Vitrakvi*

882700898

VITRAKVI je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima koji pokazuju fuziju gena za neurotrofnu receptorsku tirozin kinazu (engl. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),

- koji imaju lokalno uznapredovalu ili metastaziranu bolest ili u kojih bi kirurška resekcija vjerojatno mogla rezultirati teškim morbiditetom te

- za koje nema zadovoljavajućih mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

882700544

Liječenje lijekom VITRAKVI moraju započeti liječnici s iskustvom u primjeni antitumorskih terapija.

Prije početka liječenja lijekom VITRAKVI mora se validiranim testom potvrditi prisutnost fuzijskog gena NTRK u uzorku tumora.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza u odraslih je 100 mg larotrektiniba dvaput na dan do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnoj površini tijela (engl. body surface area, BSA). Preporučena doza u pedijatrijskih bolesnika je 100 mg/m2 larotrektiniba dvaput na dan, uz maksimalno 100 mg po dozi, do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

45

8827001270Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu, ne smije istodobno uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Potrebno je da bolesnici uzmu sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ako povraća nakon uzimanja doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu kako bi nadoknadio onu koju je povratio.

Prilagodba doze

Kod svih nuspojava 2. stupnja može se nastaviti s doziranjem, iako se savjetuje pozorno praćenje bolesnika da se toksičnost ne bi pogoršala.

Kod svih nuspojava 3. ili 4. stupnja osim odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije:

- Primjenu lijeka VITRAKVI potrebno je prekinuti do povlačenja nuspojave ili njezina poboljšanja do početnog stanja ili 1. stupnja. Ako se nuspojava povuče u roku od 4 tjedna, nastavite primjenu lijeka sa sljedećom prilagođenom dozom.

- Ako se nuspojava ne povuče u roku od 4 tjedna, primjenu lijeka VITRAKVI potrebno je trajno prekinuti.

8827001283Prilagodba doze Odrasli i pedijatrijski bolesnici čija je površina tijela najmanje 1,0 m2 Pedijatrijski bolesnici čija je površina tijela manja od 1,0 m2 Prva 75 mg dvaput na dan 75 mg/m2 dvaput na dan Druga 50 mg dvaput na dan 50 mg/m2 dvaput na dan Treća 100 mg jedanput na dan 25 mg/m2 dvaput na dana Preporučene prilagodbe doze lijeka VITRAKVI zbog nuspojava prikazane su u tablici 1.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze lijeka VITRAKVI zbog nuspojava

a Pedijatrijski bolesnici koji primaju 25 mg/m2 dvaput na dan trebaju ostati na toj dozi čak i ako im se površina tijela poveća na više od 1,0 m2 tijekom liječenja. Maksimalna doza pri trećoj prilagodbi doze treba biti 25 mg/m² dvaput na dan.

882700318283Primjenu lijeka VITRAKVI u bolesnika koji ne mogu tolerirati lijek nakon tri prilagodbe doze potrebno je trajno prekinuti.

46

8827001270Laboratorijski parametri Preporučene mjere Porast ALT-a i/ili AST-a 2. stupnja (> 3 x GGN a ≤ 5 x GGN) - Nakon što se opazi 2. stupanj toksičnosti, često ponavljajte laboratorijske pretrage sve do oporavka kako bi se utvrdilo je li potrebno privremeno prekinuti primjenu ili smanjiti dozu. Porast ALT-a i/ili AST-a 3. stupnja (> 5x GGN a ≤ 20 x GGN) ili Porast ALT-a i/ili AST-a 4. stupnja (> 20 x GGN) uz bilirubin < 2 x GGN - Privremeno prekinite liječenje do povlačenja nuspojave ili poboljšanja do početnog stanja. Često kontrolirajte jetrenu funkciju do oporavka ili povratka stanja na početno. Ako se nuspojava ne povuče, trajno prekinite liječenje. - Ako se nuspojava povuče, nastavite s primjenom sljedeće prilagođene doze. Liječenje se smije nastaviti samo u bolesnika u kojih je korist veća od rizika. - Ako nakon nastavka primjene dođe do porasta vrijednosti ALT-a i/ili AST-a 4. stupnja, trajno prekinite liječenje. ALT i/ili AST ≥ 3 x GGN uz bilirubin ≥ 2 x GGN - Privremeno prekinite liječenje i često kontrolirajte jetrenu funkciju do oporavka ili povratka stanja na početno. - Razmotrite trajni prekid liječenja. - Liječenje se smije nastaviti samo u bolesnika u kojih je korist veća od rizika. - U slučaju nastavka liječenja, počnite sa sljedećom nižom dozom. Nakon ponovnog početka primjene često kontrolirajte jetrenu funkciju. - Ako se nakon nastavka liječenja nuspojava ponovi, trajno prekinite liječenje. Preporučene prilagodbe doze u slučaju odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI prikazane su u tablici 2.

9009882015Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

8827002283

Djelotvornost u tumorskim vrstama

Korist lijeka VITRAKVI utvrđena je u ispitivanjima s jednom skupinom ispitanika koja obuhvaćaju relativno mali uzorak bolesnika čiji tumori pokazuju fuziju gena NTRK. Povoljni učinci lijeka VITRAKVI prikazani su na temelju ukupne stope i trajanja odgovora u ograničenom broju vrsta tumora. Učinak može biti kvantitativno različit ovisno o vrsti tumora, kao i o istodobnim genetskim promjenama (vidjeti dio 5.1). Iz tih razloga lijek VITRAKVI potrebno je koristiti samo ako nema mogućnosti liječenja za koje je utvrđena klinička korist ili kad su takve mogućnosti iscrpljene (tj. nema zadovoljavajućih mogućnosti liječenja).

Neurološke reakcije

U bolesnika koji primaju larotrektinib bile su prijavljene neurološke reakcije uključujući omaglicu, poremećen hod i paresteziju (vidjeti dio 4.8). Većina neuroloških reakcija pojavila se unutar prva tri mjeseca liječenja. Potrebno je razmotriti privremeni prekid, sniženje doze ili potpuni prestanak primjene lijeka VITRAKVI ovisno o težini i upornosti trajanja tih simptoma (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

U bolesnika koji primaju larotrektinib opažena su odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije uključujući povišene vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze (ALP) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Povišenje vrijednosti ALT-a i AST-a većinom se javilo unutar prva 3 mjeseca od početka liječenja. Zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti uz povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a 2., 3. ili

4. stupnja težine te povišenja vrijednosti bilirubina ≥ 2 x GGN.

U bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama privremeno prekinite primjenu, prilagodite dozu ili trajno prekinite liječenje lijekom VITRAKVI, ovisno o težini nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je provjeriti funkciju jetre uključujući ALT, AST, ALP i bilirubin prije prve doze, zatim svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, zatim jedanput mjesečno tijekom sljedećih 6 mjeseci liječenja, a potom periodično za vrijeme trajanja liječenja. U bolesnika u kojih se razvilo povišenje transaminaza potrebno je češće provoditi pretrage (vidjeti dio 4.2).

48

8827001270

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4/P-gp-a

Izbjegavajte istodobnu primjenu jakih ili umjerenih induktora CYP3A4/P-gp-a s lijekom VITRAKVI zbog rizika od smanjene izloženosti (vidjeti dio 4.5).

Kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju za vrijeme uzimanja lijeka VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Muškarcima reproduktivne dobi s partnericom reproduktivne dobi koja nije trudna potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon primjene posljednje doze (vidjeti dio 4.6).

Važne informacije o nekim sastojcima

Natrijev benzoat: ovaj lijek sadrži 2 mg natrijevog benzoata po ml.

Natrij: ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

8827002100

Učinci drugih lijekova na larotrektinib

Učinak inhibitora CYP3A, P-gp-a i BCRP-a na larotrektinib

Larotrektinib je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Istodobna primjena lijeka VITRAKVI s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A, P-gp-a i BCRP-a (npr. atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, troleandomicinom, vorikonazolom ili grejpom) može povećati koncentracije larotrektiniba u plazmi (vidjeti dio 4.2).

Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s itrakonazolom (jakim inhibitorom CYP3A i inhibitorom P-gp-a i BCRP-a) u dozi od 200 mg jedanput na dan tijekom 7 dana povećala Cmax larotrektiniba 2,8 puta, a AUC 4,3 puta.

Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s jednokratnom dozom od 600 mg rifampicina (inhibitora P-gp-a i BCRP-a) povećala Cmax larotrektiniba 1,8 puta, a AUC 1,7 puta.

