSCLC-om

U ispitivanjima u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722), neutropenija stupnja 3 ili 4 opažena je u 212 (12%) bolesnika liječenih krizotinibom. Medijan vremena do nastupa neutropenije bilo kojeg stupnja bio je 89 dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja kod 3%, odnosno < 1% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, febrilna neutropenija javila se u manje od 0,5% bolesnika.

U ispitivanjima u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722), leukopenija stupnja 3 ili 4 opažena je u 48 (3%) bolesnika liječenih krizotinibom. Medijan vremena do nastupa leukopenije bilo kojeg stupnja bio je 85 dana. Leukopenija je bila povezana sa smanjenjem doze kod < 0,5% bolesnika i niti u jednog bolesnika nije bilo trajnog prekida liječenja povezanog s leukopenijom.

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba u odraslih bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, pomaci prema smanjenjima leukocita i neutrofila stupnja 3 ili 4 opaženi su s učestalosti od 4%, odnosno 13%.

Pedijatrijski bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u 110 pedijatrijskih bolesnika s raznim vrstama tumora neutropenija je zabilježena u 71% bolesnika, uključujući neutropeniju stupnja 3 ili 4 koja je opažena u 58 bolesnika (53%). Febrilna neutropenija se pojavila u 4 bolesnika (3,6%). Leukopenija je zabilježena u 63% bolesnika, uključujući leukopeniju stupnja 3 ili 4 koja je opažena u

18 bolesnika (16%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322593899160482613Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Liječenje predoziranja ovim lijekom sastoji se od općih potpornih mjera. Ne postoji protulijek za XALKORI.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01ED01.

Mehanizam djelovanja

Krizotinib je selektivan malomolekulski inhibitor ALK receptorske tirozin kinaze (RTK) i njezinih onkogenih inačica (tj. ALK-inačica nastalih fuzijom i odabranih mutacija ALK-a). Krizotinib je također inhibitor receptorske tirozin kinaze hepatocitnog faktora rasta (engl. hepatocyte growth factor receptor, HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) i RON (franc. Recepteur d’Origine Nantais). U biokemijskim je testovima krizotinib pokazao inhibiciju kinazne aktivnosti ALK, ROS1 i c-Met ovisno o koncentraciji, dok je u staničnim testovima inhibirao fosforilaciju i modulirao o kinazi ovisne fenotipove. Krizotinib je pokazao snažno i selektivno djelovanje na inhibiciju rasta te je poticao apoptozu u tumorskim staničnim linijama koje su sadržavale ALK-inačice nastale fuzijom (uključujući echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4 ]-ALK i nukleofozmin [NPM ]-ALK), ROS1-inačice nastale fuzijom ili koje su sadržavale amplifikacije lokusa gena za ALK ili MET. Krizotinib je dokazao djelotvornost protiv tumora, uključujući izraženo citoreduktivno antitumorsko djelovanje, u miševa s tumorskim ksenograftima koji su izražavali proteine ALK-inačica nastalih fuzijom. Antitumorska djelotvornost krizotiniba bila je ovisna o dozi i odgovarala je farmakodinamičkoj inhibiciji fosforilacije proteina ALK-inačica nastalih fuzijom (uključujući

EML4-ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Krizotinib je također iskazao izraženu antitumorsku aktivnost u ispitivanju ksenografta u miševa u kojih su tumori izazvani primjenom panela NIH-3T3 staničnih linija modificiranih kako bi eksprimirale ključne ROS1-fuzije identificirane kod ljudskih tumora. Antitumorska djelotvornost krizotiniba bila je ovisna o dozi i pokazala je korelaciju s inhibicijom ROS1 fosforilacije in vivo. In vitro ispitivanja na 2 stanične linije dobivene iz ALCL-a (SU-DHL-1 i Karpas-299, od kojih obje sadrže NPM-ALK) pokazale su da je krizotinib mogao izazvati apoptozu, dok je na stanicama Karpas-299 krizotinib inhibirao proliferaciju i signalni put posredovan ALK-om pri klinički dostižnim dozama. In vivo podaci dobiveni u modelu Karpas-299 pokazali su potpunu regresiju tumora pri dozi od 100 mg/kg primijenjenoj jedanput na dan.

Klinička ispitivanja

880872162628Prethodno neliječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC –randomizirano Ispitivanje 1014 faze 3 Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim, metastatskim NSCLC-om, koji nisu primili prethodno sustavno liječenje za uznapredovalu bolest, dokazane su u globalnom, randomiziranom, otvorenom Ispitivanju 1014.

Potpuna analiza populacije uključivala je 343 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, kako je utvrđeno testom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) prije randomizacije:

172 bolesnika bila su randomizirana u skupinu krizotiniba, a 171 bolesnik u kemoterapijsku skupinu (pemetreksed + karboplatin ili cisplatin; do 6 ciklusa liječenja). Demografska obilježja i obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: 62% žene, medijan dobi 53 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1 (95%), 51% bijelci i 46% azijati, 4% trenutni pušači, 32% bivši pušači i 64% nikad nisu pušili. Obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: metastatska bolest u 98% bolesnika, 92% tumora bolesnika po histološkom tipu bilo je klasificirano kao adenokarcinom, a 27% bolesnika imalo je moždane metastaze.

Bolesnici su mogli nastaviti liječenje krizotinibom nakon vremena progresije bolesti definirane prema Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora (RECIST), prema odluci ispitivača, ako je bolesnik još uvijek imao kliničku korist. Šezdeset pet od 89 (73%) bolesnika liječenih krizotinibom i 11 od 132 (8,3%) bolesnika liječenih kemoterapijom nastavilo je liječenje najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti. Bolesnici randomizirani u kemoterapijsku skupinu mogli su preći u skupinu krizotiniba nakon što je progresija bolesti definirana RECIST-om potvrđena neovisnom radiološkom procjenom (engl. independent radiology review, IRR). Sto četrdeset i četiri (84%) bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju primilo je nakon toga liječenje krizotinibom.

Krizotinib je značajno produžio preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), što je bio primarni cilj ispitivanja, u usporedbi s kemoterapijom koja je procijenjena IRR-om. Korist krizotiniba za PFS bila je konzistentna u podskupinama svih početnih obilježja bolesnika kao što su dob, spol, rasa, pušački status, vrijeme od dijagnoze, opće stanje prema ljestvici ECOG i prisutnost moždanih metastaza. Opaženo je brojčano poboljšanje ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u bolesnika liječenih krizotinibom, iako to poboljšanje nije bilo statistički značajno. Podaci o djelotvornosti u Ispitivanju 1014 faze 3 sažeti su u Tablici 11, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS prikazane su na Slici 1, odnosno 2.

