Winrevair*

Winrevair je u kombinaciji s drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda II do III prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), za poboljšanje tolerancije napora (vidjeti dio 5.1).

252615730202s Liječenje lijekom Winrevair mije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju PAH-a.

Doziranje

Winrevair se primjenjuje jedanput svaka 3 tjedna u obliku jedne supkutane injekcije u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom.

18

Preporučena početna doza

4730102191332k Prije primjene prve doze potrebno je odrediti vrijednost hemoglobina (Hb) i broj trombocita (vidjeti dio 4.4). Uvođenje liječenja kontraindicirano je ako broj trombocita onzistentno iznosi < 50 x 109/l (vidjeti dio 4.3).

Liječenje započinje jednokratnom dozom od 0,3 mg/kg (vidjeti Tablicu 1).

889050-28734Tablica 1: Volumen injekcije za dozu od 0,3 mg/kg

Raspon tjelesne težine	Volumen injekcije	Vrsta pakiranja
30,0 - 40,8	0,2	Pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 45 mg
40,9 - 57,4	0,3
57,5 - 74,1	0,4
74,2 - 90,8	0,5
90,9 - 107,4	0,6
107,5 - 124,1	0,7
124,2 - 140,8	0,8
140,9 - 157,4	0,9
157,5 - 174,1	1,0	Pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 60 mg
174,2 - 180,0	1,1

*Koncentracija rekonstituirane otopine iznosi 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).

Preporučena ciljna doza

Tri tjedna nakon primjene jednokratne početne doze od 0,3 mg/kg i nakon potvrde prihvatljivih vrijednosti Hb-a i broja trombocita dozu treba povećati na preporučenu ciljnu dozu od 0,7 mg/kg (vidjeti dio 4.2, „Prilagodbe doze zbog povišene vrijednosti hemoglobina ili smanjenog broja trombocita“). Liječenje treba nastaviti dozom od 0,7 mg/kg svaka 3 tjedna, osim ako su potrebne

prilagodbe doze.

19

889050-1778b Raspon tjelesne težine olesnika (kg) Volumen injekcije(ml)*Vrsta pakiranja30,0 - 31,7 0,4Pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 45 mg31,8 - 38,9 0,539,0 - 46,0 0,6 46,1 - 53,2 0,7 53,3 - 60,3 0,860,4 - 67,4 0,967,5 - 74,6 1,0Pakiranje koje sadrži 1 bočicu od 60 mg74,7 - 81,7 1,181,8 - 88,9 1,289,0 - 96,0 1,3Pakiranje koje sadrži 2 bočice od 45 mg96,1 - 103,2 1,4103,3 - 110,3 1,5 110,4 - 117,4 1,6 117,5 - 124,6 1,7124,7 - 131,7 1,8131,8 - 138,9 1,9Pakiranje koje sadrži 2 bočice od 60 mg139,0 - 146,0 2,0146,1 - 153,2 2,1 153,3 - 160,3 2,2 160,4 - 167,4 2,3167,5 ili više 2,4Tablica 2: Volumen injekcije za dozu od 0,7 mg/kg

*Koncentracija rekonstituirane otopine iznosi 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).

88905029856h Prilagodbe doze zbog povišene vrijednosti emoglobina ili smanjenog broja trombocita

Vrijednosti Hb-a i broj trombocita treba kontrolirati tijekom prvih 5 doza ili dulje u slučaju nestabilnih

vrijednosti. Nakon toga, vrijednost Hb-a i broj trombocita treba potvrditi svakih 3 do 6 mjeseci te po potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Liječenje treba odgoditi za 3 tjedna (tj. treba odgoditi primjenu jedne doze) ako nastupi bilo što od sljedećega:

· vrijednost Hb-a poraste za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) od prethodne doze i iznad je gornje granice normale (GGN)

· vrijednost Hb-a poraste za > 2,48 mmol/l (4 g/dl) od početne vrijednosti

· vrijednost Hb-a poraste za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) iznad GGN-a

· broj trombocita se smanji na < 50 x 109/l.

343136218285o Prije nastavka liječenja potrebno je ponovno drediti vrijednost Hb-a i broj trombocita.

Kod odgoda liječenja duljih od 9 tjedana liječenje treba ponovno započeti dozom od 0,3 mg/kg, a dozu povećati na 0,7 mg/kg nakon potvrde prihvatljivih vrijednosti Hb-a i broja trombocita.

210181982 Kod odgoda liječenja duljih od 9 tjedana zbog broja trombocita koji je konzistentno < 50 x 109/l, prije ponovnog započinjanja liječenja liječnik treba ponovno provesti ocjenu koristi i rizika za bolesnika.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, treba je primijeniti što je prije moguće. Ako se propuštena doza ne primijeni unutar 3 dana od planiranog datuma, raspored treba prilagoditi tako da se održe intervali

primjene svaka 3 tjedna.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

20

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s PAH-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A do C). Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Winrevair u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Winrevair je namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu.

Lijek se mora rekonstituirati prije primjene. Rekonstituirani lijek je bistra do opalescentna i bezbojna do blago smećkasto-žuta otopina.

Winrevair treba primijeniti supkutanom injekcijom u abdomen (najmanje 5 cm od pupka), nadlakticu ili gornji dio bedra. Ne smije se injicirati u mjesta koja su prekrivena ožiljcima, osjetljiva na dodir ili prekrivena modricama. Dvije uzastopne injekcije ne smiju se primijeniti u isto mjesto injiciranja.

Upute za pravilnu pripremu i primjenu lijeka Winrevair vidjeti u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici kojima broj trombocita konzistentno iznosi < 50 x 109/l prije početka liječenja.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Eritrocitoza

5490831351472t Tijekom liječenja sotaterceptom u bolesnika su opažena povišenja vrijednosti Hb-a. Teška eritrocitoza može povećati rizik od tromboembolijskih događaja i sindroma hiperviskoznosti. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s eritrocitozom izloženih povećanom riziku od romboembolijskih događaja. Vrijednost Hb-a treba kontrolirati prije primjene svake doze tijekom prvih 5 doza ili dulje

ako su vrijednosti nestabilne, a zatim svakih 3 do 6 mjeseci kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Teška trombocitopenija

1923600321487 U nekih bolesnika liječenih sotaterceptom opažen je smanjen broj trombocita, uključujući tešku trombocitopeniju (broj trombocita < 50 x 109/l). Trombocitopenija je prijavljena češće u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (21,5%) u odnosu na one koji nisu primali infuziju prostaciklina (3,1%) (vidjeti dio 4.8). Teška trombocitopenija može povećati rizik od događaja

krvarenja. Broj trombocita treba kontrolirati prije primjene svake doze tijekom prvih 5 doza ili dulje ako su vrijednosti nestabilne, a zatim svakih 3 do 6 mjeseci kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

21

Ozbiljno krvarenje

U kliničkim su ispitivanjima događaji ozbiljnog krvarenja (uključujući gastrointestinalno i intrakranijalno krvarenje) opaženi u 4,3% bolesnika tijekom liječenja sotaterceptom (vidjeti dio 4.8). Vjerojatnost događaja ozbiljnog krvarenja bila je veća u bolesnika koji su primali osnovno liječenje prostaciklinom i/ili antitrombotike, imali nizak broj trombocita ili bili u dobi od 65 ili više godina. Bolesnike treba upoznati sa svim znakovima i simptomima gubitka krvi. Liječnik treba ocijeniti događaje krvarenja i odgovarajuće ih liječiti. Sotatercept se ne smije primijeniti ako bolesnik ima događaj ozbiljnog krvarenja.

Ograničenje kliničkih podataka

1691734322292 U klinička ispitivanja nisu bili uključeni sudionici s PAH-om povezanim s virusom humane imunodeficijencije (HIV), portalnom hipertenzijom, shistosomijazom ili plućnom venookluzivnom bolešću (engl. pulmonary veno-occlusive disease, PVOD).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 0,20 mg polisorbata 80 po mililitru rekonstituirane otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Žene reproduktivne dobi

U žena reproduktivne dobi preporučuje se testiranje na trudnoću prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze u slučaju prekida liječenja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sotatercepta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (povećan gubitak fetusa nakon implantacije, smanjenje tjelesne težine fetusa i odgođeno okoštavanje) (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka Winrevair ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sotatercept/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze.

Plodnost

Temeljem ispitivanja na životinjama sotatercept može narušiti mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

22

Sotatercept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

889050160562Sažetak sigurnosnog profila

889050483029Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (24,5%), epistaksa (22,1%), teleangiektazija (16,6%), dijareja (15,3%), omaglica (14,7%), osip (12,3%) i trombocitopenija (10,4%).

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave bile su trombocitopenija (< 1%) i epistaksa (< 1%).

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su epistaksa i teleangiektazija.

Tablični prikaz nuspojava

889050-28264Sigurnost sotatercepta ocjenjivala se u pivotalnom ispitivanju STELLAR, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su 163 bolesnika s PAH-om liječena sotaterceptom (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja liječenja sotaterceptom iznosio je 313 dana.

Nuspojave prijavljene uz sotatercept navedene su u sljedećoj tablici prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko

(< 1/10 000).

Tablica 3: Nuspojave

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojava
Poremećaji krvi i limfnog sustava	vrlo često	trombocitopenija1,2
Poremećaji živčanog sustava	vrlo često	omaglica
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	vrlo često	epistaksa
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	dijareja
	često	krvarenje iz desni
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	vrlo često	teleangiektazija1
	često	eritem
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	često	pruritus na mjestu primjene
Pretrage	često	povišen krvni tlak1,3

1 Vidjeti opis odabranih nuspojava

294525730620t 2 Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj rombocita

3 Uključuje hipertenziju, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

Povišene vrijednosti hemoglobina

U ispitivanju STELLAR povišene vrijednosti Hb-a („povišene vrijednosti hemoglobina“ i „policitemija“) prijavljene su kao nuspojava u 8,6% bolesnika liječenih sotaterceptom. Na temelju laboratorijskih podataka umjerena povišenja vrijednosti Hb-a (> 1,24 mmol/l [2 g/dl] iznad GGN-a) zabilježena su u 15,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. Povišenja vrijednosti Hb-a zbrinjavala su se

prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

23

Trombocitopenija

Trombocitopenija („trombocitopenija“ i „smanjen broj trombocita“) prijavljena je u 10,4% bolesnika liječenih sotaterceptom. Teško smanjenje broja trombocita na < 50 x 109/l zabilježeno je u

2233972162159 2,5% bolesnika liječenih sotaterceptom. Trombocitopenija je prijavljena češće u bolesnika koji su također primali infuziju prostaciklina (21,5%) u odnosu na one koji nisu primali infuziju

prostaciklina (3,1%). Trombocitopenija se zbrinjavala prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Teleangiektazija

493449530457M Teleangiektazija je opažena u 16,6% bolesnika liječenih sotaterceptom. edijan vremena do nastupa iznosio je 18,6 tjedana. Liječenje je zbog teleangiektazije prekinulo 1% bolesnika u skupini koja je

primala sotatercept.

Povišen krvni tlak

Povišen krvni tlak prijavljen je u 4,3% bolesnika liječenih sotaterceptom. U bolesnika liječenih sotaterceptom srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u 24. tjednu povećala se za 2,2 mmHg, a dijastoličkog krvnog tlaka za 4,9 mmHg od početne vrijednosti.

