Volibris*

Volibris je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klasificiranim prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) u funkcionalni razred II do III, što uključuje i primjenu u kombiniranom liječenju (vidjeti dio 5.1). Djelotvornost je pokazana u idiopatskom PAH-u (IPAH) i u PAH-u povezanom s bolešću vezivnog tkiva.

Volibris je indiciran za liječenje adolescenata i djece (u dobi od 8 do manje od 18 godina) s PAH-om klasificiranim prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) u funkcionalni razred II do III, što uključuje i primjenu u kombiniranom liječenju. Djelotvornost je pokazana u IPAH-u, obiteljskom, korigiranom kongenitalnom te s bolešću vezivnog tkiva povezanom PAH-u (vidjeti dio 5.1).

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Odrasli

Monoterapija ambrisentanom

Volibris se uzima peroralno u početnoj dozi od 5 mg jednom na dan, koja se može povećati na 10 mg na dan, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Ambrisentan u kombinaciji s tadalafilom

Kada se primjenjuje u kombinaciji s tadalafilom, dozu lijeka Volibris treba titrirati do 10 mg jednom na dan.

U ispitivanju AMBITION, bolesnici su primali 5 mg ambrisentana na dan tijekom prvih 8 tjedana, nakon čega se doza titrira do 10 mg, ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 5.1). Kod primjene u kombinaciji s tadalafilom, liječenje bolesnika započelo je dozom od 5 mg ambrisentana i 20 mg tadalafila. Ovisno o podnošljivosti, doza tadalafila se povećala na 40 mg nakon 4 tjedna, a doza ambrisentana na 10 mg nakon 8 tjedana. To je provedeno u više od 90% bolesnika. Doze su se mogle i smanjiti ovisno o podnošljivosti.

Ograničeni broj podataka upućuje da nagli prekid liječenja ambrisentanom nije povezan s ponovnim pogoršanjem PAH-a.

Ambrisentan u kombinaciji s ciklosporinom A

U odraslih, kada se daje zajedno sa ciklosporinom A, doza ambrisentana ne smije prelaziti 5 mg jednom dnevno, a bolesnikovo stanje treba pozorno pratiti (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 8 do manje od 18 godina

Monoterapija ambrisentanom ili u kombinaciji s drugim terapijama za PAH Volibris treba uzimati peroralno prema režimu doziranja opisanom u nastavku:

832097-1173896Tjelesna težina (kg) Inicijalna doza uz doziranje jednom dnevno (mg) Naknadna titracija doze uz doziranje jednom dnevno (mg)a ≥ 50 ≥ 35 do < 50 ≥ 20 do < 35 5 5 2,5 10 7,5 5 a =ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dio 5.1)

3

Ambrisentan u kombinaciji s ciklosporinom A

U pedijatrijskih bolesnika, kada se daje zajedno sa ciklosporinom A, doza ambrisentana u bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg ne smije prelaziti 5 mg jednom dnevno, a u bolesnika tjelesne težine ≥ 20 kg do < 50 kg ne smije prelaziti 2,5 mg jednom dnevno. Bolesnikovo stanje treba pozorno pratiti (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Posebne populacije Stariji bolesnici

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Postoji ograničeno iskustvo primjene ambrisentana u pojedinaca s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min); terapiju treba započeti oprezno u ovoj podskupini, a naročito treba paziti ako se doza ambrisentana poveća na 10 mg.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Primjena ambrisentana nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem jetre (sa ili bez ciroze). Za očekivati je da bi oštećenje jetre moglo povećati izloženost ambrisentanu (Cmax i AUC) jer su glavni putevi metaboliziranja ambrisentana glukuronidacija i oksidacija s naknadnom eliminacijom putem žuči. Zbog toga se terapija ambrisentanom ne smije započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili klinički značajnim povišenjem jetrenih aminotransferaza (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (> 3 x GGN); vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ambrisentana u djece mlađe od 8 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka (za dostupne podatke u mladih životinja, vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Volibris je namijenjen za primjenu kroz usta. Preporučuje se tabletu progutati cijelu, a može se uzeti sa ili bez hrane. Preporučuje se ne lomiti, drobiti ni žvakati tabletu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

U žena reproduktivne dobi, koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetre (sa ili bez ciroze) (vidjeti dio 4.2).

Početna vrijednost jetrenih aminotransferaza (aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT)) > 3 x GGN (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Idiopatska plućna fibroza (IPF) sa ili bez sekundarne plućne hipertenzije (vidjeti dio 5.1).

Ambrisentan nije ispitivan u dovoljnog broja bolesnika da bi se utvrdio omjer koristi i rizika u bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda I prema SZO-u.

4

Djelotvornost ambrisentana kao monoterapije nije utvrđena u bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda IV prema SZO-u. Ukoliko dođe do pogoršanja kliničkog stanja, treba razmisliti o primjeni (npr. epoprostenola) kao preporučene terapije ovog teškog stadija bolesti.

Jetrena funkcija

Plućna arterijska hipertenzija je povezana s abnormalnostima jetrene funkcije. Zapaženi su slučajevi koji odgovaraju autoimunom hepatitisu, uključujući moguće egzacerbacije podležećeg autoimunog hepatitisa, oštećenje jetre i porast jetrenih enzima potencijalno vezan uz liječenje ambrisentanom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Stoga je potrebno prekontrolirati vrijednosti jetrenih aminotransferaza (AST i ALT) prije uvođenja ambrisentana te liječenje ne treba započinjati u bolesnika u kojih su početne vrijednosti ALT i/ili AST >3 x GGN (vidjeti dio 4.3).

Potrebno je pratiti znakove oštećenja jetre kod bolesnika te se preporučuje određivanje AST i ALT jednom mjesečno. Ukoliko se zabilježi trajno, neobjašnjeno, klinički značajno povišenje AST i/ili ALT ili je ono praćeno kliničkim znakovima i simptomima jetrenog oštećenja (npr. žutica), terapiju ambrisentanom treba prekinuti.

U bolesnika bez kliničkih simptoma oštećenja jetre ili žutice, ponovno uvođenje ambrisentana se može razmotriti po normalizaciji vrijednosti jetrenih enzima. Preporučuje se konzultirati hepatologa.

Koncentracija hemoglobina

Smanjenje koncentracije hemoglobina i hematokrita povezano je s primjenom antagonista endotelinskih receptora, pa tako i ambrisentana. Većina takvih događaja je zabilježena tijekom prva

4 tjedna liječenja, nakon čega je došlo do stabilizacije vrijednosti hemoglobina. Srednje smanjenje od početne vrijednosti (u rasponu od 0,9 do 1,2 g/dl) u koncentracijama hemoglobina održalo se do

4 godine u liječenju ambrisentanom u dugoročnim otvorenim nastavcima pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 3. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anemije koja je zahtijevala transfuziju krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s klinički značajnom anemijom ne preporučuje se započinjanje liječenja ambrisentanom. Preporučuje se kontrola vrijednosti hemoglobina i/ili hematokrita za vrijeme liječenja ambrisentanom, npr. nakon 1. i 3. mjeseca, te potom periodički, u skladu s kliničkom praksom. Ukoliko se zapazi klinički značajno smanjenje koncentracija hemoglobina ili hematokrita, a drugi su uzroci isključeni, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Kada se ambrisentan primjenjivao u kombinaciji s tadalafilom, incidencija anemije bila je povećana (učestalost štetnog događaja: 15%) u odnosu na incidenciju anemije kada su se ambrisentan i tadalafil primjenjivali u monoterapiji (7% odnosno 11%).

Retencija tekućine

Tijekom primjene antagonista endotelinskih receptora (ERA, engl. endothelin receptor antagonist), uključujući i ambrisentan, primijećena je pojava perifernih edema. Tijekom kliničkih ispitivanja, većina je perifernih edema bila blaga do umjerena, ali oni mogu biti češći i teži u bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Periferni edemi prijavljeni su češće pri primjeni ambrisentana u dozi od 10 mg u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pojave retencije tekućine unutar nekoliko tjedana od početka primjene ambrisentana, koji su u nekoliko slučajeva zahtijevali primjenu diuretika ili hospitalizaciju zbog retencije tekućine ili dekompenziranog zatajenja srca. Prethodno volumno preopterećenje potrebno je adekvatno klinički liječiti prije početka terapije ambrisentanom.

Ukoliko se razvije klinički značajna retencija tekućine za vrijeme terapije ambrisentanom, sa ili bez posljedičnog porasta tjelesne težine, potrebna je daljnja procjena kako bi se utvrdio razlog, npr. primjena ambrisentana ili podležeće zatajenje srca, te razmotriti potrebu specifičnog liječenja ili prekida terapije ambrisentanom. Kada se ambrisentan primjenjivao u kombinaciji s tadalafilom, incidencija perifernog edema bila je povećana (učestalost štetnog događaja: 45%) u odnosu na

5

incidenciju perifernog edema kada su se ambrisentan i tadalafil primjenjivali u monoterapiji (38% odnosno 28%). Periferni edem najčešće se javljao unutar prvih mjesec dana nakon početka liječenja.

Žene reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Volibris se ne smije započeti u žena reproduktivne dobi ukoliko rezultat prethodno učinjenog testa na trudnoću nije negativan i ukoliko žena ne koristi pouzdane metode kontracepcije. U slučaju dvojbe o primjeni pojedinih metoda kontracepcije, predlaže se konzultacija ginekologa. Preporučuje se i mjesečno provoditi test na trudnoću tijekom primjene ambrisentana (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.6).

Plućna venookluzivna bolest

Tijekom primjene vazodilatirajućih lijekova, kao što su antagonisti endotelinskih receptora, kod bolesnika sa plućnom venookluzivnom bolesti zabilježeni su slučajevi plućnog edema. Posljedično, ako bolesnici s PAH-om razviju akutni plućni edem tijekom terapije ambrisentanom, treba se uzeti u obzir mogućnost postojanja plućne venookluzivne bolesti.

Istodobna terapija drugim lijekovima

Bolesnike na terapiji ambrisentanom potrebno je pažljivo pratiti na početku terapije rifampicinom (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Pomoćne tvari

Volibris 2,5 mg, 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Lecitin (soja)

Ovaj lijek sadrži lecitin koji se dobiva iz soje. Ako je bolesnik preosjetljiv na soju, ambrisentan se ne smije primjenjivati (vidjeti dio 4.3).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Volibris 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete Allura red AC aluminium lake

Volibris 5 mg i 10 mg tablete sadrže azo bojilo allura red AC aluminium lake (E129), koje može uzrokovati alergijske reakcije.

Ambrisentan ne inhibira niti inducira enzime faze I ili II metabolizma lijekova u klinički značajnim koncentracijama u in vitro i in vivo nekliničkim ispitivanjima, što sugerira malu sposobnost ambrisentana u mijenjanju svojstva lijekova koji se metaboliziraju na ovaj način.

Sposobnost ambrisentana da inducira aktivnost CYP3A4 je ispitivana u zdravih dobrovoljaca, a rezultati upućuju na zaključak da ambrisentan nema učinka na indukciju izoenzima CYP3A4.

Ciklosporin A

Istodobna primjena ambrisentana i ciklosporina A u stanju dinamičke ravnoteže prouzročila je dvostruko povišenu izloženost ambrisentanu u zdravih dobrovoljaca. To je vjerojatno posljedica inhibicije transportera i metaboličkih enzima uključenih u farmakokinetiku ambrisentana od strane ciklosporina A. Stoga, kod istodobne primjene sa ciklosporinom A, doza ambrisentana u odraslih ili

6

pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg treba biti ograničena na 5 mg jednom dnevno; u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 20 kg do < 50 kg doza treba biti ograničena na 2,5 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Višekratne doze ambrisentana nemaju učinak na izloženost ciklosporinu A te nema potrebe za prilagodbom doze ciklosporina A.

Rifampicin

Istodobna primjena s rifampicinom (inhibitor polipeptida koji transportira organske anione [OATP], snažni induktor CYP3A i 2C19, i induktor P-gp i uridin-difosfo-glukuronoziltransferaze [UGT]) je bila povezana sa prolaznim (približno 2 puta) povećanjem izloženosti ambrisentanu nakon početnih doza kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, do dana 8, uporaba rifampicina u stanju dinamičke ravnoteže nije imala klinički značajan učinak na izloženost ambrisentanu. Bolesnike na terapiji ambrisentanom se treba pozorno pratiti na početku terapije s rifampicinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Inhibitori fosfodiestraze

Istodobna primjena ambrisentana i inhibitora fosfodiesteraze kao što su sildenafil ili tadalafil (oba supstrati CYP3A4) u zdravih dobrovoljaca nije značajno utjecala na farmakokinetiku inhibitora fosfodiesteraze ili ambrisentana (vidjeti dio 5.2).

Drugi ciljani lijekovi za PAH

Djelotvornost i sigurnost ambrisentana pri njegovoj istodobnoj primjeni s drugim lijekovima za PAH (npr. prostanoidima i stimulatorima topljive gvanilat ciklaze) nije se specifično ispitivala u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s PAH-om (vidjeti dio 5.1). S obzirom na poznate podatke o biotransformaciji, ne očekuju se specifične interakcije između ambrisentana i stimulatora topljive gvanilat ciklaze ni prostanoida (vidjeti dio 5.2). Međutim, nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s tim lijekovima. Stoga se u slučaju njihove istodobne primjene preporučuje oprez.

Oralni kontraceptivi

U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima primjena ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže u dozi od 10 mg jednom dnevno nije pokazala značajan utjecaj na farmakokinetiku jedne doze kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadržavaju etinilestradiol ili noretindron (vidjeti dio 5.2). Temeljem ovog farmakokinetičkog ispitivanja ne očekuje se značajan utjecaj ambrisentana na izloženost kontraceptivima koji sadrže estrogene ili progestagene.

Varfarin

Ambrisentan nije imao učinka na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže i antikoagulantnu aktivnost varfarina u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.2). Također nije utvrđen klinički značajan učinak varfarina na farmakokinetiku ambrisentana. Uz to, u bolesnika, ambrisentan sveukupno nije imao učinak na tjednu dozu antikoagulansa varfarinskog tipa, kao ni na protrombinsko vrijeme (PV) i internacionalni normalizirani omjer (INR).

Ketokonazol

Primjena ketokonazola (snažni inhibitor CYP3A4) u stanju dinamičke ravnoteže nije rezultirala klinički značajnim povećanjem izloženosti ambrisentanu (vidjeti dio 5.2).

Učinak ambrisentana na prijenosnike ksenobiotika

In vitro, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama nema inhibitorni učinak na humane prijenosnike, uključujući P-glikoprotein (Pgp), protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP, engl. breast cancer resistance protein), protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (MRP2, engl. multi-drug resistance related protein 2), pumpu za izlučivanje žučnih soli (BSEP, engl. bile salt export pump), polipeptide koji transportiraju organske anione (OATP1B1 i OATP1B3, engl. organic anion transporting polypeptide) i o natriju ovisni kotransportni polipeptid za taurokolat (NTCP, engl. sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).

Ambrisentan je supstrat za Pgp-om posredovan efluks.

7

In vitro ispitivanja na štakorskim hepatocitima također su pokazala da ambrisentan nije inducirao ekspresiju proteina Pgp, BSEP ni MRP2.

Primjena ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina (supstrat Pgp-a) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Liječenje ambrisentanom se ne smije započeti u žena reproduktivne dobi ukoliko rezultat prethodno učinjenog testa na trudnoću nije negativan i ukoliko žena ne koristi pouzdane metode kontracepcije. Preporučuje se i mjesečno provoditi test na trudnoću tijekom primjene ambrisentana.

Trudnoća

Primjena ambrisentana je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Ispitivanja na životinjama su pokazala da je ambrisentan teratogen. Nema iskustva s primjenom u ljudi.

Žene koje primaju ambrisentan mora se upozoriti na rizik od fetalnih oštećenja, te se u slučaju trudnoće mora započeti s alternativnim oblicima liječenja (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ambrisentan u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje ambrisentana u mlijeku nije ispitivano u životinja. Primjena ambrisentana je stoga kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost muškaraca

U životinja je kronična primjena ERA, uključujući i ambrisentan, povezana s razvojem tubularne atrofije testisa (vidjeti dio 5.3). Iako u ispitivanju ARIES-E nije pronađen jasan dokaz o štetnom djelovanju ambrisentana na brojnost spermija kod dugoročne primjene, kronična primjena ambrisentana je povezana s promjenama u markerima spermatogeneze. Primijećeno je smanjenje koncentracije inhibina B u plazmi i povećanje koncentracije FSH u plazmi. Utjecaj na plodnost muškaraca nije poznat, no ne može se isključiti smanjenje spermatogeneze. Prema kliničkim ispitivanjima, kronična primjena ambrisentana nije povezana s promjenama koncentracije testosterona u plazmi.

Ambrisentan malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost izvođenja aktivnosti koje zahtijevaju prosuđivanje te motoričke ili kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava uzrokovanih primjenom ambrisentana (poput hipotenzije, omaglice, astenije i umora) (vidjeti dio 4.8). Prije upravljanja vozilom ili rada sa strojevima, bolesnici moraju znati kako ambrisentan može djelovati na njih.

8

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće primijećene nuspojave kod primjene ambrisentana bile su periferni edem (37%) i glavobolja (28%). Veća doza (10 mg) se povezivala s većom incidencijom spomenutih nuspojava, a periferni je edem češće bio teži u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Ozbiljne nuspojave povezane s primjenom ambrisentana uključuju anemiju (snižen hemoglobin, snižen hematokrit) i hepatotoksičnost.

Snižene koncentracije hemoglobina i hematokrit (10%) povezane su s antagonistima endotelinskih receptora, uključujući ambrisentan. Većina ovih sniženja uočena je tijekom prva 4 tjedna liječenja, nakon čega obično dolazi do stabilizacije hemoglobina (vidjeti dio 4.4).

Porast jetrenih enzima (2%), oštećenje jetre i autoimuni hepatitis (uključujući pogoršanje osnovne bolesti) primijećeni su uz ambrisentan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za nuspojave ovisne o dozi, kategorija učestalosti odražava višu dozu ambrisentana. Nuspojave unutar skupine iste učestalosti navedene su u padajućem slijedu prema ozbiljnosti.

9

880872-2749931Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Mučnina, Proljev, Povraćanje5 Često Abdominalna bol, Konstipacija Poremećaji jetre i žuči Često Porast jetrenih transaminaza Manje često Oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4), Autoimuni hepatitis (vidjeti dio 4.4) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Osip8 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Periferni edem, Zadržavanje tekućine, Bol/nelagoda u prsištu5, Umor Često Astenija 1 vidjeti dio 'Opis odabranih nuspojava'

2 učestalost glavobolja je veća pri primjeni 10 mg ambrisentana

3 slučajevi su zabilježeni samo u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima ambrisentana u kombinaciji s tadalafilom

4 većina prijavljenih slučajeva zatajenja srca bila je povezana s retencijom tekućine.

5 učestalosti su zabilježene samo u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima ambrisentana u kombinaciji s tadalafilom. Niža incidencija je zabilježena uz monoterapiju ambrisentanom.

6 slučajevi pogoršanja dispneje nepoznate etiologije, zabilježeni su kratko nakon početka terapije ambrisentanom

7 incidencija nazalne kongestije bila je ovisna o dozi tijekom terapije ambrisentanom 8 osip uključuje eritemski osip, generalizirani osip, papularni osip i pruritički osip

Opis odabranih nuspojava

Snižene vrijednosti hemoglobina

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi anemije koja je zahtijevala transfuziju krvnih stanica (vidjeti dio 4.4). Učestalost snižavanja hemoglobina (anemija) je bila veća pri primjeni 10 mg ambrisentana. Tijekom 12 tjedana placebom kontrolirane faze 3 kliničkih ispitivanja, srednja vrijednost koncentracije hemoglobina za bolesnike u grupi na ambrisentanu se smanjila (smanjenje za 0,83 g/dl), a zamijećena je već u četvrtom tjednu ispitivanja; srednje vrijednosti odstupanja od osnovne vrijednosti su se stabilizirale tijekom sljedećih 8 tjedana. Ukupno 17 bolesnika (6,5%) u grupi liječenoj ambrisentanom je imalo zabilježen pad hemoglobina ≥ 15% od početne vrijednosti, što je bilo ispod donje granice normale.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost ambrisentana u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od 8 do manje od 18 godina procijenjena je u 41 bolesnika koji su liječeni ambrisentanom u dozi od 2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno (skupina s nižom dozom) ili ambrisentanom 2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno, titriranih na 5 mg, 7,5 mg ili 10 mg obzirom na tjelesnu težinu (skupina s višom dozom) samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za PAH u ispitivanju faze IIb, otvorenog tipa u trajanju 24 tjedna. Sigurnost je nadalje procjenjivana u 38 od 41 ispitanika u dugoročnom nastavku ispitivanja. Zabilježene nuspojave, ocijenjene povezanima s ambrisentanom, bile su konzistentne s onima

zabilježenima u kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika, uz najčešće prijavljenu glavobolju (15%, 6/41 ispitanika tijekom 24-tjednog otvorenog ispitivanja faze IIb i 8%, 3/38 ispitanika tijekom dugoročnog nastavka ispitivanja) i nazalnu kongestiju (7%, 3/41 ispitanika tijekom 24-tjednog otvorenog ispitivanja faze IIb).

10

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322720900684484264Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U zdravih dobrovoljaca, primjena pojedinačne doze od 50 i 100 mg (5 i 10 puta više od maksimalne preporučene doze), bila je povezana s glavoboljom, crvenilom uz osjećaj vrućine, omaglicom, mučninom i nazalnom kongestijom.

Obzirom na mehanizam djelovanja, predoziranje ambrisentanom može potencijalno rezultirati i hipotenzijom (vidjeti dio 5.3). U slučaju izražene hipotenzije može se ukazati potreba za aktivnom kardiovaskularnom potporom. Nema specifičnog antidota.

Farmakoterapijska skupina: Antihipertenzivi, ostali antihipertenzivi: ATK oznaka: C02KX02

Mehanizam djelovanja

Ambrisentan je peroralno aktivni, antagonist endotelinskih receptora selektivan za endotelin A (ETA) receptor, iz skupine propanoatne kiseline. Endotelin igra značajnu ulogu u patofiziologiji PAH-a.

· Ambrisentan je potentan ETA antagonist (približno 4000 puta selektivniji za ETA u usporedbi s ETB ).

· Ambrisentan blokira ETA podvrstu receptora, smještenu uglavnom na glatkim mišićnim stanicama krvnih žila i kardiomiocitima. To sprječava endotelinom posredovanu aktivaciju sustava drugog glasnika, koja bi rezultirala vazokonstrikcijom i proliferacijom glatkih mišićnih stanica.

· Zbog selektivnosti ambrisentana za ETA receptore u odnosu na ETB receptore, očekuje se održano stvaranje vazodilatatora – dušikovog oksida i prostaciklina, posredovano ETB receptorima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze 3 (ARIES-1 i 2). ARIES-1 je uključilo 201 bolesnika i uspoređivalo je ambrisentan od 5 mg i 10 mg s placebom. ARIES-2 je provedeno na 192 bolesnika, a uspoređivan je ambrisentan od 2,5 mg i 5 mg s placebom. U oba ispitivanja ambrisentan je pridodan suportivnim/osnovnim lijekovima, koji su mogli uključivati kombinaciju digoksina, antikoagulansa, diuretika, kisika i vazodilatatora (blokatori kalcijskih kanala, ACE inhibitori). Uključeni bolesnici su bolovali od IPAH-a ili PAH-a povezanog s bolešću vezivnog tkiva (PAH-CTD). Većina bolesnika je imala simptome funkcionalnog razreda II (38,4%) ili III (55,0%) prema SZO-u. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s prethodno postojećom bolešću jetre (ciroza ili klinički značajno povišene aminotransferaze), kao ni bolesnici na drugoj ciljanoj terapiji za PAH (npr. prostanoidima). U ovom ispitivanju nisu procjenjivani hemodinamski pokazatelji.

Primarni ishod ispitivanja definiran za fazu 3 ispitivanja, bio je poboljšanje podnošenja napora procijenjeno nakon 12 tjedana testom šestominutnog hoda (6MWD; engl. 6 minute walk distance) promjenom u odnosu na ishodišne vrijednosti. U oba ispitivanja liječenje ambrisentanom je rezultiralo značajnim poboljšanjem 6MWD za svaku od ispitivanih doza ambrisentana.

11

Placebom prilagođeno poboljšanje srednjeg 6MWD u 12-tom tjednu, u usporedbi s početnim vrijednostima iznosilo je 30,6 m (95% CI: 2,9 do 58,3; p=0,008) u ispitivanju ARIES-1, i 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p < 0,001) u ARIES-2, za grupe ispitanika na 5 mg ispitivanog lijeka. Placebom prilagođeno srednje poboljšanje 6MWD u 12-tom tjednu, u bolesnika na 10 mg u ARIES-1 je iznosilo 51,4 m (95% CI: 26,6 do 76,2; p < 0,001).

Provedena je i predviđena kombinirana analiza faze 3 (ARIES-C). Placebom prilagođeno srednje poboljšanje 6MWD je iznosilo 44,6 m (95% CI: 24,3 do 64,9; p < 0,001) za dozu od 5 mg, a 52,5 m (95% CI: 28,8 do 76,2; p < 0,001) za dozu od 10 mg.

U ARIES-2, ambrisentan je (grupa s kombiniranom dozom) značajno usporio vrijeme do nastupa kliničkog pogoršanja PAH-a u odnosu na placebo (p < 0,001), omjer hazarda je pokazao

80% smanjenje (95% CI: 47% do 92%). Mjereni su: smrt, transplantacija pluća, hospitalizacija zbog PAH-a, septostomija atrija, dodavanje drugih lijekova za PAH i kriteriji ranog uzmaka (escape). Statistički značajan porast (3,41 ± 6,96) za skupinu s kombiniranim dozama, u ljestvici tjelesne sposobnosti u 'SF-36 Health Survey', zabilježen je u odnosu na placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Liječenje ambrisentanom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja u BDI (engl. Borg Dyspnea Index) u 12-tom tjednu (BDI prilagođen za placebo bio je -1,1 (95% CI: -1,8 do -0,4; p=0,019; skupina kombiniranih doza).

Dugoročni podaci

Bolesnici uključeni u ARIES-1 i 2 su mogli biti uključeni u dugoročni otvoreni, nastavak ispitivanja ARIES-E (n=383). Kombinirana srednja vrijednost izloženosti bila je oko 145 ± 80 tjedana, a maksimalna izloženost bila je oko 295 tjedana. Glavni primarni ishodi ovog ispitivanja bili su incidencija i težina štetnih događaja povezanih s dugotrajnom izloženošću ambrisentanu, uključujući i serumske vrijednosti pretraga funkcije jetre. Rezultati o sigurnosti zamijećeni pri dugotrajnoj izloženosti ambrisentanu u ovom ispitivanju bili su općenito u skladu s rezultatima zamijećenima u 12-tjednim, placebom kontroliranim ispitivanjima.

Zapažena vjerojatnost preživljenja za ispitanike koji su primali ambrisentan (skupina kombiniranih doza ambrisentana), nakon 1, 2 odnosno 3 godine je iznosila 93%, 85% odnosno 79%.

U otvorenom ispitivanju (AMB222), ambrisentan je ispitivan na 36 bolesnika radi evaluacije incidencije porasta koncentracije serumskih aminotransferaza, u bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju drugim ERA-om zbog abnormalnosti koncentracija aminotransferaza. Tijekom srednjeg razdoblja od 53 tjedna liječenja ambrisentanom niti u jednog uključenog bolesnika nije potvrđen serumski ALT > 3 x GGN koji bi zahtijevao trajan prekid liječenja. Pedeset posto bolesnika je tijekom tog vremena povisilo primjenjivanu dozu s 5 na 10 mg ambrisentana.

Kumulativna incidencija abnormalnosti serumskih aminotransferaza veća od 3 puta iznad gornje granice normale u fazi 2 i 3 ispitivanja (uključujući i otvorene nastavke ispitivanja), bila je 17 od 483 ispitanika, tijekom izloženosti srednjeg trajanja 79,5 tjedana. To je stopa od 2,3 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti za ambrisentan. U otvorenom dugoročnom nastavku ispitivanja ARIES-E, dvogodišnji rizik od razvoja povećanih serumskih razina aminotransferaze > 3 x GGN u bolesnika liječenih ambrisentanom bio je 3,9%.

Ostale kliničke informacije

Zamijećeno je poboljšanje hemodinamskih pokazatelja u bolesnika s PAH-om nakon 12 tjedana (n=29) u ispitivanju faze II (AMB220). Liječenje ambrisentanom dovelo je do porasta srednjeg kardijalnog indeksa, pada srednjeg plućnog arterijskog tlaka i srednje plućne vaskularne rezistencije.

Prijavljeno je smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kod terapije ambrisentanom. U

12-tjednim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, srednja vrijednost smanjenja sistoličkog odnosno dijastoličkog krvnog tlaka od početnih vrijednosti pa do kraja terapije bila je 3 mmHg

12

odnosno 4,2 mmHg. Srednje vrijednosti smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka zadržane su do 4 godine liječenja ambrisentanom u dugoročnom otvorenom ispitivanju ARIES E.

Tijekom ispitivanja interakcija na zdravim dobrovoljcima, nije nađen klinički značajan učinak na farmakokinetiku ambrisentana ili sildenafila, a kombinacija je bila dobro podnošena. Broj bolesnika koji su primali ambrisentan i sildenafil istodobno bio je 22 (5,7%) u ARIES-E, te 17 (47%) u AMB222 ispitivanju. Nisu uočeni dodatni sigurnosni problemi u tih bolesnika.

Klinička djelotvornost u kombinaciji s tadalafilom

Provedeno je multicentrično, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje ishoda faze III vođeno događajima (AMB112565/AMBITION) radi ocjenjivanja djelotvornosti početne kombinirane terapije ambrisentom i tadalafilom u odnosu na monoterapiju ambrisentanom ili tadalafilom u 500 prethodno neliječenih bolesnika s PAH-om, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1:1. Nijedan bolesnik nije primao samo placebo. Primarna analiza uspoređivala je podatke iz skupine liječene kombiniranom terapijom s objedinjenim podacima iz skupina liječenih monoterapijom. Provedene su i potporne usporedbe između skupine koja je primala kombiniranu

terapiju i pojedinih skupina liječenih monoterapijom. Sukladno kriterijima ispitivača, u ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa značajnom anemijom, retencijom tekućine ili rijetkim bolestima mrežnice. U ispitivanje nisu bili uključeni ni bolesnici koji su na početku ispitivanja imali vrijednosti ALT-a i AST-a ≥ 2 x GGN.

Na početku ispitivanja, 96% bolesnika prethodno nije primalo nikakvo liječenje specifično za PAH, a medijan vremena od dijagnoze do uključivanja u ispitivanje iznosio je 22 dana. Bolesnici su započeli liječenje ambrisentanom u dozi od 5 mg i tadalafilom u dozi od 20 mg, nakon čega je doza tadalafila titrirana do 40 mg u 4. tjednu, a doza ambrisentana do 10 mg u 8. tjednu, pod uvjetom da nije bilo nikakvih problema s podnošljivošću. Medijan trajanja dvostruko slijepog liječenja kombiniranom terapijom bio je dulji od 1,5 godina.

Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prvog nastupa događaja kliničkog neuspjeha, koji se definirao kao:

- smrt ili

- hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a - progresija bolesti

- nezadovoljavajući dugoročan klinički odgovor

Srednja vrijednost dobi svih bolesnika bila je 54 godine (standardno odstupanje: 15; raspon:

18 do 75 godina). Bolesnici su na početku ispitivanja imali bolest funkcionalnog razreda II (31%) i III (69%) prema SZO-u. Idiopatski ili nasljedni PAH bio je najčešća etiologija u ispitivanoj populaciji (56%), a nakon njega su slijedili PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (37%), PAH povezan s lijekovima i toksinima (3%), korigirana jednostavna kongenitalna srčana bolest (2%) i HIV (2%). Bolesnici s bolešću funkcionalnog razreda II i III prema SZO-u imali su srednju početnu vrijednost 6MWD od 353 m.

Mjere ishoda

U usporedbi s objedinjenim podacima iz skupina liječenih monoterapijom, liječenje kombiniranom terapijom smanjilo je rizik od kompozitne mjere ishoda – kliničkog neuspjeha – za 50% (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR]: 0,502; 95% CI: 0,348 – 0,724; p = 0,0002) do posljednjeg kontrolnog posjeta [Slika 1 i Tablica 1]. Učinak liječenja temeljio se na smanjenju hospitalizacija za 63% uz kombiniranu terapiju, uspostavljen je rano i bio je održan. Djelotvornost kombinirane terapije s obzirom na primarnu mjeru ishoda bila je konzistentna kada se uspoređivala s pojedinom monoterapijom, kao i u podskupinama prema dobi, etničkom podrijetlu, geografskoj regiji i etiologiji (idiopatski PAH/nasljedni PAH i PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva). Učinak je bio značajan i za bolesnike s bolešću funkcionalnog razreda II i za one s bolešću funkcionalnog razreda III.

13

Slika 1

900429-2845661

Tablica 1

832097-4992679 Ambrisentan + tadalafil (N=253) Objedinjene monoterapije (N=247) Monoterapija ambrisentanom (N=126) Monoterapija tadalafilom (N=121) Vrijeme do prvog događaja kliničkog neuspjeha (ocijenjen događaj) Klinički neuspjeh, br. (%) 46 (18%) 77 (31%) 43 (34) 34 (28) Omjer hazarda (95% CI) 0,502 (0,348; 0,724) 0,477 (0,314; 0,723) 0,528 (0,338; 0,827) P-vrijednost, log-rang test 0,0002 0,0004 0,0045 Sastavnica kompozitne mjere ishoda kao prvi događaj kliničkog neuspjeha (ocijenjen događaj) Smrt (bilo koji uzrok) 9 (4%) 8 (3%) 2 (2) 6 (5) Hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a 10 (4%) 30 (12%) 18 (14) 12 (10) Progresija bolesti 10 (4%) 16 (6%) 12 (10) 4 (3) Nezadovoljavajući dugoročan klinički odgovor 17 (7%) 23 (9%) 11 (9) 12 (10) Vrijeme do prve hospitalizacije zbog pogoršanja PAH-a (ocijenjen događaj) Prva hospitalizacija, br. (%) 19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%) Omjer hazarda (95% CI) 0,372 0,323 0,442 P-vrijednost, log-rang test 0,0002 < 0,0001 0,0124

14

Sekundarne mjere ishoda

Ispitivale su se i sekundarne mjere ishoda:

Tablica 2

832110-2457185Sekundarne mjere ishoda (promjena od početka ispitivanja do 24. tjedna) Ambrisentan + tadalafil Objedinjene monoterapije Razlika i interval pouzdanosti p-vrijednost NT-proBNP (engl. N-terminal proBrain Natriuremic Peptide) (% smanjenja) -67,2 -50,4 % razlike -33,8; 95% CI: -44,8, -20,7 p < 0,0001 % ispitanika koji su ostvarili zadovoljavajući klinički odgovor u 24. tjednu 39 29 Omjer izgleda 1,56; 95% CI: 1,05, 2,32 p=0,026 6MWD (m, medijan promjene) 49,0 23,8 22,75 m; 95% CI: 12,00; 33,50 p < 0,0001

Idiopatska plućna fibroza

Provođeno je ispitivanje na 492 bolesnika (ambrisentan N=329, placebo N=163) s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), od kojih je 11% imalo sekundarnu plućnu hipertenziju (SZO skupina 3), no isto je ranije prekinuto kada je utvrđeno da se primarni ishod djelotvornosti neće postići (ispitivanje ARTEMIS-IPF). Devedeset događaja (27%) progresije IPF-a (uključujući hospitalizaciju zbog respiratornih poteškoća) ili smrti je zapaženo u skupini bolesnika na ambrisentanu u odnosu na

28 događaja (17%) u placebo skupini. Stoga je ambrisentan kontraindiciran u liječenju bolesnika s IPF-om sa ili bez sekundarne plućne hipertenzije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AMB112529

Sigurnost i podnošljivosti ambrisentana uz doziranje jednom dnevno tijekom 24 tjedna procijenjena je u nekontroliranom ispitivanju otvorenog tipa u 41-og pedijatrijskog bolesnika s PAH u dobi od 8 do manje od 18 godina (medijan: 13 godina). Etiologija PAH bila je idiopatska (n=26; 63%), perzistentni kongenitalni PAH usprkos kirurškim intervencijama (n=11; 27%), sekundarni kao posljedica bolesti vezivnog tkiva (n=1; 2%), ili obiteljski (n=3; 7.3%). Od 11 ispitanika s kongenitalnom bolesti srca, 9 je imalo ventrikularni septalni defekt, 2 atrijski septalni defekt i 1 perzistentni otvoreni ductus. Bolesnici su na početku ispitivanja klasificirani u funkcionalni razred II (n=32; 78%) ili III (n=9; 22%) prema SZO. Na ulasku u ispitivanje bolesnici su bili liječeni lijekovima za PAH (najčešće monoterapija PDE5i [n=18; 44%], kombinirana terapija s PDE5i i prostanoidima [n=8; 20%]) ili monoterapija prostanoidima [n=1; 2%], te su nastavili sa svojim liječenjem za PAH tijekom ispitivanja. Bolesnici su podijeljeni u dvije dozne skupine: 2,5 mg ili 5 mg ambrisentana jednom dnevno (niža doza, n=21) i 2,5 mg ili 5 mg ambrisentana jednom dnevno titrirano na 5 mg, 7,5 mg ili 10 mg obzirom na tjelesnu težinu (viša doza, n=20). Ukupno je 20 bolesnika iz obje dozne skupine bilo titrirano kroz 2 tjedna obzirom na klinički odgovor i podnošljivost; 37 bolesnika završilo je sudjelovanje u ispitivanju; 4 bolesnika su se povukla iz ispitivanja.

Nije zabilježen o dozi ovisan trend učinka ambrisentana na povećanje kapaciteta (6MWD) kao glavnog ishoda djelotvornosti. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za 6MWD u 24. tjednu u bolesnika u nižoj i u višoj doznoj skupini, s mjerenjima na početku i u 24. tjednu bila je +55,14 m (95% CI: 4,32 do 105,95) u 18 bolesnika, odnosno +26,25 m (95% CI: -4,59 do 57,09) u 18 bolesnika. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za 6MWD u 24. tjednu za ukupno 36 bolesnika (obje doze zajedno) bila je +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Ti su rezultati bili konzistentni s onima primijećenima u odraslih. U 24. tjednu, 95% bolesnika iz niže i 100% bolesnika

15

iz više doze ostali su stabilni (funkcionalni razred nepromijenjen ili se poboljšao). Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez događaja pogoršanja PAH-a (smrt [svi uzroci], transplantacija pluća, ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH ili pogoršanja vezano uz PAH) u 24. tjednu bila je 86% u nižoj i 85% u skupini s višom dozom.

Hemodinamika je određivana u 5 bolesnika (u nižoj doznoj skupini). Srednja vrijednost povećanja srčanog indeksa od početne vrijednosti iznosila je +0,94 l/min/m2, srednja vrijednost smanjenja srednjeg plućnog arterijskog tlaka bila je -2,2 mmHg, a srednja vrijednost smanjenja plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) bila je -277 dyn s/cm5

(-3,46 mmHg/l/min).

U pedijatrijskih bolesnika s PAH koji su primali ambrisentan tijekom 24 tjedna, srednja geometrijska vrijednost smanjenja od početne vrijednosti u NT-pro-BNP-u bila je 31% u skupini s nižom dozom (2,5 i 5 mg) i 28% u skupini s višom dozom (5, 7,5 i 10 mg).

Ispitivanje AMB114588

Dugoročni podaci dobiveni su od 38 od 41 pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od 8 do manje od 18 godina liječenih ambrisentanom u 24-tjednom randomiziranom ispitivanju. Prema početnim podacima iz ispitivanja AMB112529, većina bolesnika koji su prešli u ovaj dugoročni nastavak ispitivanja imala je idiopatski ili nasljedni PAH (68%). Srednja vrijednost trajanja izloženosti

(± standardno odstupanje) liječenju ambrisentanom iznosila je približno 4,0 ± 2,5 godina (raspon: 3 mjeseca do 10,0 godina). Bolesnici su u otvorenom nastavku ispitivanja po potrebi smjeli primati dodatnu terapiju za PAH, a doza ambrisentana mogla se prilagođavati u koracima od 2,5 mg.

Sveukupno je 66% bolesnika koji su nastavili sudjelovanje u nastavku ispitivanja i dalje primalo istu dozu ambrisentana koja se primjenjivala u ispitivanju AMB112529.

Kliničko pogoršanje definiralo se kao smrt (zbog bilo kojeg uzroka), stavljanje na listu za transplantaciju pluća ili atrijsku septostomiju ili pogoršanje PAH-a koje je dovelo do hospitalizacije, promjene doze ambrisentana, dodavanja ili promjene doze trenutno primjenjivanih lijekova za PAH ili povećanja funkcionalnog razreda prema SZO-u te smanjenje 6MWD rezultata za 20% ili znakovi/simptomi zatajenja desnog srca. U istim vremenskim točkama kod ukupno 71% bolesnika nije došlo do pogoršanja PAH-a, dok je u 11 sudionika (29%) iz sve 4 dozne skupine nastupilo kliničko pogoršanje PAH-a na temelju najmanje jednog kriterija, a 5 od tih 11 sudionika (45%) ispunjavalo je više od jednog kriterija kliničkog pogoršanja. Kaplan-Meierova procjena preživljenja iznosila je 94,74% nakon 3 godine odnosno 92,11% nakon 4 godine od početka liječenja.

Promjene od početka ispitivanja AMB112529 do kraja nastavka ispitivanja pokazale su srednju vrijednost povećanja 6MWD rezultata za 58,4 ± 88 metara (poboljšanje za 17% u odnosu na početni rezultat) u svim doznim skupinama.

Prilikom uključivanja u ispitivanje AMB114588 među ispitanicima su bila zastupljena sva 4 funkcionalna razreda prema SZO-u (I, II, III i IV), pri čemu je više od polovice sudionika

ispunjavalo kriterije za razred II (n=22; 58%), a preostali sudionici kriterije za razred I (n=9; 24%), III (n=6; 16%) ili IV (n=1; 3%). Osim srednje vrijednosti povećanja 6MWD rezultata za 17,0%, promjene od početka ispitivanja AMB112529 do kraja nastavka ispitivanja (N=29) pokazale su da se funkcionalni razred prema SZO-u poboljšao (45%) ili ostao nepromijenjen (55%) te da se nije pogoršao.

Apsorpcija

U ljudi se ambrisentan brzo apsorbira. Nakon peroralne primjene ambrisentan postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) oko 1,5 h nakon primjene doze i natašte i nakon obroka. Cmax i površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu (AUC) povisuju proporcionalno dozu u terapijskom rasponu doza. Stanje dinamičke ravnoteže se općenito postiže nakon 4 dana uzastopne primjene lijeka.

16

U ispitivanju utjecaja hrane zdravi dobrovoljci primali su ambrisentan natašte i nakon obroka bogatog mastima; Cmax je bio smanjen za 12% dok je AUC ostao nepromijenjen. Ovo smanjenje vršne koncentracije nije klinički značajno te se ambrisentan može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Ambrisentan se u visokoj mjeri veže na proteine plazme. U in vitro testovima vezanje ambrisentana na proteine plazme prosječno je iznosilo 98,8% i bilo je neovisno o koncentracijama u rasponu od

0,2 - 20 mikrograma/ml. Ambrisentan se prvenstveno veže na albumin (96,5%), a u manjoj mjeri na alfa1-kiseli glikoprotein.

Raspodjela ambrisentana u eritrocite je mala; srednji omjer distribucije između krvi i plazme iznosi 0,57 za muškarce i 0,61 za žene.

Biotransformacija

Ambrisentan je nesulfonamidski ERA (derivat propionatne kiseline).

Glukuronidacija do ambrisentan-glukuronida (13%) se odvija putem nekoliko izoenzima uridil-glukuronid transferaza - UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S). Ambrisentan se također metabolizira oksidativnim metabolizmom uglavnom putem CYP3A4, a manje putem CYP3A5 i CYP2C19 do 4-hidroksimetil ambrisentana (21%), koji se potom metabolizira glukuronidacijom do 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronida (5%). Afinitet vezanja 4-hidroksimetil ambrisentana za humani endotelinski receptor je 65 puta manja od afiniteta ambrisentana. Stoga se pri koncentracijama zabilježenim u plazmi (oko 4% izvornog ambrisentana), od 4-hidroksimetil ambrisentana ne očekuje doprinos farmakološkoj aktivnosti ambrisentana.

In vitro podaci pokazuju da je ambrisentan u koncentraciji od 300 µM uzrokovao manje nego 50%-tnu inhibiciju UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) te enzima citokroma P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). In vitro, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira humane prijenosnike, uključujući Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni NTCP. Osim toga, ambrisentan nije inducirao ekspresiju proteina MRP2, P-gp ni BSEP na štakorskim hepatocitima. Sveukupno, in vitro podaci ukazuju da ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama (Cmax u plazmi do 3,2 µM) ne bi trebao imati učinak na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, na enzime citokroma P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 niti na transport putem BSEP-a, BCRP-a, Pgp-a, MRP2, OATP1B1/3 ili NTCP-a.

Ispitivan je učinak stanja dinamičke ravnoteže ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina (25 mg), mjerenu PV-om i INR-om, na 20 zdravih dobrovoljaca. Ambrisentan nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina. Slično tome, niti varfarin ne utječe na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.5).

Učinak sedmodnevne primjene sildenafila (20 mg triput dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze ambrisentana, kao i učinak sedmodnevne primjene ambrisentana (10 mg dnevno) na farmakokinetiku sildenafila, ispitivan je na 19 zdravih dobrovoljaca. Osim 13%-tnog povećanja Cmax za sildenafil pri istodobnoj primjeni ambrisentana, nisu zabilježene druge promjene farmakokinetskih karakteristika sildenafila, N-dezmetil-sildenafila i ambrisentana. Blagi porast Cmax za sildenafil se ne smatra klinički značajnim (vidjeti dio 4.5).

Učinak stanja dinamičke ravnoteže ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze tadalafila, kao i učinak stanja dinamičke ravnoteže tadalafila (40 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze ambrisentana, ispitivan je na 23 zdrava dobrovoljca. Ambrisentan nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku tadalafila. Slično tome, niti tadalafil nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.5).

17

Učinak ponavljanih doza ketokonazola (400 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze od 10 mg ambrisentana, ispitivan je na 16 zdravih dobrovoljaca. Izloženost ambrisentanu mjerena kao AUC(0-∞) odnosno Cmax porasla je za 35% odnosno za 20%. Nije vjerojatno da ova promjena izloženosti bude od kliničkog značaja, te se stoga ambrisentan može primjenjivati istodobno s ketokonazolom.

U zdravih dobrovoljaca je ispitivan učinak ponavljajućeg doziranja ciklosporina A (100-150 mg dva puta dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (5 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže, i učinke ponavljajućeg doziranja ambrisentana (5 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku ciklosporina A (100-150 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže. Kod primjene višekratnih doza ciklosporina A, Cmax ambrisentana povećana je 48%, a AUC(0-τ) 121%. Na temelju tih promjena, pri istodobnoj primjeni sa ciklosporinom A doza ambrisentana u odraslih bolesnika ili pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg treba biti ograničena na 5 mg jednom dnevno; u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 20 kg do < 50 kg treba biti ograničena na 2,5 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Međutim, višekratne doze ambrisentana nisu imale relevantan klinički značaj na izloženost ciklosporinu A, te nije sigurna potreba prilagodbe doze ciklosporina A.

Na zdravim dobrovoljcima istraživani su učinci jedne i ponovljenih doza rifampicina (600 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (10 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon početnih doza rifampicina pronađen je prolazni porast AUC(0-τ) ambrisentana (121% u prvoj i 116% nakon druge doze rifampicina), vjerojatno zbog inhibicije OATP od strane rifampicina. Međutim, nakon višekratne primjene doza rifampicina nije bilo klinički značajnog utjecaja na izloženost ambrisentanu do dana 8. Bolesnike na terapiji ambrisentanom trebalo bi na početku liječenja rifampicinom pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Učinak ponavljanih doza ambrisentana (10 mg) na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina je proučavan na 15 zdravih dobrovoljaca. Višestruke doze ambrisentana rezultirale su blagim povećanjem AUC0-kraj i vršnih koncentracija te 29%-nim povećanjem Cmax za digoksin. Povećanje izloženosti digoksinu primijećeno u prisustvu višekratnog doziranja ambrisentana se ne smatra klinički značajnim, te nije sigurna potreba prilagodbe doze digoksina (vidjeti dio 4.5).

Ispitivan je utjecaj 12-dnevne primjene ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze oralnih kontraceptiva koji sadržavaju etinilestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) na zdravim dobrovoljkama. Uočeno je blago smanjenje Cmax za 8 % te AUC(0-∞) za 4 % kod etinilestradiola i povećanje Cmax za 13% te AUC(0-∞) za 14% kod noretindrona. Ove promjene u izloženosti etinilestradiolu i noretindronu su male i ne očekuje se da budu klinički značajne (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Ambrisentan i njegovi metaboliti se eliminiraju prvenstveno putem žuči, nakon metaboliziranja u jetri i/ili izvan nje. Otprilike 22% peroralno primijenjene doze nađeno je u urinu, od čega je 3,3% neizmijenjeni ambrisentan. Poluvrijeme eliminacije u plazmi u ljudi iznosi od 13,6 do 16,5 sati.

Posebne populacije

Odrasla populacija (spol, dob)

Temeljem rezultata analize farmakokinetike u populaciji zdravih dobrovoljaca i bolesnika s PAH-om, starosna dob i spol ne utječu značajno na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dostupni za pedijatrijsku populaciju su ograničeni. Farmakokinetika je ispitivana u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 8 do manje od 18 godina starosti u jednom kliničkom ispitivanju (AMB112529).

18

Farmakokinetika ambrisentana nakon peroralne primjene u ispitanika s PAH-om u dobi od 8 do manje od 18 godina starosti općenito je bila konzistentna s farmakokinetikom u odraslih, nakon preračunavanja prema tjelesnoj težini. Model izveden za pedijatrijsku izloženost u stanju ravnoteže (AUCss) za niske i za visoke doze u svim skupinama prema tjelesnoj težini bio je unutar 5. i 95. percentile povijesnih podataka za izloženost u odraslih osoba pri niskoj dozi (5 mg) i visokoj dozi

(10 mg).

Oštećenje funkcije bubrega

Ambrisentan se značajno ne metabolizira niti se uklanja bubregom (izlučuje). U analizama populacijske farmakokinetike, klirens kreatinina se pokazao statistički značajnom kovarijancom koja utječe na oralni klirens ambrisentana. Veličina smanjenja oralnog klirensa je umjerena (20-40%) u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem, pa prema tome vjerojatno nije od kliničkog značaja. Ipak se preporučuje oprez pri primjeni kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Glavni putevi metaboliziranja ambrisentana su glukuronidacija i oksidacija, te poslije eliminacija putem žuči. Stoga se očekuje da bi oštećenje jetre moglo dovesti do povećanja izloženosti ambrisentanu (Cmax i AUC). U analizama populacijske farmakokinetike, smanjenje oralnog klirensa se pokazalo proporcionalno vrijednostima bilirubina. Međutim, jačina učinka bilirubina je umjerena (u usporedbi s tipičnim bolesnikom s bilirubinom od 0,6 mg/dl, bolesnik s povišenim bilirubinom od 4,5 mg/dl će imati otprilike 30% manji oralni klirens ambrisentana). Farmakokinetika ambrisentana u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (sa ili bez ciroze), nije ispitivana. Stoga se ne preporučuje uvođenje ambrisentana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili klinički značajnim porastom jetrenih aminotransferaza (> 3 x GGN) (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Obzirom na primarni farmakološki učinak skupine, jedna velika doza ambrisentana (tj. predoziranje), mogla bi sniziti arterijski tlak i prouzročiti hipotenziju i simptome vezane uz vazodilataciju.

Ambrisentan se nije pokazao kao inhibitor transporta žučnih kiselina ili kao uzrok simptomatske hepatotoksičnosti.

Tijekom kronične primjene ambrisentana, zamijećene su upala i promjene epitela sluznice nosne šupljine u glodavaca, pri izloženosti koje su bile ispod terapijskih razina u ljudi. U pasa su zapaženi blagi upalni odgovori pri 20 puta većoj izloženosti od one u bolesnika.

Hiperplazija nosne kosti i etmoida je zamijećena u nosnoj šupljini štakora koji su primali ambrisentan pri izloženosti razinama 3 puta većim od kliničkog AUC. Hiperplazija nosne kosti nije primijećena kod primjene ambrisentana u miševa ili pasa. Prema dosadašnjim iskustvima s drugim tvarima, promjene kosti nosne školjke su uobičajeni odgovor na upalu nosne sluznice u štakora.

U in vitro ispitivanjima na kulturi stanica sisavaca, visoke doze ambrisentana su se pokazale klastogene. Nisu nađeni dokazi mutagenog ili genotoksičnog potencijala ambrisentana na bakterije ili u dva in vivo ispitivanja na glodavcima.

U dvogodišnjim oralnim ispitivanjima na štakorima i miševima nije nađen dokaz kancerogenog potencijala. Pronađen je mali porast fibroadenoma mliječne žlijezde (benigni tumor) kod mužjaka štakora samo pri najvišim dozama. Sistemska izloženost ambrisentanu kod mužjaka štakora pri toj dozi (temeljeno na AUC u stanju dinamičke ravnoteže) bila je 6 puta veća od one postignute pri kliničkoj dozi od 10 mg/dan.

Atrofija tubula u testisu, katkad povezana s aspermijom, nađena je u ispitivanjima toksičnosti ponavljanih oralnih doza i ispitivanjima plodnosti na mužjacima štakora i miševa bez sigurnosnih granica. Promjene u testisu se nisu u potpunosti povukle tijekom perioda praćenja bez primjene lijeka. Međutim, testikularne promjene nisu nađene u ispitivanjima na psima u trajanju do 39 tjedana s izloženošću 35 puta većom od one u ljudi temeljene na AUC. Nije bilo učinaka ambrisentana na

19

pokretljivost spermija mužjaka štakora pri svim ispitivanim dozama (do 300 mg/kg/dan). Malo

(< 10%) smanjenje postotka morfološki normalnih spermija zabilježeno je pri dozi 300 mg/kg/dan ali ne pri dozi 100 mg/kg/dan (> 9 puta kliničke izloženosti pri 10 mg/dan). Učinak ambrisentana na plodnost muškaraca nije poznat.

Ambrisentan je teratogen za štakore i kuniće. Pri svim testiranim dozama su zabilježene abnormalnosti donje čeljusti, jezika i/ili nepca. Uz to je u ispitivanju na štakorima opažena povećana incidencija defekata interventrikularnog septuma, abnormalnosti medijastinalnih i abdominalnih krvnih žila, abnormalnosti štitnjače i timusa, osifikacije sfenoidne kosti i smještaja umbilikalne arterije na lijevoj strani mokraćnog mjehura umjesto na desnoj strani. Teratogenost je pretpostavljeni učinak skupine antagonista endotelinskih receptora.

Primjena ambrisentana na ženkama štakora tijekom kasne trudnoće i laktacije uzrokovala je štetne događaje u vidu promjena u ponašanju majke, smanjenja preživljenja mladunčadi i poremećaja reproduktivne sposobnosti potomstva (uz nalaz smanjenih testisa na nekropsiji), pri izloženosti kod AUC-a trostruko većeg od onog kod maksimalne preporučene doze u ljudi.

U mladih štakora kojima je ambrisentan primijenjivan peroralno jednom dnevno tijekom perioda od 7. do 26., 36. ili 62. postnatalnog dana (što odgovara dobi od novorođenčeta do kasne adolescencije u ljudi), nakon uočenih zvukova disanja, apneje i hipoksije zabilježeno je smanjenje težine mozga (-3% do -8%), bez morfoloških ili neurobihevioralnih promjena. Ti su se učinci pojavili pri AUC razinama 1,8 do 7 puta većima od pedijatrijske izloženosti u ljudi pri dozi od 10 mg. U drugom ispitivanju, kod primjene u štakora starih 5 tjedana (što odgovara dobi od približno 8 godina u ljudi), smanjenje težine mozga primijećeno je samo uz vrlo visoke doze i samo u mužjaka. Raspoloživi neklinički podaci nisu dostatni za razumijevanje kliničkog značaja ovog nalaza u djece mlađe od 8 godina.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film ovojnica

Volibris 2,5 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

talk

titanijev dioksid (E171) makrogol

lecitin (soja) (E322)

Volibris 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

talk

titanijev dioksid (E171) makrogol

lecitin (soja) (E322)

allura red AC aluminium lake (E129)

Nije primjenjivo.

20

Volibris 2,5 mg filmom obložene tablete

2 godine

Volibris 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete

5 godina

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Volibris 2,5 mg filmom obložene tablete

Neprozirna bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu od polipropilena i folijom od polietilena.

Bočica sadrži 30 filmom obloženih tableta.

Volibris 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete Blisteri od PVC/PVDC/aluminijske folije.

Pakiranja s 10 x 1 ili 30 x 1 filmom obloženom tabletom u blisterima s jediničnim dozama. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Volibris sadrži djelatnu tvar ambrisentan. On pripada skupini lijekova koji se nazivaju 'ostalim antihipertenzivima' (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka).

Koristi se za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 8 i više godina. PAH je povišeni krvni tlak u krvnim žilama (plućnim arterijama) koje prenose krv od srca prema plućima. Kod ljudi s PAH-om ove arterije su sužene, zbog čega srce mora raditi snažnije kako bi protisnulo krv kroz njih. Zbog toga bolesnici osjećaju umor, omaglicu i nedostatak zraka.

Volibris proširuje plućne arterije što srcu olakšava pumpanje krvi kroz njih. To dovodi do snižavanja krvnog tlaka i olakšavanja simptoma.

Volibris se može primjenjivati i u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje PAH-a.

Nemojte uzimati Volibris:

· ako ste alergični na ambrisentan, soju ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako ste trudni, ako planirate trudnoću ili ako biste mogli ostati trudni jer ne koristite pouzdane metode zaštite od začeća (kontracepciju). Molimo pročitajte informacije u poglavlju 'Trudnoća'.

· ako dojite. Pročitajte informacije pod naslovom 'Dojenje'

· ako bolujete od bolesti jetre. Razgovarajte sa svojim liječnikom, koji će odlučiti je li ovaj lijek pogodan za Vas.

· ako Vam se na plućima stvaraju ožiljci nepoznatog uzroka (idiopatska plućna fibroza).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek:

· ako imate problema s jetrom

· ako imate anemiju (smanjeni broj crvenih krvnih stanica)

· ako Vam zbog tekućine otiču šake, gležnjevi ili stopala (periferni edem)

· ako imate plućnu bolest kod koje dolazi do začepljenja vena u plućima (plućna venookluzivna bolest)

→ Vaš liječnik će odlučiti je li Volibris prikladan za Vas.

Morat ćete redovito provoditi krvne pretrage

Prije nego počnete uzimati Volibris, kao i redovito tijekom liječenja, liječnik će napraviti krvne pretrage kako bi se ustanovilo:

· imate li anemiju

· radi li Vaša jetra ispravno.

→Važno je da redovito provodite krvne pretrage za vrijeme liječenja lijekom Volibris.

Znakovi mogućeg nepravilnog rada jetre uključuju:

· gubitak apetita

· osjećaj mučnine

· povraćanje

· povišenu tjelesnu temperaturu (vrućicu)

· bol u trbuhu (abdomenu)

· žutilo kože ili bjeloočnica (žutica)

· tamnu boju urina

· svrbež kože.

Ako primijetite neki od ovih simptoma:

→ Odmah obavijestite svog liječnika.

Djeca

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 8 godina jer nisu poznate sigurnost i djelotvornost lijeka u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Volibris

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako započinjete terapiju ciklosporinom A (lijek koji se koristi nakon transplantacije organa ili za liječenje psorijaze), liječnik će možda trebati prilagoditi dozu lijeka Volibris.

Ako uzimate rifampicin (antibiotik koji se koristi za liječenje ozbiljnih infekcija), liječnik će Vas nadzirati kada započnete uzimati Volibris.

Ako uzimate druge lijekove za liječenje PAH-a (npr. iloprost, epoprostenol, sildenafil), liječnik će Vas možda morati nadzirati.

→ Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova.

Trudnoća

Volibris može štetno utjecati na nerođenu djecu začetu prije, tijekom ili ubrzo nakon terapije.

→ Ako postoji mogućnost da zatrudnite koristite pouzdanu metodu zaštite od začeća (kontracepciju) tijekom terapije lijekom Volibris. Razgovarajte s liječnikom o tome.

→ Nemojte uzimati Volibris ako ste trudni ili planirate trudnoću.

→ Ukoliko zatrudnite ili mislite da ste zatrudnjeli tijekom uzimanja lijeka Volibris, odmah posjetite svog liječnika.

Ako ste žena koja bi mogla začeti, liječnik će Vas zamoliti da napravite test na trudnoću prije početka liječenja ovim lijekom , ali i redovito za vrijeme trajanja liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se djelatna tvar lijeka Volibris u majčino mlijeko.

→ Nemojte dojiti dijete dok uzimate Volibris. Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome.

Plodnost

Ako ste muškarac koji uzima Volibris, moguće je da će Volibris utjecati na smanjenje broja spermija. Ako imate bilo kakvih pitanja ili ste zabrinuti oko toga, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Volibris može uzrokovati nuspojave, poput niskog krvnog tlaka, omaglice, umora (vidjeti dio 4.), koje mogu utjecati na Vašu sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima. Simptomi bolesti mogu također smanjiti sposobnost upravljanja vozilom i rada sa strojevima.

→ Nemojte voziti ili upravljati strojevima ako se ne osjećate dobro.

Volibris sadrži laktozu

Volibris tablete sadržavaju male količine šećera koji se zove laktoza. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere,

→ Obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Volibris sadrži lecitin koji se dobiva iz soje

Ako ste alergični na soju, ne smijete uzimati ovaj lijek (pogledajte dio 2. 'Nemojte uzimati Volibris').

Volibris 5 mg i 10 mg tablete sadrže boju allura red AC aluminium lake (E129) Ona može izazvati alergijske reakcije (pogledajte dio 4).

Volibris sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka Volibris uzeti

Odrasli

Uobičajena doza lijeka Volibris je jedna tableta od 5 mg, jednom dnevno. Liječnik može odlučiti povećati Vam dozu na 10 mg jednom dnevno.

Ako već uzimate ciklosporin A, ne uzimajte više od jedne tablete Volibris 5 mg, jednom dnevno.

Adolescenti i djeca u dobi od 8 do manje od 18 godina

Liječnik može odlučiti povećati Vašu dozu. Važno je da dijete redovito dolazi u posjete liječniku, jer prilagodba doze može biti potrebna povećanjem dobi ili tjelesne težine djeteta.

Ako se uzima u kombinaciji s ciklosporinom A, doza lijeka Volibris u adolescenata i djece tjelesne težine manje od 50 kg bit će ograničena na 2,5 mg jednom dnevno, ili 5 mg jednom dnevno ako je tjelesna težina 50 kg ili veća.

Kako uzeti Volibris

Najbolje je popiti tabletu svaki dan u isto vrijeme. Tabletu progutajte cijelu, s čašom vode. Tablete nemojte lomiti, drobiti ni žvakati. Volibris možete uzeti neovisno o obroku.

Vađenje tablete iz blister pakiranja (samo za tablete od 5 mg i 10 mg)

Ove tablete dolaze u posebnom pakiranju da bi se spriječilo da ih otvore djeca.

1. Odvajanje jedne tablete: razderati duž iscrtkane linije za razdvajanje da bi odvojili jedan "džep" iz trake.

2. Odlijepite vanjski sloj: počnite od obojanog kuta, podignite i odlijepite džep.

3. Istisnite tabletu: lagano pritisnite jedan kraj tablete kroz foliju.

Volibris 2,5 mg tablete dolaze u bočici, a ne u blister pakiranju.

Ako uzmete više Volibris tableta nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, veća je vjerojatnost pojave nuspojava poput glavobolje, crvenila praćenog osjećajem vrućine, omaglice, mučnine ili niskog krvnog tlaka koji može izazvati ošamućenost.

→ Upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet ako uzmete više tableta nego što je propisano.

Ako ste zaboravili uzeti Volibris

Ako zaboravite uzeti tabletu lijeka Volibris uzmite ju čim se sjetite, a zatim nastavite liječenje kao i prije.

→ Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Volibris

Volibris je terapija koju morate uzimati kako biste kontrolirali PAH.

→ Nemojte prestati uzimati Volibris osim ako se tako niste dogovorili sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo što od navedenog: Alergijske reakcije

Ovo je česta nuspojava koja se može javiti u do 1 na 10 osoba. Možda ćete primijetiti:

· osip ili svrbež i oticanje (obično lica, usana, jezika ili grla), koje može uzrokovati otežano disanje ili gutanje.

Oticanje (edem), osobito gležnjeva i stopala

Ovo je vrlo česta nuspojava koja se može javiti u više od 1 na 10 osoba.

Zatajenje srca

Zatajenje srca posljedica je toga što srce ne pumpa dovoljno krvi. Ovo je česta nuspojava koja se može javiti u do 1 na 10 osoba. Simptomi uključuju:

· nedostatak zraka

· izrazit umor

· oticanje gležnjeva i nogu.

Smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

Ovo je vrlo česta nuspojava koja se može javiti u više od 1 na 10 osoba. Ponekad može biti potrebna transfuzija krvi. Simptomi uključuju:

· umor i slabost

· nedostatak zraka

· opće loše osjećanje.

Nizak krvni tlak (hipotenzija)

Ovo je česta nuspojava koja se može javiti u do 1 na 10 osoba. Simptomi uključuju:

· ošamućenost

→ Odmah recite liječniku ako Vi (ili Vaše dijete) primijetite takve simptome ili ako se jave iznenada nakon uzimanja lijeka Volibris.

Iznimno je važno redovito raditi krvne pretrage, kako bi provjerili imate li anemiju te radi li Vaša jetra ispravno. Svakako pročitajte informacije u dijelu 2 pod „Morat ćete redovito provoditi krvne pretrage“ i „Znakovi mogućeg nepravilnog rada jetre“.

Ostale nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· glavobolja

· omaglica

· osjećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca)

· nedostatka zraka se pogoršava ubrzo nakon početka uzimanja lijeka Volibris

· curenje nosa ili začepljen nos, začepljenje ili bol u sinusima

· mučnina

· proljev

· umor.

U kombinaciji s tadalafilom (još jednim lijekom za PAH) Dodatno uz gore navedene nuspojave:

· navale crvenila (crvenilo kože)

· povraćanje

· bol/nelagoda u prsnom košu

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· zamagljen vid ili druge promjene vida

· nesvjestica

· poremećeni nalazi krvnih pretraga za funkciju jetre

· curenje nosa

· zatvor

· bol u trbuhu (abdomenu)

· bol ili nelagoda u prsnom košu

· navale crvenila (crvenilo kože)

· povraćanje

· slabost

· krvarenje iz nosa

· osip.

U kombinaciji s tadalafilom

Dodatno uz gore navedene nuspojave (osim poremećenih nalaza krvnih pretraga za funkciju jetre):

· zvonjava u ušima (tinitus).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· oštećenje jetre

· upala jetre koju uzrokuje vlastiti imunološki sustav (autoimuni hepatitis).

U kombinaciji s tadalafilom

· iznenadan gubitak sluha.

Nuspojave u djece i adolescenata

Očekuje se da će biti slične onima navedenim za odrasle u tekstu iznad.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koji više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Volibris sadrži

Djelatna tvar je ambrisentan.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg ambrisentana.

Za tablete od 2,5 mg:

Drugi sastojci su: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, poli(vinilni alkohol), talk, titanijev dioksid (E171), makrogol i lecitin (soja) (E322).

Za tablete od 5 mg ili 10 mg:

Drugi sastojci su: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, poli(vinilni alkohol), talk, titanijev dioksid (E171), makrogol, lecitin (soja) (E322) i boja allura red AC aluminium lake (E129).

Kako Volibris izgleda i sadržaj pakiranja

Volibris 2,5 mg filmom obložena tableta (tableta) je bijela, okrugla, konveksna tableta promjera 7 mm, s utisnutim „GS“ na jednoj i „K11“ na drugoj strani tablete.

Volibris 5 mg filmom obložena tableta (tableta) je blijedo ružičasta, četvrtasta, ispupčena tableta duljine 6,6 mm, s utisnutim oznakama „GS“ na jednoj i „K2C“ na drugoj strani tablete.

Volibris 10 mg filmom obložena tableta (tableta) je tamno ružičasta, ovalna, ispupčena tableta dimenzija 9,8 mm x 4,9 mm, s utisnutim oznakama „GS“ na jednoj i „KE3“ na drugoj strani tablete.

Volibris je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 2,5 mg u bočicama. Jedna bočica sadrži 30 tableta.

Volibris je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 5 mg i 10 mg u blister pakiranjima s jediničnim dozama s 10 x 1 ili 30 x 1 tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

Proizvođač

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk,

Citywest Business Campus

Dublin 24, Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Bъlgariя

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel.: + 359 80018205

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 385 800787089

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Lietuva

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel.: + 36 80088309

Malta

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 356 80065004

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00

[email protected]

România

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 386 80688869

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 7741 111

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 371 80205045

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Slovenská republika GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.