Tablica 11: Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om*

902207-3820795Parametar odgovorakrizotinib N=172kemoterapija N=171Preživljenje bez progresije bolesti (na temelju IRR-a)Broj s događajem, n (%)100 (58%)137 (80%)Medijan PFS-a u mjesecima (95% CI)10,9 (8,3; 13,9)7,0a (6,8; 8,2)HR(95% CI)b0,45(0,35; 0,60)p-vrijednostc<0,0001Ukupno preživljenjedBroj smrtnih slučajeva, n (%)71 (41%)81 (47%)Medijan OS-a u mjesecima (95% CI)ND (45,8; ND)47,5 (32,2; ND)HR (95% CI)b0,76 (0,55; 1,05)p-vrijednostc0,048912-mjesečna vjerojatnost preživljenja,d % (95% CI)83,5 (77,0; 88,3)78,4 (71,3; 83,9)18-mjesečna vjerojatnost preživljenja,d % (95% CI)71,5 (64,0; 77,7)66,6 (58,8; 73,2)48-mjesečna vjerojatnost preživljenja,d % (95% CI)56,6 (48,3; 64,1)49,1 (40,5; 57,1)Stopa objektivnog odgovora (na temelju IRR-a)Stopa objektivnog odgovora % (95% CI)74% (67; 81)45%e (37; 53)p-vrijednostf<0,0001Trajanje odgovoraMjesecig (95% CI)11,3 (8,1; 13,8)5,3 (4,1; 5,8)Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR= omjer hazarda; IRR= neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; ND= nije dostignuto; PFS= preživljenje bez progresije bolesti; ORR=stopa objektivnog odgovora; OS= ukupno preživljenje.

* PFS, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na podacima zaključnog datuma prikupljanja, 30. studenog 2013.; OS se temelji na podacima prikupljenim do datuma zadnjeg posjeta zadnjeg bolesnika,

30. studenog 2016. i na medijanu praćenja od približno 46 mjeseci.

a. Medijan PFS vremena bio je 6,9 mjeseci (95% CI: 6,6; 8,3) za pemetreksed/cisplatin (HR= 0,49;

p-vrijednost < 0,0001 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0 mjeseca (95% CI: 5,9; 8,3) za pemetreksed/karboplatin (HR= 0,45; p-vrijednost < 0,0001 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom/karboplatinom).

b. Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda. c. Na temelju stratificiranog log-rang testa (1-stranog).

d. Ažurirano na temelju konačne analize OS-a. OS analiza nije prilagođena za potencijalno zbunjujuće učinke križne zamjene (144 [84%] bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju naknadno je liječeno krizotinibom).

e. Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 47% (95% CI: 37, 58) za pemetreksed/cisplatin

(p-vrijednost < 0,0001 u usporedbi s krizotinibom) i 44% (95% CI: 32, 55) za pemetreksed/karboplatin (p-vrijednost < 0,0001 u usporedbi s krizotinibom).

f. Na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa (2-stranog). g. Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

Slika 1.Kaplan-Meierove krivulje za preživljenje bez progresije (na temelju IRR-a) po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

896112-1521713Omjer hazarda=0,45 95% CI (0,35; 0,60) p<0,0001

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; p=p-vrijednost.

Slika 2. Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

868678-240779Vjerojatnost preživljenja (%)XALKORI (N=172) Medijan nije dostignut

Kemoterapija (N=171) Medijan 47,5 mjeseci

Omjer hazarda=0,76 95% CI (0,55; 1,05) p=0,0489

Broj bolesnika pod rizikom XALKORI Kemoterapija

Vrijeme (mjeseci)

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; p=p-vrijednost.

Za bolesnike s prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku ispitivanja, medijan intrakranijalnog vremena do progresije bolesti (IC-TTP) bio je 15,7 mjeseci u skupini krizotiniba (N=39) i 12,5 mjeseci u kemoterapijskoj skupini (N=40) (HR=0,45 [95% CI: 0,19; 1,07]; 1-strana

p-vrijednost=0,0315). Za bolesnike bez moždanih metastaza na početku ispitivanja, medijan IC-TTP

nije dostignut u skupini krizotiniba (N=132) ili kemoterapijskoj skupini (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45]; 1-strana p-vrijednost=0,1617).

Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC QLQ-C30 i njegovim modulom za rak pluća (EORTC QLQ-LC13). Ukupno 166 bolesnika u skupini krizotiniba i 163 bolesnika u kemoterapijskoj skupini ispunilo je upitnike EORTC QLQ-C30 i LC13 na početku ispitivanja i najmanje jedanput nakon početnog posjeta. Značajno veće poboljšanje u globalnoj kvaliteti života zapaženo je u skupini krizotiniba u usporedbi s kemoterapijskom skupinom (ukupna razlika u promjeni u odnosu na početne bodove 13,8; p-vrijednost < 0,0001).

Vrijeme do pogoršanja bilo je unaprijed određeno kao prva pojava povećanja ≥ 10 bodova u odnosu na početne vrijednosti u simptomima boli u prsištu, kašlja ili dispneje kao što je procijenjeno upitnikom EORTC QLQ-LC13.

Krizotinib je imao povoljan učinak na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja u usporedbi s kemoterapijom (medijan 2,1 mjeseca naspram 0,5 mjeseca; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77; prilagođen log-rang 2-strani prema Hochbergu p-vrijednost=0,0005).

Prethodno liječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC – randomizirano Ispitivanje 1007 faze 3 Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim metastatskim NSCLC-om, koji su primali prethodno sustavno liječenje za uznapredovalu bolest, dokazane su u globalnom, randomiziranom, otvorenom Ispitivanju 1007.

Potpuna analiza populacije uključivala je 347 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, kako je utvrđeno testom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) prije randomizacije.

Sto sedamdeset tri (173) bolesnika bilo je randomizirano u skupinu krizotiniba i 174 bolesnika u kemoterapijsku skupinu (pemetreksed ili docetaksel). Demografska obilježja i obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: 56% žene, medijan dobi 50 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0 (39%) ili 1 (52%), 52% bijelci i 45% azijati, 4% trenutni pušači, 33% bivši pušači,

63% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 93% slučajeva i 93% tumora klasificirano po histološkom tipu kao adenokarcinom.

Bolesnici su mogli nastaviti liječenje nakon vremena progresije bolesti definirane RECIST-om prema odluci ispitivača ako se smatralo da bolesnik ima kliničku korist. Pedeset osam od 84 (69%) bolesnika liječenih krizotinibom, i 17 od 119 (14%) bolesnika liječenih kemoterapijom, nastavilo je liječenje najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti. Bolesnici randomizirani za kemoterapiju mogli su preći u skupinu koja je primala krizotinib nakon što je IRR-om potvrđena progresija bolesti definirana RECIST-om.

Krizotinib je značajno produljio PFS, primarni cilj ispitivanja, u usporedbi s kemoterapijom prema procjeni IRR-om. Korist krizotiniba za PFS bila je konzistentna u podskupinama svih početnih obilježja bolesnika kao što su dob, spol, rasa, pušački status, vrijeme od dijagnoze, opće stanje prema ljestvici ECOG, prisutnost moždanih metastaza i prethodno liječenje inhibitorom tirozin

kinaze EGFR-a.

Podaci o djelotvornosti u Ispitivanju 1007 navedeni su u Tablici 12, a Kaplan-Meierove krivulje PFS-a i OS-a prikazane su u Slici 3, odnosno 4.

Tablica 12. Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om*

Parametar odgovora	krizotinib N=173	kemoterapija N=174
Preživljenje bez progresije bolesti (na temelju IRR-a)
Broj s događajem, n (%)	100 (58%)	127 (73%)
Vrsta događaja, n (%)
Progresivna bolest	84 (49%)	119 (68%)
Smrt bez objektivne progresije	16 (9%)	8 (5%)
Medijan PFS-a u mjesecima (95% CI)	7,7 (6,0; 8,8)	3,0a (2,6; 4,3)
HR(95% CI)b	0,49(0,37; 0,64)
p-vrijednostc	< 0,0001
Ukupno preživljenjed
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	116 (67%)	126 (72%)
Medijan OS-a u mjesecima (95% CI)	21,7 (18,9; 30,5)	21,9 (16,8; 26,0)
HR (95% CI)b	0,85 (0,66; 1,10)
p-vrijednost c	0,1145
6-mjesečna vjerojatnost preživljenjae, % (95% CI)	86,6 (80,5; 90,9)	83,8 (77,4; 88,5)
1-godišnja vjerojatnost preživljenjae, % (95% CI)	70,4 (62,9; 76,7)	66,7 (59,1; 73,2)
Stopa objektivnog odgovora (na temelju IRR-a)
Stopa objektivnog odgovora % (95% CI)	65% (58; 72)	20%f (14; 26)
p-vrijednostg	< 0,0001
Trajanje odgovora
Medijane, mjeseci (95% CI)	7,4 (6,1; 9,7)	5,6 (3,4; 8,3)

Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR=omjer hazarda; IRR=neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; PFS=preživljenje bez progresije bolesti; ORR=stopa objektivnog odgovora; OS=ukupno preživljenje.

*PFS, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na podacima zaključnog datuma prikupljanja podataka od 30. ožujka 2012.; OS se temelji na podacima zaključnog datuma prikupljanja podataka od

31. kolovoza 2015.

a. Medijan vremena PFS-a bio je 4,2 mjeseca (95% CI: 2,8; 5,7) za pemetreksed (HR=0,59; p-vrijednost=0,0004 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom) i 2,6 mjeseca (95% CI: 1,6; 4,0) za docetaksel (HR=0,30; p-vrijednost < 0,0001 za krizotinib u usporedbi s docetakselom).

b. Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda. c. Na temelju stratificiranog log-rang testa (1-stranog).

d. Ažurirano na temelju konačne analize OS-a. Konačna analiza OS-a nije prilagođena za potencijalno zbunjujuće učinke križne zamjene (154 [89%] bolesnika primilo je naknadno liječenje krizotinibom).

e. Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

f. Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 29% (95% CI: 21, 39) za pemetreksed (p-vrijednost < 0,0001 u usporedbi s krizotinibom) i 7% (95% CI: 2, 16) za docetaksel (p-vrijednost < 0,0001 u usporedbi s krizotinibom).

g. Na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa (2-stranog).

Slika 3.Kaplan-Meierove krivulje za preživljenje bez progresije (na temelju IRR-a) po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

900684-2292985Omjer hazarda=0,49 95% CI (0,37; 0,64) p<0,0001

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; p=p-vrijednost.

Slika 4.Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

896112-1261351Vjerojatnost preživljenja (%)XALKORI (N=173) Medijan 21,7 mjeseci

Kemoterapija (N=174) Medijan 21,9 mjeseci

Omjer hazarda = 0,85 95% CI (0,66; 1,10) p=0,1145

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme (mjeseci)

XALKORI Kemoterapija

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; p=p-vrijednost.

Pedeset dva (52) bolesnika liječena krizotinibom i 57 bolesnika liječena kemoterapijom s prethodno liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama na mozgu bilo je uključeno u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti (IC-DCR) nakon 12 tjedna bila je 65% i 46% za bolesnike liječene krizotinibom, odnosno kemoterapijom.

Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC QLQ-C30 i njegovim modulom za rak pluća (EORTC QLQ-LC13) na početku ispitivanja (1. dan

1. ciklusa) i 1. dana svakog naknadnog ciklusa liječenja. Ukupno 162 bolesnika u skupini krizotiniba i 151 bolesnika u kemoterapijskoj skupini ispunilo je upitnike EORTC QLQ-C30 i LC-13 na početku ispitivanja i najmanje 1 nakon početnog posjeta.

Krizotinib je ostvario korist na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja (medijan 4,5 mjeseci naspram 1,4 mjeseca) kod bolesnika koji su prijavili simptome boli u prsištu, dispneje ili kašlja, u usporedbi s kemoterapijom (omjer hazarda 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; log-rang prilagođen 2-strani prema Hochbergu p-vrijednost< 0,0001).

Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s kemoterapijom kod alopecije (Ciklusi od 2. do 15.; p-vrijednost< 0,05), kašlja (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,0001), dispneje (Ciklusi od 2. do 20.; p< 0,0001), hemoptize (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,05), boli u ruci ili ramenu (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost<0,0001), boli u prsištu (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,0001) i boli u drugim predjelima (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,05). Krizotinib je rezultirao značajno manjim pogoršanjem u odnosu na početne vrijednosti kod periferne neuropatije (Ciklusi od 6. do 20.; p-vrijednost< 0,05), disfagije (Ciklusi od 5. do 11.; p-vrijednost< 0,05) i boli u ustima (Ciklus od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,05) u usporedbi s kemoterapijom.

Krizotinib je pokazao korist za ukupnu opću kvalitetu života sa značajnim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti opaženim u skupini krizotiniba u usporedbi s kemoterapijskom skupinom (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost< 0,05).

Ispitivanja s jednom skupinom kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a

Primjena krizotiniba kao jedinog lijeka u liječenju ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a ispitana je u dva multinacionalna ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (Ispitivanja 1001 i 1005). Među bolesnicima uključenima u ta ispitivanja, bolesnici opisani u nastavku prethodno su primali sustavnu terapiju za liječenje lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba je ispitivanja bila objektivna stopa odgovora (ORR) prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST).

Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR u Ispitivanje 1001 uključeno je ukupno 149 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, uključujući 125 prethodno liječenih bolesnika s ALK-pozitivnim, uznapredovalim NSCLC-om. Demografska obilježja i obilježja bolesti bila su: 50% žene, medijan dobi 51 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0 (32%) ili 1 (55%), 61% bijelci i 30% azijati, manje od 1% trenutni pušači, 27% bivši pušači, 72% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 94% slučajeva i 98% tumora klasificirano je po histološkom tipu kao adenokarcinom. Medijan trajanja liječenja iznosio je 42 tjedna.

Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR, u ispitivanje 1005 ukupno

934 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om liječeno je krizotinibom. Demografska obilježja i obilježja bolesti bila su: 57% žene, medijan dobi 53 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0/1 (82%) ili 2/3 (18%), 52% bijelci i 44% azijati, 4% trenutni pušači, 30% bivši pušači, 66% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 92% slučajeva i 94% tumora klasificirano je po histološkom tipu kao adenokarcinom. Medijan trajanja liječenja tih bolesnika iznosio je 23 tjedna. Bolesnici su mogli nastaviti liječenje nakon vremena progresije bolesti definirane RECIST-om, prema odluci ispitivača. Sedamdeset sedam od 106 bolesnika (73%) nastavilo je liječenje krizotinibom najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti.

U Tablici 13 prikazani su podaci o djelotvornosti u Ispitivanjima 1001 i 1005.

Tablica 13. Rezultati djelotvornosti u ALK-pozitivnom, uznapredovalom NSCLC-u u Ispitivanjima 1001 i 1005

Parametar djelotvornosti	Ispitivanje 1001	Ispitivanje 1005
	N=125a	N=765a
Stopa objektivnog odgovorab [% (95% CI)]	60 (51; 69)	48 (44; 51)
Vrijeme do postizanja tumorskog odgovora [medijan (raspon)] u tjednima	7,9 (2,1; 39,6)	6,1 (3; 49)
Trajanje odgovorac [medijan (95% CI)] u tjednima	48,1 (35,7; 64,1)	47,3 (36; 54)
Preživljenje bez progresije bolestic [medijan (95% CI)] u mjesecima	9,2 (7,3; 12,7)	7,8 (6,9; 9,5)d
	N=154e	N=905e
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	83 (54%)	504 (56%)
Ukupno preživljenjec [medijan (95% CI)] mjeseci	28,9 (21,1; 40,1)	21,5 (19,3; 23,6)

Kratice: CI = interval pouzdanosti; N/n=broj bolesnika; PFS=preživljenje bez progresije bolesti.

a.Prema zaključnim datumima prikupljanja podataka 1. lipnja 2011. (Ispitivanje 1001) i 15. veljače 2012. (Ispitivanje 1005).

b.Nije se mogao procijeniti odgovor u 3 bolesnika u Ispitivanju 1001 te u 42 bolesnika u Ispitivanju 1005. c.Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

d.Podaci o PFS-u i OS-u iz Ispitivanja 1005 uključivali su 807 bolesnika u analizi sigurnosnih podataka populacije utvrđenih testom FISH (zaključni datum prikupljanja podataka 15. veljače 2012.).

e. Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. studenog 2013.

ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC

Primjena krizotiniba kao monoterapije u liječenju ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a ispitana je u multicentričnom, multinacionalnom Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika. Ukupno 53 bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om bilo je uključeno u ispitivanje do zaključnog datuma prikupljanja podataka uključujući 46 bolesnika s prethodno liječenim ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om i ograničeni broj bolesnika (N=7) koji prethodno nisu primali sistemsko liječenje. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ORR prema RECIST kriterijima. Mjere sekundarnog ishoda uključivale su vrijeme do tumorskog odgovora, trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje. Bolesnici su primali krizotinib od 250 mg peroralno dva puta na dan.

Demografske karakteristike bile su: 57% žene; medijan dobi 55 godina; početno opće stanje prema ECOG ljestvici 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%); 57% bijelaca i 40% azijata; 25% bivših pušača i 75% osoba koje nisu nikada pušile. Karakteristike bolesti bile su: 94% metastatska bolest, 96% histologija adenokarcinoma i 13% bez prethodne sistemske terapije za metastatsku bolest.

U ispitivanju 1001, bolesnici su morali imati uznapredovali ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC prije uključivanja u kliničko ispitivanje. Za većinu bolesnika, ROS1-pozitivni NSCLC identificiran je putem FISH-a. Medijan trajanja liječenja iznosio je 22,4 mjeseca (95% CI: 15,0; 35,9). Bilo je

6 potpunih odgovora i 32 parcijalna odgovora za ORR od 72% (95% CI: 58%, 83%). Medijan trajanja odgovora iznosio je 24,7 mjeseci (95% CI: 15,2; 45,3). Pedeset posto objektivnih tumorskih odgovora postignuto je tijekom prvih 8 tjedana liječenja. Medijan PFS-a na zaključni datum prikupljanja podataka iznosio je 19,3 mjeseci (95% CI: 15,2; 39,1). Medijan OS-a na zaključni datum prikupljanja podataka iznosio je 51,4 mjeseca (95% CI: 29,3; nije dosegnuto).

Podaci o djelotvornosti u bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om iz Ispitivanja 1001 nalaze se u Tablici 14.

Tablica 14. Rezultati djelotvornosti za ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC iz ispitivanja 1001

Parametar djelotvornosti	Ispitivanje 1001 N=53a
Stopa objektivnog odgovora [% (95% CI)]	72 (58; 83)
Vrijeme do tumorskog odgovora [medijan (raspon)] u tjednima	8 (4; 104)
Trajanje odgovorab [medijan (95% CI)] u mjesecima	24,7 (15,2; 45,3)
Preživljenje bez progresije bolestib [medijan (95% CI)] u mjesecima	19,3 (15,2; 39,1)
OSb [medijan (95% CI)] mjeseci	51,4 (29,3; NR)

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; NR=nije dosegnuto; OS=ukupno preživljenje.

OS se temelji na medijanu praćenja od približno 63 mjeseca.

a. Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. lipnja 2018. b. Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

Tumor koji histološki nije adenokarcinom

U randomizirana Ispitivanja 1014, odnosno 1007 faze 3 uključen je 21 bolesnik s prethodno neliječenim i 12 bolesnika s prethodno liječenim, uznapredovalim, ALK-pozitivnim NSCLC-om koji po histološkom tipu nije bio adenokarcinom. Podskupine u tim ispitivanjima bile su premale da bi se izvukli pouzdani zaključci. Vrijedno je napomenuti da nijedan bolesnik sa SCC-om po histološkom tipu nije randomiziran u skupinu krizotiniba u Ispitivanju 1007 i da nijedan bolesnik sa SCC-om nije bio uključen u Ispitivanje 1014 zbog režima temeljenog na pemetreksedu koji se koristio kao lijek usporedbe.

Dostupni su podaci za samo 45 bolesnika čiji se odgovor mogao ocijeniti u Ispitivanju 1005, a koji su imali prethodno liječen NSCLC koji nije bio adenokarcinom (uključujući 22 bolesnika sa SCC-om). Djelomičan odgovor zabilježen je u 20 od 45 bolesnika koji su imali NSCLC koji nije bio adenokarcinom za ORR od 44% i 9 od 22 bolesnika sa SCC NSCLC-om za ORR od 41%, što je u oba slučaja manje nego ORR zabilježen u Ispitivanju 1005 (54%) za sve bolesnike.

Ponovno liječenje krizotinibom

Nisu dostupni podaci o sigurnosti i djelotvornosti kod ponovnog liječenja krizotinibom u bolesnika koji su dobili krizotinib u prethodnim linijama liječenja.

Starije osobe

Od 171 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om liječenih krizotinibom u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3, 22 (13%) ih je imalo 65 ili više godina, a od 109 ALK-pozitivnih bolesnika

liječenih krizotinibom koji su prešli iz kemoterapijske skupine, 26 (24%) ih je imalo 65 ili više godina. Od 172 ALK-pozitivnih bolesnika liječenih krizotinibom u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3, 27 (16%) ih je imalo 65 ili više godina. Od 154 odnosno 1063 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanjima 1001 odnosno 1005, s jednom skupinom bolesnika, 22 (14%) odnosno 173 (16%) ih je imalo 65 ili više godina. Kod bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om, učestalost nuspojava bila je općenito slična za bolesnike < 65 godina starosti i bolesnike  65 godina starosti s izuzetkom edema i konstipacije, koji su prijavljivani s većom učestalosti (razlika ≥ 15%) u Ispitivanju 1014 među bolesnicima liječenima krizotinibom  65 godina starosti. Niti jedan bolesnik u skupini krizotiniba u randomiziranim Ispitivanjima 1007 i 1014 faze 3 i u Ispitivanju 1005 s jednom skupinom bolesnika nije imao > 85 godina. Od 154 bolesnika u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika jedan je ALK-pozitivni bolesnik bio u dobi > 85 godina (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.2). Od 53 bolesnika s ROS1- pozitivnim NSCLC-om u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika, 15 (28%) je imalo

65 godina ili više. Nije bilo ROS1-pozitivnih bolesnika starijih od 85 godina u Ispitivanju 1001.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost krizotiniba ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 3 do < 18 godina sa sistemskim ALK-pozitivnim ALCL-om koji je refraktoran ili u relapsu ili u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina s neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT-om (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Nema podataka o sigurnosti ili djelotvornosti liječenja krizotinibom u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine s ALK-pozitivnim ALCL-om ili pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine s ALK-pozitivnim IMT-om.

Pedijatrijski bolesnici s ALK-pozitivnim ALCL-om (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Primjena krizotiniba kao monoterapije u liječenju pedijatrijskih bolesnika sa sistemskim

ALK-pozitivnim ALCL-om koji je refraktoran ili u relapsu ispitana je u Ispitivanju 0912 (n=22). Svi obuhvaćeni bolesnici su prethodno primili sistemsko liječenje za svoju bolest: 14 njih je prethodno primilo 1 liniju sistemskog liječenja, 6 njih je prethodno primilo 2 linije sistemskog liječenja, dok je 2 njih prethodno primilo više od 2 linije sistemskog liječenja. Od 22 bolesnika obuhvaćena Ispitivanjem 0912, 2 je prethodno bilo podvrgnuto transplantaciji koštane srži. Trenutno nema dostupnih kliničkih podataka o pedijatrijskim bolesnicima koji su bili podvrgnuti transplantaciji

hematopoetskih matičnih stanica nakon liječenja krizotinibom. Bolesnici s primarnim ili metastatskim tumorima središnjeg živčanog sustava bili su isključeni iz ispitivanja. 22 bolesnika uključena u Ispitivanje 0912 primila su početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m2 (16 bolesnika) ili 165 mg/m2

(6 bolesnika) dvaput na dan. Mjere ishoda djelotvornosti iz Ispitivanja 0912 uključivale su ORR, vrijeme do tumorskog odgovora i trajanje odgovora prema neovisnoj ocjeni podataka. Medijan vremena praćenja bio je 5,5 mjeseci.

Demografske karakteristike bile su: 23% žene; medijan dobi 11 godina; 50% bijelaca i 9% azijata. Početni funkcionalni status izmjeren prema ljestvici Lansky Play Score (bolesnici u dobi ≤ 16 godina) ili ljestvici Karnofsky Performance Score (bolesnici u dobi > 16 godina) iznosio

je 100 (50% bolesnika) ili 90 (27% bolesnika). Što se tiče dobi za uključivanje bolesnika u ispitivanje, bila su 4 bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina, 11 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina i 7 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina. Nijedan bolesnik mlađi od 3 godine nije bio uključen u ispitivanje.

