Wakix*

Wakix je indiciran za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina nadalje (vidjeti također dio 5.1).

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja spavanja.

Doziranje

Odrasli

Wakix treba primjenjivati u najmanjoj učinkovitoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika, u skladu s planom povećanja doze lijeka, bez prekoračenja doze od 36 mg na dan:

- 1. tjedan: početna doza je 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno.

2

- 2. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno ili smanjiti na 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno.

- 3. tjedan: doza se može povećati na 36 mg (dvije tablete od 18 mg) dnevno.

Doza se u svakom trenutku može smanjiti (na 4,5 mg dnevno) ili povećati (do 36 mg dnevno) ovisno o procjeni liječnika i odgovoru bolesnika.

Ukupnu dnevnu dozu treba uzeti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.

Održavanje djelotvornosti

Budući da su podaci o dugotrajnoj djelotvornosti ograničeni (vidjeti dio 5.1), liječnik treba redovito provjeravati kontinuiranu djelotvornost liječenja.

Posebne populacije

Starije osobe

Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga, doza se treba prilagoditi prema njihovom statusu bubrega i jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna dnevna doza treba iznositi 18 mg.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) dva tjedna nakon početka liječenja, dnevna doza se može povećati bez prekoračenja maksimalne doze od 18 mg (vidjeti dio 5.2). Pitolizant je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Wakix treba primjenjivati u optimalnoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti svakog pojedinog bolesnika, u skladu s planom postupnog povećanja doze lijeka, a da se ne prekorači doza od 36 mg na dan (18 mg na dan u djece tjelesne težine manje od 40 kg).

- 1. tjedan: početna doza je 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno

- 2. tjedan: doza se može povećati na 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno - 3. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno

- 4. tjedan: u djece tjelesne težine 40 kg i više, doza se može povećati na 36 mg (dvije tablete od 18 mg) dnevno.

Doza se u svakom trenutku može smanjiti (do 4,5 mg dnevno) ili povećati (do 36 mg dnevno u djece tjelesne težine od 40 kg i više ili do 18 mg dnevno u djece tjelesne težine manje od 40 kg), prema procjeni liječnika i odgovoru bolesnika.

Ukupnu dnevnu dozu treba uzeti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.

Spori metabolizatori

U usporedbi s CYP2D6 brzim metabolizatorima, kod CYP2D6 sporih metabolizatora primijećena je veća sistemska izloženost (do 3 puta). U planu povećanja doze, treba uzeti u obzir tu veću izloženost prilikom povećanja doze.

Način primjene

Kroz usta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

3

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Psihijatrijski poremećaji

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika koji u anamnezi imaju psihijatrijske poremećaje, kao što su teška anksioznost ili teška depresija s rizikom od suicidalnog promišljanja. U bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi koji su liječeni pitolizantom prijavljena su suicidalna promišljanja.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), a doziranje treba prilagoditi prema dijelu 4.2.

Poremećaji probavnog sustava

Uz primjenu pitolizanta zabilježeni su želučani poremećaji te ga stoga treba primjenjivati oprezno u bolesnika sa želučanim poremećajima povezanim s kiselinom (vidjeti dio 4.8) ili kad se uzima u kombinaciji s lijekovima koji nadražuju želudac, kao što su kortikosteroidi ili nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL).

Poremećaji prehrane

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s teškom pretilosti ili teškom anoreksijom (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajne promjene težine, liječnik treba ponovno procijeniti liječenje.

Srčani poremećaji

U dva ispitivanja provedena u svrhu određivanja QT intervala, supraterapijske doze pitolizanta (3 – 6 puta veće od terapijske doze, odnosno od 108 mg do 216 mg) proizvele su blago do umjereno produljenje QTc intervala (10 – 13 ms). U kliničkim ispitivanjima nije utvrđen određeni srčani sigurnosni signal pri terapijskim dozama pitolizanta. Bez obzira na to, bolesnike sa srčanim bolestima koji uzimaju druge lijekove koji produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavaju rizik za poremećaje repolarizacije ili koji uzimaju druge lijekove koji značajno povećavaju omjer Cmax i

AUC-a pitolizanta (vidjeti dio 4.5), ili bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4) treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Epilepsija

Kod životinjskih modela, pri visokim dozama zabilježene su konvulzije (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je jedno pogoršanje epilepsije u jednog bolesnika s epilepsijom. Potrebno je biti na oprezu u bolesnika s teškom epilepsijom.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Interakcije lijekova

4

Treba izbjegavati kombiniranje pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom (vidjeti dio 4.5).

Povratni učinak

U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen povratni učinak (engl. rebound effect). Međutim, prekid liječenja treba nadzirati.

Zlouporaba lijeka

Prema kliničkim podacima (specifično ispitivanje potencijala za zlouporabu lijeka u ljudi pri dozama od 36 do 216 mg u odraslih i opažene nuspojave povezane sa zlouporabom u ispitivanjima faze 3), pitolizant je pokazao mali potencijal ili odsutnost potencijala za zlouporabu.

Antidepresivi

Triciklični ili tetraciklični antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta, jer pokazuju aktivnost antagonista H1-receptora histamina te mogu poništiti učinak endogenog histamina koji se liječenjem otpušta u mozak.

Antihistaminici

Antihistaminici (antagonisti H1-receptora) koji prelaze hemato-encefalnu barijeru (npr. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doksilamin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta.

Tvari koje produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavaju rizik za poremećaje repolarizacije

Kombiniranje lijekova s pitolizantom mora se provesti uz pažljivo praćenje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Lijekovi koji utječu na metabolizam pitolizanta

- Induktori enzima

Istodobna primjena pitolizanta s rifampicinom u višestrukim dozama značajno smanjuje omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC-a pitolizanta za približno 39 % i 50 %. Stoga, istodobnu primjenu pitolizanta s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) treba provoditi uz oprez. Zbog jakog indukcijskog učinka gospine trave (Hypericum perforatum) na CYP3A4, potreban je oprez kada se uzima istodobno s pitolizantom. Treba provesti klinički nadzor pri kombinaciji obiju djelatnih tvari, i na kraju prilagodbu doze tijekom kombiniranja lijekova i jedan tjedan nakon liječenja induktorom.

U kliničkom ispitivanju višekratnog doziranja, kombinacija pitolizanta s probenecidom smanjuje AUC pitolizanta za otprilike 34 %.

- Inhibitori CYP2D6

Istodobna primjena pitolizanta s paroksetinom značajno povećava omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC0—72h pitolizanta za 47 % i 105 %. Uzimajući u obzir dvostruko povećanje izloženosti pitolizantu, njegova istodobna primjena s inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, venlafaksin, duloksetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) treba se provesti uz oprez. Na kraju se može razmotriti prilagodba doze tijekom kombiniranja lijekova.

Lijekovi na čiji metabolizam pitolizant može utjecati

5

- Supstrati CYP3A4 i CYP2B6

Na temelju in vitro podataka, pitolizant i njegovi glavni metaboliti mogu inducirati CYP3A4 i CYP2B6 pri terapijskim koncentracijama i ekstrapolacijom, CYP2C, UGT-ove i P-gp. Klinički podaci o jačini te interakcije nisu dostupni. Stoga, kombinaciju pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom (npr. imunosupresivi, docetaksel, inhibitori kinaze, cisaprid, pimozid, halofantrin) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). U pogledu drugih supstrata CYP3A4, CYP2B6 (npr. efavirenz, bupropion), CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gp‑a (npr. dabigatran, digoksin) i UGT-a (npr. morfin, paracetamol, irinotekan) potreban je oprez uz klinički nadzor njihove djelotvornosti.

Kombinaciju pitolizanta i oralnih kontraceptiva treba izbjegavati te je potrebno koristiti drugu pouzdanu kontracepcijsku metodu.

- Supstrati OCT1

Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapolirani IC50 pitolizanta je 0,795 µM.

Čak i ako se klinička relevantnost tog učinka ne ustanovi, savjetuje se oprez kada se pitolizant uzima sa supstratom OCT1 (npr. metformin (bigvanidi)) (vidjeti dio 5.2).

Kombinacija pitolizanta s modafinilom ili natrijevim oksibatom, uobičajenim lijekovima za narkolepsiju, ocijenjena je kod zdravih ispitanika pri terapijskim dozama. Nije dokazana nijedna klinički relevantna farmakokinetička interakcija lijeka s modafinilom ili natrijevim oksibatom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant/metaboliti mogu smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni pitolizanta u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost. U štakora se pokazalo da pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3).

Pitolizant se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pitolizant/metaboliti izlučuju u mlijeko. Stoga, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja pitolizantom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su učinak na parametre sjemena, bez značajnog utjecaja na reproduktivnu sposobnost u mužjaka i smanjenje postotka živih fetusa u liječenih ženki (vidjeti dio 5.3).

6

Pitolizant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike s abnormalnim stupnjem pospanosti koji uzimaju pitolizant treba upozoriti da se njihov stupanj budnosti možda neće vratiti u normalu. U bolesnika s pretjeranom pospanošću tijekom dana, uključujući one koji uzimaju pitolizant, treba često procjenjivati stupanj pospanosti te ih prema potrebi savjetovati da izbjegavaju vožnju ili neku drugu potencijalno opasnu aktivnost.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave na lijek zabilježene u odraslih bolesnika kod uzimanja pitolizanta bile su nesanica (8,4 %), glavobolja (7,7 %), mučnina (4,8 %), anksioznost (2,1 %), razdražljivost (1,8 %), omaglica (1,4 %), depresija (1,3 %), tremor (1,2 %), poremećaji spavanja (1,1 %), umor (1,1 %), povraćanje (1,0 %), vrtoglavica (1,0 %), dispepsija (1,0 %), povećanje težine (0,9 %), bol u gornjem abdomenu (0,9 %). Najozbiljnije nuspojave su abnormalno smanjenje težine (0,09 %) i spontani pobačaji (0,09

%).

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja s pitolizantom u kojima je sudjelovalo više bolesnika s narkolepsijom i drugim indikacijama, zabilježene su nuspojave navedene u nastavku prema preporučenim izrazima MedDRA-e, klasificirane po organskim sustavima i učestalosti; učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000); unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.

7

8

847344-3965587Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Spontani pobačaj Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Metroragija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Astenija Bol u prsištu Abnormalno osjećanje Malaksalost Edem Periferni edem Bol Noćno znojenje Osjećaj opresije Pretrage Povećanje tjelesne težine Smanjenje tjelesne težine Povišene vrijednosti jetrenih enzima Produljeni QT na elektrokardiogramu Ubrzani otkucaji srca Povišena vrijednost gama-glutamil transferaze Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze Abnormalno opće fizičko stanje Abnormalnost repolarizacije na elektrokardiogramu Inverzija T vala na elektrokardiogramu

Opis odabranih nuspojava

Glavobolja i nesanica

Tijekom kliničkih ispitivanja, zabilježene su epizode glavobolje i nesanice (7,7 % do 8,4 %). Većina tih nuspojava bile su blage do umjerene. Ako simptomi ustraju, treba razmotriti smanjenje dnevne doze ili prekid uzimanja lijeka.