Starije osobe

Izuzev događaja krvarenja (objedinjeni skup štetnih događaja od kliničkog interesa), nisu zabilježene razlike u sigurnosti primjene lijeka između podskupina bolesnika u dobi od < 65 godina odnosno

≥ 65 godina. Događaji krvarenja javljali su se češće u podskupini starijih bolesnika liječenih sotaterceptom (52% naspram 31,9% u bolesnika u dobi od < 65 godina). Međutim, ni za jedan specifičan događaj krvarenja nije zabilježen primjetan nesrazmjer između tih dobnih kategorija.

Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 3,6% bolesnika u dobi od < 65 godina te 8,0% onih u dobi od ≥ 65 godina liječenih sotaterceptom.

8890501020Dugoročni podaci o sigurnosti primjene lijeka

263893330045p Dugoročni podaci o sigurnosti rimjene lijeka dostupni su iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (n=431). Medijan trajanja izloženosti iznosio je 657 dana. Profil sigurnosti primjene lijeka općenito je bio sličan onome opaženome u pivotalnom ispitivanju STELLAR.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719723062907338163082prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U ispitivanju faze 1 sa zdravim dobrovoljcima, u jednog sudionika koji je primio dozu sotatercepta od 1 mg/kg zabilježen je porast vrijednosti Hb-a povezan sa simptomatskom hipertenzijom, koji se poboljšao nakon flebotomije.

U slučaju predoziranja u bolesnika s PAH-om potrebno je pomno pratiti povišenja vrijednosti Hb-a i krvnog tlaka te po potrebi pružiti potpornu skrb (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Sotatercept se ne može

ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju, ATK oznaka: C02KX06

24

Mehanizam djelovanja

2483459322253β Sotatercept je inhibitor signalizacije putem aktivina s visokom selektivnošću za aktivin-A, dimerni glikoprotein koji pripada ligandima iz nadobitelji transformirajućih faktora rasta beta (engl. transforming growth factor- , TGF-β). Aktivin-A veže se za aktivinski receptor tipa IIA (ActRIIA) i tako regulira ključnu signalizaciju za upalu, staničnu proliferaciju, apoptozu i tkivnu homeostazu.

Razine aktivina-A povišene su u bolesnika s PAH-om. Dok vezanje aktivina za ActRIIA potiče proliferacijsku signalizaciju, dolazi do smanjenja antiproliferacijske signalizacije putem receptora

tipa II koštanog morfogenetskog proteina (engl. bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII). Neuravnotežena signalizacija putem ActRIIA-BMPRII, koja je u podlozi PAH-a, dovodi do hiperproliferacije krvožilnih stanica, što uzrokuje patološko preoblikovanje stijenke plućne arterije, sužavanje arterijskog lumena i povećanje plućnog krvožilnog otpora, te dovodi do povišenja plućnog

arterijskog tlaka i disfunkcije desne klijetke.

Sotatercept se sastoji od rekombinantnog homodimernog fuzijskog proteina koji sadrži aktivinski receptor tipa IIA i Fc domenu (ActRIIA-Fc), a koji djeluje kao zamka za ligande koja prikuplja

prekomjerni aktivin A i druge ligande za ActRIIA kako bi se inhibirala signalizacija putem aktivina. Posljedično, sotatercept ponovno uspostavlja ravnotežu između proproliferacijske (putem ActRIIA/Smad2/3) i antiproliferacijske signalizacije (putem BMPRII/Smad1/5/8) i tako modulira

vaskularnu proliferaciju.

Farmakodinamički učinci

499818730487o U kliničkom ispitivanju faze 2 (PULSAR) ocjenjivao se plućni krvožilni tpor (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) u bolesnika s PAH-om nakon 24 tjedna liječenja sotaterceptom. Smanjenje početnog PVR-a bilo je značajno veće u skupinama koje su primale sotatercept u dozi od 0,7 mg/kg i 0,3 mg/kg u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Srednja vrijednost razlike od početka ispitivanja prilagođena za placebo i izračunata metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean) iznosila je -269,4 dyn*s/cm5 (95% CI: -365,8; -173,0) za skupinu koja je primala sotatercept u

dozi od 0,7 mg/kg odnosno -151,1 dyn*s/cm5 (95% CI: -249,6; -52,6) za skupinu koja je primala sotatercept u dozi od 0,3 mg/kg.

U štakorskim modelima PAH-a analog sotatercepta smanjio je ekspresiju proupalnih biljega u stijenci plućne arterije i privlačenje leukocita, inhibirao proliferaciju endotelnih i glatkih mišićnih stanica te pospješio apoptozu u oboljelom krvožilju. Te su stanične promjene bile povezane sa stanjenjem stijenki krvnih žila, reverzijom preoblikovanja arterija i desne klijetke te poboljšanjem hemodinamike.

Klinička djelotvornost i sigurnost

889050-189091Djelotvornost sotatercepta ocjenjivala se u odraslih bolesnika s PAH-om u pivotalnom ispitivanju STELLAR. Ispitivanje STELLAR bilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama u kojem su 323 bolesnika s PAH-om (funkcionalnog

razreda II ili III grupe 1 prema SZO klasifikaciji) bila randomizirana u omjeru 1:1 za primanje sotatercepta (početna doza od 0,3 mg/kg, koja je povećana na ciljnu dozu od 0,7 mg/kg) (n=163) ili placeba (n=160) primijenjenih supkutano, jedanput svaka 3 tjedna. Bolesnici su nastavili primati

dodijeljenu terapiju u dugoročnom, dvostruko slijepom razdoblju liječenja dok svi bolesnici nisu dovršili 24. tjedan ispitivanja.

Sudionici u ovom ispitivanju bile su odrasle osobe, čiji je medijan dobi bio 48,0 godina (raspon: 18 do 82 godine), a njih 16,7% imalo je ≥ 65 godina. Medijan tjelesne težine iznosio je 68,2 kg (raspon: 38,0 do 141,3 kg); 89,2% sudionika bili su bijelci, njih 79,3% nije bilo hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla, a njih 79,3% bile su žene. Najčešće etiologije PAH-a bile su idiopatski

PAH (58,5%), nasljedni PAH (18.3%), PAH povezan s bolestima vezivnog tkiva (14.9%), PAH povezan s jednostavnom prirođenom srčanom bolešću s popravkom sustavno-plućnog spoja (5%) ili

25

889050320039PAH induciran lijekovima ili toksinima (3,4%). Srednja vrijednost vremena od dijagnoze PAH-a do probira iznosila je 8,76 godina.

Većina sudionika primala je trojnu (61,3%) ili dvojnu (34,7%) osnovnu terapiju za PAH, a više od trećine njih (39,9%) primalo je infuzije prostaciklina. Udio sudionika s bolešću funkcionalnog

razreda II prema SZO-u iznosio je 48,6%, dok je njih 51,4% imalo bolest funkcionalnog razreda III prema SZO-u. U ispitivanje STELLAR nisu bili uključeni bolesnici kojima je bio dijagnosticiran PAH povezan s HIV-om, PAH povezan s portalnom hipertenzijom, PAH povezan sa shistosomijazom ili

PVOD.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena udaljenosti prijeđene za 6 minuta hoda (engl. 6-Minute Walk Distance, 6MWD) u 24. tjednu u odnosu na onu na početku ispitivanja. U skupini liječenoj sotaterceptom medijan promjene 6MWD rezultata prilagođene za placebo u 24. tjednu u odnosu na onaj na početku ispitivanja iznosio je 40,8 metara (95% CI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Medijan promjena 6MWD rezultata prilagođenih za placebo u 24. tjednu ocjenjivao se i u podskupinama. Terapijski učinak bio je dosljedan u svim različitim podskupinama, uključujući podskupine prema spolu, etiologiji PAH-a, osnovnoj terapiji na početku ispitivanja, liječenju infuzijama prostaciklina na početku ispitivanja, funkcionalnom razredu prema SZO-u i početnom PVR-u.

Sekundarne mjere ishoda uključivale su poboljšanja više sastavnica (engl. multicomponent improvement, MCI) te poboljšanja PVR-a, vrijednosti N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal probrain natriuremic peptide, NT-proBNP), funkcionalnog razreda prema SZO-u i vremena do smrti ili prvog nastupa događaja kliničkog pogoršanja.

MCI je bio unaprijed definirana mjera ishoda koja se mjerila udjelom bolesnika koji su postigli sva tri sljedeća kriterija u 24. tjednu u odnosu na početak ispitivanja: poboljšanje 6MWD rezultata (povećanje za ≥ 30 m), poboljšanje vrijednosti NT-proBNP (sniženje razine NT-proBNP za ≥ 30% ili održavanje/postizanje razine NT-proBNP od < 300 ng/l) te poboljšanje funkcionalnog razreda ili održavanje funkcionalnog razreda II prema SZO-u.

U 24. tjednu poboljšanje MCI-ja ostvarilo je 38,9% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram

10,1% onih u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). Medijan razlike između liječenja s obzirom na PVR između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio

je -234,6 dyn*s/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Medijan razlike između liječenja s obzirom na NT-proBNP između skupine liječene sotaterceptom i one koja je primala placebo iznosio

je -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Poboljšanje funkcionalnog razreda prema SZO-u od početka ispitivanja zabilježeno je u 29% bolesnika liječenih sotaterceptom naspram 13,8% onih

koji su primali placebo (p < 0,001).

Liječenje sotaterceptom dovelo je do smanjenja smrtnih slučajeva ili događaja kliničkog pogoršanja za 82% (HR: 0,182; 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 4). Terapijski učinak sotatercepta u odnosu na placebo započeo je do 10. tjedna i održao se za cijelog trajanja ispitivanja.

26

8890501396s P Placebo (N=160) Sotatercept(N=163)Ukupan broj ispitanika u kojih je nastupila smrt ili najmanje jedan događaj kliničkog pogoršanja, n (%)29 (18,1) 7 (4,3)Procjena smrti ili prvog nastupa događaja kliničkog pogoršanja*, n (%) Smrt 6 (3,8) 2 (1,2) Stavljanje na listu za transplantaciju pluća i/ili srca povezano s pogoršanjem tanja1 (0,6) 1 (0,6) Potreba za atrijskom septostomijom 0 (0,0) 0 (0,0) Hospitalizacija zbog PAH-a (≥ 24 sata) 8 (5,0) 0 (0,0) Pogoršanje AH-a† 15 (9,4) 4 (2,5)Tablica 4: Smrtni slučajevi ili događaji kliničkog pogoršanja

† Pogoršanje PAH-a definira se kao nastup sljedeća dva događaja u bilo kojem trenutku, čak i ako su počeli u različito vrijeme, u odnosu na njihove vrijednosti na početku ispitivanja: (a) pogoršanje funkcionalnog razreda prema SZO-u (s II na III, s III na IV, s II na IV itd.); i (b) smanjenje 6MWD rezultata za ≥ 15% (potvrđeno u dva 6MWT testa u razmaku od najmanje 4 sata, ali ne duljem

od tjedan dana).

N = broj ispitanika u cjelovitoj populaciji za analizu; n = broj ispitanika u navedenoj kategoriji. Postoci su izračunati kao (n/N)*100.

Imunogenost

22590761896534 U 24. tjednu ispitivanja STELLAR protutijela na lijek utvrđena su u 44/163 (27%) bolesnika liječena sotaterceptom. Među ta 4 bolesnika, njih 12 imalo je pozitivan rezultat testa na neutralizirajuća protutijela na sotatercept. Nisu opaženi dokazi utjecaja protutijela na lijek na farmakokinetiku,

djelotvornost ili sigurnost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Winrevair u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne arterijske hipertenzije (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kod primjene doze od 0,7 mg/kg svaka 3 tjedna u bolesnika s PAH-om geometrijska srednja

vrijednost (% koeficijenta varijacije (engl. % coefficient of variation, CV%) AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 171,3 µg×d/ml (34,2%), a vršne koncentracije (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže 9,7 µg/ml (30%). AUC i Cmax sotatercepta povećavaju se proporcionalno dozi. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 15 tjedana liječenja. Omjer akumulacije AUC-a sotatercepta iznosio je približno 2,2.

Apsorpcija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi apsolutna bioraspoloživost supkutane (s.c.) formulacije iznosi približno 66%. Maksimalna koncentracija sotatercepta postiže se uz medijan vremena do vršne koncentracije lijeka (Tmax) od približno 7 dana (raspon: 2 do 8 dana) nakon višekratne primjene svaka

4 tjedna.

Distribucija

Središnji volumen distribucije (CV%) sotatercepta iznosi približno 3,6 l (24,7%). Periferni volumen distribucije (CV%) iznosi približno 1,7 l (73,3%).

27

Biotransformacija

Sotatercept se katabolizira općenitim procesima razgradnje proteina.

Eliminacija

Klirens sotatercepta iznosi približno 0,18 l/dan. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (CV%) iznosi približno 21 dan (33,8%).

Specifične populacije

Dob, spol i etničko porijeklo

3416663160323 Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici sotatercepta s obzirom na dob (18 do 81 godina), spol ili etničko porijeklo (bijelci: 82,9%, crnci: 3,1%, Azijci: 7,1%, ostali: 6,9%).

Tjelesna težina

Klirens i središnji volumen distribucije sotatercepta povećavaju se s porastom tjelesne težine. Uz preporučeni režim doziranja prema tjelesnoj težini postižu se dosljedne razine izloženosti sotaterceptu.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika sotatercepta bila je usporediva u bolesnika s PAH-om i blagim do umjerenim

206400336049b 3697190328251 2433524649205 oštećenjem funkcije ubrega (eGFR u rasponu od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) i onih s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Nadalje, farmakokinetika sotatercepta usporediva je u bolesnika bez PAH-a u završnom stadiju bolesti bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega. Sotatercept se ne može ukloniti hemodijalizom. Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s PAH-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

8890501296Sotatercept se nije ispitivao u bolesnika s PAH-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A do C). Budući da se sotatercept metabolizira staničnim katabolizmom, ne očekuje se da će oštećenje

funkcije jetre utjecati na metabolizam sotatercepta.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti ni mutagenosti sotatercepta.

Toksičnost ponovljenih doza

23874281316463n Najdulja ispitivanja toksičnosti supkutane primjene u štakora i majmuna iznosila su 3 mjeseca odnosno 9 mjeseci. Štetni učinci u štakora uključivali su degeneraciju sjemenovoda/testisa, kongestiju/nekrozu nadbubrežnih žlijezda te membranoproliferativni glomerulonefritis i tubulointersticijski nefritis u bubrezima. Bubrežne promjene nisu bile reverzibilne nakon jednomjesečnog razdoblja oporavka. Štetne promjene u majmuna uključivale su povećanu intersticijsku matricu u kortikomedularnom spoju, smanjenu veličinu bubrežnog glomerula, glomerulonefritis i tubulointersticijski nefritis u bubrezima. Bubrežne promjene u majmuna djelomično su se povukle nakon tromjesečnog razdoblja oporavka. Pri razini izloženosti na kojoj nisu uočeni štetni učinci (engl. o observed adverse effect level, NOAEL) u štakora i majmuna, izloženost sotaterceptu bila je ≤ 2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude. Drugi nalazi zabilježeni u majmuna pri graničnim vrijednostima kliničke izloženosti uključivali su upalne infiltrate u jetri, limfoidnu depleciju u slezeni i upalne infiltrate u koroidnom

spletu.

Reproduktivna toksičnost

889050-158840U ispitivanju učinaka na plodnost ženki zabilježeni su: produljenje estrusnog ciklusa, smanjene stope trudnoće, povećan gubitak embrija i fetusa prije i poslije implantacije te smanjenje veličine živog

28

8890501396legla. Pri NOAEL-u za mjere ishoda za plodnost ženki izloženost sotaterceptu bila je 2 puta veća od kliničkog AUC-a kod primjene maksimalne preporučene doze za ljude.

U mužjaka su zabilježene ireverzibilne histološke promjene sjemenovoda, testisa i nadsjemenika. Histomorfološke promjene testisa štakora bile su u korelaciji sa smanjenim indeksom plodnosti, što se povuklo tijekom 13-tjednog razdoblja bez primjene terapije. NOAEL za histološke promjene testisa nije utvrđen, a NOAEL za funkcionalne promjene plodnosti mužjaka odgovara sistemskoj izloženosti koja je 2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za

ljude.

2990977833403z U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti učinci u štakora i kunića uključivali su smanjenje broja živih fetusa i tjelesne težine fetusa, odgođeno okoštavanje te povećanu resorpciju i gubitak nakon implantacije. Samo u štakora opažene su i skeletne varijacije (porast broja prekobrojnih rebara i promjene broja torakalnih ili lumbalnih kralježaka). Pri NOAEL-u u štakora i kunića izloženost sotaterceptu iznosila je 2 puta odnosno 0,4 puta kliničke razine izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom a ljude.

4574642512932l U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora nisu opaženi štetni učinci povezani sa sotaterceptom kod prve generacije (F1) mladunčadi ženki kojima je lijek primijenjen tijekom gestacije u procijenjenim razinama izloženosti do 2 puta većima od one koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude. U F1 mladunčadi ženki kojima je ijek primijenjen tijekom laktacije smanjenja tjelesne težine mladunčadi bila su u korelaciji s odgođenim spolnim sazrijevanjem. NOAEL za učinke na rast i sazrijevanje mladunčadi odgovara sistemskoj izloženosti od 0,6 puta kliničke razine izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude.

Prašak

citratna kiselina hidrat (E330) natrijev citrat (E331) polisorbat 80 (E433) saharoza

2422686307 Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon rekonstitucije

Dokazana je biokemijska i biofizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 4 sata na temperaturi od 30 °C.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah ili najkasnije 4 sata od rekonstitucije.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

29

2341727146–Čuvati u hladnjaku (2 °C 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Winrevair 45 mg prašak za otopinu za injekciju

Staklena bočica (staklo tipa I) volumena 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume s premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa svjetlozelenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 45 mg sotatercepta.

242123733 Winrevair 60 mg prašak za otopinu za injekciju

Staklena bočica (staklo tipa I) volumena 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume s premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s tamnocrvenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 60 mg sotatercepta.

Winrevair prašak za otopinu za injekciju dostupan je u sljedećim veličinama pakiranja:

24758655468452 -Pakiranje koje sadrži 1 bočicu s 45 mg praška -Pakiranje koje sadrži 2 bočice s 45 mg praška -Pakiranje koje sadrži 1 bočicu sa 60 mg praška -Pakiranje koje sadrži bočice sa 60 mg praška

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

8890501716Odabir odgovarajućeg pakiranja

Ako bolesnikova tjelesna težina zahtijeva uporabu dviju bočica od 45 mg ili dviju bočica od 60 mg, treba koristiti pakiranje koje sadrži 2 bočice umjesto dvaju pakiranja od 1 bočice kako bi se otklonila potreba za primjenom više injekcija (vidjeti dio 6.5).

Upute za rekonstituciju i primjenu

2650553184 Winrevair prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati prije uporabe i primijeniti u obliku jedne injekcije u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom (vidjeti dio 4.2).

Rekonstitucija

- Izvadite pakiranje iz hladnjaka i pričekajte 15 minuta kako bi lijek dosegao sobnu temperaturu prije pripreme.

- Provjerite bočicu da se uvjerite da nije istekao rok valjanosti lijeka. Prašak treba biti bijele do bjelkaste boje i može izgledati kao cijeli ili razlomljeni kolačić.

-Skinite poklopac s bočice koja sadrži prašak i obrišite gumeni čep alkoholnim tupferom. -Rekonstituirajte sadržaj bočice sa sterilnom vodom:

· Za svaku bočicu lijeka Winrevair od 45 mg ubrizgajte 1,0 ml sterilne vode

· Za svaku bočicu lijeka Winrevair od 60 mg ubrizgajte 1,3 ml sterilne vode

Nakon rekonstitucije, bočica od 45 mg može dati samo dozu do 0,9 ml lijeka, a bočica od 60 mg može dati samo dozu do 1,2 ml lijeka. Konačna koncentracija lijeka nakon rekonstitucije iznosi

50 mg/ml.

- Nježno vrtite bočicu da biste rekonstituirali lijek. Nemojte tresti ni snažno miješati lijek.

30

-Ostavite bočicu da stoji do 3 minute da bi mjehurići nestali.

-Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Pravilno pomiješana rekonstituirana otopina treba biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.

- Ako je propisano pakiranje od 2 bočice, ponovite korake iz ovog dijela za pripremu druge bočice.

-Primijenite rekonstituiranu otopinu što je prije moguće, a najkasnije unutar 4 sata od

rekonstitucije.

889050-28754Primjena

Winrevair se primjenjuje u obliku jedne supkutane injekcije.

- Prije pripreme dozirne štrcaljke vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Rekonstituirana otopina treba biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.

2099056201160 - Izvucite odgovarajući volumen za injekciju iz jedne ili dviju bočica, na temelju bolesnikove tjelesne težine

- Odaberite mjesto injiciranja na abdomenu (najmanje 5 cm od pupka), gornjem dijelu bedra ili nadlaktici i obrišite ga alkoholnim tupferom. Za svaku injekciju odaberite novo mjesto koje nije prekriveno ožiljcima, osjetljivo na dodir ni prekriveno modricama.

- Primijenite supkutanu injekciju.

220726047259b - Praznu štrcaljku acite. Štrcaljka se ne smije ponovno upotrijebiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o sljedivosti bioloških lijekova vidjeti dio 4.4.

Winrevair sadrži djelatnu tvar sotatercept.

Koristi se zajedno s drugim terapijama za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) u odraslih osoba. PAH je oblik visokog krvnog tlaka u plućnim arterijama. Kod PAH-a se te arterije sužavaju, što srcu otežava pumpanje krvi kroz te krvne žile i uzrokuje simptome kao što su umor, omaglica i otežano disanje.

Winrevair djeluje na uzroke PAH-a koji su odgovorni za sužavanje plućnih arterija. To olakšava srcu pumpanje krvi do pluća i poboljšava Vašu sposobnost da budete jelesno aktivni.

Nemojte primjenjivati Winrevair

- ako ste alergični na sotatercept ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako u više navrata imate vrlo nizak broj krvnih pločica.

Upozorenja i mjere opreza

Winrevair može povisiti razine hemoglobina u krvi, smanjiti broj krvnih pločica ili povećati rizik od ozbiljnog krvarenja.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije početka i tijekom rimjene lijeka Winrevair ako imate: - visoku razinu hemoglobina u krvi (protein u crvenim krvnim stanicama koji prenosi kisik).

To može povećati vjerojatnost stvaranja krvnog ugruška, koji može začepiti krvnu žilu. Liječnik će redovitim krvnim pretragama provjeravati Vašu razinu hemoglobina prije svake od prvih

5 doza lijeka Winrevair, a po potrebi i dulje prije svake doze, te redovito dok se liječite ovim

lijekom.

- nizak broj krvnih pločica (krvne stanice koje pomažu pri zgrušavanju krvi).

To može uzrokovati lako stvaranje modrica, dugotrajno krvarenje iz posjekotina i krvarenje iz nosa. Liječnik će redovitim krvnim pretragama provjeravati Vaš broj krvnih pločica prije svake od prvih 5 doza lijeka Winrevair, a po potrebi i dulje prije svake doze, te redovito dok se liječite ovim lijekom. Ako Vam je broj krvnih pločica u više navrata vrlo nizak, liječnik neće započeti liječenje.

- znakove i simptome ozbiljnog krvarenja:

• ustrajnu glavobolju

• mučninu

• slabost

• crnu ili katranastu stolicu

• krv u stolici

• žarko crvenu krv tijekom povraćanja ili kašljanja

• ustrajne grčeve u trbuhu

• jaku bol u leđima

• neuobičajeno obilno menstrualno

krvarenje

To su znakovi i simptomi ozbiljnog krvarenja koje se može dogoditi ako primjenjujete Winrevair, a izgledniji su ako Winrevair primjenjujete s određenim lijekovima. Liječnik će Vam objasniti kako da ih prepoznate. Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od tih znakova ili simptoma. Ozbiljno krvarenje može dovesti do hospitalizacije, potrebe za transfuzijom krvi ili drugim liječenjem te može biti opasno po život.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina. Nije poznato je li ovaj lijek siguran i djeluje li u osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Winrevair

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća:

Winrevair može naškoditi nerođenom djetetu.

Ovaj se lijek ne preporučuje tijekom trudnoće. Liječnik treba provesti test na trudnoću prije početka liječenja i trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Winrevair. Pitajte liječnika ili ljekarnika o metodama kontracepcije koje bi Vam

odgovarale.

Odmah recite svom liječniku ako zatrudnite ili pomislite da biste mogli biti trudni dok uzimate ovaj lijek.

Dojenje:

Nije poznato izlučuje li se Winrevair u majčino mlijeko. Nemojte dojiti tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka Winrevair. Posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom o najboljem načinu prehrane za svoje dijete.

Plodnost:

Winrevair može smanjiti plodnost žena i muškaraca.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će ovaj lijek utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Winrevair sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Winrevair sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 0,20 mg polisorbata 80 po ml pripremljene otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako ćete primati Winrevair

Preporučeni raspored doziranja je jedna injekcija svaka 3 tjedna.

Liječnik će pratiti Vašu dozu

- Vaša doza lijeka Winrevair ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i rezultatima krvnih pretraga. Primit ćete prvu dozu od ,3 mg/kg, a zatim će se doza povećati na 0,7 mg/kg.

- Liječnik će provoditi krvne pretrage prije nego što primite svaku od prvih 5 doza, a po potrebi i dulje prije svake doze, te redovito tijekom liječenja lijekom Winrevair. Na taj Vas način liječnik može pratiti i utvrditi dozu koja Vam najbolje odgovara.

- Ovisno o Vašem odgovoru na Winrevair, liječnik Vam može promijeniti dozu, odgoditi primjenu doze ili prekinuti liječenje.

Kako ćete primati Winrevair

Winrevair ćete primati potkožnom (supkutanom, s.c.) injekcijom samo u ova mjesta injiciranja:

· trbuh (abdomen), najmanje 5 cm od pupka, ili

· gornji dio bedra, ili

· nadlakticu

Ako primite više lijeka Winrevair nego što ste trebali

Budući da će Vam ovaj lijek davati liječnik ili drugi zdravstveni radnik, nije vjerojatno da ćete primiti netočnu dozu lijeka Winrevair. Ipak, ako imate bilo kakvih nedoumica, trebate odmah obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako ste propustili termin za primjenu lijeka Winrevair

Ako ste propustili termin za primjenu dozu lijeka Winrevair, odmah nazovite svog liječnika da dogovorite novi termin.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako su Vam rekli liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Preporučeni raspored doziranja je jedna injekcija svaka 3 tjedna.

Vaša doza

- Vaša doza lijeka Winrevair ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i rezultatima krvnih pretraga. Liječenje ćete započeti dozom od 0,3 mg/kg, koja će se povećati na 0,7 mg/kg.

- Liječnik će Vam reći koliko lijeka Winrevair trebate primijeniti i kada ga trebate primijeniti. Vrlo je važno da se pridržavate liječničkih uputa.

- Nemojte primjenjivati Winrevair češće nego što Vam je rekao liječnik. Ako niste sigurni kada trebate primijeniti Winrevair, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Liječnik će pratiti Vašu dozu

- Liječnik će provoditi krvne pretrage prije nego što primijenite svaku od prvih 5 doza, a po potrebi i dulje prije svake doze, te redovito tijekom liječenja lijekom Winrevair. Na taj Vas način liječnik može pratiti i utvrditi dozu koja Vam najbolje odgovara.

- Ovisno o Vašem odgovoru na Winrevair, liječnik Vam može promijeniti dozu, odgoditi primjenu doze ili prekinuti liječenje.

Kako ćete primjenjivati Winrevair

Winrevair ćete primjenjivati potkožnom (supkutanom, s.c.) injekcijom samo u ova mjesta injiciranja:

· trbuh (abdomen), najmanje 5 cm od pupka, ili

· gornji dio bedra

Napomena: Ako Vam injekciju daju liječnik ili medicinska sestra, oni kao mjesto injiciranja mogu koristiti i nadlakticu jer su obučeni za pravilnu primjenu u to mjesto.

Prije nego počnete primjenjivati Winrevair

- Ako je liječnik odlučio da Vi ili Vaš njegovatelj možete davati injekcije lijeka Winrevair kod kuće, Vi ili Vaš njegovatelj trebate dobiti obuku. Tijekom te obuke naučit ćete kako pravilno pripremiti i injicirati Winrevair. Ne pokušavajte injicirati Winrevair prije nego što Vam liječnik pokaže kako to pravilno činiti.

- Liječnik će Vam reći koliko lijeka Winrevair trebate primijeniti i kada ga trebate primijeniti. - Pročitajte zasebnu knjižicu „Upute za uporabu“, koju ste dobili uz Winrevair.

Ako primijenite manje ili više lijeka Winrevair nego što ste trebali

Ako primijenite manje ili više lijeka Winrevair nego što ste trebali, obratite se svom liječniku ili

ljekarniku.

Ako ste zaboravili primijeniti Winrevair

Ako ste propustili propisanu dozu lijeka Winrevair, a još nisu prošla 3 dana od kada ste je trebali primijeniti, primijenite je odmah i nastavite s primjenom sljedeće doze prema prvobitnom rasporedu. Ako ste propustili propisanu dozu lijeka Winrevair, a prošlo je više od 3 dana od kada ste je trebali primijeniti, Vaš raspored primjene injekcija mora se promijeniti. Obratite se svom liječniku ili

ljekarniku za upute.

Ako prestanete primjenjivati Winrevair

Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati Winrevair bez savjetovanja s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave:

Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku ako primijetite:

· lako stvaranje modrica, dugotrajno krvarenje iz posjekotina i krvarenje iz nosa. To mogu biti znakovi niskog broja krvnih pločica (trombocitopenije). To će biti vidljivo u nalazima krvnih

pretraga.

Osim toga, liječnik će provoditi redovite krvne pretrage kako bi utvrdio imate li:

· visoke razine hemoglobina.

Navedene ozbiljne nuspojave mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba.

Druge moguće nuspojave:

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako primijetite bilo što od sljedećega:

Vrlo često (može se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· glavobolja

· krvarenje iz nosa (epistaksa)

· paučinaste vene ili sitne krvne žile koje izgledaju kao ružičaste ili crvene linije na koži (teleangiektazija)

· proljev

· omaglica

· kožni osip

Često (može se javiti u do 1 na 10 osoba):

· visok krvni tlak

· crvenilo kože

· krvarenje iz desni

· svrbež na mjestu injiciranja

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C –8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije (miješanja praška sa sterilnom vodom) lijek treba primijeniti odmah ili najkasnije 4 sata od rekonstitucije.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, uključujući materijal upotrijebljen za rekonstituciju i primjenu, potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Winrevair sadrži

- Djelatna tvar je sotatercept. Jedna bočica sadrži 45 mg ili 60 mg sotatercepta. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 50 mg sotatercepta.

- Drugi sastojci su citratna kiselina hidrat (E330), natrijev citrat (E331) (pogledajte odlomak „Winrevair sadrži natrij“ u dijelu 2.), polisorbat 80 (E433) (pogledajte odlomak „Winrevair sadrži polisorbat 80“ u dijelu 2.) i saharoza.

Kako Winrevair izgleda i sadržaj pakiranja

Winrevair je prašak za otopinu za injekciju (prašak za injekciju). Bijeli do bjelkasti prašak dolazi u staklenoj bočici od 2 ml koja sadrži 45 mg ili 60 mg sotatercepta.

Winrevair od 45 mg dostupan je u:

- pakiranju koje sadrži 1 bočicu sa 45 mg praška - pakiranju koje sadrži 2 bočice sa 45 mg praška

Winrevair od 60 mg dostupan je u:

- pakiranju koje sadrži 1 bočicu sa 60 mg praška - pakiranju koje sadrži 2 bočice sa 60 mg praška

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 19 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 2866700)

[email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Winrevair prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati prije uporabe i primijeniti u obliku jedne injekcije u skladu s bolesnikovom tjelesnom težinom (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava

lijeka za upute o rekonstituciji i primjeni).

Upute za rekonstituciju

- Izvadite pakiranje iz hladnjaka i pričekajte 15 minuta kako bi lijek dosegao sobnu temperaturu prije pripreme.

- Provjerite bočicu da se uvjerite da nije istekao rok valjanosti lijeka. Prašak treba biti bijele do bjelkaste boje i može izgledati kao cijeli ili razlomljeni kolačić.

- Skinite poklopac s bočice koja sadrži prašak i obrišite gumeni čep alkoholnim tupferom. - Rekonstituirajte sadržaj bočice sa sterilnom vodom:

· Za svaku bočicu lijeka Winrevair od 45 mg ubrizgajte 1,0 ml sterilne vode

· Za svaku bočicu lijeka Winrevair od 60 mg ubrizgajte 1,3 ml sterilne vode

Nakon rekonstitucije, bočica od 45 mg može dati samo dozu do 0,9 ml lijeka, a bočica od 60 mg može dati samo dozu do 1,2 ml lijeka. Konačna koncentracija lijeka nakon rekonstitucije iznosi

50 mg/ml.

- Nježno vrtite bočicu da biste rekonstituirali lijek. Nemojte tresti ni snažno miješati lijek. - Ostavite bočicu da stoji do 3 minute da bi mjehurići nestali.

- Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Pravilno pomiješana rekonstituirana otopina treba

biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.

- Ako je propisano pakiranje od 2 bočice, ponovite korake iz ovog dijela za pripremu druge bočice.

- Primijenite rekonstituiranu otopinu što je prije moguće, a najkasnije unutar 4 sata od

rekonstitucije.

Upute za primjenu

Winrevair se primjenjuje u obliku jedne supkutane injekcije.

- Prije pripreme dozirne štrcaljke vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Rekonstituirana otopina treba biti bistra do opalescentna te bezbojna do blago smećkasto-žuta i ne smije sadržavati grudice ni prašak.

- Izvucite odgovarajući volumen za injekciju iz jedne ili dviju bočica, na temelju bolesnikove tjelesne težine.

- Odaberite mjesto injiciranja na abdomenu (najmanje 5 cm od pupka), gornjem dijelu bedra ili nadlaktici i obrišite ga alkoholnim tupferom. Za svaku injekciju odaberite novo mjesto koje nije prekriveno ožiljcima, osjetljivo na dodir ni prekriveno modricama.

- Primijenite supkutanu injekciju.

- Praznu štrcaljku acite. Štrcaljka se ne smije ponovno upotrijebiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o sljedivosti bioloških lijekova vidjeti dio 4.4 sažetka opisa svojstava lijeka.