Podaci o djelotvornosti dobiveni neovisnom ocjenom podataka prikazani su u Tablici 15.

Tablica 15. Rezultati djelotvornosti za sistemski ALK-pozitivni ALCL iz Ispitivanja 0912

902207-1556104Parametar djelotvornostiaN=22bORR, [% (95% CI)]c Potpuni odgovor, n (%)Parcijalni odgovor, n (%)86 (67; 95) 17 (77) 2 (9)TTRdMedijan (raspon) mjeseci0,9 (0,8; 2,1)DoRd,eMedijan (raspon) mjeseci3,6 (0,0; 15,0)Kratice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj bolesnika; ORR=stopa objektivnog odgovora; TTR=vrijeme do tumorskog odgovora.

a. Prema ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu bolesnika primjenom kriterija odgovora Lugano Klasifikacije.

b. Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 19. siječnja 2018. c. 95% CI na temelju Wilsonove metode.

d. Procijenjeno primjenom deskriptivne statistike.

e. Deset od 19 (53%) bolesnika je nastavilo s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica nakon pojave objektivnog odgovora. Trajanje odgovora za bolesnike koji su bili podvrgnuti transplantaciji cenzurirano je u vrijeme njihove zadnje procjene tumora prije transplantacije.

Pedijatrijski bolesnici s ALK-pozitivnim IMT-om (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Primjena krizotiniba kao monoterapije u liječenju pedijatrijskih bolesnika s neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT-om ispitana je u sklopu Ispitivanja 0912 (n=14). Većina bolesnika (12 od 14) uključenih u ispitivanje bila je podvrgnuta operativnom zahvatu

(8 bolesnika) ili je prethodno primila sistemsko liječenje (7 bolesnika: 5 njih je prethodno primilo 1 liniju sistemskog liječenja, 1 od njih je prethodno primio 2 linije sistemskog liječenja, dok je 1 od

njih prethodno primio više od 2 linije sistemskog liječenja) za svoju bolest. Bolesnici s primarnim ili metastatskim tumorima središnjeg živčanog sustava bili su isključeni iz ispitivanja. 14 bolesnika uključenih u Ispitivanje 0912 primilo je početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m2 (12 bolesnika),

45826663084165 mg/m2 (1 bolesnik) ili 100 mg/m2 (1 bolesnik) dvaput na dan. Mjere ishoda djelotvornosti iz Ispitivanja 0912 uključivale su ORR, vrijeme do tumorskog odgovora i trajanje odgovora prema neovisnoj ocjeni podataka. Medijan vremena praćenja bio je 17,6 mjeseci.

5948172322706Demografske karakteristike bile su: 64% žene; medijan dobi 6,5 godina; 71% bijelaca. Početni funkcionalni status izmjeren prema ljestvici Lansky Play Score (bolesnici u dobi ≤ 16 godina) ili ljestvici Karnofsky Performance Score (bolesnici u dobi > 16 godina) iznosio je 100 (71% bolesnika), 90 (14% bolesnika) ili 80 (14% bolesnika). Što se tiče dobi za uključivanje bolesnika u ispitivanje, bila su 4 bolesnika u dobi od 2 do < 6 godina, 8 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina i 2 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina. Nijedan bolesnik mlađi od 2 godine nije bio uključen u ispitivanje.

Podaci o djelotvornosti dobiveni neovisnom ocjenom podataka prikazani su u Tablici 16.

Tablica 16. Rezultati djelotvornosti za ALK-pozitivni IMT iz Ispitivanja 0912

902207-1556611Parametar djelotvornostiaN=14bORR, [% (95% CI)]c Potpuni odgovor, n (%)Parcijalni odgovor, n (%)86 (60; 96) 5 (36) 7 (50)TTRdMedijan (raspon) mjeseci1,0 (0,8; 4,6)DoRd,eMedijan (raspon) mjeseci14,8 (2,8; 48,9)Kratice: CI=interval pouzdanosti; DoR=trajanje odgovora; N/n=broj bolesnika; ORR=stopa objektivnog odgovora; TTR=vrijeme do tumorskog odgovora.

a. Prema ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu bolesnika.

b. Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 19. siječnja 2018. c. 95% CI na temelju Wilsonove metode.

d. Procijenjeno primjenom deskriptivne statistike.

e. U nijednog od 12 bolesnika s objektivnim tumorskim odgovorom nije nastupila progresija bolesti u razdoblju praćenja i trajanje njihovog odgovora bilo je cenzurirano u vrijeme njihove zadnje procjene tumora.

Pedijatrijski bolesnici s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XALKORI u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetička svojstva krizotiniba opisana u nastavku su za odrasle osobe, osim ako nije posebno navedeno da se odnosi na pedijatrijske bolesnike.

Apsorpcija

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

Nakon peroralne primjene jedne doze natašte, krizotinib se apsorbira s medijanom vremena do postizanja vršne koncentracije od 4 do 6 sati. Kod doziranja dvaput na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se u roku od 15 dana. Utvrđena je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba od 43% nakon primjene jedne peroralne doze od 250 mg.

Primjena jedne doze od 250 mg u zdravih dobrovoljaca uz punomastan obrok smanjila je AUCinf i Cmax krizotiniba za približno 14%. Krizotinib se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje

Nakon peroralne primjene jedne doze natašte, krizotinib granule u kapsulama za otvaranje su bioekvivalentne krizotinib tvrdim kapsulama.

Primjena oralnih krizotinib granula u kapsulama za otvaranje s obrokom s visokim sadržajem masti/kalorija smanjila je vrijednosti AUCinf i Cmax krizotiniba približno 15 % odnosno 23 %, u usporedbi s istom formulacijom primijenjenom natašte. Krizotinib granule u kapsulama za otvaranje mogu se primijeniti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosila je 1772 l nakon intravenske primjene doze od 50 mg, što upućuje na opsežnu raspodjelu iz plazme u tkiva.

Vezivanje krizotiniba za proteine u plazmi in vitro iznosi 91% i ne ovisi o koncentraciji lijeka. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je krizotinib supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da su CYP3A4/5 glavni enzimi uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Osnovni metabolički putevi u ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i O-dealkilacija s naknadnom konjugacijom metabolita dobivenih O-dealkilacijom u fazi II.

Ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima in vitro pokazala su da je krizotinib inhibitor CYP2B6 i CYP3A ovisan o vremenu (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slabi inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6 ili UGT1A9.

Ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane indukcije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2.

Eliminacija

Nakon primjene jedne doze krizotiniba prividan terminalni poluvijek krizotiniba u plazmi u bolesnika iznosi 42 sata.

Nakon primjene jedne doze od 250 mg radioaktivno označenog krizotiniba u zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze ustanovljeno je u fecesu, a 22% u mokraći. Nepromijenjen krizotinib činio je približno 53% primijenjene doze u fecesu, odnosno 2,3% primijenjene doze u mokraći.

Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati transportnih proteina

Krizotinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp) in vitro te stoga može povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati za P-gp (vidjeti dio 4.5).

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).

Krizotinib u klinički značajnim koncentracijama nije in vitro inhibirao humane jetrene transportne proteine unosa: polipeptide za prijenos organskih aniona (OATP)1B1 ili OATP1B3, niti bubrežne transportne proteine unosa: transportere organskih aniona (OAT)1 ili OAT3. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije jetrenih ili bubrežnih transportera unosa lijekova koji su njihovi supstrati.

Učinak na druge transportne proteine

In vitro, krizotinib nije inhibitor pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. Bile Salt Export Pump BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje jetre

Krizotinib se opsežno metabolizira u jetri. U otvoreno, nerandomizirano kliničko ispitivanje (Ispitivanje 1012), na temelju na NCI klasifikacije, bili su uključeni bolesnici s blagim (bilo da je AST > GGN, a vrijednost ukupnog bilirubina ≤ GGN ili u slučaju bilo koje vrijednosti AST-a i vrijednosti ukupnog bilirubina > GGN, ali  1,5 × GGN), umjerenim (bilo koja vrijednost AST-a i vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 × GGN i  3 × GGN) ili teškim (bilo koja vrijednost AST-a i vrijednost ukupnog bilirubina > 3 × GGN) oštećenjem jetre ili normalnom (AST i vrijednost ukupnog bilirubina ≤ GGN) funkcijom jetre, koje su bile pridružene kontrole za skupine s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Nakon primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dvaput na dan, u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (N = 10) zabilježena je slična sistemska izloženost krizotinibu u stanju dinamičke ravnoteže kao i u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (N = 8), uz omjere geometrijskih sredina za površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena kao dnevnu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže (AUCdaily) od 91,1%, odnosno za Cmax od 91,2%. Ne preporučuje se prilagodba početne doze za bolesnike s blagim oštećenjem jetre.

Nakon primjene krizotiniba u dozi od 200 mg dvaput na dan, u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (N = 8) zabilježena je veća sistemska izloženost krizotinibu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (N = 9) pri istoj dozi, uz omjere geometrijskih sredina za AUCdaily od 150%, odnosno za Cmax od 144%. Međutim, sistemska izloženost krizotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre pri dozi od 200 mg dvaput na dan bila je usporediva s izloženošću zabilježenom u bolesnika s normalnom funkcijom jetre pri dozi od 250 mg dvaput na dan, uz omjere geometrijskih sredina za AUCdaily od 114%, odnosno za Cmax od 109%.

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (N = 6), koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg jedanput na dan, parametri sistemske izloženosti krizotinibu AUCdaily i Cmax iznosili su približno 64,7% odnosno 72,6% izloženosti u bolesnika s normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 250 mg dvaput na dan.

Preporučuje se prilagodba doze krizotiniba kada se krizotinib daje bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Bolesnici s blagim (60 ≤ CLcr <90 ml/min) i umjerenim (30 ≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega uključeni su u Ispitivanja 1001 i 1005 s jednom skupinom bolesnika. Ocjenjivan je učinak

funkcije bubrega mjerenjem početne vrijednosti CLcr-a na opaženim najnižim koncentracijama krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Ctrough, ss). U Ispitivanju 1001, prilagođena geometrijska sredina Ctrough, ss u plazmi u bolesnika s blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U Ispitivanju 1005, prilagođena geometrijska sredina Ctrough, ss krizotiniba u skupinama s blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega bila je 9,1% odnosno 15% viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007 pokazala je da CLcr nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba. Zbog malih povećanja izloženosti krizotinibu (5%-15%), nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nakon pojedinačne doze od 250 mg u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 mL/min) koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, AUCinf i Cmax je očekivano povećana 79% i 34%, u usporedbi sa bolesnicima normalne bubrežne funkcije. Prilagodba doze krizotiniba se preporuča kod primjene krizotiniba u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija za onkološke bolesnike

1380744325519Pri režimu doziranja od 280 mg/m2 dvaput na dan (približno 2 puta veća od preporučene doze za odrasle osobe) zabilježena koncentracija krizotiniba prije doziranja (Ctrough) u stanju dinamičke ravnoteže je slična, bez obzira na kvartile tjelesne težine. Zabilježena srednja vrijednost Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika pri dozi od 280 mg/m2 primijenjenoj dvaput na dan iznosi 482 ng/ml, dok se zabilježena srednja vrijednost Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže u odraslih onkoloških bolesnika kretala u rasponu od 263 do 316 ng/ml pri dozi od 250 mg primijenjenoj dvaput na dan u različitim kliničkim ispitivanjima.

U pedijatrijskih bolesnika tjelesna težina ima značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba te je manja izloženost krizotinibu zabilježena u bolesnika s većom tjelesnom težinom.

Dob

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka dobivenih od odraslih osoba iz

Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Tjelesna težina i spol

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka dobivenih od odraslih osoba iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, tjelesna težina i spol nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba.

Etničko podrijetlo

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, očekivana površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena (AUCss) u stanju dinamičke ravnoteže (95% CI) bila je 23%--37% veća u bolesnika azijskog podrijetla (N=523) nego u bolesnika drugih rasa (N=691).

U ispitivanjima u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1669), sljedeće nuspojave prijavljivane su s apsolutnom razlikom od ≥ 10% u bolesnika azijskog podrijetla (N=753), za razliku od bolesnika drugih rasa (N=916): povišene transaminaze, oslabljen apetit, neutropenija i leukopenija. Nisu prijavljene nuspojave na lijek s apsolutnom razlikom od ≥ 15%.