Želučani poremećaji

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeni su želučani poremećaji uzrokovani hiperaciditetom kod 3,5 % bolesnika koji su primali pitolizant. Ti su učinci uglavnom bili blagi do umjereni. Ako se nastave, moglo bi se započeti korektivno liječenje inhibitorima protonske pumpe.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)

Pedijatrijska populacija ispitivana je u dvostruko slijepom multicentričnom randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju; ukupno 73 djece i adolescenata s narkolepsijom i s katapleksijom ili bez nje liječeno je pitolizantom tijekom 8 tjedana.

Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata bile su slične onima u odraslih. Najčešće nuspojave povezane s lijekom zabilježene u ovoj populaciji bile su glavobolja (11 %), nesanica (5,5 %), hipertenzija (2,7 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5045964322957Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

9

Simptomi predoziranja lijekom Wakix mogu uključivati glavobolju, nesanicu, razdražljivost, mučninu i bol u abdomenu.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, preporučuje se hospitalizacija i praćenje vitalnih funkcija. Ne postoji jasno utvrđeni protulijek.

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX11.

Mehanizam djelovanja

Pitolizant je potentan, oralno aktivan antagonist/inverzni agonist histaminskog H3‑receptora koji pomoću blokade histaminskih autoreceptora poboljšava aktivnost histaminergičkih neurona mozga, velikog sustava budnosti s projekcijama proširenim na cijeli mozak. Pitolizant također utječe na razne neurotransmiterske sustave, povećano otpuštanje acetilkolina, noradrenalina i dopamina u mozgu. Međutim, povećano otpuštanje dopamina u strijatalnom kompleksu, uključujući nucleus accumbens, nije primijećeno pri uzimanju pitolizanta.

Farmakodinamički učinci

Kod narkoleptičnih bolesnika s katapleksijom ili bez nje, pitolizant poboljšava razinu i trajanje budnosti i dnevne pozornosti na temelju procjene objektivnih mjera sposobnosti održavanja budnosti (npr. test održavanja budnosti (engl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT)) i pažnje (npr. test održavanja pažnje za odgovor (engl. Sustained Attention to Response Task, SART)).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli

Narkolepsija (s katapleksijom ili bez nje) kronično je stanje. Učinkovitost pitolizanta u dozi do 36 mg jednom dnevno za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje, utvrđena je u dva glavna, 8-tjedna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja na usporednim skupinama (Harmony I i Harmony CTP). Harmony Ibis, slično osmišljeno istraživanje, bilo je ograničeno na 18 mg jednom dnevno. Podaci o dugoročnoj sigurnosti lijeka Wakix u toj indikaciji dobiveni su u otvorenom dugoročnom ispitivanju HARMONY III.

Dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje (Harmony 1), naspram ispitivanja s placebom i modafinilom (400 mg na dan) na usporednim skupinama, s prilagodljivom promjenom doze, obuhvatilo je 94 ispitanika (31 ispitanik primao je pitolizant, 30 ih je primalo placebo, a 33 modafinil). Doziranje je započelo s 9 mg jednom dnevno i povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalu od 1 tjedna. Većina bolesnika (60 %) dosegla je dozu od 36 mg dnevno. Da bi se procijenila djelotvornost pitolizanta na pretjeranu dnevnu pospanost (engl. Excessive Daytime Sleepiness, EDS), kao primarni kriterij djelotvornosti korištena je Epworthova ljestvica pospanosti (engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Rezultati u skupini koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji u odnosu na rezultate skupine koja je primala placebo (srednja razlika: -3,33; 95 %CI [-5,83 do -0,83]; p < 0,05), ali se nisu značajno razlikovali od rezultata skupine koja je primala modafinil (srednja razlika: 0,12; 95 %CI [-2,5 do 2,7]). Utvrđene su slične stope učinka na budnost dviju djelatnih tvari (slika 1).

10

Slika 1: Promjene rezultata na Epworthovoj ljestvici pospanosti (ESS) (srednja vrijednost ± standardna pogreška) od početka do 8. tjedna u ispitivanju Harmony 1

1268730-79735796290691157Rezultat ESS ljestvice Placebo Pitolizant Modafinil

Početak 2. tjedan 3. tjedan 7. tjedan 8. tjedan

Učinak na Epworthovoj ljestvici poduprla su dva laboratorijska testa pozornosti (engl. vigilance) i pažnje (test održavanja budnosti (MWT) (p=0,044) i test održavanja pažnje za odgovor (SART) (p=0,053, zamalo, ali nije značajno)).

Učestalost napadaja katapleksije u bolesnika koji su pokazivali taj simptom, značajno je smanjen (p=0,034) primjenom pitolizanta (-65 %), u usporedbi s placebom (-10 %). Dnevna stopa katapleksije (geometrijske sredine) iznosila je za pitolizant 0,52 na početku i 0,18 na posljednjem dolasku u ispitivanju, a za placebo 0,43 na početku i 0,39 na posljednjem dolasku, s relativnom stopom rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Drugo pivotalno ispitivanje (Harmony Ibis) obuhvaćalo je 165 bolesnika (67 je primalo pitolizant, 33 placebo i 65 modafinil). Dizajn ispitivanja je bio sličan onom u ispitivanju Harmony I, osim što je maksimalna doza pitolizanta koju je doseglo 75 % bolesnika iznosila 18 mg jednom dnevno, dok je u ispitivanju Harmony I ta doza iznosila 36 mg. Budući da je važna neravnoteža dovela do usporedbe rezultata s grupiranjem ispitivačkih mjesta u klastere ili bez toga, najkonzervativniji pristup pokazao je kod usporedbe pitolizanta i placeba smanjenje ESS rezultata koje nije bilo značajno

(pitolizant ‑ placebo=-1,94 uz p=0,065). Rezultati stope katapleksije pri dozi od 18 mg jednom dnevno nisu se podudarali s rezultatima prvog pivotalnog ispitivanja (36 mg jednom dnevno).

Uz pitolizant, poboljšanje dvaju objektivnih testova budnosti i pažnje, MWT i SART, bilo je značajno u usporedbi s placebom (p=0,009 i p=0,002), a nije bilo značajno u usporedbi s modafinilom (p=0,713 i p=0,294).

Harmony CTP, potporno dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje pitolizanta naspram placebu, provedeno na usporednim skupinama, osmišljeno je radi utvrđivanja djelotvornosti pitolizanta u bolesnika s velikom učestalošću katapleksije u narkolepsiji. Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena prosječnog broja napadaja katapleksije tjedno između 2 tjedna na početku ispitivanja i 4 tjedna stabilnog liječenja na kraju ispitivanja. Obuhvaćeno je 105 narkoleptičnih ispitanika s vrlo učestalim tjednim napadajima katapleksije (54 bolesnika primalo je pitolizant, a 51 placebo). Doziranje je započelo s 4,5 mg jednom dnevno, a povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 9 mg, 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalima od 1 tjedna. Većina bolesnika

(65 %) dosegla je dozu od 36 mg jednom dnevno.

U pogledu tjedne stope epizoda katapleksije (engl. Weekly Rate of Cataplexy, WRC) kao primarnog ishoda djelotvornosti, rezultati skupine koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji onima u skupini koja je primala placebo (p < 0,0001), uz progresivno smanjenje od 64 % od početka do kraja

11

liječenja (slika 2). Na početku liječenja, geometrijska sredina WRC-a iznosila je 7,31 (medijan=6,5 [4,5; 12]) za placebo i 9,15 (medijan=8,5 [5,5; 15,5]) za pitolizant. Tijekom stabilnog razdoblja (do kraja liječenja), geometrijska sredina WRC-a smanjila se na 6,79 (medijan=6 [3; 15]) za placebo i 3,28 (medijan=3 [1,3; 6]) za pitolizant u bolesnika koji su imali barem jednu epizodu katapleksije. Zabilježeni WRC u skupini koja je primala pitolizant iznosio je približno polovicu vrijednosti WRC-a skupine koja je primala placebo: opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom izražen je relativnom stopom rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom prema modelu WRC-a na temelju početnog zapažanja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) sa središtem kao fiksnim učinkom iznosio je 0,581, 95 %CI [0,493 do 0,686]; p < 0,0001.

Slika 2: Promjene učestalosti tjednih epizoda katapleksije (geometrijska sredina) od početka do 7. tjedna u ispitivanju Harmony CTP

1546860-172670Tjedna stopa katapleksije Placebo

Pitolizant

Početak 1. tjedan 2. tjedan 3. tjedan 4. tjedan 5. tjedan 6. tjedan 7. tjedan

*p<0,0001 u odnosu na placebo

U ovoj populaciji učinak pitolizanta na EDS procijenjen je također na temelju rezultata ESS-a. U skupini koja je primala pitolizant, ESS se značajno smanjio od početka do kraja liječenja u odnosu na skupinu koja je primala placebo, uz opaženu srednju vrijednost promjene od -1,9 ± 4,3 za placebo

i -5,4 ± 4,3 (srednja vrijednost ± SD) za pitolizant (p<0,0001) (slika 3). Taj učinak na EDS potvrdili su rezultati testa održavanja budnosti (MWT). Geometrijska sredina omjera (MWTkraj/MWTpočetak) iznosila je 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). Vrijednost MWT-a u skupini koja je primala pitolizant bila je 80 % viša nego u skupini koja je primala placebo.

12

Slika 3: Promjene rezultata Epworthove ljestvice pospanosti (ESS) (srednja

Izloženost pitolizantu procijenjena je u zdravih dobrovoljaca u ispitivanjima koja su obuhvatila više od 200 ispitanika, koji su primili doze pitolizanta u jednoj primjeni do 216 mg u trajanju do 28 dana.

Apsorpcija

Pitolizant se brzo i dobro apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u plazmi dostiže približno tri sata nakon primjene.

Distribucija

Pitolizant ima svojstvo visokog vezivanja serumskih proteina (>90 %) i otprilike se jednako distribuira između crvenih krvnih stanica i plazme.

Biotransformacija

Metabolizam pitolizanta kod ljudi potpuno je okarakteriziran. Glavni nekonjugirani metaboliti su derivati pitolizanata hidroksilirani u nekoliko položaja i metaboliti nastali cijepanjem pitolizanta koji dovode do glavnog neaktivnog metabolita karboksilne kiseline prisutnog u urinu i serumu. Nastaju djelovanjem enzima CYP3A4 i CYP2D6. Ustanovljeno je nekoliko konjugiranih metabolita, pri čemu su glavni (neaktivni) dva glicinska konjugata kiselinskog metabolita pitolizanta i glukuronid ketonskog monohidroksi nezasićenog pitolizanta.

U jetrenim mikrosomima, pitolizant i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju značajno djelovanje citokroma CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ili CYP3A4 i izoforme uridin‑difosfat‑glukuroniltransferaze UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 do

15

koncentracije od 13,3 µM, razine koja je znatno viša od razina koje se postižu terapijskom dozom. Pitolizant je inhibitor CYP2D6 umjerene potentnosti (IC50 = 2,6 µM).

Pitolizant in vitro inducira CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6. Klinički relevantne interakcije očekuju se sa supstratima CYP3A4 i CYP2B6 te ekstrapolacijom, sa supstratima UGT‑ova, CYP2C i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja ukazuju da pitolizant nije ni supstrat ni inhibitor ljudskog P-glikoproteina i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Pitolizant nije supstrat prijenosnika OATP1B1, OATP1B3. Pitolizant nije značajni inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ili MATE2K pri ispitivanoj koncentraciji. Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapolirani IC50 pitolizanta je 0,795 µM (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Pitolizantov poluvijek u plazmi je 10 – 12 sati. Nakon ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se 5 – 6 dana nakon primjene što dovodi do povećane razine serume za otprilike 100 %. Interindividualna varijabilnost prilično je visoka, neki dobrovoljci pokazuju naglašeno visoki profil (bez problema s tolerancijom).

Izlučivanje se uglavnom postiže putem urina (otprilike 63 %) putem neaktivnog nekonjugiranog metabolita (BP2.951) i konjugiranog metabolita glicina. Izdahnutim zrakom izlučuje se 25 % doze, a mala frakcija (<3%) nađe se u stolici, gdje je količina pitolizanta ili BP2.951 bila zanemariva.

Linearnost/nelinearnost

Kad se doza pitolizanta udvostruči s 27 na 54 mg, AUC0-∞ se povećava za otprilike 2,3.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika pitolizanta u bolesnika u dobi od 68 do 80 godina ne razlikuje se od one u mlađih bolesnika (dobi od 18 do 45 godina). Kod bolesnika u dobi iznad 80 godina, kinetika pokazuje neznatne varijacije bez kliničke značajnosti. Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga dozu treba prilagoditi u skladu sa statusom njihovih bubrega i jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (od 2. do 4. stupnja prema međunarodnoj klasifikaciji kroničnih bolesti bubrega, odnosno klirens kreatinina između 15 i 89 ml/min), Cmax i AUC pokazuju tendenciju povećanja za faktor od 2,5 bez ikakvog utjecaja na poluvijek (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A), nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici u odnosu na normalne zdrave dobrovoljce. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), AUC se povećao za faktor 2,4, pri čemu se poluvijek udvostručio (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika pitolizanta nakon ponovljene primjene kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre još nije procijenjena.

Spori CYP2D6 metabolizatori

Izloženost pitolizantu bila je veća kod sporih CYP2D6 metabolizatora nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax i AUC(0-tau) bili su približno 2,7 puta odnosno 3,2 puta veći 1. dana, te 2,1 puta odnosno 2,4 puta veći 7. dana. Poluvijek pitolizanta u serumu bio je dulji kod sporih CYP2D6 metabolizatora u usporedbi s brzim metabolizatorima.

Rasa

Nije istraživan utjecaj rase na metabolizam pitolizanta.

16

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pitolizanta pri dozi od 18 mg u djece s narkolepsijom u dobi od 6 do manje od 18 godina ispitana je u multicentričnom ispitivanju s jednom dozom. U analizi populacijske

farmakokinetike s modelom ovisnim o tjelesnoj težini, sistemska izloženost pitolizantu pri dozi od 18 mg na temelju vrijednosti Cmax i AUC0-10h bila je otprilike 3 puta veća u djece tjelesne težine ispod 40 kg i 2 puta veća u adolescenata tjelesne težine iznad 40 kg u usporedbi s odraslima. Stoga titraciju doze treba započeti s najnižom dozom od 4,5 mg i ograničiti ju na 18 mg u djece tjelesne težine manje od 40 kg (vidjeti dio 4.2).

Nakon 1 mjeseca primjene u miševa, 6 mjeseci u štakora i 9 mjeseci u majmuna, razina bez zapaženih štetnih učinaka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) iznosila je 75, 30 i 12 mg/kg na dan, p.o., pružajući sigurnosne granice od 9, 1 i 0,4, kad se usporedi s izloženosti lijeku pri terapijskim dozama u ljudi. U štakora su zabilježene prolazne reverzibilne epizode konvulzija pri Tmax, što se može pripisati metabolitu koji je u velikoj mjeri prisutan kod štakora, ali ne kod ljudi. Kod majmuna, pri najvećim dozama zabilježeni su prolazni klinički znakovi povezani sa središnjim živčanim sustavom, uključujući povraćanje, tremor i konvulzije. Pri najvećim dozama kod majmuna nisu zabilježene histopatološke promjene, a kod štakora su zabilježene ograničene histopatološke promjene na nekim organima (jetra, dvanaesnik, timus, nadbubrežna žlijezda i pluća).

Pitolizant nije ni genotoksičan niti kancerogen.

Teratogeni učinak pitolizanta zabilježen je pri dozama toksičnim za majku (u štakora i kunića teratogenske sigurnosne granice < 1 ). Pri visokim dozama, pitolizant je inducirao abnormalnosti morfologije sperme i smanjenu pokretljivost bez značajnog učinka na indekse plodnosti kod mužjaka štakora te smanjio postotak živih embrija i povećao gubitak nakon implantacije kod ženki štakora (sigurnosna granica 1). Uzrokovao je odgodu postnatalnog razvoja (sigurnosna granica 1).

Utvrđeno je da u životinja pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu.

Juvenilna ispitivanja toksičnosti kod štakora otkrila su da je primjena pitolizanta u velikim dozama inducirala smrtnost povezanu s dozom i epizodu konvulzije koje se mogu pripisati metabolitu koji je u velikoj mjeri prisutan kod štakora, ali ne kod ljudi.

Pitolizant je blokirao hERG kanal s IC50 koji premašuje terapijske koncentracije i inducirao je lagano produljenje intervala QTc kod pasa.

U pretkliničkim ispitivanjima, ispitivanja u pogledu ovisnosti o lijeku i zlouporabi lijeka provedena su na miševima, majmunima i štakorima. Međutim, ispitivanja tolerancije, ovisnosti i samoprimjene lijeka nisu dovela do definitivnog zaključka.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon, vrsta A talk

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica

17

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

Nije primjenjivo.

4 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim navojnim zatvaračem, sigurnim za djecu i s evidencijom otvaranja, napunjenim sredstvom za sušenje (silika gelom).

Boca s 30 ili 90 filmom obloženih tableta.

Wakix 4,5 mg

Dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta.

Wakix 18 mg

Dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta ili pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 90 tableta ili višestrukom pakiranju koje sadrži 90 tableta (3 bočice s 30).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Wakix sadrži djelatni sastojak pitolizant. Wakix je lijek koji se koristi za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s narkolepsijom, s katapleksijom ili bez nje.

Narkolepsija je stanje koje uzrokuje pretjeranu pospanost tijekom dana i sklonost prema iznenadnom padanju u san u neprikladnim situacijama (napadaji sna). Katapleksija je nastup iznenadne mišićne slabosti ili paralize bez gubitka svijesti, kao odgovor na iznenadnu emocionalnu reakciju kao što je ljutnja, strah, radost, smijeh ili iznenađenje.

Djelatna tvar pitolizant pričvršćuje se za receptore na stanicama mozga koji sudjeluju u poticanju budnosti. To pomaže u borbi protiv pospanosti tijekom dana i katapleksije te potiče budnost.

Nemojte uzimati Wakix:

- ako ste alergični na pitolizant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako imate teške probleme s jetrom, budući da se pitolizant obično razgrađuje u jetri, pa bi u bolesnika s izrazito smanjenom funkcijom jetre moglo doći do nakupljanja prekomjernih razina.

- ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Wakix ako se bilo koja od sljedećih situacija odnosi na Vas:

- ako ste ikada patili od tjeskobe ili depresije sa suicidalnim mislima.

- ako imate problema s jetrom ili bubrezima, jer bi Vam možda trebalo prilagoditi dozu.

- ako imate čir na želucu ili uzimate lijekove koji mogu nadražiti želudac kao što su protuupalni lijekovi, jer su tijekom uzimanja Wakixa zabilježene želučane reakcije.

- ako ste pretili ili anoreksični, jer će možda doći do promjene tjelesne težine (smanjenja ili povećanja) dok uzimate Wakix.

- ako imate srčanih problema. Liječnik će Vam to morati redovito provjeravati dok uzimate Wakix.

- ako imate tešku epilepsiju.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Wakix.

Ostale promjene o kojima trebate obavijestiti liječnika ili ljekarnika:

Neke osobe s psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti izjavile su da imaju suicidalne misli dok uzimaju ovaj lijek. Odmah se obratite liječniku ako opazite da postajete depresivni ili imate suicidalne misli (pogledajte dio 4). Možete razmisliti o tome da određenog člana obitelji ili bliskog prijatelja zamolite da Vam pomogne paziti na znakove depresije i druge promjene u Vašem ponašanju.

Djeca

Djeca mlađa od 6 godina ne smiju uzimati Wakix.

Drugi lijekovi i Wakix

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Wakix može utjecati na djelovanje drugih lijekova, a drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje Wakixa. Možda će Vam liječnik morati prilagoditi dozu.

Morate biti posebno oprezni ako Wakix uzimate u kombinaciji s nekim antidepresivima (npr. s imipraminom, klomipraminom i mirtazapinom) i nekim lijekovima za liječenje alergijskih stanja (antihistaminici, npr. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doksilamin).

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova: rifampicin (antibiotik), fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (uglavnom se koriste za kontrolu napadaja), kinidin, digoksin (koriste se za liječenje abnormalnog srčanog ritma), paroksetin, fluoksetin, venlafaksin, duloksetin (antidepresivi), gospinu travu (Hypericum perforatum), biljni lijek protiv depresije, bupropion (lijek protiv depresije ili kao pomoć u odvikavanju od pušenja), cinakalcet (za liječenje poremećaja doštitne (paratireoidne) žlijezde), terbinafin (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), metformin, repaglinid (koriste se za liječenje šećerne bolesti), docetaksel, irinotekan (koriste se za liječenje raka), cisaprid (koristi se liječenje želučanog refluksa), pimozid (koristi se liječenje nekih mentalnih poremećaja), halofantrin (za liječenje malarije), efavirenz (antivirusni lijek kojim se liječi HIV), morfin, paracetamol (koriste se za liječenje boli), dabigatran (koristi se za liječenje problema s venama), varfarin (koristi se za liječenje srčanih bolesti), probenecid (koristi se za liječenje gihta ili uričnog artritisa). Pitolizant se može primjenjivati s modafinilom ili natrijevim oksibatom.

Budući da Wakix može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, mora se koristiti alternativna metoda učinkovite kontracepcije (pogledajte dio „Trudnoća”).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Wakix se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim prema uputi liječnika. Nema dovoljno dostupnih informacija kako bi se znalo je li ikakav poseban rizik povezan s primjenom Wakixa tijekom trudnoće. Ako ste žena, morate koristiti kontracepciju tijekom liječenja Wakixom, i barem 21 dan nakon prekida liječenja. Budući da Wakix može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, mora se koristiti alternativna metoda učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Wakix prelazi u mlijeko kod životinja. Bolesnice koje uzimaju Wakix moraju prestati dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Trebali biste biti oprezni s aktivnostima koje zahtijevaju pažnju poput upravljanja autom ili upravljanja strojevima. Ako niste sigurni utječe li Vaše stanje negativno na sposobnost upravljanja vozilima, obratite se liječniku.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Liječenje se obično započinje dozom od 9 mg jednom dnevno te se postupno povećava tijekom tri tjedna do najprikladnije doze. Liječnik Vam u svakom trenutku može povećati ili smanjiti dozu, ovisno o tome kako dobro lijek djeluje te kako dobro ga podnosite.

Može proći nekoliko dana prije nego što osjetite povoljno djelovanje lijeka, a najveće djelovanje obično se osjeti nakon nekoliko tjedana.

Nemojte sami mijenjati dozu Wakixa. Svaku promjenu doze mora propisati i nadzirati liječnik.

Za dozu od 4,5 mg uzmite jednu tabletu od 4,5 mg. Za dozu od 9 mg uzmite dvije tablete od 4,5 mg. Za dozu od 18 mg uzmite jednu tabletu od 18 mg. Za dozu od 36 mg uzmite dvije tablete od 18 mg.

Adolescenti i djeca starija od 6 godina

Liječenje se obično započinje dozom od 4,5 mg jednom dnevno te se postupno povećava tijekom tri do četiri tjedna do najprikladnije doze (pogledajte iznad).

Ako ste tjelesne težine manje od 40 kg, ne smijete uzimati više od 18 mg dnevno.

Wakix uzimajte kroz usta jednom dnevno, ujutro uz doručak.

Ne uzimajte dozu Wakixa poslijepodne jer biste mogli imati problema sa spavanjem.

Ako uzmete više Wakixa nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta Wakixa, javite se u najbliži hitni bolnički prijem ili odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika. Možete osjetiti glavobolje, bol u trbuhu, mučninu ili razdražljivost. Možete imati i problema sa spavanjem. Sa sobom ponesite ovu uputu i preostale tablete.

Ako ste zaboravili uzeti Wakix

Ako ste zaboravili uzeti lijek, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme, nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako prestanete uzimati Wakix

Trebali biste nastaviti uzimati Wakix onoliko dugo koliko je odredio Vaš liječnik. Nemojte odjednom prestati uzimati Wakix prema vlastitoj odluci.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Ako primijetite bilo kakve nuspojave, javite se svojem liječniku.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- poteškoće pri spavanju, osjećaj tjeskobe, osjećaj razdražljivosti, depresivnost, problemi sa spavanjem

- glavobolje, osjećaj vrtnje (vrtoglavica), gubitak ravnoteže, drhtanje - mučnina, povraćanje, probavne smetnje

- umor

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - znojenje

- smanjenje ili povećanje apetita - edem

- uznemirenost, nervoza, vidite ili čujete stvari koje nisu stvarne - promjenjivi osjećaji

- abnormalni snovi - napetost

- poteškoće s usnivanjem na početku noći ili usred noći ili na kraju noći, poteškoće pri održavanju sna, pretjerana pospanost, izrazita pospanost

- stanje ravnodušnosti uz nedostatak emocija - noćne more

- osjećaj nemira i nemogućnost mirovanja - panična reakcija

- suicidalne misli

- izmijenjen ili povećani seksualni interes

- iznenadna i prolazna epizoda mišićne slabosti, nekontroliranih mišićnih grčeva ili pokreta jedne noge

- poremećaj pažnje - migrena

- epilepsija - slabost

- poremećaj kretanja, sporo kretanje tijela

- osjećaj mravinjanja, škakljanja, bockanja ili peckanja kože

- iznenadne i nepredvidive faze pokretljivosti i nepokretljivosti - osjećaj nestabilnosti

- smanjena oštrina vida, abnormalne kontrakcije ili trzaji kapka - čujete zvukove, iako ne postoje vanjski zvukovi

- abnormalni otkucaji srca, usporeni ili ubrzani otkucaji srca, povišen ili snižen krvni tlak, navala vrućine

- zijevanje - suha usta

- proljev, bol u trbuhu, nelagoda ili bol u trbuhu (abdomen), zatvor, žgaravica, bol i nelagoda u želucu, gastritis, pretjerana kiselost probavnog sustava

- svrbež, poremećaji kože lica uz neuobičajeno crvenilo na području nosa i obraza, pretjerano znojenje

- bol u zglobovima, bol u leđima, ukočenost mišića, slabost mišića, bol u mišićima i kostima, bol u nožnim prstima i prstima

- abnormalno mokrenje

- neredovita krvarenja iz maternice

- gubitak snage ili izraziti umor, bol u prsištu, malaksalost, edem

- povećanje težine, smanjenje težine, abnormalna očitavanja (EKG) srca, abnormalne krvne vrijednosti povezane s funkcijom jetre.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - gubitak apetita, povećani apetit

- abnormalno ponašanje, stanje smetenosti, depresivno raspoloženje, uzbuđenost, osjećaj emocionalne i mentalne nelagode, priviđanje stvari koje ne postoje ili umišljanje zvukova koji ne postoje tijekom sna

- gubitak svijesti, tenzijska glavobolja, problemi s pamćenjem, loša kvaliteta sna - nelagoda u trbuhu, otežano ili bolno gutanje, vjetrovi, upala probavnog sustava - infekcija kože, abnormalna preosjetljivost na sunčevo svjetlo

- bol u vratu, bol u prsištu - spontani pobačaj

- bol, noćno znojenje, osjećaj opresije

- visoka razina enzima kreatina fosfokinaze u krvi, abnormalno opće fizičko stanje, promjena električnog očitavanja srca (EKG)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Wakix sadrži

Djelatna tvar je pitolizant.

Wakix 4,5 mg tableta

Jedna tableta sadrži pitolizantklorid u količini koja odgovara 4,45 mg pitolizanta.

Wakix 18 mg tableta

Jedna tableta sadrži pitolizantklorid u količini koja odgovara 17,8 mg pitolizanta.

Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, krospovidon (vrsta A), talk, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E 171), i makrogol 3350.

Kako Wakix izgleda i sadržaj pakiranja

Wakix od 4,5 mg je bijela, okrugla, filmom obložena bikonveksna tableta od 3,7 mm, s oznakom “5” na jednoj strani.

Wakix od 18 mg je bijela, okrugla, filmom obložena bikonveksna tableta od 7,5 mm, s oznakom “20” na jednoj strani.

Wakix je dostupan u boci s 30 ili 90 tableta.

Wakix 4,5 mg: dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta.

Wakix 18 mg: dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta ili pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 90 tableta ili višestrukom pakiranju koje sadrži 90 tableta (3 bočice s 30).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Pariz Francuska

Proizvođač

Wakix 18 mg Inpharmasci

ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies 1 rue Nungesser

59121 Prouvy Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bioprojet Benelux 0032(0)78050202 [email protected]

Bъlgariя GTS Solution

+40 21 528 02 92 [email protected]

Česká republika

BIOXA Therapeutics (Czech) s.r.o. +420 606 501 778

[email protected]

Danmark

Lietuva

UAB Norameda +370 5 2306499 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Bioprojet Benelux 0032(0)78050202 [email protected]

Magyarország UAB Norameda +370 5 2306499 [email protected]

Malta

Bioprojet Pharma

Zambon Sweden, filial of Zambon Nederland B.V.

+46 (0)10 33 50 800 [email protected]

Deutschland

Bioprojet Deutschland GmbH 030/3465 5460-0 [email protected]

Eesti

UAB Norameda Eesti filiaal +372 514 2118 [email protected]

Ελλάδα Bioprojet Pharma

0033 (0)1 47 03 66 33 [email protected]

España Bioprojet Pharma

0033 (0)1 47 03 66 33 [email protected]

France

Bioprojet Pharma 0033 (0)1 47 03 66 33

[email protected]

Hrvatska

Lenis farmacevtika d.o.o. +386 1 23 50 700 [email protected]

Ireland Bioprojet Pharma

0033 (0)1 47 03 66 33 [email protected]

Ísland

Bioprojet Pharma 0033 (0)1 47 03 66 33

[email protected]

Italia

Bioprojet Italia srl +39 02 84254830 [email protected]

Κύπρος Bioprojet Pharma

0033 (0)1 47 03 66 33

0033 (0)1 47 03 66 33 [email protected]

Nederland

Bioprojet Benelux N.V. 088 34 34 100 [email protected]

Norge

Zambon Sweden, filial of Zambon Nederland B.V.

+46 (0)10 33 50 800 [email protected]

Österreich

Bioprojet Deutschland GmbH 030/3465 5460-0 [email protected]

Polska

Norameda Polska Sp. z o.o. +48 504 278 778 [email protected]

Portugal

Ferrer Portugal, S.A 00351 214 449 600 [email protected]

România GTS Solution

+40 21 528 02 92 [email protected]

Slovenija

Lenis farmacevtika d.o.o. +386 1 23 50 700 [email protected]

Slovenská republika BIOXA Therapeutics s.r.o. +421 907 927 010 [email protected]

Suomi/Finland

Zambon Sweden, filial of Zambon Nederland B.V.

+46 (0)10 33 50 800 [email protected]

Sverige

Zambon Sweden, filial of Zambon Nederland B.V.

[email protected]

Latvija

Norameda pārstāvniecība +371 29272107 [email protected]

Ova uputa je zadnji put revidirana

Ostali izvori informacija

+46 (0)10 33 50 800 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Bioprojet Pharma

0033 (0)1 47 03 66 33 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.