Učinak induktora CYP3A i P-gp-a na larotrektinib

Istodobna primjena lijeka VITRAKVI s jakim ili umjerenim induktorima CYP3A i jakim induktorima P-gp-a (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, rifabutinom, rifampicinom ili gospinom travom) može smanjiti koncentracije larotrektiniba u plazmi i treba je izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s rifampicinom (jakim induktorom CYP3A i P-gp-a) u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 11 dana smanjila Cmax larotrektiniba za 71 %, a AUC za

81 %. Nema kliničkih podataka o učinku umjerenih induktora, ali očekuje se smanjenje izloženosti larotrektiniba.

Učinci larotrektiniba na druge tvari

Učinak larotrektiniba na supstrate CYP3A

Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena lijeka VITRAKVI (100 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) povećala Cmax i AUC oralno primijenjenog midazolama 1,7 puta u usporedbi s primjenom samo midazolama, što ukazuje na to da je larotrektinib slabi inhibitor CYP3A.

49

8827001270Nužan je oprez kod istodobne primjene supstrata CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanila, ciklosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa ili takrolimusa) u bolesnika koji uzimaju lijek VITRAKVI. Ako je u bolesnika koji uzimaju VITRAKVI potrebna istodobna primjena tih supstrata CYP3A s uskim terapijskim indeksom, možda će biti potrebno sniziti doze supstrata CYP3A zbog nuspojava.

Učinak larotrektiniba na supstrate CYP2B6

In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib inducira CYP2B6. Istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima CYP2B6 (npr. bupropionom, efavirenzom) može smanjiti izloženost tim supstratima.

Učinak larotrektiniba na supstrate drugih prijenosnika

Ispitivanja in vitro pokazuju da je larotrektinib inhibitor OATP1B1. Nisu provedena klinička ispitivanja za istraživanje interakcija sa supstratima OATP1B1. Stoga se ne može isključiti može li istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima OATP1B1 (npr. valsartan, statini) povećati njihovu izloženost.

Utjecaj larotrektiniba na supstrate PXR reguliranih enzima

In vitro ispitivanja ukazuju na to da je larotrektinib slab induktor PXR reguliranih enzima (npr. CYP2C skupine i UGT-a). Istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može smanjiti njihovu izloženost.

Hormonski kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li larotrektinib smanjiti učinkovitost sustavnih hormonskih kontraceptiva. Stoga je ženama koje koriste sustavne hormonske kontraceptive potrebno savjetovati da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije.

8827001900

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

S obzirom na njegov mehanizam djelovanja, ne može se isključiti štetno djelovanje na fetus kod primjene larotrektiniba u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju se testirati na trudnoću prije početka liječenja lijekom VITRAKVI.

Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. S obzirom da trenutno nije poznato može li larotrektinib smanjiti učinkovitost sustavnih hormonskih kontraceptiva, ženama koje koriste sustavne hormonske kontraceptive potrebno je savjetovati da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije.

Muškarcima reproduktivne dobi s partnericom reproduktivne dobi koja nije trudna potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon primjene posljednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni larotrektiniba u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka VITRAKVI tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se larotrektinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom VITRAKVI i tijekom 3 dana nakon zadnje doze.

50

8827001270Plodnost

Ne postoje klinički podaci o učinku larotrektiniba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze nisu opaženi relevantni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

8827001297

VITRAKVI ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji primaju larotrektinib prijavljeni su omaglica i umor, uglavnom 1. i 2. stupnja, tijekom prva

3 mjeseca liječenja. To može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima tijekom tog razdoblja. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok ne budu u razumnoj mjeri sigurni da terapija lijekom VITRAKVI na njih nema štetan učinak (vidjeti dio 4.4).

8827002403

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (≥ 20 %) na lijek VITRAKVI prema sve manjoj učestalosti bile su povišen ALT (36 %), povišen AST (33 %), povraćanje (30 %), anemija (28 %), konstipacija (28 %), proljev (27 %), mučnina (24 %), umor (23 %) i omaglica (20 %).

Većina nuspojava bile su 2. ili 3. stupnja. Četvrti stupanj bio je najviši prijavljeni stupanj nuspojava koje uključuju sniženje broja neutrofila (2 %), povišenje ALT-a (1 %), povišenje AST-a, sniženje broja leukocita, sniženje broja trombocita, mišićnu slabost i povišenje alkalne fosfataze u krvi (svaka < 1 %). Treći stupanj bio je najviši prijavljeni stupanj nuspojava koje uključuju anemiju (7 %), povećanje tjelesne težine (6 %), proljev (4 %), poremećen hod i povraćanje (svaka 1 %) te umor, omaglicu, paresteziju, mučninu, mialgiju i konstipaciju (svaka < 1 %).

Liječenje lijekom VITRAKVI trajno je prekinuto zbog nuspojava nastalih tijekom liječenja, u 2 % bolesnika (po 2 slučaja sniženog broja neutrofila, povišenja ALT-a i povišenja AST-a, po 1 slučaj poremećenog hoda i mišićne slabosti). Većina nuspojava koje su dovele do sniženja doze nastala je u prva tri mjeseca liječenja.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lijeka VITRAKVI bila je procijenjena u 361 bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK, u jednom od tri klinička ispitivanja koja su još u tijeku, ispitivanju 1, 2 („NAVIGATE“) i 3 („SCOUT“) te nakon stavljanja lijeka u promet. Populacija u ispitivanju sigurnosti primjene sastojala se od bolesnika čiji je medijan dobi iznosio 39,0 godina (raspon: 0; 90), s time da su pedijatrijski bolesnici činili 37 % populacije. Medijan trajanja liječenja u cjelokupnoj populaciji (n=361) u ispitivanju sigurnosti primjene iznosio je 16,2 mjeseca (raspon: 0,1; 89,1).

Nuspojave prijavljene u bolesnika (n=361) liječenih lijekom VITRAKVI prikazane su u tablici 3 i tablici 4.

Nuspojave su kategorizirane prema klasifikaciji organskih sustava.

Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

51

8827001270Klasifikacija organskih sustava Učestalost Svi stupnjevi Stupnjevi 3 i 4 Poremećaji krvi i limfnog sustava vrlo često anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija) često snižen broj trombocita (trombocitopenija) anemija snižen broj neutrofila (neutropenija)a snižen broj leukocita (leukopenija)a manje često snižen broj trombocita (trombocitopenija)a,b Poremećaji živčanog sustava vrlo često omaglica često poremećen hod parestezija poremećen hod manje često omaglica parestezija Poremećaji probavnog sustava vrlo često mučnina konstipacija povraćanje proljev često disgeuzijac proljev povraćanje manje često mučnina konstipacija Poremećaji jetre i žuči nepoznato oštećenje jetred Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često mialgija često mišićna slabost manje često mialgija mišićna slabosta, b Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često umor manje često umor Pretrage vrlo često povišena alanin aminotransferaza (ALT) povišena aspartat aminotransferaza (AST) povećanje tjelesne težine (abnormalan dobitak na tjelesnoj težini) često povišena alkalna fosfataza u krvi povišena alanin aminotransferaza (ALT)a povišena aspartat aminotransferaza (AST)a povećanje tjelesne težine (abnormalan dobitak na tjelesnoj težini) manje često povišena alkalna fosfataza u krvia, b Tablica 3: Nuspojave prijavljene uz lijek VITRAKVI u preporučenoj dozi u bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK (cjelokupna populacija u ispitivanju sigurnosti; n = 361) i nakon stavljanja lijeka u promet

a Prijavljene su nuspojave 4. stupnja

b Učestalost svakog stupnja bila je manja od < 1 %

c Nuspojava disgeuzija uključuje preporučene pojmove „disgeuzija“ i „poremećaj okusa“ d Uključuje slučajeve s vrijednostima ALT/AST ≥ 3 x GGN i bilirubina ≥ 2 x GGN

52

8827001270Tablica 4: Nuspojave prijavljene uz lijek VITRAKVI u preporučenoj dozi u pedijatrijskih bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK (n = 135); svi stupnjevi

Klasifikacija organskih sustava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Učestalost

vrlo često

Dojenčad i mala djeca (n=43)a

anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija) snižen broj trombocita

Djeca

(n=67)b

anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija)

Adolescenti

(n=25)c

anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija)

Pedijatrijski bolesnici (n=135)

anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija) snižen broj trombocita

(trombocitopenija) (trombocitopenija)

često snižen broj trombocita

snižen broj trombocita

(trombocitopenija) (trombocitopenija)

Poremećaji živčanog sustava

Poremećaji

vrlo često često

vrlo često

omaglica

mučnina

omaglica parestezija poremećen hod

mučnina

omaglica

parestezija poremećen hod

mučnina

omaglica parestezija poremećen hod

mučnina

probavnog sustava konstipacija povraćanje proljev

konstipacija povraćanje proljev

konstipacija povraćanje proljev

konstipacija povraćanje proljev

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Opći poremećaji i

često

vrlo često

često

vrlo često

mišićna slabost

umor

disgeuzija

mialgija

mišićna slabost

umor

mialgija

mišićna slabost

umor

disgeuzija

mialgija

mišićna slabost

umor

reakcije na mjestu

primjene

Pretrage

vrlo često

povišena alanin aminotransferaza (ALT)

povišena aspartat aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza (ALT)

povišena aspartat aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza (ALT)

povišena aspartat aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza (ALT)

povišena aspartat aminotransferaza

(AST) (AST) (AST) (AST)

povećanje tjelesne povećanje tjelesne povećanje tjelesne povećanje tjelesne težine (abnormalni težine (abnormalni težine (abnormalni težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj dobitak na tjelesnoj dobitak na tjelesnoj dobitak na tjelesnoj

težini)

povišena alkalna fosfataza u krvi

težini)

povišena alkalna fosfataza u krvi

težini)

povišena alkalna fosfataza u krvi

težini)

povišena alkalna fosfataza u krvi

a Dojenčad/mala djeca (28 dana do 23 mjeseca): prijavljeno je 5 reakcija 4. stupnja smanjenog broja neutrofila (neutropenija) i 2 povišene alkalne fosfataze u krvi. Reakcije 3. stupnja uključivale su 11 slučajeva smanjenog broja neutrofila (neutropenija), 4 slučaja povišenog ALT-a, po 3 slučaja anemije, proljeva i povećanja tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini), po 2 slučaja povišene alkalne fosfataze u krvi, i povraćanja te 1 slučaj povišenog AST-a.

b Djeca (2-11 godina): prijavljena je 1 reakcija 4. stupnja smanjenog broja leukocita. Prijavljene reakcije 3. stupnja uključivale su 9 slučajeva smanjenog broja neutrofila (neutropenija), 4 slučaja povećanja tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini), po 2 slučaja povišenog ALT-a, anemije, proljeva i povraćanja te po 1 slučaj povišenog AST-a, poremećenog hoda, parestezije i mialgije.

c Adolescenti (12 do <18 godina): nisu prijavljene reakcije 4. stupnja. Reakcije 3. stupnja prijavljene su u po 1 slučaju povišenog ALT-a, povišenog AST-a, umora, poremećenog hoda i mišićne slabosti.

53

8827001270

Opis odabranih nuspojava

Neurološke reakcije

U bazi podataka o cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene (n=361), najviši stupanj opaženih neuroloških nuspojava bio je 3. ili 4. stupanj, zabilježen u 10 (3 %) bolesnika, a uključivao je poremećen hod (4 bolesnika, 1 %), omaglicu (3 bolesnika, < 1 %) i paresteziju (3 bolesnika, < 1 %). Ukupna učestalost iznosila je 20 % za omaglicu, 7 % za paresteziju i 5 % za poremećen hod. Neurološke reakcije koje su dovele do prilagodbe doze ili privremenog prekida primjene uključivale su omaglicu (1 %), poremećen hod (< 1 %) i paresteziju (< 1 %). U jednog je bolesnika liječenje trajno prekinuto zbog poremećenog hoda 3. stupnja. U svim slučajevima, osim jednog, bolesnici s dokazanim antitumorskim djelovanjem kojima je stanje zahtijevalo sniženje doze, mogli su nastaviti primati lijek u sniženoj dozi i/ili rjeđem rasporedu (vidjeti dio 4.4).

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih lijekom VITRAKVI opažena su odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, ALP i bilirubin.

U bazi podataka o cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene (n=361), najviši stupanj opaženog povišenja transaminaza bio je 4. stupanj povišenja ALT-a u 7 bolesnika (2 %) i AST-a u 4 bolesnika (1 %). 3. stupanj povišenja ALT-a pojavio se u 26 (7 %), a AST-a u 22 (6 %) bolesnika.

Većina povišenja 3. stupnja bila je prolazna, a pojavila se u prva tri mjeseca liječenja i smanjila se na 1. stupanj do 3.-4. mjeseca. Povišenja ALT-a i AST-a 2. stupnja bila su opažena u 37 (10 %), odnosno 33 (9 %) bolesnika, a povišenja ALT-a i AST-a 1. stupnja bila su opažena u 173 (48 %) odnosno

177 (49 %) bolesnika.

Povišenja ALT-a i AST-a koja su dovela do prilagodbi doza ili privremenog prekida primjene nastala su u 25 (7 %), odnosno 21 (6 %) bolesnika (vidjeti dio 4.4). Dva su bolesnika trajno prekinula liječenje, od kojih jedan zbog povišenja ALT-a 3. stupnja i povišenja AST-a 3. stupnja.

Zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti s povišenjima ALT-a i/ili AST-a 2., 3. ili 4. stupnja težine i povišenjima bilirubina ≥ 2 x GGN. U nekim je slučajevima primjena lijeka VITRAKVI privremeno prekinuta pa nastavljena u nižoj dozi, dok je u drugim slučajevima liječenje trajno prekinuto (vidjeti dio 4.4).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijski bolesnici

Od 361 bolesnika liječenog lijekom VITRAKVI, 135 (37 %) bolesnika bilo je u dobi od rođenja do

< 18 godina (n=13 u dobi od rođenja do < 3 mjeseca, n=4 u dobi od ≥ 3 mjeseca do < 6 mjeseci, n=17 u dobi od ≥ 6 mjeseci do < 12 mjeseci, n=9 u dobi od ≥ 12 mjeseci do < 2 godine, n=30 u dobi od

≥ 2 godine do < 6 godina, n=37 u dobi od ≥ 6 godina do < 12 godina, n=25 u dobi od ≥ 12 godina do < 18 godina). Većina nuspojava bila je 1. ili 2. stupnja težine i povukle su se bez prilagodbe doze lijeka VITRAKVI ili prekida liječenja. Nuspojave 3. ili 4. stupnja težine općenito su češće opažene u bolesnika mlađih od 6 godina. Prijavljene su u 77 % bolesnika u dobi od rođenja do < 3 mjeseca te u 47 % bolesnika u dobi od ≥ 3 mjeseca do < 6 godina. Prijavljeno je da je smanjen broj neutrofila doveo do prekida uzimanja ispitivanog lijeka, prilagodbe doze te prekida doziranja.

Starije osobe

Od 361 bolesnika u cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene koja je primala lijek VITRAKVI, 69 (19 %) bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, a 22 (6 %) bolesnika bila su u dobi od 75 godina ili stariji. Sigurnosni profil u starijih bolesnika (≥ 65 godina) sukladan je onome koji se vidi u mlađih bolesnika. Nuspojave u vidu omaglice (30 % naspram 28 % u svih odraslih), anemije (36 % naspram 28 % u svih odraslih), proljeva (25 % naspram 23 % u svih odraslih), mišićne slabosti (13 % naspram 11 % u svih odraslih), sniženog broja trombocita (12 % naspram 6 % u svih odraslih), poremećenog hoda (9 % naspram 5 % u svih odraslih) i disgeuzije (9 % naspram 6 % u svih odraslih) bile su češće u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

54

5865622323088882700484631Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

8827001283

Iskustva s predoziranjem lijekom VITRAKVI su ograničena. Simptomi predoziranja nisu ustanovljeni. U slučaju predoziranja liječnici trebaju primijeniti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.

8827002035Farmakoterapijska skupina: antineoplastici i imunomodulirajući lijekovi, antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EX12.

Mehanizam djelovanja

Larotrektinib je adenozin-trifosfat (ATP)-kompetitivni i selektivni inhibitor

tropomiozin-receptor-kinaze (engl. tropomyosin receptor kinase, TRK) koji je namjerno oblikovan tako da se izbjegne djelovanje na neciljne kinaze. Ciljna molekula za larotrektinib je obitelj TRK proteina koja se sastoji od TRKA, TRKB i TRKC kodiranih genima NTRK1, NTRK2 odnosno NTRK3. U širokom panelu testova s pročišćenim enzimima, larotrektinib je inhibirao TRKA, TRKB i TRKC, uz vrijednosti IC50 između 5 i 11 nM. Jedino drugo djelovanje na kinaze dogodilo se pri 100 puta višim koncentracijama. U in vitro i in vivo modelima tumora larotrektinib je pokazao antitumorsko djelovanje u stanicama s konstitutivnom aktivacijom TRK proteina nastalom zbog fuzije gena, delecije regulatorne proteinske domene ili u stanicama s pretjeranom ekspresijom TRK proteina.

Fuzija gena unutar otvorenog okvira čitanja (engl. in-frame) koja je posljedica kromosomske preraspodjele ljudskih gena NTRK1, NTRK2 i NTRK3 dovodi do stvaranja onkogenih fuzijskih TRK proteina. Tako nastali novi kimerički onkogeni proteini izražavaju se na aberantan način, potičući konstitutivnu aktivnost kinaze i posljedično aktivirajući nizvodne stanične signalne puteve uključene u staničnu proliferaciju i preživljenje, što dovodi do nastanka tumora pozitivnog na fuzijski protein TRK.

Nakon progresije su uočene stečene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na TRK inhibitore. Larotrektinib je imao minimalnu aktivnost u staničnim linijama s točkastim mutacijama u domeni kinaze TRKA, uključujući klinički identificiranu stečenu mutaciju G595R. Točkaste mutacije u domeni kinaze TRKC s klinički identificiranom stečenom rezistencijom na larotrektinib uključuju G623R, G696A i F617L.

Molekularni uzroci primarne rezistencije na larotrektinib nisu poznati. Stoga nije poznato utječe li prisutnost popratnog onkogenog pokretača uz fuzijski gen NTRK na djelotvornost inhibicije TRK. U nastavku je naveden izmjereni utjecaj bilo kojih popratnih genomskih promjena na djelotvornost larotrektiniba (vidjeti kliničku djelotvornost).

55

8827001270Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

U 36 zdravih odraslih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu u rasponu od 100 mg do 900 mg, VITRAKVI nije produljio QT-interval u klinički značajnoj mjeri.

Doza od 200 mg odgovara maksimalnoj izloženosti (Cmax) sličnoj onoj uočenoj uz dozu larotrektiniba od 100 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Uz primjenu lijeka VITRAKVI uočeno je skraćenje QTcF s najjačim prosječnim utjecajem uočenim između 3 i 24 sata nakon postizanja Cmax s geometrijskom srednjom vrijednošću skraćenja QTcF od -13,2 ms (raspon -10 do -15,6 ms) od početne vrijednosti. Klinički značaj ovih nalaza nije ustanovljen.

Klinička djelotvornost

Pregled ispitivanja

Djelotvornost i sigurnost lijeka VITRAKVI ispitane su u tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom provedena u odraslih i pedijatrijskih onkoloških bolesnika (tablica 5). Dva su ispitivanja još u tijeku.

U ispitivanju 1 i ispitivanju 3 („SCOUT“) smjeli su sudjelovati bolesnici s dokumentiranim fuzijskim genom NTRK i bez njega. Bolesnici uključeni u ispitivanje 2 („NAVIGATE“) morali su imati tumor pozitivan na fuzijski protein TRK. Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu djelotvornosti uključuje 364 bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK uključena u sva tri ispitivanja koji su imali mjerljivu bolest prema kriterijima RECIST v1.1, primarni tumor izvan SŽS-a i primili su najmanje jednu dozu larotrektiniba do srpnja 2024. Ti su bolesnici morali prethodno primiti odgovarajuću standardnu terapiju za njihovu vrstu tumora i stadij bolesti ili koji su, prema mišljenju ispitivača, trebali biti podvrgnuti radikalnom kirurškom zahvatu (poput amputacije uda, resekcije lica ili postupka koji bi uzrokovao paralizu) ili vjerojatno ne bi podnijeli dostupnu standardnu terapiju ili izvukli klinički značajnu korist iz nje s obzirom na uznapredovalost bolesti. Glavne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), koje je utvrđivalo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo na maskirani način (engl. blinded independent review committee, BIRC).

Nadalje, 60 bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a i mjerljivom bolešću na početku ispitivanja liječeno je u ispitivanju 2 („NAVIGATE“) i ispitivanju 3 („SCOUT“). Pedeset sedam od 60 bolesnika s primarnim tumorom SŽS-a prethodno je liječeno od karcinoma (kirurškim zahvatom, radioterapijom i/ili prethodnom sistemskom terapijom). Odgovor tumora procijenio je ispitivač prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1.

Identifikacija fuzijskih gena NTRK oslanjala se na uzorke tkiva za molekularne metode sekvenciranja sljedeće generacije (engl. next generation sequencing, NGS) primijenjene u 327 bolesnika, lančanu reakciju polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) primijenjenu u 14 bolesnika, fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) primijenjenu u 18 bolesnika te druge metode (sekvenciranje, Nanostring, Sangerovo sekvenciranje ili kromosomski mikročip) primijenjene u 5 bolesnika.

56

8827001270Tablica 5: Klinička ispitivanja koja su doprinijela analizama djelotvornosti kod solidnih i primarnih tumora SŽS-a 904036142786242955211427862595858614278629040363258440429552132584405958586325844090403671555614295521715556159585867155561

Naziv i dizajn ispitivanja i populacija bolesnika	Doza i formulacija	Vrste tumora uključene u analizu djelotvornosti	n
Ispitivanje 1 NCT02122913	doze do 200 mg jedanput ili dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od 20 mg/ml)	štitna žlijezda (n=4) žlijezda slinovnica (n=3) GIST (n=2)a	13
Ispitivanje 2 „NAVIGATE“ NCT02576431	100 mg dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od 20 mg/ml)	NSCLC (n=29)b, c	210
Ispitivanje 3 „SCOUT“ NCT02637687	doze do 100 mg/m2 dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od	infantilni fibrosarkom (n=49)	141
Ukupni broj bolesnika (n)*	364

57

8827003175Parametar djelotvornosti Analiza u solidnih tumora izostavljajući primarne tumore SŽS-a (n = 304)a Analiza u solidnih tumora uključujući primarne tumore SŽS-a (n = 364)a, b Ukupna stopa odgovora (ORR) % (n) [95 % CI] 65 % (198) [59; 70] 60 % (219) [55; 65] Potpuni odgovor (CR) 22 % (66) 20 % (71) Patološki potpuni odgovorc 7 % (20) 5 % (20) Djelomični odgovor (PR) 37 % (112) 35 % (128) Vrijeme do prvog odgovora (medijan, mjeseci) [raspon] 1,84 [0,89; 22,90] 1,84 [0,89; 49,87] Trajanje odgovora (medijan, mjeseci) [raspon] % s trajanjem ≥ 12 mjeseci % s trajanjem ≥ 24 mjeseca % s trajanjem ≥ 36 mjeseci % s trajanjem ≥ 48 mjeseci 43,3 [0,0+; 84,7+] 80 % 66 % 55 % 48 % 43,3 [0,0+; 84,7+] 79 % 65 % 54 % 47 % * sastoji se od 304 bolesnika s procijenjenim odgovorom tumora od strane IRC-a i 60 bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a (uključujući astrocitom, gangliogliom, glioblastom, gliom, glioneuronalne tumore, neuronalne i mješovite neuronalno-glijalne tumore, oligodendrogliom te primitivni neuroektodermalni tumor, nespecificirani) s procijenjenim odgovorom tumora od strane ispitivača

a GIST: gastrointestinalni stromalni tumor

b metastaze u mozgu opažene su u nekih bolesnika sa sljedećim vrstama tumora: pluća (NSCLC, SCLC), štitne žlijezde, melanomom, dojke (nesekretorni), zvukovoda, sarkomom mekih tkiva i testisa

c NSCLC: karcinom ne-malih stanica pluća (engl. non-small cell lung cancer) d SCLC: karcinom malih stanica pluća

e hepatocelularni karcinom

Početne značajke sva 304 bolesnika sa solidnim tumorima s fuzijskim genom NTRK bile su sljedeće: medijan dobi 44,5 godina (raspon 0-90 godina); 33 % u dobi < 18 godina, a 67 % u dobi od

≥ 18 godina; 55 % bijelci i 47 % muškarci; te ECOG PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ili 3 (2 %). Devedeset jedan posto bolesnika prethodno je primalo terapiju za liječenje karcinoma, definiranu kao kirurški zahvat, radioterapija ili sistemska terapija. Od njih je 72 % prethodno primilo sistemsku terapiju s medijanom od 1 prethodno primljenog terapijskog protokola. Dvadeset osam posto svih bolesnika prethodno nije primilo nikakvu sistemsku terapiju. U ta 304 bolesnika najčešće zastupljene vrste tumora bile su sarkom mekog tkiva (24 %), infantilni fibrosarkom (16 %), karcinom pluća (11 %), karcinom štitne žlijezde (10 %), tumor žlijezde slinovnice (9 %) i karcinom debelog crijeva (8 %). Početne značajke 60 bolesnika s primarnim tumorom SŽS-a s fuzijskim genom NTRK prema procjeni ispitivača bile su sljedeće: medijan dobi 9,1 godina (raspon: 0-79 godina), 43 bolesnika u dobi

< 18 godina i 17 bolesnika u dobi ≥ 18 godina, 39 bolesnika bili su bijelci, 28 bolesnika bilo je muškog spola, a ECOG status bio je 0-1 (52 bolesnika) ili 2 (5 bolesnika). Pedeset sedam bolesnika (95 %) prethodno je primilo terapiju za liječenje karcinoma, definiranu kao kirurški zahvat, radioterapija ili sistemska terapija. Prethodno su primili medijan od 1 sistemskog terapijskog protokola.

Rezultati djelotvornosti

Objedinjeni rezultati djelotvornosti za ukupnu stopu odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do prvog odgovora u populaciji za primarnu analizu (n=304) te nakon naknadnog dodatka primarnih tumora SŽS-a (n=60), rezultirajući objedinjenim skupom podataka (n=364), prikazani su u tablici 6 i tablici 7.

Tablica 6: Objedinjeni rezultati djelotvornosti u solidnih tumora uključujući ili izostavljajući primarne tumore SŽS-a

+ označava da još traje

a Analiza neovisnog stručnog povjerenstva prema kriterijima RECIST v1.1 za solidne tumore osim primarnih tumora SŽS-a (304 bolesnika)

b Procjena prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1 za primarne tumore SŽS-a (60 bolesnika)

58

8827003175c Patološki CR je CR koji su postigli bolesnici liječeni larotrektinibom te potom podvrgnuti kirurškoj resekciji nakon koje patološkom procjenom nakon zahvata nisu pronađene žive tumorske stanice, a margine su bile negativne. Najbolji odgovor prije operacije u ovih je bolesnika promijenjen u patološki CR nakon operacije prema kriterijima RECIST v1.1.

Tablica 7: Ukupna stopa i trajanje odgovora prema vrsti tumora*

904036-4558296Vrsta tumora Bolesnici (n = 364) ORRa DOR % 95 % CI mjeseci raspon (mjeseci) ≥ 12 ≥ 24 ≥ 36 Sarkom mekog tkiva 72 68 % 56 %, 79 % 80 % 72 % 60 % 0,03+; 84,7+ Primarni tumor SŽS-a 60 35 % 23 %, 48 % 66 % 50 % 50 % 2,8+; 70,9+ Infantilni fibrosarkom 49 94 % 83 %, 99 % 83 % 66 % 60 % 1,6+; 73,7+ Pluća 32 69 % 50 %, 84 % 75 % 52 % 45 % 1,9+; 67,2+ Štitna žlijezda 31 65 % 45 %, 81 % 85 % 63 % 47 % 3,7; 83,9+ Žlijezda slinovnica 27 85 % 66 %, 96 % 91 % 86 % 76 % 2,7; 81,1+ Debelo crijevo 25 48 % 28 %, 69 % 83 % 62 % 31 % 3,9; 56,3+ Dojka 16 nesekretornic 10 30 % 7 %, 65 % 67 % 0 % 0 % 7,4; 15,3+ sekretornib 6 83 % 36 %, 100 % 80 % 80 % 80 % 11,1; 69,2+ Melanom 11 45 % 17 %, 77 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+ Gušterača 7 14 % 0 %, 58 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,8 Gastrointestinalni stromalni tumor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+ Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,5 Kongenitalni mezoblastični nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 50 % 32,9; 44,5 Cerviks 2 50 % 1 %, 99 % 100 % NR NR 18,7+; 18,7+ Rak nepoznatog primarnog podrijetla 2 100 % 16 %; 100 % 0 0 0 5,6; 7,4 Zvukovod 1 100 % 3 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 45,1+; 45,1+ Lipofibromatoza 1 100 % 3 %, 100 % 100 % 100 % NR 17,7+; 17,7+ DOR: trajanje odgovora NE: ne može se procijeniti NR: nije postignuto

882700261988*nema dostupnih podataka za sljedeće vrste tumora: kolangiokarcinom (n=4); želudac (n=3); prostata (n=2); crvuljak, jetra, duodenum, jednjak, rektum, testisi, timus, urotel, maternica (svaki n=1)

+ označava odgovor koji još traje

a analiza neovisnog stručnog povjerenstva prema kriterijima RECIST v1.1 za sve tipove tumora osim za bolesnike s primarnim tumorom SŽS-a koji su ocijenjeni prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1

b 2 bolesnika s potpunim odgovorom, 2 bolesnika s djelomičnim odgovorom c 1 bolesnik s potpunim odgovorom, 2 bolesnika s djelomičnim odgovorom

Zbog male učestalosti tumora pozitivnih na fuzijski protein TRK ispitivani su bolesnici s različitim vrstama tumora s tim da je u skupinama s nekim vrstama tumora broj bolesnika bio ograničen, uzrokujući nesigurnu procjenu ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema vrsti tumora. ORR u ukupnoj populaciji ne mora izražavati očekivani odgovor u specifičnoj vrsti tumora.

U subpopulaciji odraslih (n = 222) ORR je bio 51 %. U pedijatrijskoj subpopulaciji (n=142) ORR je bio 74 %.

U 257 bolesnika sa širokom molekularnom karakterizacijom prije liječenja larotrektinibom, u 120 bolesnika koji su dodatno uz fuzijski gen NTRK imali druge genomske promjene ORR je bio 53 %, a u 137 bolesnika bez drugih genomskih promjena ORR je bio 68 %.

59

8827001270Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu

Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu sastojao se od 304 bolesnika te nije uključivao primarne tumore SŽS-a. Medijan trajanja liječenja prije progresije bolesti iznosio je 15,9 mjeseci (raspon: od 0,1 do 99,4 mjeseca) na temelju prestanka prikupljanja podataka u srpnju 2024. godine. Pedeset pet posto bolesnika primalo je VITRAKVI 12 mjeseci ili dulje, 37 % primalo je VITRAKVI 24 mjeseca ili dulje, a 28 % primalo je VITRAKVI 36 mjeseci ili dulje. U vrijeme analize praćenje je još trajalo u 27 % bolesnika.

U vrijeme analize, medijan trajanja odgovora bio je 43,3 mjeseca (raspon: 0,0+ do 84,7+), 80 % [95 % CI: 74, 86] procijenjenih odgovora trajalo je 12 mjeseci ili dulje, 66 % [95 % CI: 59, 74] trajalo je

24 mjeseca ili dulje, a 57 % [95 % CI: 49, 64] odgovora trajalo je 36 mjeseci ili dulje. Osamdeset i tri posto (83 %) [95 % CI: 79, 88] liječenih bolesnika bilo je živo godinu dana nakon početka terapije, 73 % [95 % CI: 68, 78] dvije godine nakon početka terapije, a 68 % [95 % CI: 63, 74] nakon tri godine, s tim da medijan ukupnog preživljenja nije još bio dosegnut. Medijan preživljenja bez progresije bolesti u vrijeme analize bio je 28,0 mjeseci, sa stopom preživljenja bez progresije bolesti od 63 % [95 % CI: 57, 69] nakon godinu dana, 54 % [95 % CI: 48, 60] nakon dvije godine te 44 % [95 % CI: 38, 50] nakon tri godine.

Medijan promjene veličine tumora u objedinjenom skupu podataka za primarnu analizu pokazao je smanjenje za 66 %.

Bolesnici s primarnim tumorom SŽS-a

U vrijeme prestanka prikupljanja podataka, u 21 od 60 bolesnika (35 %) s primarnim tumorom SŽS-a potvrđen je odgovor, s time da je u 5 od 60 bolesnika (8 %) zabilježen odgovor bio potpun, a u

16 bolesnika (27 %) djelomičan. Daljnja 24 bolesnika (40 %) imala su stabilnu bolest. Trinaest bolesnika (22 %) imalo je progresivnu bolest. U vrijeme prestanka prikupljanja podataka, raspon trajanja liječenja iznosio je 1,2 do 67,3 mjeseca i liječenje je još trajalo u 20 od 60 bolesnika, s tim da je u svih tih bolesnika liječenje nastavljeno nakon progresije bolesti.

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

882700159584Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

8827001991

U bolesnika s karcinomom koji su uzimali VITRAKVI u kapsulama, larotrektinib je postigao vršne koncentracije u plazmi (Cmax) približno 1 sat nakon doziranja. Poluvijek (t½) iznosi približno 3 sata i stanje dinamične ravnoteže postiže se unutar 8 dana uz sistemsko nakupljanje od 1,6 puta. Pri preporučenoj dozi od 100 mg uzimanoj dvaput na dan, aritmetička srednja vrijednost (± standardna devijacija) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i svakodnevni AUC u odraslih iznosili su

914 ± 445 ng/ml odnosno 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro ispitivanja pokazala su da larotrektinib nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3.

In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 u klinički važnim koncentracijama i vjerojatno neće utjecati na klirens supstrata ovih CYP-ova.

In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib ne inhibira prijenosnike BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K u klinički važnim koncentracijama i vjerojatno neće utjecati na klirens supstrata ovih prijenosnika.

60

8827001270Apsorpcija

VITRAKVI je dostupan u obliku kapsula i oralne otopine.

Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti larotrektiniba bila je 34 % (raspon: od 32 % do 37 %) nakon jednokratne oralne doze od 100 mg. U zdravih odraslih ispitanika, AUC larotrektiniba iz formulacije oralne otopine bila je slična onoj iz kapsule, s time da je Cmax bio 36 % viši kod oralne otopine.

Cmax larotrektiniba bio je snižen za približno 35 % i nije bilo utjecaja na AUC u zdravih ispitanika kojima je VITRAKVI bio primijenjen nakon visokokaloričnog obroka bogatog mastima u usporedbi s Cmax i AUC nakon što su tijekom noći bili natašte.

Učinak lijekova koji povisuju želučani pH na larotrektinib

Topljivost larotrektiniba ovisi o pH. In vitro ispitivanja pokazuju da je u tekućem volumenu relevantnom za gastrointestinalni trakt larotrektinib potpuno topljiv u cijelom rasponu pH u gastrointestinalnom traktu. Stoga nije vjerojatno da će lijekovi koji mijenjaju pH utjecati na larotrektinib.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije larotrektiniba u zdravih odraslih ispitanika iznosila je 48 l nakon intravenske primjene mikroobilježivača zajedno s oralnom dozom od 100 mg. Vezanje larotrektiniba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je približno 70 % i nije ovisilo o koncentraciji lijeka. Omjer koncentracije u krvi i plazmi iznosio je približno 0,9.

Biotransformacija

Larotrektinib je najviše bio metaboliziran pomoću CYP3A4/5 in vitro. Nakon oralne primjene jednokratne doze od 100 mg radioaktivno obilježenog larotrektiniba zdravim odraslim ispitanicima, nepromijenjeni larotrektinib (19 %) i O-glukuronid koji nastaje nakon gubitka hidroksipirolidinskog dijela (26 %) bili su glavne sastavnice radioaktivnog lijeka u cirkulaciji.

Eliminacija

Poluvijek larotrektiniba u plazmi bolesnika s tumorima koji su primali 100 mg lijeka VITRAKVI dvaput na dan iznosio je približno 3 sata. Srednja vrijednost klirensa (CL) larotrektiniba iznosila je približno 34 l/h nakon intravenske primjene mikroobilježivača zajedno s oralnom dozom od 100 mg lijeka VITRAKVI.

Izlučivanje

Nakon oralne primjene 100 mg radioaktivno obilježenog larotrektiniba zdravim odraslim ispitanicima, 58 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 39 % u mokraći, a kad se intravenska doza mikroobilježivača dala zajedno sa 100 mg oralne doze larotrektiniba, 35 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 53 % u mokraći. Dio izlučen kao neizmijenjeni lijek u mokraći iznosio je 29 % nakon i.v. doze mikroobilježivača, pokazujući da je izravno izlučivanje putem bubrega činilo 29 % ukupnog klirensa.

Linearnost/nelinearnost

Površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) larotrektiniba nakon jedne doze u zdravih odraslih ispitanika bile su proporcionalne dozi do 400 mg i nešto veće od proporcionalnih kod doza od 600 do 900 mg.

61

8827001270Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza, izloženost (Cmax i AUC) u pedijatrijskih bolesnika kod preporučene doze od 100 mg/m2 uz najviše 100 mg dvaput na dan bila je viša nego u odraslih

(≥ 18 godina starosti) koji su dobivali dozu od 100 mg dvaput na dan (vidjeti tablicu 8).

Podaci o izloženosti u male djece (u dobi od 1 mjesec do < 2 godine starosti) u preporučenoj dozi su ograničeni (n=46).

Tablica 8: Izloženost (Cmax i AUC) u bolesnika grupiranih po dobnim skupinama kod preporučene doze od 100 mg/m2 uz najviše 100 mg dvaput na dan

882700-2004663Dobna skupina n=438b Višekratnik promjene u usporedbi s bolesnicima ≥ 18 godina starosti c Cmax AUCa 1 do < 3 mjeseca 12 3,2 4,5 3 do < 6 mjeseci 4 3,0 3,2 6 do < 12 mjeseci 19 2,1 1,7 1 do < 2 godine 11 1,6 1,1 2 do < 6 godina 37 1,6 1,1 6 do < 12 godina 38 1,3 1,2 12 do < 18 godina 32 0,9 0,8 ≥ 18 godina 285 1,0 1,0 a površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže b broj bolesnika od presječnog datuma prikupljanja podataka 23. rujna 2024.

c višekratnik promjene je omjer navedene dobne skupine prema skupini u dobi od ≥ 18 godina. Višekratnik promjene od 1 znači da nema razlike.

Starije osobe

Nema klinički značajne razlike u izloženosti larotrektinibu između bolesnika u dobi od > 65 godina i onih mlađih (u dobi < 65 godina).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre te u zdravih odraslih kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji su po dobi, indeksu tjelesne mase i spolu odgovarali bolesnicima.

Svi su ispitanici primili jednokratnu dozu od 100 mg larotrektiniba. Opaženo je da se AUC0-inf larotrektiniba povećao 1,3 puta u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 2 puta u bolesnika s umjerenim i 3,2 puta u bolesnika s teškim oštećenjem jetre naspram onih s normalnom funkcijom jetre. Opaženo je blago povećanje Cmax za 1,1, 1,1 odnosno 1,5 puta.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje bilo je provedeno u ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su zahtijevali dijalizu, te u zdravih odraslih kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega koji su po dobi, indeksu tjelesne mase i spolu odgovarali bolesnicima. Svi su ispitanici primili jednokratnu dozu od 100 mg larotrektiniba. Povećanje Cmax larotrektiniba od 1,25 puta i AUC0-inf od 1,46 puta bilo je opaženo u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega naspram onih s normalnom funkcijom bubrega.

Druge posebne populacije

Spol i rasa ne utječu na sistemsku izloženost larotrektinibu na temelju analize populacijske farmakokinetike.

62

8827002121

Sistemska toksičnost

Sistemska toksičnost bila je procijenjena u ispitivanjima svakodnevne oralne primjene u trajanju do

3 mjeseca na štakorima i majmunima. Kožne lezije koje su ograničavale dozu bile su opažene samo na štakorima i bile su glavni razlog mortaliteta i morbiditeta. Kožne lezije nisu bile opažene na majmunima.

Klinički znakovi gastrointestinalne toksičnosti ograničavale su dozu na majmunima. Na štakorima je bila opažena jaka toksičnost (STD10) pri dozama koje odgovaraju 1 do 2 puta većem AUC-u od onog kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije opažena značajna sistemska toksičnost na majmunima pri dozama koje odgovaraju onima > 10 puta većima od AUC-a kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Embriotoksičnost/teratogenost

Larotrektinib nije bio ni teratogen ni embriotoksičan kad se svakodnevno davao u razdoblju organogeneze gravidnim ženkama štakora i kunića u dozama toksičnima za majku, tj. onima koje su 32 puta (štakor) i 16 puta (kunići) veće od AUC-a kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Larotrektinib prelazi placentu kod obje vrste.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja učinka larotrektiniba na plodnost. U 3-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti, larotrektinib nije imao histološki učinak na reproduktivne organe mužjaka kod štakora i majmuna pri najvišim ispitanim dozama koje su bile približno 7 puta (mužjaci štakora) i 10 puta (mužjaci majmuna) veće od AUC-a kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Isto tako, larotrektinib nije imao učinka na spermatogenezu u štakora.

U 1-mjesečnom ispitivanju ponovljenih doza na štakorima opaženo je manje žutih tijela, povećana incidencija anestrusa i smanjena težina maternice s atrofijom maternice i ti su učinci bili reverzibilni. Nisu bili opaženi učinci na reproduktivne organe ženki u 3-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti na štakorima i majmunima pri dozama koje su bile približno 3 puta (ženke štakora) i približno 17 puta (ženke majmuna) veće od AUC-a kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Larotrektinib je primjenjivan na mladim štakorima od 7. do 70. dana nakon okota. Smrtnost prije odbića (prije 21. dana od okota) uočena je pri visokim dozama koje odgovaraju AUC-u 2,5 do 4 puta većem od onoga pri preporučenoj dozi. Utjecaj na rast i živčani sustav uočeni su pri razinama AUC-a koje su iznosile 0,5 do 4 puta AUC pri preporučenoj dozi. Prirast tjelesne težine bio je smanjen u ženske i muške mladunčadi prije odbića, s tim da je u ženki nakon odbića došlo do porasta na kraju izloženosti, dok se smanjen prirast tjelesne težine u mužjaka zadržao i nakon odbića, bez oporavka. Zaostatak u rastu u mužjaka bio je povezan s odgođenim pubertetom. Učinci na neurološki sustav (npr. promijenjena funkcionalnost stražnjih nogu i, vjerojatno, pojačano zatvaranje očiju) djelomično su se povukli. Pri visokim dozama zabilježena je i manja stopa trudnoće unatoč normalnom parenju.

Genotoksičnost i kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti larotrektiniba.

Larotrektinib nije imao mutageno djelovanje na testovima reverznih mutacija u bakterijama (Amesov test) i u in vitro testovima mutageneze kod sisavaca. Larotrektinib je bio negativan na in vivo mikronukleusnom testu na miševima kod maksimalne tolerirane doze od 500 mg/kg.

Sigurnosna farmakologija

Sigurnosna farmakologija larotrektiniba bila je procijenjena u nekoliko in vitro i in vivo ispitivanja u kojima su se procijenili učinci na kardiovaskularni, središnji živčani, dišni i probavni sustav kod različitih vrsta. Larotrektinib nije imao štetne učinke na hemodinamske parametre i EKG intervale na telemetrijski praćenim majmunima pri izloženosti (Cmax) koja je bila približno 6 puta veća od

63

8827001270terapijske izloženosti u ljudi. Larotrektinib nije imao neurobihevioralne učinke u odraslih životinja (npr. štakora, miševa, makaki majmuna) pri izloženosti (Cmax) koja je najmanje 7 puta veća od one u ljudi. Larotrektinib nije imao učinak na respiratornu funkciju kod štakora; pri izloženostima (Cmax) koje su barem 8 puta veće od terapijske izloženosti u ljudi. Kod štakora je larotrektinib ubrzao prolazak crijevnog sadržaja i povećao lučenje želučanog soka i kiselost.

8827001882

pročišćena voda hidroksipropilbetadeks 0,69 sukraloza (E 955)

natrijev citrat (E 331) natrijev benzoat (E 211) aroma jagode

citratna kiselina (E 330)

882700435

Nije primjenjivo.

8827001338

2 godine.

Nakon prvog otvaranja: 10 dana. Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

8827001506

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Boca od smeđeg stakla (tipa III) s polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem sigurnim za djecu.

Svaka kutija sadrži dvije boce, svaku s 50 ml oralne otopine.

64

8827002121Bolesnici Promjer sonde za standardne pripravke Promjer sonde za pripravke visoke gustoće Duljina sonde (cm) Volumen punjenja sonde (ml) Novorođenčad 4 - 5 FR 6 FR 40 - 50 0,25 - 0,5 Djeca 6 FR 8 FR 50 - 80 0,7 - 1,4 Odrasli 8 FR 10 FR 80 - 120 1,4 - 4,2

Upute za primjenu

Štrcaljka za usta

- Upotrijebite pogodnu štrcaljku za usta s CE oznakom i adapter za bočicu (promjera 28 mm) ako je primjenjivo.

- Za volumene manje od 1 ml koristite štrcaljku za usta od 1 ml graduiranu na 0,1 ml. - Za volumene od 1 ml i veće koristite štrcaljku za usta od 5 ml graduiranu na 0,2 ml.

- Otvorite bocu: pritisnite zatvarač boce i zakrenite ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu. - Umetnite adapter za bocu u grlo boce i provjerite je li dobro pričvršćen.

- Uzmite štrcaljku za usta i provjerite je li klip potisnut do kraja. Stavite oralnu štrcaljku u otvor adaptera. Okrenite bocu dnom prema gore.

- Povucite klip prema dolje kako biste napunili štrcaljku za usta malom količinom otopine, a zatim potisnite klip prema gore da uklonite eventualne mjehuriće.

- Povucite klip prema dolje do graduacijske oznake koja pokazuje propisanu količinu u ml. - Okrenite bocu dnom prema dolje i izvadite štrcaljku za usta iz adaptera boce.

- Polako potiskujte klip, usmjeravajući mlaz tekućine prema unutarnjoj strani obraza kako biste omogućili prirodno gutanje.

- Zatvorite bocu originalnim zatvaračem (ostavite adapter na mjestu).

Nazogastrična sonda

- Primijenite odgovarajuću nazogastričnu sondu. Vanjski promjer nazogastrične sonde treba izabrati u skladu sa značajkama bolesnika. Uobičajen promjer sonde, duljina sonde i izvedeni volumeni punjenja navedeni su u tablici 9.

- Hranjenje treba prekinuti i sondu isprati s najmanje 10 ml vode. NAPOMENA: Vidjeti točku direktno dolje za iznimke za novorođenčad i bolesnike s ograničenim unosom tekućine.

- Za primjenu lijeka VITRAKVI kroz nazogastričnu sondu potrebno je koristiti odgovarajuću štrcaljku.

Sondu treba ponovo isprati s najmanje 10 ml vode kako bi se osigurala isporuka lijeka VITRAKVI te očistila sonda.

U novorođenčadi i djece s ograničenim unosom tekućine može biti potrebno primijeniti minimalne količine za ispiranje od 0,5 do 1 ml ili ispiranje zrakom kako bi se isporučio lijek VITRAKVI.

- Nastavite s hranjenjem.

Tablica 9: Preporučene dimenzije sonde prema dobnoj skupini

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za što se VITRAKVI koristi

VITRAKVI sadrži djelatnu tvar larotrektinib.

Primjenjuje se u odraslih, adolescenata i djece za liječenje solidnih tumora (raka) na različitim mjestima u tijelu uzrokovanih promjenama gena NTRK (gena za neurotrofnu receptorsku tirozin kinazu (engl. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK)).

VITRAKVI se primjenjuje samo kada

- su ti tumori uznapredovali ili se proširili na druge dijelove tijela ili bi njihovo kirurško uklanjanje vjerojatno prouzročilo teške komplikacije i

- nema zadovoljavajućih mogućnosti liječenja.

Prije nego što dobijete VITRAKVI, liječnik će provesti pretragu da provjeri imate li promjenu u genu NTRK.

Kako VITRAKVI djeluje

U bolesnika čiji je rak nastao zbog promjene u genu NTRK, ta promjena gena uzrokuje da tijelo proizvodi nenormalan protein pod nazivom fuzijski TRK protein koji može dovesti do nekontroliranog rasta stanica i raka. VITRAKVI zaustavlja djelovanje fuzijskih TRK proteina i tako može usporiti ili zaustaviti rast raka. Također može pomoći u smanjenju veličine raka.

U slučaju bilo kakvih pitanja o tome kako VITRAKVI djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Nemojte uzimati VITRAKVI

- ako ste alergični na larotrektinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Pretrage i pregledi

VITRAKVI Vam može povećati količinu jetrenih enzima ALT i AST i bilirubina u krvi. Liječnik će provesti krvne pretrage prije i tijekom liječenja da bi Vam provjerio razinu ALT-a, AST-a i bilirubina te koliko Vam dobro funkcionira jetra.

Drugi lijekovi i VITRAKVI

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Razlog je taj što neki lijekovi mogu utjecati na to kako djeluje VITRAKVI ili VITRAKVI može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Osobito obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate neke od sljedećih lijekova: - lijekovi koji se primjenjuju za liječenje gljivičnih ili bakterijskih infekcija kao što su

itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, troleandomicin

- lijek koji se primjenjuje za liječenje Cushingovog sindroma, pod nazivom ketokonazol - lijekovi koji se primjenjuju za liječenje HIV-infekcije kao što su atazanavir, indinavir,

nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, rifabutin, efavirenz

- lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije, pod nazivom nefazodon

- lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbital

- biljni lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije, pod nazivom gospina trava - lijek koji se primjenjuje za liječenje tuberkuloze, pod nazivom rifampicin

- lijek koji se primjenjuje za ublažavanje jake boli pod nazivom alfentanil

- lijekovi koji se primjenjuju za sprječavanje odbacivanja organa nakon presađivanja kao što su ciklosporin, sirolimus, takrolimus

- lijek koji se primjenjuje za liječenje poremećaja srčanog ritma, pod nazivom kinidin

- lijekovi koji se primjenjuju za liječene migrena, pod nazivom dihidroergotamin i ergotamin - lijek koji se primjenjuje za liječenje dugotrajnih bolova, pod nazivom fentanil

- lijek koji se primjenjuje za kontrolu nevoljnih pokreta ili zvukova, pod nazivom pimozid - lijek koji pomaže u prestanku pušenja, pod nazivom bupropion

- lijekovi koji snižavaju razinu šećera u krvi, pod nazivom repaglinid, tolbutamid - lijek koji sprječava zgrušavanje krvi, pod nazivom varfarin

- lijek koji se koristi za smanjenje stvaranja kiseline u želucu, pod nazivom omeprazol - lijek koji se primjenjuje za kontrolu visokog krvnog tlaka, pod nazivom valsartan

- grupu lijekova koji se primjenjuju za snižavanje kolesterola, pod nazivom statini

- hormonski lijekovi koji se primjenjuju za kontracepciju, vidjeti ispod dio „Kontracepcija - u muškaraca i žena“.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Uzimanje lijeka VITRAKVI s hranom i pićem

Nemojte jesti grejp ili piti sok od grejpa dok uzimate VITRAKVI, zato što Vam to može povećati količinu lijeka VITRAKVI u tijelu.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Lijek VITRAKVI se ne smije uzimati tijekom trudnoće jer učinak lijeka VITRAKVI na nerođeno dijete nije poznat.

Dojenje

Nemojte dojiti za vrijeme uzimanja ovog lijeka i tijekom 3 dana nakon zadnje doze zato što nije poznato prelazi li VITRAKVI u majčino mlijeko.

Kontracepcija - u muškaraca i žena

Potrebno je izbjegavati trudnoću za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

Ako možete zatrudnjeti, Vaš liječnik treba napraviti test na trudnoću prije početka liječenja. Morate primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije dok uzimate lijek VITRAKVI te najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze, ako

- možete zatrudnjeti. Ako primjenjujete hormonske kontraceptive, trebate dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije, npr. kondom.

imate spolni odnos sa ženom koja može zatrudnjeti. Pitajte liječnika o najboljoj metodi kontracepcije za Vas.

Upravljanje vozilima, biciklom i strojevima

VITRAKVI Vam može izazvati omaglicu ili umor. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl ili koristiti alate ili strojeve.

VITRAKVI sadrži:

- 2 mg natrijevog benzoata u 1 ml.

- manje od 1 mmol (ili 23 mg) natrija u 5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Odrasli (stariji od 18 godina)

- Preporučena doza lijeka VITRAKVI je 100 mg (5 ml), dvaput na dan. - Vaš liječnik će provjeriti Vašu dozu i po potrebi je promijeniti.

Djeca i adolescenti

- Liječnik Vašeg djeteta izračunat će odgovarajuću dozu za Vaše dijete na temelju njegove visine i težine.

- Maksimalna preporučena doza je 100 mg (5 ml), dvaput na dan.

- Liječnik Vašeg djeteta provjerit će dozu i po potrebi je promijeniti.

Kako uzimati ovaj lijek

- VITRAKVI se može uzimati s hranom ili bez nje.

- Nemojte jesti grejp ili piti sok od grejpa za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

- Osim lijeka trebat će Vam adapter za bocu (promjera 28 mm) i štrcaljka koja se može upotrijebiti za davanje lijeka kroz usta. Upotrijebite štrcaljku od 1 ml s oznakama od 0,1 ml za doze manje od 1 ml. Upotrijebite štrcaljku od 5 ml s oznakama od 0,2 ml za doze od 1 ml ili veće.

- Pritisnite zatvarač boce i zakrenite ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu kako biste otvorili bocu.

- Umetnite adapter za bocu u grlo boce i provjerite je li dobro pričvršćen.

- Potisnite klip u štrcaljku do kraja i zatim stavite štrcaljku u otvor adaptera. Okrenite bocu dnom prema gore.

- Napunite štrcaljku malom količinom otopine tako što ćete povući klip prema dolje, a zatim ga potisnite prema gore da uklonite eventualne veće mjehuriće iz štrcaljke.

- Povucite klip prema dolje do oznake koja pokazuje količinu u ml koju je propisao liječnik.

- Okrenite bocu dnom prema dolje i izvadite štrcaljku iz adaptera boce.

- Stavite štrcaljku u usta, usmjeravajući mlaz tekućine prema unutarnjoj strani obraza – to će Vam pomoći da progutate lijek na prirodan način. Polako potiskujte klip u štrcaljku.

- Vratite zatvarač na bocu i čvrsto je zatvorite - ostavite adapter u boci.

Po potrebi, VITRAKVI se može primijeniti putem nosno-želučane sonde. Za podrobnije informacije o tome kako to učiniti, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako uzmete više lijeka VITRAKVI nego što ste trebali

Odmah se obratite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ili otiđite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka i ovu uputu.

Ako ste propustili dozu lijeka VITRAKVI

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu ili ako povratite nakon uzimanja ovog lijeka. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati VITRAKVI

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora o tome s liječnikom. Važno je da uzimate VITRAKVI onoliko dugo koliko Vam to kaže liječnik.

Ako ne možete uzimati lijek kako Vam je liječnik propisao, odmah se obratite liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

- omaglica (vrlo česta nuspojava, može se javiti u više od 1 na 10 osoba), trnci, utrnulost ili žarenje u šakama i stopalima, otežan normalan hod (česta nuspojava, može se javiti u najviše 1 na 10 osoba). To mogu biti simptomi problema sa živčanim sustavom.

Vaš liječnik može odlučiti sniziti dozu ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje.

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava: Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- možete izgledati blijedo i osjećati pojačan rad srca, što mogu biti simptomi sniženog broja crvenih krvnih stanica (anemije)

- simptomi nalik gripi, uključujući vrućicu, što mogu biti simptomi sniženog broja bijelih krvnih stanica („neutropenija“, „leukopenija“)

- mučnina ili povraćanje - proljev

- zatvor

- bol u mišićima (mialgija) - osjećaj umora

- povišena razina jetrenih enzima u krvnim pretragama - povećanje tjelesne težine.

Često (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba):

- možete biti skloniji modricama ili krvarenju, što mogu biti simptomi smanjenog broja krvnih pločica (trombocitopenije)

- promjena osjeta okusa (disgeuzija) - mišićna slabost

- povišena razina alkalne fosfataze u krvnim pretragama (vrlo često u djece).

Nepoznato (nije poznato koliko često nastaju):

- može Vam se javiti kombinacija umora, bolova u gornjem desnom dijelu trbuha, gubitka apetita, mučnine ili povraćanja, žute boje kože ili očiju, sklonosti modricama ili krvarenju i tamne boje mokraće. To mogu biti simptomi problema s jetrom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici boce iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). - Ne zamrzavati.

- Nakon otvaranja boce, lijek morate upotrijebiti unutar 10 dana od otvaranja.

- Nemojte uzeti ovaj lijek ako boca ili zatvarač boce s navojem izgledaju oštećeno ili kao da propuštaju.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što VITRAKVI sadrži Djelatna tvar je larotrektinib.

Jedan ml oralne otopine sadrži 20 mg larotrektiniba (u obliku sulfata).

Drugi sastojci su:

- pročišćena voda

- hidroksipropilbetadeks 0,69 - sukraloza (E 955)

- natrijev citrat (E 331)

- natrijev benzoat (E 211) - aroma jagode

- citratna kiselina (E 330)

Pogledajte „VITRAKVI sadrži“ u dijelu 2 za dodatne informacije.

Kako VITRAKVI izgleda i sadržaj pakiranja

VITRAKVI je bezbojna do žuta ili narančasta ili crvena ili smećkasta oralna otopina.

Jedna kutija sadrži dvije staklene boce sa zatvaračem sigurnim za djecu, svaku s 50 ml oralne otopine.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 4247280 Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111 Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565 Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000 Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 8 1 Κύπρος NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Lietuva UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország

Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-23-799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00 Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.