Gerijatrijski bolesnici

Ograničeni su podaci za ovu podskupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba.

Elektrofiziologija srca

Potencijal krizotiniba da produlji QT-interval ispitan je u bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg dvaput na dan. Kako bi se ocijenio učinak krizotiniba na QT-interval, rađeni su serijski EKG-i u triplikatu nakon primjene jedne doze i u stanju dinamičke ravnoteže. Automatiziranim strojnim očitanjem EKG-a u trideset i četiri od

1619 bolesnika (2,1%) s najmanje jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja, utvrđen je QTcF-interval ≥500 msek, a u 79 od 1585 bolesnika (5,0%) s početnim i barem jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja utvrđeno je produljenje QTcF-intervala za ≥ 60 msek u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Podispitivanje EKG-a provedeno je slijepim ručnim mjerenjima EKG-a u 52 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om koji su dobivali 250 mg krizotiniba dvaput na dan. Jedanaest (21%) bolesnika imalo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala ≥ 30 do < 60 msek, a

1 bolesnik (2%) imao je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala od ≥ 60 msek. Niti jedan bolesnik nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥ 480 msek. Analiza središnje tendencije pokazala je da su sve gornje granice 90%-tnog CI za srednju vrijednost promjene dobivenu metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u svim vremenskim točkama 1. dana 2. ciklusa bile < 20 msek. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza ukazala je na to da postoji povezanost između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc-intervala. Nadalje, smanjenje srčane frekvencije bilo je povezano s povećanjem koncentracije krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.4), s maksimalnom srednjom vrijednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti nakon 8 sati 1.dana 2.ciklusa.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima u trajanju do 3 mjeseca, primarni učinci na ciljnim organima zabilježeni su u probavnom (povraćanje, promjene fecesa, kongestija), hematopoetskom (hipocelularnost koštane srži), kardiovaskularnom (blokada različitih ionskih kanala, usporena srčana frekvencija i snižen krvni tlak, povišen LVEDP (krajnji dijastolički tlak lijeve pretklijetke), produljen QRS- i PR-interval te smanjena kontraktilnost miokarda) i reproduktivnom sustavu (pahitenska degeneracija spermatocita u testisima, nekroza pojedinačnih stanica folikula u jajnicima). Razine izloženosti pri kojima nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) kod tih su nalaza bile ili ispod terapijske izloženosti ili do 1,3 puta veće od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a. Drugi nalazi uključuju učinke na jetru (povišene vrijednosti jetrenih transaminaza) i mrežnicu te moguću fosfolipidozu u više organa bez korelacijske toksičnosti.

Krizotinib se nije pokazao mutagenim in vitro u testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test). Krizotinib se pokazao aneugenim u in vitro mikronukleusnom testu na stanicama jajnika kineskog hrčka i u in vitro testu kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima. Na ljudskim je limfocitima opažen malo povećan broj strukturnih kromosomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama. Razina izloženosti kod koje se ne opaža učinak (engl. No Observed Effect Levels, NOEL) za aneugenost bila je približno 1,8 do 2,1 put veća od razine kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti krizotiniba.

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kako bi se ocijenio učinak na plodnost, no na temelju nalaza ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima smatra se da krizotinib može štetno djelovati na reproduktivnu funkciju i plodnost ljudi. Nalazi na muškim spolnim organima uključuju pahitensku degeneraciju spermatocita u testisima štakora koji su primali dozu od ≥ 50 mg/kg na dan tijekom 28 dana (približno 1,1 do 1,3 puta veća izloženost u odnosu na kliničku izloženost u ljudi na temelju AUC-a). Nalazi na ženskim spolnim organima uključuju nekrozu pojedinačnih stanica folikula u jajnicima štakorica koje su primale dozu od 500 mg/kg na dan tijekom 3 dana.

Krizotinib se nije pokazao teratogenim u skotnih ženki štakora i kunića. U štakora je zabilježen povećan gubitak ploda nakon implantacije pri dozama od ≥ 50 mg/kg na dan (približno 0,4 do 0,5 puta vrijednosti AUC-a pri preporučenoj dozi za ljude), dok se štetnim učinkom smatrala smanjena tjelesna

težina ploda u štakora i kunića pri dozama od 200 odnosno 60 mg/kg na dan (približno 1,2 do 2,0 puta veća izloženost u odnosu na kliničku, na temelju AUC-a).

U nezrelih je štakora pri dozi od 150 mg/kg na dan primijenjenoj jedanput na dan tijekom 28 dana (približno 3,3 do 3,9 puta veća izloženost u odnosu na kliničku, na temelju AUC-a) opaženo smanjeno okoštavanje dugih kostiju u rastu. U mladih životinja nisu ispitivani drugi nalazi toksičnosti koji bi se mogli ticati pedijatrijskih bolesnika.

Rezultati ispitivanja fototoksičnosti in vitro pokazali su da krizotinib može biti fototoksičan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

Sadržaj kapsule

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična

kalcijev hidrogenfosfat bezvodni natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525)

željezov oksid, crni (E172)

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje od 20 mg, 50 mg i 150 mg

Sadržaj granula stearilni alkohol poloksamer saharoza

talk (E553b) hipromeloza (E464) makrogol (E1521)

glicerilmonostearat (E471) trigliceridi, srednje duljine lanca

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

boja Brilliant blue (E133) ili željezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525)

željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

4 godine.

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje od 20 mg, 50 mg i 150 mg

2 godine.

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje od 20 mg, 50 mg i 150 mg

Čuvati na temperaturi ispod 25 oC.

XALKORI tvrde kapsule od 200 mg i 250 mg

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koje sadrže 60 tvrdih kapsula. Blisteri od PVC folije koji sadrže 10 tvrdih kapsula.

Jedna kutija sadrži 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje od 20 mg, 50 mg i 150 mg

XALKORI granule u kapsulama za otvaranje dostupne su u bočicama od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene pokrovom od aluminijske folije / polietilena i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koje sadrže 60 kapsula za otvaranje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, npr. ovojnicu kapsule kod formulacije granula u kapsuli za otvaranje, potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Praznu(e) ovojnicu(e) granula lijeka XALKORI treba baciti u kućni otpad.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Xalkori*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Pakiranja

XALKORI 250 mg tvrde kapsule, 60 kapsula u blisteru, u kutiji

XALKORI 200 mg tvrde kapsule, 60 kapsula u blisteru, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta