Vosevi*

4. KLINIČKI PODACI

Vosevi je indiciran za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV) u bolesnika u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Liječenje lijekom Vosevi treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s infekcijom HCV-om.

Doziranje

U bolesnika u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg preporučena je doza lijeka Vosevi jedna tableta od 400 mg/100 mg/100 mg ili dvije tablete od 200 mg/50 mg/50 mg, a uzima se peroralno, jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preporučena trajanja liječenja primjenjiva za sve genotipove HCV-a prikazana su u tablici 1.

Tablica 1: Preporučena trajanja liječenja lijekom Vosevi za sve genotipove HCV-a u bolesnika u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg

829818-1483728Populacija bolesnika Trajanje liječenja Bolesnici bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima 8 tjedana Bolesnici s kompenziranom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima 12 tjedana 8 tjedana može se razmotriti u bolesnika zaraženih genotipom 3 (vidjeti dio 5.1) Bolesnici bez ciroze ili s kompenziranom cirozom koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima* 12 tjedana * U kliničkim ispitivanjima bolesnici prethodno liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima bili su izloženi kombiniranim režimima koji su sadržavali jedno od sljedećeg: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir (primjenjivano sa sofosbuvirom i velpatasvirom manje od 12 tjedana).

Propuštena doza

Ako se propusti uzeti doza lijeka Vosevi, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike treba uputiti da uzmu tabletu(e) čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnike treba uputiti da pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Vosevi u uobičajeno vrijeme. Bolesnike treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Vosevi.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da uzmu dodatnu dozu lijeka Vosevi ako je povraćanje nastupilo unutar 4 sata od uzimanja doze. Ako je povraćanje nastupilo nakon što je prošlo više od 4 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti dodatnu dozu lijeka Vosevi (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Vosevi nije ispitivan u bolesnika s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu. U tih se bolesnika Vosevi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja nisu dostupne (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A). Vosevi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B ili C) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vosevi u djece mlađe od 12 godina i tjelesne težine manje od 30 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Bolesnike treba uputiti da tabletu(e) progutaju cijelu(e) s hranom (vidjeti dio 5.2). Zbog gorkog okusa, ne preporučuje se žvakati niti drobiti filmom obloženu tabletu.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s lijekovima koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) i/ili jaki induktori citokroma P450 (CYP) (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rosuvastatinom ili dabigatraneteksilatom (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinirani oralni kontraceptivi ili kontracepcijski vaginalni prstenovi ili transdermalni naljepci (vidjeti dio 4.5).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su i u razdoblju do uglavnom 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.

Amiodaron se smije primjenjivati samo u bolesnika koji primaju lijek Vosevi u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.

Ako se istodobna primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.

Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad treba također provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju lijekom Vosevi.

Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primali amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ako osjete iste.

Istodobna infekcija HCV-om/HBV-om

Nema podataka o primjeni lijeka Vosevi u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om/virusom hepatitisa B (HBV). Zabilježeni su slučajevi reaktivacije HBV-a tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, od kojih su neki imali smrtni ishod. Probir na HBV potrebno je provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. U bolesnika istodobno zaraženih HCV-om/HBV-om postoji rizik od reaktivacije HBV-a te ih je stoga potrebno pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. U tih se bolesnika Vosevi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij A). Vosevi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B ili C) (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s transplantiranom jetrom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vosevi u liječenju infekcije HCV-om u bolesnika kojima je transplantirana jetra nisu procijenjene. Liječenje lijekom Vosevi, u skladu s preporučenim doziranjem (vidjeti dio 4.2), potrebno je provoditi sukladno procjeni mogućih koristi i rizika za pojedinog bolesnika.

Primjena s umjerenim induktorima P-gp-a ili umjerenim induktorima CYP-a

Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi što dovodi do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Primjena s jakim inhibitorima OATP1B

Lijekovi koji su jaki inhibitori OATP1B (npr. ciklosporin) mogu znatno povećati koncentraciju voksilaprevira u plazmi, sigurnost takve primjene nije ustanovljena. Istodobna primjena jakih inhibitora OATP1B s lijekom Vosevi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima za HIV

Pokazalo se da Vosevi povećava izloženost tenofoviru kada se primjenjuje zajedno s režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata uz lijek Vosevi i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom lijeka Vosevi s tabletom fiksne kombinacije koja sadrži elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. darunavirom), naročito kod bolesnika s povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Bolesnike koji primaju lijek Vosevi istodobno s elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom ili s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti radi nuspojava povezanih s tenofovirom. Potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat radi preporuka o praćenju funkcije bubrega.

Primjena u bolesnika s dijabetesom

Nakon uvođenja liječenja HCV infekcije direktno djelujućim antivirotikom bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirotikom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi liječenje dijabetesa.

Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Budući da Vosevi sadrži sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ovim djelatnim tvarima zasebno mogu nastati i s lijekom Vosevi.

Farmakokinetičke interakcije

Mogućnost utjecaja lijeka Vosevi na druge lijekove

Velpatasvir i voksilaprevir inhibitori su prijenosnika lijekova P-gp-a, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena lijeka Vosevi s lijekovima koji su supstrati ovih prijenosnika može povećati izloženost takvim lijekovima. Kontraindicirana je primjena lijekova koji su osjetljivi supstrati tih prijenosnika i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim događajima (vidjeti tablicu 2). Kontraindicirana je primjena dabigatraneteksilata (supstrat P-gp-a) i rosuvastatina (supstrat prijenosnika OATP1B i BCRP) (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na lijek Vosevi

Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a. Velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova OATP1B1 i OATP1B3. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira prvenstveno putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a voksilaprevira prvenstveno putem CYP3A4.

Lijekovi koji mogu smanjiti izloženost lijeku Vosevi u plazmi

Lijekovi koji su jaki induktori P-gp-a i/ili jaki induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).

Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a i/ili umjereni induktori CYP-a (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i/ili voksilaprevira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Vosevi. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Vosevi (vidjeti dio 4.4 i tablicu 2).

Lijekovi koji mogu povećati izloženost lijeku Vosevi u plazmi

Istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP može povisiti koncentracije sofosbuvira, velpatasvira ili voksilaprevira u plazmi. Lijekovi koji inhibiraju OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povisiti koncentracije velpatasvira ili voksilaprevira u plazmi. Ne preporučuje se primjena jakih inhibitora OATP1B-a (npr. ciklosporina) s lijekom Vosevi (vidjeti

dio 4.4 i tablicu 2). Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova s lijekom Vosevi posredovane inhibitorima P-gp-a, BCRP-a ili CYP-a. Vosevi se može istodobno primjenjivati s inhibitorima P-gp-a, BCRP-a i CYP-a.

Farmakodinamičke interakcije

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja lijekom Vosevi može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).

Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre

Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre nastale tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCVa.

Bolesnici liječeni lijekovima koji sadrže etinilestradiol

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže etinilestradiol može povećati rizik od povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) te je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 i tablicu 2).

Interakcije lijeka Vosevi s drugim lijekovima

U tablici 2 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 % interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijskih srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata [engl. geometric least squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, protezao se iznad „↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih granica interakcije). Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima sa sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, njegovim komponentama (sofosbuvirom, velpatasvirom i/ili voksilaprevirom) ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati s lijekom Vosevi. Tablica nije sveobuhvatna.

Tablica 2: Interakcije između lijeka Vosevi i drugih lijekova

Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije	Učinci na razine lijeka.	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi
	Djelatna tvar	Cmax	AUC	Cmin
*LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST*
Antacidi
npr. aluminijev ili magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Preporučuje se primijeniti antacid i lijek Vosevi u razmaku od 4 sata.

Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije	Učinci na razine lijeka.	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi
	Djelatna tvar	Cmax	AUC	Cmin
Antagonisti H2-receptora
Famotidin	Opaženo: Sofosbuvir	↔	↔		Antagonisti H2-receptora mogu se primijeniti u isto vrijeme s lijekom Vosevi ili s vremenskim razmakom u dozi koja ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od 40 mg dvaput na dan.
	Velpatasvir	↔	↔
	Voksilaprevir	↔	↔
Famotidin	Opaženo: Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔
	Voksilaprevir	↔	↔
Inhibitori protonske pumpe
Omeprazol	Opaženo: Sofosbuvir	↓ 0,77 (0,65; 0,91)	↓ 0,73 (0,67; 0,79)		Inhibitori protonske pumpe mogu se primijeniti s lijekom Vosevi u dozi koja nije veća od doze usporedive s dozom omeprazola od 20 mg.
	Velpatasvir	↓ 0,43 (0,38; 0,49)	↓ 0,46 (0,41; 0,52)
	Voksilaprevir	↓ 0,76 (0,69; 0,85)	↔
Omeprazol	Opaženo: Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↓ 0,49 (0,43; 0,55)	↓ 0,49 (0,43; 0,55)
	Voksilaprevir	↔	↔

Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije	Učinci na razine lijeka.	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi
	Djelatna tvar	Cmax	AUC	Cmin
*ANTIARITMICI*
Amiodaron	Učinci na koncentracije amiodarona, voksilaprevira,velpatasvira i sofosbuvira nisu poznati.	Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije. Primijeniti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom Vosevi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Digoksin	Interakcija je ispitana samo s velpatasvirom.	Istodobna primjena lijeka Vosevi s digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija digoksina.
Digoksin (jedna doza od 0,25 mg)e + velpatasvir (jedna doza od	Učinci na izloženost velpatasviru nisu ispitani.
	Opaženo: Digoksin	↑ 1,88 (1,71; 2,08)	↑ 1,34 (1,13; 1,60)
*ANTIKOAGULANSI*
Dabigatraneteksilat (jedna doza od 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg) + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f	Učinak na koncentracije sofosbuvira, velapatasvira i voksilaprevira nije ispitan. Očekuje se:	Vosevi je kontraindiciran s dabigatraneteksilatom (vidjeti dio 4.3).
	Opaženo: Dabigatran	↑ 2,87 (2,61; 3,15)	↑ 2,61 (2,41; 2,82)
Edoksaban	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s edoksabanom. Ako se primjena izravnog inhibitora Xa smatra potrebnom, može se razmotriti primjena apiksabana ili rivaroksabana.
Antagonisti vitamina K	Interakcija nije ispitana.	Preporučuje se pomno praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) kad se lijek Vosevi primjenjuje istodobno s antagonistima vitamina K.

Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije	Učinci na razine lijeka.	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi
	Djelatna tvar	Cmax	AUC	Cmin
*ANTIKONVULZIVI*
Fenitoin Fenobarbital	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Vosevi je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3).
Karbamazepin	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Vosevi je kontraindiciran s karbamazepinom (vidjeti dio 4.3).
	Opaženo: Sofosbuvir	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
*ANTIMIKOTICI*
Ketokonazol	Interakcija je ispitana samo s velpatasvirom	Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili ketokonazola.
Ketokonazol (200 mg dvaput na dan) + velpatasvir (jedna doza od 100 mg)f	Učinak na izloženost ketokonazolu nije ispitan.
	Opaženo: Velpatasvir	↑ 1,29 (1,02; 1,64)	↑ 1,71 (1,35; 2,18)
Vorikonazol	Interakcija je ispitana samo s voksilaprevirom.	Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili vorikonazola.
Vorikonazol (200 mg dvaput na dan) + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f	Opaženo: Voksilaprevir	↔	↑ 1,84 (1,66; 2,03)

Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije	Učinci na razine lijeka.	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi
	Djelatna tvar	Cmax	AUC	Cmin
*ANTIMIKOBAKTERICI*
Rifampicin (jedna doza)	Interakcija ispitana samo s velpatasvirom i voksilaprevirom.	Vosevi je kontraindiciran s rifampicinom (vidjeti dio 4.3).
Rifampicin (jedna doza od	Opaženo: Velpatasvir	↑ 1,28 (1,05; 1,56)	↑ 1,46 (1,17; 1,83)
Rifampicin (jedna doza od	Voksilaprevir	↑ 11,10 (8,23; 14,98)	↑ 7,91 (6,20;
Rifampicin (višestruka doza)	Učinak na izloženost rifampicinu nije ispitan.
Rifampicin (600 mg jedanput na dan) + sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)f	Opaženo: Sofosbuvir	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
Rifampicin (600 mg jedanput na dan) + velpatasvir (jedna doza od 100 mg)f	Velpatasvir	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
Rifampicin (600 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f	Voksilaprevir	↔	↓ 0,27 (0,23; 0,31)
Rifabutin	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Vosevi je kontraindiciran s rifabutinom (vidjeti dio 4.3).
	Opaženo: Sofosbuvir	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
Rifapentin	Interakcija nije ispitana. Očekuje se:	Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s rifapentinom (vidjeti dio 4.4).
*ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE*
Tenofovirdizoproksilfumarat	Pokazalo se da Vosevi povećava izloženost tenofoviru (inhibicija P-gp-a). Povećanje izloženosti tenofoviru (AUC i Cmax) iznosilo je otprilike 40 % tijekom istodobnog liječenja lijekom Vosevi i darunavirom + ritonavirom + tenofovirdizoproksilfumaratom/emtricitabinom.

829818717296i Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije Učinci na razine lijeka. Omjer srednjih vrijednosti (90 % interval pouzdanosti)a,b Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi Djelatna tvar Cmax AUC Cmin (vidjeti dio 4.4). Efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (600/200/300 mg jedanput na dan)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)f, h (Indukcija CYP-ova) Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se: ↓ Voksilaprevir Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s efavirenzom/emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumarato m (vidjeti dio 4.4). Opaženo: Efavirenz ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,14; 1,67) ↔ Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52) Emtricitabin/rilpivirin/ tenofoviralafenamid (200/25/25 mg/jedanput na dan) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f Opaženo: Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili emtricitabina/rilpivirina/ tenofoviralafenamida. Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ Voksilaprevir ↔ ↔ ↔ ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI HIV PROTEAZE Atazanavir pojačan ritonavirom (jedna doza od 300 + 100 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (jedna doza od 400/100/100 mg)f (Inhibicija OATP1B, P-gp-a i CYP3A) Učinak na izloženost atazanaviru i ritonaviru nije ispitana. Očekuje se: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Vosevi s atazanavirom povećati koncentraciju voksilaprevira. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s režimima koji sadrže atazanavir. Opaženo: Sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09; 1,52) ↑ 1,40 (1,25; 1,57) Velpatasvir ↑ 1,29 (1,07; 1,56) ↑ 1,93 (1,58; 2,36) Voksilaprevir ↑ 4,42 (3,65; 5,35) ↑ 4,31 (3,76; 4,93)

829818717296Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije Učinci na razine lijeka. Omjer srednjih vrijednosti (90 % interval pouzdanosti)a,b Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi Djelatna tvar Cmax AUC Cmin Darunavir pojačan ritonavirom (800 + 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanput na dan)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f (Inhibicija OATP1B, P-gp-a i CYP3A) Opaženo: Darunavir ↔ ↔ ↓ 0,66 (0,58; 0,74) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi, darunavira (pojačanog ritonavirom) ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. Ritonavir ↑ 1,60 (1,47; 1,75) ↑ 1,45 (1,35; 1,57) ↔ Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,62; 0,78) ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ Voksilaprevir ↑ 1,72 (1,51; 1,97) ↑ 2,43 (2,15; 2,75) ↑ 4,00 (3,44; 4,65) Lopinavir (Inhibicija OATP1B) Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Lopinavir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↑ Voksilaprevir Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s režimima koji sadrže lopinavir. ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI INTEGRAZE Raltegravir (400 mg dvaput na dan)k + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200/300 mg jedanput na dan)j + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)f, h Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se: ↔ Voksilaprevir Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi, raltegravira ili emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. Opaženo: Raltegravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42; 1,48) Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔

829818717296l Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije Učinci na razine lijeka. Omjer srednjih vrijednosti (90 % interval pouzdanosti)a,b Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi Djelatna tvar Cmax AUC Cmin Elvitegravir/kobicistat/ emtricitabin/ tenofoviralafenamidfumarat (150/150/200/10 mg jedanput na dan) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f (Inhibicija OATP1B, P-gp-a/ BCRP-a i CYP3A) Opaženo: Elvitegravir ↔ ↔ ↑ 1,32 (1,17; 1,49) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili elvitegravira/kobicistata/ emtricitabina/ tenofoviralafenamidfumarata. Kobicistat ↔ ↑ 1,50 (1,44; 1,58) ↑ 3,50 (3,01; 4,07) Tenofovir ↓ 0,79 (0,68; 0,92) ↔ Sofosbuvir ↑ 1,27 (1,09; 1,48) ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,46 (1,30; 1,64) Voksilaprevir ↑ 1,92 (1,63; 2,26) ↑ 2,71 (2,30; 3,19) ↑ 4,50 (3,68; 5,50) Dolutegravir (50 mg jedanput na dan) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)h Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se: ↔ Voksilaprevir Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili dolutegravira. Opaženo: Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↔ ↔ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ BILJNI PRIPRAVCI Gospina trava (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir Vosevi je kontraindiciran s gospinom travom (vidjeti dio 4.3).

829818717296Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije Učinci na razine lijeka. Omjer srednjih vrijednosti (90 % interval pouzdanosti)a,b Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi Djelatna tvar Cmax AUC Cmin INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE Atorvastatin Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom Očekuje se: ↔ Voksilaprevir Atorvastatin se može primijeniti s lijekom Vosevi u dozi koja nije viša od 20 mg atorvastatina. Atorvastatin (jedna doza od 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg jedanput na dan)f Opaženo: atorvastatin ↑ 1,7 (1,5; 1,9) ↑ 1,5 (1,5; 1,6) Rosuvastatin Učinak na sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir nije ispitan. Očekuje se: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir Vosevi je kontraindiciran s rosuvastatinom (vidjeti dio 4.3). Rosuvastatin (jedna doza od 10 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f (Inhibicija OATP1B i BCRP-a) Opaženo: Rosuvastatin ↑ 18,9 (16,2; 22,0) ↑ 7,4 (6,7; 8,2) Pravastatin Učinak na sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir nije ispitan Očekuje se: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir Pravastatin se može primjenjivati s lijekom Vosevi u dozi koja nije veća od doze pravastatina od 40 mg. Pravastatin (jedna doza od 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan) f (Inhibicija OATP1B) Opaženo: Pravastatin ↑ 1,89 (1,53; 2,34) ↑ 2,16 (1,79; 2,60) Drugi statini (Inhibicija OATP1B) Učinak na fluvastatin, lovastatin, pitavastatin i simvastatin nije ispitan. Ne mogu se isključiti interakcije s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekom Vosevi. OPIOIDNI ANALGETICI Metadon Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom Očekuje se: ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili metadona. Metadon (terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg na dan]) + sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)f Opaženo: R-metadon ↔ ↔ ↔ S-metadon ↔ ↔ ↔ Sofosbuvir ↔ ↑ 1,30 (1,00; 1,69)

829818-8131428Lijek prema terapijskim područjima/mogući mehanizam interakcije Učinci na razine lijeka. Omjer srednjih vrijednosti (90 % interval pouzdanosti)a,b Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Vosevi Djelatna tvar Cmax AUC Cmin IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin (jedna doza od 600 mg)f + sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)e (Inhibicija OATP1B ili P-gp-a ili BCRP-a) Opaženo: Ciklosporin ↔ ↔ Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir ↑ 2,54 (1,87; 3,45) ↑ 4,53 (3,26; 6,30) Ciklosporin (jedna doza od 600 mg)e + velpatasvir (jedna doza od 100 mg)f Ciklosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0) Velpatasvir ↑ 1,56 (1,22; 2,01) ↑ 2,03 (1,51; 2,71) Ciklosporin (jedna doza od 600 mg)e + voksilaprevir (jedna doza od 100 mg)f Ciklosporin ↔ ↔ Voksilaprevir ↑ 19,0 (14,1; 25,6) ↑ 9,4 (7,4; 12,0) Takrolimus Učinak na izloženost velpatasviru ili voksilapreviru nije ispitan. Očekuje se: ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir Nije potrebna prilagodba doze lijeka Vosevi ili takrolimusa na početku istodobne primjene. Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i potencijalna prilagodba doze takrolimusa. Takrolimus (jedna doza od 5 mg)e + sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)f Opaženo: Takrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,43) ↑ 1,13 (0,81; 1,57) HORMONALNI KONTRACEPTIVI Peroralni norgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg jedanput na dan) + voksilaprevir (100 mg jedanput na dan)f Opaženo: Norelges-tromin ↔ ↔ ↔ Vosevi je kontraindiciran s lijekovima koji sadrže etinilestradiol (vidjeti dio 4.3). Treba razmotriti zamjenske metode kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestinom ili nehormonska kontracepcija). Norgestrel ↔ ↔ ↔ Etinilestradiol ↔ ↔ ↔ STIMULANSI Modafinil (Indukcija P-gp-a i CYP-ova) Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vosevi s modafinilom (vidjeti dio 4.4). a. Omjer srednjih vrijednosti (90 % CI) farmakokinetičkih parametara istodobno primijenjenih lijekova s ispitivanim lijekovima zasebno ili u kombinaciji. Bez učinka = 1,00.

b. Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca.

c. Donja granica raspona u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70 %. d. Ovo su lijekovi iz skupine u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije. e. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80 ‒ 125 %.

f. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70 ‒ 143 %.

g. Primjenjivani kao fiksna kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.

h. Primjenjivani kao fiksna kombinacija sofosbuvira i velpatasvira.

i. Primjenjivani kao fiksna kombinacija emtricitabina, rilpivirina i tenofoviralafenamida. j. Primjenjivani kao fiksna kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.

k. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50 ‒ 200 %.

l. Primjenjivani kao fiksna kombinacija elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofoviralafenamida.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira, voksilaprevira ili lijeka Vosevi u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Sofosbuvir

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).

Velpatasvir

Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu lijeka i reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Voksilaprevir

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, Vosevi se ne preporučuje tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sofosbuvir, njegovi metaboliti, velpatasvir ili voksilaprevir u majčino mlijeko.

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko. Kad se primjenjivao ženkama štakora tijekom laktacije, voksilaprevir je pronađen u plazmi dojene mladunčadi.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se lijek Vosevi ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Vosevi na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke sofosbuvira, velpatasvira ili voksilaprevira na plodnost.

Vosevi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Udio bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 0,1 % među onima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 8 tjedana. Među bolesnicima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana nije bilo onih koji su u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 trajno prekinuli liječenje zbog nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

Ocjena nuspojava za lijek Vosevi temelji se na podacima o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Sve nuspojave prikazane su u tablici 3 te su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 3: Nuspojave zabilježene uz primjenu lijeka Vosevi

833882-2133389Učestalost Nuspojava Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često glavobolja Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često proljev, mučnina Često bol u abdomenu, smanjeni apetit, povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često osip Manje često angioedema Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Često mialgija Manje često spazam mišića Laboratorijske pretrage: Često povišen ukupni bilirubin a. Nuspojava zabilježena tijekom praćenja nakon stavljanja u promet lijekova koji sadrže sofosbuvir/velpatasvir.

Opis odabranih nuspojava

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Poremećaji kože

Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom

Odstupanja laboratorijskih nalaza

Ukupni bilirubin

Zbog inhibicije OATP1B1 i OATP1B3 voksilaprevirom, u ispitivanjima faze 3 opažena su povišenja ukupnog bilirubina za 1,5x GGN ili manje u 4 % bolesnika bez ciroze i 10 % bolesnika s kompenziranom cirozom. Razine ukupnog bilirubina snizile su se nakon završetka liječenja lijekom Vosevi.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Sigurnost primjene sofosbuvira u fiksnoj kombinaciji s ledipasvirom ili velpatasvirom ispitana je u 154 bolesnika s ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu (ispitivanje 4062 i ispitivanje 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta i premašuje razine pri kojima su nuspojave opažene u nekliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu podataka o sigurnosti, stopa štetnih događaja i smrti nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s ESRD-om.

Pedijatrijska populacija

Ocjena sigurnosti lijeka Vosevi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina temelji se na podacima dobivenim u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 (ispitivanje 1175) u kojemu je

21 bolesnik s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 (bez ciroze), koji prethodno nije bio liječen direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, liječen lijekom Vosevi 8 tjedana. Opažene nuspojave bile su u skladu s onima opaženim u kliničkim ispitivanjima lijeka Vosevi u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865876316123900684476143Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najviše zabilježene doze sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira bile su jednokratne doze od 1200 mg, 500 mg odnosno 900 mg. U ispitivanjima sofosbuvira i velpatasvira u zdravih odraslih dobrovoljaca nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovim razinama doze, a štetni događaji su imali sličnu učestalost i težinu kao i oni zabilježeni u skupinama koje su primale placebo. Najčešće

nuspojave u bolesnika koji su primali voksilaprevir u dozi od 900 mg bile su proljev (34 %), mučnina (17 %) i glavobolja (9 %).

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Vosevi. U slučaju predoziranja bolesnik se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Vosevi sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %. Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja velpatasvira ili voksilaprevira, jer su velpatasvir i voksilaprevir u visokom postotku vezani za proteine plazme.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija; pripravci za liječenje virusnih infekcija koji djeluju direktno, ATK oznaka: J05AP56.

Mehanizam djelovanja

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNA-ovisne RNA polimeraze, koja je potrebna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNA HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. U biokemijskom testu, GS-461203 inhibirao je djelovanje polimeraze rekombinantnog NS5B iz HCV-a genotipa 1b, 2a, 3a i 4a.

GS-461203 nije inhibitor ljudskih DNA i RNA polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNA polimeraze.

Velpatasvir je pan-genotipski inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je potreban za replikaciju virusa.

Voksilaprevir je pan-genotipski inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a. Voksilaprevir djeluje kao nekovalentni, reverzibilni inhibitor NS3/4A proteaze.

Antivirusno djelovanje

Vrijednosti 50 % učinkovite koncentracije (EC50) sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju sekvence NS5B, NS5A i NS3 proteaza iz

laboratorijskih sojeva navedene su u tablici 4. Vrijednosti EC50 sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv kliničkih izolata navedene su u tablici 5.

Tablica 4: Djelovanje sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih laboratorijskih replikona

829818159031Genotip replikona Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa Voksilaprevir EC50, nMa 1a 40 0,014 3,9e 1b 110 0,016 3,3e 2a 50 0,005-0,016c 3,7-4,5e 2b 15b 0,002-0,006c 1,8-6,6f 3a 50 0,004 6,1f 4a 40 0,009 2,9e 4d 33 0,004 3,2e 5a 15b 0,021-0,054d 1,9f 6a 14-25b 0,006-0,009 3,0-4,0e 6e ND 0,130d 0,33f 6n ND ND 2,9f

ND = nije dostupno

a. Srednja vrijednost iz višestrukih pokusa istog laboratorijskog replikona.

b. Stabilni kimerički replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a upotrijebljeni su za ispitivanje.

c. Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune duljine ili kimeričkih replikona NS5A koji nose gene NS5A pune duljine koji sadrže polimorfizme L31 ili M31.

d. Podaci iz kimeričkih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A 9-184.

e. Stabilne stanične linije s ekspresijom replikona koji kodiraju Renilla luciferazu. f. Podaci dobiveni iz prolazno transficiranih replikona.

Tablica 5: Djelotvornost sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS5A, NS5B ili NS3 proteazu iz kliničkih izolata

829818-4025894Genotip replikona Replikoni koji sadrže NS5B iz kliničkih izolata Replikoni koji sadrže NS5A iz kliničkih izolata Replikoni koji sadrže NS3 proteazu iz kliničkih izolata Broj kliničkih izolata Medijan EC50 sofosbuvira, nM (raspon) Broj kliničkih izolata Medijan EC50 velpatasvira, nM (raspon) Broj kliničkih izolata Medijan EC50 voksilaprevira, nM (raspon) 1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078) 58 0,59 (0,14-19,16) 1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500) 29 0,50 (0,19-2,87) 2a 1 28 8 0,011 (0,006-0,364) 18 2,8 (1,78-6,72) 2b 14 30 (14-81) 16 0,002 (0,0003-0,007) 43 2,1 (0,92-8,3) 3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871) 32 6,3 (1,3-21,48) 4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004) 58 0,52 (0,12-1,7) 4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011) 11 0,85 (0,41-1,1) 4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006) 1 1,15 ND 5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019) 16 1,8 (0,87-5,63) 6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113) 15 2,7 (0,23-7,35) 6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433) 12 0,2 (0,12-0,43) ND = nije dostupno

Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na djelovanje sofosbuvira protiv HCV-a, ali je smanjila djelovanje velpatasvira i voksilaprevira protiv HCV-a za 13 odnosno 6,8 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Za sofosbuvir, u replikonima genotipa 1 do 6 izdvojena je supstitucija S28ST u NS5B koja je bila povezana s 2 do 18 puta smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir.

Za velpatasvir u replikonima genotipa 1 do 6, supstitucije povezane s rezistencijom izdvojene u 2 ili više genotipa bile su L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze varijanti NS5A povezanih s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene osjetljivosti na velpatasvir za > 100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u genotipu 3 te L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nijedan pojedinačni RAV ispitan u genotipovima 2a, 4a ili 5a nije doveo do smanjenja osjetljivosti na velpatasvir za > 100 puta.

Za voksilaprevir u replikonima genotipa 1 do 6, supstitucije povezane s rezistencijom izdvojene u 2 ili više genotipa bile su Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Ciljane mutageneze poznatih NS3 RAV-ova pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjenja osjetljivosti na voksilaprevir za > 100 puta bile A156V, A156T ili A156L u genotipovima 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Nijedan pojedinačni RAV ispitan u genotipovima 2b, 5a ili 6a nije doveo do smanjenja osjetljivosti na voksilaprevir za > 100 puta.

Kombinacije RAV-ova često su pokazivale veća smanjenja osjetljivosti i na velpatasvir i na voksilaprevir nego sami pojedinačni RAV-ovi.

Ukrižena rezistencija u staničnoj kulturi

Voksilaprevir djeluje in vitro protiv većine NS3 RAV-ova koji dovode do rezistencije na prvu generaciju inhibitora NS3/4A proteaze. Uz to, velpatasvir djeluje in vitro protiv većine

NS5A RAV-ova koji dovode do rezistencije na ledipasvir i daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir bili su potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge skupine direktno djelujućih antivirusnih lijekova s različitim mehanizmima djelovanja, npr. voksilaprevir je bio potpuno djelatan protiv NS5A i NS5B RAV-ova na nukleozidne inhibitore (NI).

U kliničkim ispitivanjima

Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

Od 263 bolesnika prethodno liječenih inhibitorom NS5A koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanju POLARIS-1 (vidjeti tablicu 10), 7 od 263 (3 %) bolesnika (dva s genotipom 1, 4 s genotipom 3 i 1 s genotipom 4) nije postiglo održan virološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR12) i kvalificiralo se za analizu rezistencije; 6 je imalo relaps, a u 1 je došlo do virološkog proboja s time da su farmakokinetički podaci bili sukladni nepridržavanju terapije. Taj bolesnik s genotipom 1a i virološkim probojem razvio je NS5A RAV-ove L31M i Y93N. Jedan bolesnik s genotipom 4d koji je imao relaps razvio je

NS5A RAV Y93H. U ostalih 5 bolesnika s relapsom nisu se pojavili NS3, NS5A ili NS5B NI RAV-ovi.

Od 182 bolesnika prethodno liječenih direktno djelujućim antivirusnim lijekovima koji su primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanju POLARIS-4 (vidjeti tablicu 11), 1 od 182 (1 %) bolesnika imao je relaps i kvalificirao se za analizu rezistencije. U ovog se bolesnika zaraženog HCV-om genotipa 1a nisu pojavili NS3, NS5A ili NS5B NI RAV-ovi.

Ispitivanja u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2 (vidjeti tablicu 12), ukupno se 21 od 501 (4 %) bolesnika (16 s genotipom 1, 2 s

genotipom 2, 2 s genotipom 4 i 1 s genotipom 5) kvalificirao za analizu rezistencije zbog relapsa. Od 21 bolesnika, 1 bolesnik imao je virus u kojem su nastali NS5A RAV-ovi Q30R i L31M pri neuspjehu. Ni u jednog od 21 bolesnika nisu se pojavili NS3 i NS5B NI RAV-ovi pri neuspjehu. U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana, ukupno 3 od 440 (1%) bolesnika (2 s genotipom 1, 1 s genotipom 4) kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog relapsa. Od ta

3 bolesnika, 1 bolesnik (33%) imao je virus u kojem je nastao NS5A RAV Y93N pri neuspjehu. Ni u jednog od ta 3 bolesnika nisu se pojavili NS3 i NS5B NI RAV-ovi.

U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-3 (vidjeti tablicu 14), 2 od 110 (2 %) bolesnika (genotip 3) kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog relapsa. Ni u jednog od tih bolesnika nisu se pojavili NS3, NS5A, ili NS5B NI RAV-ovi. U skupini liječenoj sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana, 2 od 109 (2%) bolesnika kvalificiralo se za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Oba ta bolesnika imala su virus u kojem je nastao NS5A RAV Y93H pri neuspjehu. Ni u jednog od tih bolesnika nisu se pojavili NS3 ili NS5B NI RAV-ovi.

Učinak početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja

Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

Provedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS3 i NS5A RAV-ova i ishoda liječenja u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i primali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 12 tjedana u ispitivanjima POLARIS-1 i POLARIS-4. Prikazane su u tablici 6.

Tablica 6: SVR12 u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s početnim NS3 ili NS5A RAV-ovima ili bez njih, prema ispitivanju

898398-1218965 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 12 tjedana POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179) Bez NS3 ili NS5A RAV-ova 98 % (42/43) 99 % (85/86) Bilo koji NS3 ili NS5A RAV 97 % (199/205) 100 % (83/83) Samo NS3 100 % (9/9) 100 % (39/39) Samo NS5A 97 % (120/124) 100 % (40/40) NS3 i NS5A 97 % (70/72) 100 % (4/4) RAV-ovi nisu bili utvrđeni ni za NS3 ni za NS5Aa 100 % (12/12) 100 % (10/10) a. Bolesnici s neuspješnim sekvencioniranjem gena NS3 i/ili NS5A.

SVR12 postignut je u 18 od 19 (95 %) bolesnika koji su imali početne NS5B NI RAV-ove u ispitivanju POLARIS-1, uključujući 2 bolesnika koji su imali virus sa S282T NS5B NI RAV-om uz početne NS5A RAV-ove. U ispitivanju POLARIS-4, ukupno je 14 bolesnika imalo virus s početnim NS5B NI RAV-ovima i svi su postigli SVR12.

Ispitivanja u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

Provedene su analize kako bi se istražila povezanost između otprije postojećih početnih NS3 i NS5A RAV-ova i ishoda liječenja u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i primali su sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir tijekom 8 tjedana u ispitivanjima POLARIS-2 i POLARIS-3. Prikazane su u tablici 7.

Tablica 7: SVR12 u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s početnim NS3 ili NS5A RAV-ovima ili bez njih, prema ispitivanju

829818159018 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 8 tjedana POLARIS-2 (n = 498) POLARIS-3 (n = 108) Bez NS3 ili NS5A RAV-ova 98 % (224/229) 98 % (80/82) Bilo koji NS3 ili NS5A RAV 94 % (234/250) 100 % (23/23) Samo NS3 91 % (100/110) 100 % (2/2) Samo NS5A 95 % (114/120) 100 % (20/20) NS3 i NS5A 100 % (20/20) 100 % (1/1) RAV-ovi nisu utvrđeni ni za NS3 ni za NS5Aa 100 % (19/19) 100 % (3/3)

a. Bolesnici s neuspješnim sekvencioniranjem gena NS3 i/ili NS5A.

SVR12 postignut je u svih 39 bolesnika s početnim NS5B NI RAV-ovima u ispitivanju POLARIS-2 i 2 od 3 (67 %) bolesnika u ispitivanju POLARIS-3. NS5B NI RAV S282T nije bio otkriven ni u jednog bolesnika u ispitivanjima POLARIS-2 i POLARIS-3. Među bolesnicima s genotipom 1a u ispitivanju POLARIS-2, SVR12 bio je 87 % (53/61) u onih s Q80K/L/R RAV-ovima i 94 % (99/105) u onih bez Q80K/L/R RAV-ova.

Ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanju faze 2 dobivene su početne sekvence NS3, NS5A i NS5B za 21 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina koji prethodno nije bio liječen režimima s direktno djelujućim antivirusnim lijekovima. U navedenog 21 bolesnika, početne sekvence NS3, NS5A i/ili NS5B NI RAV-ova otkrivene su u 1, 10 odnosno 3 bolesnika. Nakon 8-tjednog liječenja lijekom Vosevi, SVR12 postignut je u svakog od navedenih 21 bolesnika, uključujući sve bolesnike s početnim NS3, NS5A i/ili NS5B NI RAV-ovima.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lijeka Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voksilaprevir [VOX]) procijenjena je u četirima ispitivanjima faze 3 u odraslih, dvama ispitivanjima u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i dvama ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 bez ciroze ili s kompenziranom cirozom, kako je sažeto prikazano u tablici 8. Demografska slika i početne značajke za sva ispitivanja prikazane su u tablici 9.

Tablica 8: Ispitivanja provedena s lijekom Vosevi

Ispitivanje	Populacija	Skupine u ispitivanju i trajanje	Dodatni podaci o ispitivanju
POLARIS-1 (randomizirano, dvostruko slijepo)	Bolesnici koji su bili liječeni NS5A inhibitorom, GT1-6, s cirozom ili bez nje	· SOF/VEL/VOX	Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem su bolesnici s GT1 infekcijom bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale SOF/VEL/VOX ili placebo tijekom 12 tjedana. Bolesnici s GT2-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX 12 tjedana.
POLARIS-4 (otvoreno)	Bolesnici koji su bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (koji nisu primali NS5A inhibitor), GT1-6, s cirozom ili bez nje	· SOF/VEL/VOX	Bolesnici s GT1-3 infekcijom bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale SOF/VEL/VOX ili SOF/VEL tijekom 12 tjedana. Bolesnici s GT4-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX 12 tjedana.

829818-2503423Ispitivanje Populacija Skupine u ispitivanju i trajanje (Broj liječenih bolesnika) Dodatni podaci o ispitivanju POLARIS-2 (otvoreno) Bolesnici koji nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekom, GT 1, 2, 4, 5, ili 6, s cirozom ili bez nje GT 3 bez ciroze · SOF/VEL/VOX 8 tjedana (N=501) · SOF/VEL 12 tjedana (N=440) Bolesnici s GT1-4 bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX tijekom 8 tjedana ili skupinu koja je primala SOF/VEL tijekom 12 tjedana. Bolesnici s GT5-6 infekcijom bili su uključeni samo u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX 8 tjedana. POLARIS-3 (otvoreno) Bolesnici koji nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, GT 3 i s cirozom · SOF/VEL/VOX 8 tjedana (N=110) · SOF/VEL 12 tjedana (N=109) Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala SOF/VEL/VOX tijekom 8 tjedana ili skupinu koja je primala SOF/VEL tijekom 12 tjedana. GT: genotip; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voksilaprevir

Tablica 9: Demografska slika i početne značajke bolesnika uključenih u ispitivanja POLARIS-1, -2, -3 i -4

829818-3943184 Ispitivanja s bolesnicima koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima Ispitivanja s bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima Značajke bolesnika POLARIS-1 (n =415) POLARIS-4 (n =333) POLARIS-2 (n =941) POLARIS-3 (n =219) Dob (godine) medijan (raspon) 59 (27-84) 58 (24-85) 55 (18-82) 56 (25-75) Muškarci 77 % (321) 77 % (257) 52 % (492) 72 % (157) Rasa Crnci/Afroamerikanci 14 % (60) 9 % (29) 10 % (95) < 1 % (1) Bijelci 81 % (335) 87 % (291) 80 % (756) 90 % (197) Hispano/Latino 6 % (25) 8 % (27) 9 % (84) 8 % (17) Genotip Genotip 1a 53 % (218) 29 % (98) 36 % (341) 0 Genotip 1b 18 % (76) 14 % (46) 13 % (122) 0 Genotip 2 1 % (5) 19 % (64) 12 % (116) 0 Genotip 3 19 % (78) 32 % (106) 19 % (181) 100 % (219) Genotip 4 5 % (22) 5.7 % (19) 13 % (120) 0 Genotip 5 < 1 % (1) 0 2 % (18) 0 Genotip 6 2 % (8) 0 4 % (39) 0 IL28B CC 18 % (74) 19 % (62) 32 % (302) 42 % (93) HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml 74 % (306) 75 % (249) 69 % (648) 69 % (151) Kompenzirana ciroza 41 % (172) 46 % (153) 18 % (174) 100 % (219) Mjesto SAD 57 % (236) 56 % (188) 59 % (552) 44 % (96) Izvan SAD-a 43 % (179) 44 % (145) 41 % (389) 56 % (123)

Vrijednosti HCV RNA u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (inačica 2.0) s donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od

15 IU/ml. Održani virološki odgovor (SVR12), definiran kao HCV RNA manje od LLOQ u 12. tjednu nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje stope izliječenja HCV-a.

Klinička ispitivanja u bolesnika koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

Odrasli koji su prethodno bili liječeni NS5A-inhibitorom (POLARIS-1)

U tablici 10 predstavljen je SVR12 za ispitivanje POLARIS-1 prema genotipu HCV-a. Medijan vremena između prethodnog neuspjeha liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekom i prve doze

lijeka Vosevi u bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-1 iznosio je 39 tjedana (raspon: od 11 do 299 tjedana). Nijedan bolesnik u skupini s placebom nije postigao SVR4.

Tablica 10: SVR12 u bolesnika koji su prethodno bili liječeni NS5A inhibitorom prema genotipu HCV-a u ispitivanju POLARIS-1*

861822159031 SOF/VEL/VOX 12 tjedana (n = 263) Ukupno (svi GT-i)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6) GT-1a (n = 101) GT-1b (n = 45) Ukupnob (n = 150) SVR12 96 % (253/263) 96 % (97/101) 100 % (45/45) 97 % (146/150) 100 % (5/5) 95 % (74/78) 91 % (20/22) 100 % (1/1) 100 % (6/6) Ishod u bolesnika bez SVR-a Virološki neuspjeh uz liječenjec <1 % (1/263) 1 % (1/101) 0/45 1 % (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6 Relapsd 2 % (6/261) 1 % (1/100) 0/45 1 % (1/149) 0/5 5% (4/78) 5% (1/21) 0/1 0/6 Ostaloe 1 % (3/263) 2 % (2/101) 0/45 1 % (2/150) 0/5 0/78 5 % (1/22) 0/1 0/6

GT = genotip

* Prethodno najčešće primjenjivani NS5A inhibitori bili su ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) i ombitasvir (11 %).

a. Jedan bolesnik s neodređenim genotipom postigao je SVR12.

b. Četiri bolesnika imala su podtipove genotipa 1 koji nisu bili genotip 1a ili genotip 1b; sva 4 bolesnika postigla su SVR12. c. Farmakokinetički podaci za 1 bolesnika s virološkim neuspjehom za vrijeme trajanja liječenja bili su sukladni

nepridržavanju terapije.

d. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

e. Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.

Odrasli koji su prethodno bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, a koji nisu primali NS5A inhibitor (POLARIS-4)

U tablici 11 predstavljen je SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-4. Medijan vremena između prethodnog neuspjeha liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima i prve doze lijeka Vosevi ili sofosbuvira/velpatasvira u bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-4 iznosio je 76 tjedana (raspon: od 10 do 549 tjedana).

Tablica 11: SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-4

829818-2119664 SOF/VEL/VOX 12 tjedana (n = 182) SOF/VEL 12 tjedana (n = 151) Ukupni SVR12 98 % (178/182) 90 % (136/151) Genotip 1 97 % (76/78) 91 % (60/66) Genotip 1a 98 % (53/54) 89 % (39/44) Genotip 1b 96 % (23/24) 95 % (21/22) Genotip 2 100 % (31/31) 97 % (32/33) Genotip 3 96 % (52/54) 85 % (44/52) Genotip 4 100 % (19/19) 0/0 Ishod u bolesnika bez SVR-a Virološki neuspjeh uz liječenjea 0/182 1 % (1/151) Relapsb 1 % (1/182) 9 % (14/150) Ostaloc 2 % (3/182) 0/151 a. U većine (85 %) je bolesnika prethodni režim koji je sadržavao sofosbuvir bio neuspješan.

b. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

c. Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.

Klinička ispitivanja u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

Odrasli koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima s infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 (POLARIS-2)

U tablici 12 predstavljen je SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu za ispitivanje POLARIS-2.

Tablica 12: SVR12 prema genotipu HCV-a i virološkom ishodu u ispitivanju POLARIS-2*

829818-2425944 SOF/VEL/VOX 8 tjedana (n = 501) SOF/VEL 12 tjedana (n = 440) Ukupni SVR12a 95 % (477/501) 98 % (432/440) Genotip 1b 93 % (217/233) 98 % (228/232) Genotip 1a 92 % (155/169) 99 % (170/172) Genotip 1b 97 % (61/63) 97 % (57/59) Genotip 2 97 % (61/63) 100 % (53/53) Genotip 3 99 % (91/92) 97 % (86/89) Genotip 4 94 % (59/63) 98 % (56/57) Genotip 5 94 % (17/18) 0/0 Genotip 6 100 % (30/30) 100 % (9/9) Ishod u bolesnika bez SVR-a Virološki neuspjeh uz liječenje 0/501 0/440 Relapsc 4 % (21/498) 1 % (3/439) Ostalod 1 % (3/501) 1 % (5/440) * 23% bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-2 prethodno je bilo liječeno režimima na temelju interferona. a. Dva bolesnika s neodređenim genotipom u skupini koja je primala SOF/VEL/VOX postigla su SVR12.

b. Dva bolesnika imala su podtipove genotipa 1 koji nisu bili genotip 1a ili genotip 1b; oba su bolesnika postigla SVR12. c. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja

liječenja.

d. Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.

Liječenje lijekom Vosevi tijekom 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2 nije pokazalo neinferiornost u odnosu na liječenje sofosbuvirom/velpatasvirom tijekom 12 tjedana uz prethodno utvrđenu granicu od -5 %. Razlika u SVR12 bila je posljedica niže stope odgovora u bolesnika s infekcijom genotipom 1a i/ili cirozom. U bolesnika s genotipom 1a bez ciroze liječenih lijekom Vosevi tijekom 8 tjedana, na ishod su utjecali sljedeći početni čimbenici: indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R

RAV-ovi, IL28B ne-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Među bolesnicima s dva ili manje čimbenika SVR12 je iznosio 98 %, a među onima s tri ili četiri čimbenika 81 %. U tablici 13 prikazani su SVR12 prema genotipu HCV-a i cirozi za ispitivanje POLARIS-2.

Tablica 13: SVR12 prema gentipu HCV-a i virološkom ishodu u bolesnika bez ciroze ili s cirozom koji su primali lijek Vosevi 8 tjedana u ispitivanju POLARIS-2

829818159018 SOF/VEL/VOX 8 tjedana Bez ciroze (411/501) S cirozom (90/501) Ukupni SVR12a 96 % (395/411) 91 % (82/90) Genotip 1b 94 % (162/172) 90 % (55/61) Genotip 1a 92 % (109/118)c 90 % (46/51) Genotip 1b 98 % (52/53) 90 % (9/10) Genotip 2 96 % (47/49) 100 % (14/14) Genotip 3 99 % (90/91) 100 % (1/1) Genotip 4 96 % (51/53) 80 % (8/10) Genotip 5 94 % (16/17) 100 % (1/1) Genotip 6 100 % (27/27) 100 % (3/3) Ishod u bolesnika bez SVR-a Virološki neuspjeh uz liječenje 0/411 0/90 Relapsd 3 % (14/409) 8 % (7/89) Ostaloe < 1 % (2/411) 1 % (1/90)

a. Dva bolesnika bez ciroze s neodređenim genotipom u skupini koja je primala SOF/VEL/VOX postigla su SVR12.

b. Jedan bolesnik bez ciroze imao je podtip genotipa 1 koji nije bio genotip 1a ili genotip 1b; bolesnik je postigao SVR12. c. SVR12 je 89 % u bolesnika s genotipom 1a uključenih u ispitivanje u SAD-u i 97 % u bolesnika s genotipom 1a

uključenih u ispitivanje izvan SAD-a.

d. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

e. Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.

Odrasli bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 3 i kompenziranom cirozom koji prethodno nisu bili liječeni direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (POLARIS-3)

U tablici 14 predstavljen je SVR12 i virološki ishod za ispitivanje POLARIS-3.

Tablica 14: SVR12 i virološki ishod u ispitivanju POLARIS-3 (HCV genotipa 3 s kompenziranom cirozom)*

829818-1205205 SOF/VEL/VOX 8 tjedana (n = 110) SOF/VEL 12 tjedana (n = 109)SVR12 96 % (106/110) 96 % (105/109) Ishod u bolesnika bez SVR-a Virološki neuspjeh uz liječenje 0/110 1 % (1/109) Relapsa 2 % (2/108) 1 % (1/107) Ostalob 2 % (2/110) 2 % (2/109) * 29 % bolesnika uključenih u ispitivanje POLARIS-3 prethodno je bilo liječeno režimom na temelju interferona. a. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNA < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja

liječenja.

b. Ostalo uključuje bolesnike za koje su nedostajali podaci i koji su prekinuli liječenje prije supresije virusa.

Odrasli koji su prethodno bili liječeni režimima sa sofosbuvirom/velpatasvirom

Liječenje lijekom Vosevi tijekom 12 tjedana ocijenjeno je u bolesnika koji su prethodno liječeni režimom koji sadrži sofosbuvir/velpatasvir. Medijan vremena do ponovnog liječenja bio je 414 dana (raspon od 198 do 1271). Od 31 uključenog bolesnika, 74 % (23/31) ispitanika su bili muškarci, 81 % (25/31) bijelci, 71 % (22/31) je imalo početni indeks tjelesne mase < 30 kg/m2, 48 % (15/31) imalo je kompenziranu cirozu, 58 % (18/31) prethodno je primalo sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir, a

42 % (13/31) je prethodno primalo sofosbuvir i velpatasvir. Većina bolesnika imala je infekciju HCV-om genotipa 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) ili genotipa 3 (26 % (8/31)). Ukupna SVR12 stopa bila je 100 % (31/31).

Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka Vosevi uključila su 189 bolesnika u dobi od 65 godina i više (17 % ukupnog broja bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3). Stope odgovora opažene za bolesnike u dobi

≥ 65 godina bile su slične onima u bolesnika u dobi < 65 godina u svim terapijskim skupinama.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost 8-tjednog liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina s infekcijom HCV-om procijenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 (ispitivanje 1175) u 21 bolesnika koji prethodno nije bio liječen direktno djelujućim antivirusnim lijekovima.

U tog 21 liječenog bolesnika, medijan dobi bio je 14 godina (raspon: 12 ‒ 16); 62 % bolesnika bile su žene; 76 % bili su bijelci, 5 % crnci, a 10 % Azijci; 10 % bolesnika bili su Hispano/Latinoamerikanci. Srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 54 kg (raspon: 38 ‒ 86 kg); srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 20,5 kg/m2 (raspon: 17 ‒ 32 kg/m2); a u 52 % početne vrijednosti HCV RNA bile su ≥ 800 000 IU/ml. Među bolesnicima 29 %, 19 %, 43 % i 10 % imalo je genotip 1, 2, 3 odnosno 4 HCV-a, a nijedan bolesnik nije imao cirozu. U većine bolesnika (76 %) infekcija se prenijela vertikalnom transmisijom. Ukupna stopa SVR12 bila je 100 %.

Apsorpcija

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira i voksilaprevira ocijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom C.

Sofosbuvir

Nakon peroralne primjene lijeka Vosevi, sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je 2 sata nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir

(n = 1038) iznosile su 1665 ng•h/ml odnosno 678 ng/ml; srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za GS-331007 (n = 1593) iznosile su 12 834 ng•h/ml odnosno 744 ng/ml. Vrijednosti AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika zaraženih HCV-om.

Velpatasvir

Medijan vršne koncentracije velpatasvira opažen je 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za velpatasvir (n = 1595) iznosile su 4041 ng•h/ml odnosno 311 ng/ml. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 137), vrijednosti AUC0-24 i Cmax velpatasvira bile su u bolesnika zaraženih HCV-om 41 % odnosno 39 % niže.

Voksilaprevir

Medijan vršne koncentracije voksilaprevira opažen je 4 sata nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, srednje vrijednosti AUC0-24 i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za voksilaprevir (n = 1591) iznosile su 2577 ng•h/ml odnosno 192 ng/ml. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 63), vrijednosti i AUC0-24 i Cmax voksilaprevira bile su u bolesnika zaraženih HCV-om 260 % više.

Utjecaj hrane

Kad su lijek Vosevi ili njegove komponente koje su se uzimale zajedno bili primijenjeni s hranom, AUC0-inf i Cmax sofosbuvira bili su 64 % do 144 % odnosno 9 % do 76 % viši; AUC0-inf i Cmax velpatasvira bili su 40 % do 166 % odnosno 37 % do 187 % viši; a AUC0-inf i Cmax voksilaprevira bili su 112 % do 435 % odnosno 147 % do 680 % viši. AUC0-inf GS-331007 nije se promijenio, a Cmax je bio 19 % do 35 % niži kad su se lijek Vosevi ili njegove komponente zajedno primjenjivali s hranom.

Distribucija

Sofosbuvir je približno 61‒65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer

[14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.

Velpatasvir je > 99 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,5 i 0,7.

Približno je > 99% voksilaprevira vezano za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,5 i 0,8.

Biotransformacija

Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri pri čemu nastaje farmakološki djelatan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, udio GS-331007 u ukupnoj sistemskoj izloženosti iznosio je > 90 %.

Velpatasvir je prvenstveno supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, većina (> 98 %) radioaktivnosti u plazmi bila je od ishodišnog lijeka. Monohidroksilirani i demetilirani velpatasvir bili su metaboliti identificirani u ljudskoj plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici.

Voksilaprevir je prvenstveno supstrat CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira, većina (približno 91 %) radioaktivnosti u plazmi bila je od ishodišnog lijeka. Hidrolizirani i dehidrogenirani oblici voksilaprevira bili su glavni metaboliti identificirani u ljudskoj plazmi. Nepromijenjeni voksilaprevir je glavni oblik prisutan u stolici.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 29 sati.

Nakon jedne peroralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 95 % i sastojala se od približno 94 % one otkrivene u stolici i 0,4 % u mokraći. Nepromijenjeni je velpatasvir bio glavni oblik u stolici sa srednjim udjelom od 77 %

primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) i demetilirani velpatasvir (3,0 %). Ovi podaci ukazuju da je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije velpatasvira. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka velpatasvira iznosio je približno 17 sati.

Nakon jedne peroralne doze od 100 mg [14C]-voksilaprevira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 94 % s time da je sva radioaktivnost bila izmjerena u stolici, dok je u mokraći nije bilo. Nepromijenjeni je voksilaprevir bio glavni oblik u stolici sa srednjim udjelom od

40 % primijenjene doze. Metaboliti voksilaprevira također otkriveni u stolici uključivali su de-[metilciklopropilsulfonamid]-voksilaprevir (22,1 %), koji nastaje u crijevima, dehidrovoksilaprevir (7,5%), te dva metabolita de-[ metilciklopropilsulfonamid]-oksi-voksilaprevira (5,4 % odnosno

3,9 %). Izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio je glavni put eliminacije voksilaprevira. Nakon primjene lijeka Vosevi, medijan terminalnog poluvijeka voksilaprevira iznosio je približno 33 sata.

Linearnost/nelinearnost

AUC-i sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 1200 mg. AUC velpatasvira povećava se više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 5 do 50 mg, a manje nego proporcionalno u rasponu doza od 50 do 450 mg, što ukazuje na to da je

apsorpcija velpatasvira ograničena topljivošću. AUC voksilaprevira (ispitan u stanju sitosti) povećava se više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 do 900 mg.

In vitro potencijal interakcija lijekova sa sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom

Sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp-a i BCRP-a, dok GS-331007 to nije. Voksilaprevir, a u manjoj mjeri i velpatasvir, također su supstrati OATP1B1 i

OATP1B3. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira prvenstveno putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a voksilaprevira prvenstveno putem CYP3A4.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, proteina povezanog s rezistencijom na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), pumpe za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3 i prijenosnika organskih kationa (OCT) 1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OAT3, OCT2 i proteina ekstruzije više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1. Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibitor prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a njegovu uključenost u interakcije lijekova s ovim prijenosnicima prvenstveno ograničava proces apsorpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji, velpatasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), natrij taurokolat kotransportnog proteina (engl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1 ili OCT1, bubrežnih prijenosnika OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ili MATE1 ili enzima CYP ili UGT1A1.

Voksilaprevir je inhibitor prijenosnika lijekova P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3, a njegovu uključenost u interakcije lijekova s ovim prijenosnicima prvenstveno ograničava proces apsporpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji, voksilaprevir nije inhibitor jetrenih prijenosnika OCT1, bubrežnih prijenosnika OCT2, OAT1, OAT3 ili MATE1 ili enzima CYP ili UGT1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i spol

Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira ili voksilaprevira kojima bi uzrok bila rasa ili spol.

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (18 do 85 godina), dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru ili voksilapreviru. U 13 bolesnika u dobi od 75 do 84 godine s dostupnim farmakokinetičkim podacima, srednja vrijednost izloženosti voksilapreviru bila je 93 % viša od srednje vrijednosti izloženosti opažene u bolesnika u dobi od 18 do 64 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja funkcije bubrega na izloženost komponentama lijeka Vosevi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 15.

Tablica 15: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja funkcije bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru i voksilapreviru u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega

829818-2233144 HCV-negativni ispitanici Ispitanici zaraženi HCV-om Blago oštećenje funkcije bubrega (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/ min/ 1,73 m2) Umjereno oštećenje funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/ min/ 1,73 m2) Teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2) ESRD koji zahtijeva dijalizu Teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2) ESRD koji zahtijeva dijalizu Doza 1 h prije dijalize Doza 1 h poslije dijalize Sofosbuvir 1,6 puta ↑ 2,1 puta↑ 2,7 puta↑ 1,3 puta↑ 1,6 puta↑ ~2 puta↑ 1,8 puta↑ GS-331007 1,6 puta ↑ 1,9 puta↑ 5,5 puta↑ ≥ 10 puta↑ ≥ 20 puta↑ ~7 puta↑ 18 puta↑ Velpatasvir - - 1,5 puta↑ - - - 1,4 puta↑ Voksilaprevir - - 1,7 puta↑ - - - -

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na

bolesnike s normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze.

U odraslih bolesnika zaraženih HCV-om i s teškim oštećenjem funkcije bubrega liječenih dozom sofosbuvira od 200 mg i ribavirinom (n = 10) ili dozom sofosbuvira od 400 mg i ribavirinom (n = 10) tijekom 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom u dozi od 90/400 mg (n = 18) tijekom 12 tjedana, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira. Voksilaprevir se ne uklanja putem bubrega.

Osim toga, farmakokinetika voksilaprevira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu) nakon jedne doze od 100 mg voksilaprevira. Farmakokinetika voksilaprevira nije bila ispitana u bolesnika s ESRD-om kojima je bila potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ispitana je u ispitivanjima sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3 u bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu, liječenih jedanput dnevno dozom sofosbuvira/velpatasvira od 400/100 mg tijekom 12 tjedana i uspoređenih s bolesnicima bez oštećenja funkcije bubrega.

Iako izloženost fiksnoj kombinaciji sofosbuvira, GS-331007, velpatasvira i voksilaprevira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu nije bila izravno procijenjena nakon primjene lijeka Vosevi, očekuje se da će izloženost sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru biti slična onoj opaženoj nakon primjene sofosbuvira/velpatasvira u dozi od 400/100 mg u bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji zahtijeva dijalizu.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). U

odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bio je 126 % odnosno 143 % viši u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bio 18 % odnosno 9 % viši. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om ukazuje na to da ciroza (CPT stadij A) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira u

HCV-negativnih odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). Izloženost velpatasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, onih s teškim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (CPT stadij A) nije imala klinički relevantni učinak na izloženost velpatasviru.

Farmakokinetika voksilaprevira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg voksilaprevira u

HCV-negativnih odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, AUCinf voksilaprevira bio je 299 % i 500 % viši u bolesnika s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Nevezani dio voksilaprevira bio je približno 2 puta veći kod teškog oštećenja funkcije jetre u usporedbi s onim kod umjerenog oštećenja funkcije jetre ili normalne funkcije jetre. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da su bolesnici s cirozom (CPT stadij A) imali 73 % veću izloženost voksilapreviru nego oni bez ciroze (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U odraslih, tjelesna težina nije imala klinički značajni učinak na izloženost sofosbuviru, velpatasviru ili voksilapreviru prema analizi populacijske farmakokinetike.

Pedijatrijska populacija

Izloženosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru i voksilapreviru u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su jednom dnevno primali peroralne doze sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira od 400 mg/100 mg/100 mg bile su slične onima u odraslih.

Farmakokinetika lijeka Vosevi u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina i tjelesne težine manje od 30 kg nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

Sofosbuvir

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test. Nisu bili opaženi teratogeni učinci sofosbuvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima. Nije bilo štetnih učinaka sofosbuvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora.

Sofosbuvir nije bio kancerogen u dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i štakorima pri izloženosti GS-331007 do 17 odnosno 10 puta višim od ljudske izloženosti.

Velpatasvir

Velpatasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test u štakora.

Velpatasvir nije bio kancerogen u 26-tjednom ispitivanju u transgeničnih miševa i 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora pri izloženostima do 67 odnosno 5 puta većima od izloženosti u ljudi.

Velpatasvir nije imao štetne učinke na parenje i plodnost. Nisu opaženi teratogeni učinci u ispitivanjima razvojne toksičnosti s velpatasvirom na miševima i štakorima pri izloženostima AUC približno za 23 odnosno 4 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Međutim, mogući teratogeni učinak indiciran je u kunića pri čemu je povećanje ukupnih visceralnih malformacija primijećeno u izloženim životinjama pri izloženosti AUC do najviše za 0,5 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Značajnost tog otkrića za ljude nije poznata. Nije bilo štetnih učinaka velpatasvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora pri AUC izloženostima približno za 3 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Voksilaprevir

Voksilaprevir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test kromosomske aberacije u limfocitima ljudske periferne krvi i mikronukleusni test u štakora in vivo.

Ispitivanja kancerogenosti voksilaprevira nisu provedena.

Voksilaprevir nije imao štetne učinke na parenje i plodnost. Nisu opaženi teratogeni učinci u ispitivanjima razvojne toksičnosti s voksilaprevirom na štakorima i kunićima pri AUC izloženostima približno 141 odnosno 4 puta većima od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Voksilaprevir nije imao štetne učinke na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora pri AUC izloženostima približno 238 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete

koloidni bezvodni silicijev dioksid kopovidon

umrežena karmelozanatrij (E468) laktoza hidrat

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza (E460)

Film ovojnica

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) makrogol (E1521) poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koja sadrži 28 filmom obloženih tableta s poliesterskom vaticom i sredstvom za sušenje od silika gela.

Veličine pakiranja: kutija koja sadrži 1 bočicu s 28 filmom obloženih tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Vosevi je lijek koji sadrži djelatne tvari sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir u jednoj tableti. Daje se za liječenje kronične (dugotrajne) virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C, bolesnicima u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg.

Djelatne tvari u ovom lijeku djeluju zajedno tako što blokiraju tri različita proteina koja su virusu hepatitisa C potrebna za rast i umnažanje i time dovode do uklanjanja infekcije iz tijela.

Nemojte uzimati lijek Vosevi

· Ako ste alergični na sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6. ove upute).

 Ako se ovo odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Vosevi i odmah obavijestite svog liječnika.

· Ako trenutno uzimate neki od sljedećih lijekova:

· rifampicin i rifabutin (antibiotici koji se primjenjuju za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);

· gospinu travu (Hypericum perforatum) (biljni lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije);

· karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja);

· rosuvastatin (lijek koji se primjenjuje za liječenje visoke razine kolesterola u krvi ili za smanjenje rizika od nekih kardiovaskularnih događaja);

· dabigatraneteksilat (lijek koji se primjenjuje za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka);

· lijekove koji sadrže etinilestradiol, uključujući mnoge kontraceptive.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku

· ako imate tegobe s jetrom osim hepatitisa C, na primjer

· ako imate ili ste prije imali infekciju virusom hepatitisa B, budući da bi Vas liječnik možda htio pažljivije pratiti

· ako Vam je presađena jetra.

· ako se liječite protiv infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), budući da bi Vas liječnik možda htio pažljivije pratiti.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Vosevi ako:

· trenutno uzimate ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzimali lijek amiodaron za liječenje nepravilnih otkucaja srca, jer on može uzrokovati po život opasno usporavanje otkucaja srca. Vaš liječnik može razmotriti zamjensko liječenje ako ste uzimali ovaj lijek. Ako je liječenje lijekom Vosevi neophodno, možda će Vam biti potrebno dodatno pratiti rad srca.

· imate šećernu bolest. Nakon što počnete uzimati lijek Vosevi, možda ćete trebati pažljivije pratiti razinu glukoze u krvi i/ili prilagoditi lijekove protiv šećerne bolesti. U nekih bolesnika sa šećernom bolesti zabilježene su niske razine šećera u krvi (hipoglikemija) nakon početka liječenja lijekovima kao što je Vosevi.

Odmah obavijestite svog liječnika ako trenutno uzimate ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzimali bilo kakve lijekove za srčane probleme i tijekom liječenja osjetite:

· usporene ili nepravilne otkucaje srca ili probleme sa srčanim ritmom

· nedostatak zraka ili pogoršanje postojećeg stanja nedostatka zraka

· bol u prsnom košu

· ošamućenost

· lupanje srca

· skoru nesvjesticu ili nesvjesticu

Krvne pretrage

Liječnik će Vam napraviti krvne pretrage prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Vosevi. Razlog tome je taj da:

· Vaš liječnik može odlučiti trebate li uzimati lijek Vosevi i koliko dugo;

· Vaš liječnik može potvrditi da Vam liječenje djeluje i da više nemate virus hepatitisa C.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 12 godina i tjelesne težine manje od 30 kg. Primjena lijeka Vosevi u tih bolesnika nije još ispitana.

Drugi lijekovi i Vosevi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Neki se lijekovi ne smiju uzimati s lijekom Vosevi. Uzimanje lijeka Vosevi s bilo kojim od tih lijekova može zaustaviti pravilno djelovanje Vašeg lijeka ili pogoršati nuspojave:

· rifampicin i rifabutin (antibiotici koji se primjenjuju za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);

· gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije);

· karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja);

· rosuvastatin (lijek koji se primjenjuje za liječenje visoke razine kolesterola u krvi ili za smanjenje rizika od nekih kardiovaskularnih događaja);

· dabigatraneteksilat (lijek koji se primjenjuje za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka);

· lijekove koji sadrže etinilestradiol, uključujući mnoge kontraceptive.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

· amiodaron, koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca;

· rifapentin (antibiotik koji se primjenjuje za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);

· okskarbazepin (lijek koji se primjenjuje za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja);

· tenofovirdizoproksilfumarat ili bilo koji lijek koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat, koji se primjenjuje za liječenje HIV-infekcije;

· atazanavir, efavirenz ili lopinavir koji se primjenjuju za liječenje HIV-infekcije;

· digoksin koji se primjenjuje za liječenje srčanih bolesti;

· modafinil koji se primjenjuje se liječenja poremećaja spavanja;

· atorvastatin, pravastatin ili druge statine koji se primjenjuju za liječenje visokog kolesterola;

· ciklosporin koji se primjenjuje za potiskivanje imunološkog sustava.

Uzimanje lijeka Vosevi s bilo kojim od ovih lijekova može spriječiti pravilno djelovanje Vaših lijekova ili pogoršati neke nuspojave. Liječnik će Vam možda trebati dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

· Potražite savjet liječnika ili ljekarnika ako uzimate lijekove koji se primjenjuju za liječenje želučanog vrijeda, žgaravice ili vraćanja kiseline iz želuca u jednjak jer oni mogu smanjiti količinu velpatasvira u Vašoj krvi. Ti lijekovi uključuju:

· antacide (kao što su aluminijev/magnezijev hidroksid ili kalcijev karbonat). Njih treba uzeti najmanje 4 sata prije ili 4 sata poslije lijeka Vosevi;

· inhibitore protonske pumpe (kao što je omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Ako su Vam potrebne visoke doze ovih lijekova, liječnik Vam može u zamjenu dati neki drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate;

· antagoniste H2-receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Ako su Vam potrebne visoke doze tih lijekova, liječnik Vam može dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

Ovi lijekovi mogu smanjiti količinu lijeka Vosevi u Vašoj krvi. Ako uzimate jedan od ovih lijekova, Vaš će Vam liječnik dati drugi lijek za želučani vrijed, žgaravicu ili vraćanje kiseline iz želuca u jednjak ili preporučiti kako i kada da uzimate taj lijek.

· Potražite savjet liječnika ili ljekarnika ako uzimate varfarin ili druge slične lijekove koji se nazivaju antagonisti vitamina K i primjenjuju se za razrjeđivanje krvi. Liječnik će Vam možda trebati češće raditi krvne pretrage da provjeri kako Vam se zgrušava krv.

· Liječenjem hepatitisa C može se promijeniti funkcija Vaše jetre, što može utjecati na druge lijekove (npr. lijekove koji se primjenjuju za potiskivanje aktivnosti imunološkog sustava, itd.). Vaš će liječnik možda morati pažljivo pratiti druge lijekove koje uzimate i prilagoditi njihovu dozu nakon što počnete uzimati lijek Vosevi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Vosevi se ne preporučuje tijekom trudnoće. Učinci lijeka Vosevi tijekom trudnoće nisu poznati.

Dojenje

Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Vosevi. Neke od djelatnih tvari u lijeku Vosevi mogu prelaziti u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vosevi ne bi trebao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Vosevi sadrži laktozu

Obavijestite liječnika ako ne podnosite laktozu ili druge šećere. Vosevi sadrži laktozu hidrat. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Vosevi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza

Preporučena doza lijeka Vosevi je jedna tableta od 400 mg/100 mg/100 mg ili dvije tablete od 200 mg/50 mg/50 mg, a uzima se jedanput na dan tijekom 8 ili 12 tjedana.

Uzimajte Vosevi onako kako Vam je rekao liječnik.

Tabletu(e) progutajte cijelu(e) s hranom. Nemojte žvakati, drobiti niti lomiti tabletu jer je vrlo gorkog okusa.

Tegobe s bubrezima

Obavijestite liječnika ako imate tegoba s bubrezima ili se liječite dijalizom bubrega jer Vosevi nije u potpunosti ispitan u bolesnika s teškim tegobama s bubrezima.

Tegobe s jetrom

Vosevi se ne smije primjenjivati ako imate umjerene ili teške tegobe s jetrom.

Ako uzimate antacid, uzmite ga najmanje 4 sata prije ili najmanje 4 sata poslije lijeka Vosevi.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Vosevi, to može utjecati na količinu lijeka Vosevi u Vašoj krvi. To može oslabiti djelovanje lijeka Vosevi.

· Ako povratite u razdoblju kraćem od 4 sata nakon uzimanja lijeka Vosevi, uzmite drugu dozu.

· Ako povratite nakon više od 4 sata nakon uzimanja lijeka Vosevi, ne trebate uzeti drugu dozu do sljedeće doze prema rasporedu.

Ako uzmete više lijeka Vosevi nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze lijeka Vosevi, možete imati povećani rizik od nastanka mogućih nuspojava ovog lijeka (pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne

Prestanite uzimati Vosevi i odmah potražite liječničku pomoć ako Vam se pojavi neki od sljedećih simptoma:

· oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem) (manje česta nuspojava – može se javiti u do 1 na 100 osoba)

· raširen, težak osip s ljuštenjem kože koji može biti popraćen vrućicom, simptomima nalik gripi, mjehurićima u ustima, na očima i/ili na spolnim organima (Stevens-Johnsonov sindrom) (nepoznata učestalost nuspojave)

Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· glavobolja

· proljev

· mučnina

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· bol u trbuhu

· smanjeni apetit

· povraćanje

· bol u mišićima (mialgija)

· poremećen nalaz laboratorijskih pretraga funkcije jetre (ukupni bilirubin)

· osip

Manje česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· grčevi mišića

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što sadrži Vosevi

· Djelatne tvari su sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir. Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg sofosbuvira, 100 mg velpatasvira i 100 mg voksilaprevira ili 200 mg sofosbuvira, 50 mg velpatasvira i 50 mg voksilaprevira.

· Drugi sastojci su Jezgra tablete:

Koloidni bezvodni silicijev dioksid, kopovidon, umrežena karmelozanatrij (E468) (pogledajte dio 2. ove upute o lijeku), laktoza hidrat (pogledajte dio 2. ove upute o lijeku), magnezijev stearat, mikrokristalična celuloza (E460)

Film ovojnica:

Crni željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), makrogol (E1521), poli(vinilni alkohol) (E1203), talk (E553b), titanijev dioksid (E171)

Kako Vosevi izgleda i sadržaj pakiranja

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obložene tablete su tablete bež boje, u obliku kapsule, s utisnutim „GSI“ na jednoj strani i „3“ na drugoj strani. Tableta je dugačka 20 mm i široka 10 mm.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmom obložene tablete su tablete bež boje, ovalnog oblika, s utisnutim „GSI“ na jednoj strani i „SVV“ na drugoj strani. Tableta je dugačka 15 mm i široka 8 mm.

Tablete su pakirane u plastične bočice sa zatvaračima sigurnim za djecu. Svaka bočica sadrži sredstvo za sušenje od silika gela koje se mora držati u bočici radi zaštite tableta. Sredstvo za sušenje od silika gela nalazi se u zasebnoj vrećici ili spremniku i ne smije se progutati.

Za filmom obložene tablete od 400 mg/100 mg/100 mg i 200 mg/50 mg/50 mg dostupna je sljedeća veličina pakiranja:

· kutije koje sadrže 1 bočicu s 28 filmom obloženih tableta

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irska

Proizvođač

Gilead Sciences Ireland UC.

IDA Business & Technology Park Carrigtohill

County Cork Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Lietuva

Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Bъlgariя

Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

España

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Malta

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 44 (0) 8000 113700

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Vosevi*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obložene tablete, 28 tableta u bočici, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Vosevi* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Vosevi*

3. Kako uzimati lijek Vosevi*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Vosevi*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta