Viramune*

Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih, adolescenata i djece s HIV-1 infekcijom u dobi tri i više godina koji mogu gutati tablete (vidjeti dio 4.2).

Tablete s produljenim oslobađanjem nisu prikladne za 14-dnevnu uvodnu fazu za bolesnike koji počinju terapiju nevirapinom. Primjenjuju se druge formulacije nevirapina, kao što su tablete s trenutnim oslobađanjem ili oralna suspenzija (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Viramunea za bolesnike koji počinju terapiju nevirapinom je jedna 200 mg tableta s trenutnim oslobađanjem dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga jedna 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.

Bolesnici koji su trenutno na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno:

Bolesnici koji su već na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima mogu se prebaciti na Viramune 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem jedanput dnevno u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bez uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem.

48

Viramune se kombinira s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka. U istovremenim terapijama, potrebno je slijediti preporuke proizvođača.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 12 sati od kada je propuštena, onda bolesnik treba uzeti sljedeću dozu čim je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi tri i više godina i adolescenti

Prema preporukama u pedijatrijskoj primjeni Viramune 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem također mogu uzimati djeca, prema režimu doziranja za odrasle, ako imaju

≥ 8 godina statosti i 43,8 kg il više ili < 8 godina starosti i 25 kg ili više ili

Imaju tjelesnu površinu 1,17 m2 ili iznad prema Mostellerovoj formuli.

Djeca mlađa od tri godine

Sigurnost i djelotvornost Viramune tableta s produljenim oslobađanjem kod djece u dobi manje od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnicima mlađim od 3 godine i svim drugim skupinama po dobi, tjelesnoj težini i BSA dostupno je doziranje oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem (vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka).

Na što treba paziti u doziranju

Ukupna dnevna doza niti u jednom trenutku tijekom liječenja ne smije prelaziti 400 mg za svakog bolesnika. Bolesnike je potrebno upozoriti da je Viramune potrebno uzeti svaki dan kako je propisao liječnik.

Bolesnici koji razviju osip tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja ne smiju počinjati liječenje Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem dok se osip ne riješi. Izolirani slučajevi osipa moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Jednokratni dnevni režim doziranja Viramunea s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju ne smije trajati dulje od 28 dana, kada je potrebno uvesti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne ekspozicije lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina na dulje od 7 dana moraju ponovno početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje primjene Viramunea s trenutnim oslobađanjem.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Odraslim bolesnicima s disfunkcijom bubrega kojima je potrebna dijaliza preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina s trenutnim oslobađanjem nakon svakog liječenja dijalizom. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze; vidjeti dio 5.2. Kod pedijatrijskih bolesnika s bubrežnom disfunkcijom koji su podvrgnuti dijalizi preporučuje se dodatna doza Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem nakon svake dijalize, što čini 50% preporučene dnevne doze Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem koji mogu pomoći neutralizirati učinke dijalize na klirens nevirapina. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s disfunkcijom bubrega te stoga treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

49

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti

dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s oštećenjem jetre te se treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Način primjene

Tablete s produljenim oslobađanjem trebaju se uzeti s tekućinom, te se ne smiju lomiti ili žvakati. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 × gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini

< 5 × GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 × GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).

Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).

Viramune se ne smije primjenjivati u obliku monoterapije aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

829056-18360Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ (> 250/mm3 u odraslih žena i > 400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNA u plazmi – tj. koncentraciju ≥ 50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4+ većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4+ stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNA u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).

50

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena nevirapina u dozama višim od preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom nevirapina.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda.

Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom 14. dnevnog uvodnog razdoblja liječenja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem, ne smiju uvoditi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno Viramune tableta s produljenim oslobađanjem ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

829056-15861Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT > 5 × GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).

51

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 × GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4+ na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNA u plazmi i povišen broj CD4+ na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4+ > 250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4+ < 250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNA u plazmi i brojem CD4+ > 400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4+ < 400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4+ nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj.

< 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nisu kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Nema potrebe za promjenom režima praćenja za bolesnike koji su već bili na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno, a prebacuju se na Viramune s produljenim oslobađanjem jednom dnevno.

Ako su AST ili ALT ≥ 2,5 × GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT > 5 × GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 × GGN (vidjeti dio 4.3).

52

829056-15748Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5 × GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom Viramunea s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Viramune nije ustanovljena u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitati infomacije i o lijeku i za te lijekove.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 virusom nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron-acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

53

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti

dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Laktoza: Viramune tablete s produljenim oslobađanjem sadrže 400 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji mogu nalikovati čitavim tabletama. Do sada se, na osnovi dostupnih podataka, nije pokazalo da bi ovo utjecalo na terapijski odgovor.

Sljedeći podaci dobiveni su iż primjene Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem, ali smatraju se primjenjivima na sve oblike doziranja.

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

54

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno,  = Bez učinka

55

56

903732720598Fosamprenavir 1400 mg 2x/danAmprenavir AUC  0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin  0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax  0,75 (0,63-0,89)Nevirapin AUC  1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin  1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax  1,25 (1,14-1,37)Ne preporučuje se istodobna primjena fosamprenavira i Viramunea, ako se fosamprenavir ne primjenjuje u kombinaciji istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.4).Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2x/danAmprenavir AUC  0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin  0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax  0,97 (0,85-1,10)Nevirapin AUC  1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin  1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax  1,13 (1,03-1,24)Fosamprenavir/ritonavir i Viramune mogu se primjenjivati istodobno bez prilagodbe doze.Lopinavir/ritonavir (kapsule) 400/100 mg 2x/danOdrasli bolesnici:Lopinavir AUC  0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin  0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax  0,81 (0,62-0,95)Povišenje doze lopinavir/ritonavira na 533/133 mg (4 kapsule) ili 500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg svaka) dvaput dnevno s hranom preporučuje se u kombinaciji s Viramuneom. Prilagodba doze Viramunea nije potrebna pri istodobnoj primjeni s lopinavirom.Lopinavir/ritonavir (oralna otopina) 300/75 mg/m2 2x/danPedijatrijski bolesnici:Lopinavir AUC  0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax  0,86 (0,64-1,16)Za djecu, povišenje doze lopinavir/ritonavira na 300/75 mg/m2 dvaput dnevno s hranom treba razmotriti kada se primjenjuje u kombinaciji s Viramuneom osobito za bolesnike u kojih se sumnja na smanjenu podložnost na lopinavir/ritonavir.Ritonavir600 mg 2x/danRitonavir AUC 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin  0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax  0,93 (0,78-1,07)Nevirapin: Istodobna primjena ritonavira ne vodi do klinički značajne promjene u razinama nevirapina u plazmi.Ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Sakvinavir/ritonavirOgraničeni podaci dostupni za meke želatinaste kapsule sakvinavira pojačane ritonavirom ne ukazuju na klinički značajnu interakciju između sakvinavira pojačanog ritonavirom i nevirapinomSakvinavir/ritonavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/danNisu provedena specifična ispitivanja interakcija. Ograničeni podaci dostupni iz ispitivanja faze IIA na bolesnicima inficiranih HIV-om pokazali su klinički beznačajno 20%-tno smanjenje Cmin tipranavira.Tipranavir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.

57

903732720598INHIBITORI ULAZAEnfuvirtidZbog metaboličkog puta ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između enfuvirtida i nevirapina.Enfuvirtid i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Maravirok300 mg 1x/danMaravirok AUC  1,01 (0,6-1,55) Maravirok Cmin NOMaravirok Cmax  1,54 (0,94-2,52) u usporedbi s povijesnom kontrolomKoncentracije nevirapina nisu mjerene, ne očekuje se učinak.Maravirok i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.INHIBITORI INTEGRAZEElvitegravir/kobicistatInterakcije nisu ispitivane. Kobicistat, inhibitor citokroma P450 3A, značajno inhibira jetrene enzime kao i druge metaboličke puteve. Stoga bi istodobna primjena vjerojatno rezultirala promijenjenim vrijednostima kobicistata i Viramunea u plazmi.Istodobna primjena Viramunea s elvitegravirom u kombinaciji s kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).Raltegravir 400 mg 2x/danNisu dostupni klinički podaci. Zbog metaboličkog puta raltegravira ne očekuju se interakcije.Raltegravir i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.ANTIBIOTICIKlaritromicin 500 mg 2x/danKlaritromicin AUC  0,69 (0,62-0,76)Klaritromicin Cmin  0,44 (0,30-0,64)Klaritromicin Cmax  0,77 (0,69-0,86)Metabolit 14-OH klaritromicin AUC  1,42 (1,16-1,73)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin  0 (0,68-1,49)Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax  1,47 (1,21-1,80)Nevirapin AUC  1,26 Nevirapin Cmin  1,28 Nevirapin Cmax  1,24u usporedbi s povijesnom kontrolom.Izloženost klaritromicinu bila je značajno smanjena, a izloženost 14-OH metabolitu povećana. S obzirom da aktivni metabolit klaritromicina ima smanjenu aktivnost protiv Mycobacterium avium-intracellulare complex, ukupna aktivnost protiv patogena se može promijeniti. Potrebno je razmotriti alternative klaritromicinu, kao što je azitromicin. Preporučuje se pomno praćenje funkcije jetre.Rifabutin150 ili 300 mg 1x/danRifabutin AUC  1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin  1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax  1,28 (1,09-1,51)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin AUC  1,24 (0,84-1,84) Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmin  1,22 (0,86-1,74)Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin Cmax  1,29 (0,98-1,68)Bez značajnog učinka na rifabutin i srednje vrijednosti PK parametara Viramunea. Rifabutin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze. Međutim, zbog velike interindividualne varijabilnosti neki bolesnici imaju veliko povećanje izlaganja rifibutinu pa rizik toksičnosti rifabutina može biti povećan. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni.

58

903732720598Prijavljeno je klinički beznačajno povećanje vidljivog klirensa nevirapina za 9% u usporedbi s povijesnom kontrolom.Rifampicin600 mg 1x/ danRifampicin AUC  1,11 (0,96-1,28)Rifampicin Cmin NORifampicin Cmax  1,06 (0,91-1,22)Nevirapin AUC  0,42 Nevirapin Cmin  0,32 Nevirapin Cmax  0,50u usporedbi s povijesnom kontrolom.Ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i Viramunea (vidjeti dio 4.4). Liječnici koji trebaju liječiti bolesnike istodobno inficiranih tuberkulozom koji se liječe Viramuneom mogu, umjesto toga, razmotriti istodobnu primjenu rifabutina.ANTIFUNGICIFlukonazol 200 mg 1x/danFlukonazol AUC  0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin  0,93 (0,86-1,01) Flukonazol Cmax  0,92 (0,85-0,99)Nevirapin: izloženost 100% u usporedbi s povijesnim podacima kada je nevirapin primjenjivan sam.Zbog rizika od povećanog izlaganja Viramuneu, nužan je oprez ako se lijekovi primjenjuju istodobno, a bolesnici se moraju pomno pratiti.Itrakonazol 200 mg 1x/ danItrakonazol AUC  0,39 Itrakonazol Cmin  0,13 Itrakonazol Cmax  0,62Nevirapin: nije bilo značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima nevirapina.Povišenje doze itrakonazola mora se razmotriti kada se istodobno primjenjuju ova dva lijeka.Ketokonazol 400 mg 1x/ danKetokonazol AUC  0,28 (0,20-0,40)Ketokonazol Cmin NOKetokonazol Cmax  0,56 (0,42-0,73)Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28 u usporedbi s povijesnom kontrolomNe preporučuje se istodobna primjena ketokonazola i Viramunea.ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B ICAdefovirRezultati in vitro ispitivanja pokazali su slab antagonizam nevirapina s adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije povrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Adefovir nije utjecao na neku od čestih CYP izoformi za koje se zna da su uključene u metabolizam lijeka u ljudi te se izlučuje renalnim putem. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijekova.Adefovir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.

59

903732720598EntekavirEntekavir nije supstrat, induktor ili inhibitor enzima citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta entekavira, ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima.Entekavir i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Interferoni (pegilirani interferoni alfa 2a i alfa 2b)Interferoni nemaju poznat učinak na CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima.Interferoni i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.RibavirinRezultati in vitro ispitivanja su pokazali slab antagonizam nevirapina s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se ne očekuje smanjena djelotvornost. Ribavirin ne inhibira enzime citokroma P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja toksičnosti da ribavirin inducira jetrene enzime. Ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima.Ribavirin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.TelbivudinTelbivudin nije supstrat, induktor niti inhibitor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450). Zbog metaboličkog puta telbivudina ne očekuju se klinički značajne interakcije među lijekovima.Telbivudin i Viramune se mogu istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.ANTACIDICimetidinCimetidin: nije viđen značajan učinak na PK-parametre cimetidina.Nevirapin Cmin  1,07Cimetidin i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.ANTITROMBOTICIVarfarinInterakcije između nevirapina i antitrombotika varfarina su kompleksne, s potencijalom za povećanje i za smanjenje vremena koagulacije, kada se primjenjuju istodobno.Mora se osigurati pomno praćenje antikoagulacijskih razina.KONTRACEPTIVIDepo-medroksiprogesteron acetat (DMPA) 150 mg svaka 3 mjesecaDMPA AUC  DMPA Cmin  DMPA Cmax Nevirapin AUC  1,20 Nevirapin Cmax  1,20Istodobna primjena Viramunea nije promijenila učinke ovulacijske supresije DMPA. DMPA i Viramune mogu se istodobno primjenjivati bez prilagodbe doze.Etinil estradiol (EE) 0,035 mgEE AUC  0,80 (0,67-0,97) EE Cmin NOEE Cmax  0,94 (0,79-1,12)Oralni hormonski kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4). Odgovarajuće doze hormonskih kontraceptiva (oralni ili drugi oblici primjene), osim DMPA, u kombinaciji s Viramuneom nisu utvrđene s Noretindron (NET) 1,0 mg 1x/ danNET AUC  0,81 (0,70-0,93) NET Cmin NONET Cmax  0,84 (0,73-0,97)

60

903732-4532757obzirom na neškodljivost i djelotvornost.ANALGETICI/OPIOIDIDoziranje metadona za pojedinog bolesnikaMetadon AUC  0,40 (0,31-0,51) Metadon Cmin NOMetadon Cmax  0,58 (0,50-0,67)Bolesnici na metadonskoj terapiji održavanja, a koji započinju terapiju Viramuneom treba pratiti radi znakova apstinencije te sukladno tome prilagoditi dozu metadona.BILJNI PRIPRAVCIGospina travaRazina nevirapina u serumu može se sniziti uz istodobnu primjenu biljnih pripravka gospine trave (Hypericum perforatum) zbog indukcijskog učinka lijeka gospine trave na metabolizirajuće enzime i/ili transportne proteine.Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu i Viramune ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, valja provjeriti koncentracije nevirapina i ako je moguće broj virusnih razina te prekinuti primjenu gospine trave. Nakon prekida uzimanja gospine trave razine nevirapina mogu se povisiti pa može biti potrebna prilagodba doze Viramunea. Inducirajući učinak se može održati najmanje 2 tjedna nakon prekida liječenja gospinom travom.Ostale informacije:

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim štakorima i kunićima nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju nevirapina trudnicama (vidjeti dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNA u plazmi (50 ili više kopija/ml), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena, na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od

50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4+ stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

61

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na štakorima su uočeni poremećaji plodnosti.

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja nevirapinom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju prethodno neliječenih bolesnika (uključujući uvodno razdoblje i liječenje formulacijom s trenutnim oslobađanjem) u kliničkom ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) bile su osip, mučnina, abnormalnosti u testovima jetrene funkcije, glavobolja, umor, hepatitis, bol u abdomenu, proljev i pireksija. Nisu zabilježene nove nuspojave za Viramune tablete s produljenim oslobađanjem koje nisu prethodno opažene za Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem i oralnu suspenziju.

829056-15693Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najteže nuspojave nevirapina Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i opće simptome, karakterizirane osipom uz konstitucijske simptome poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, plus visceralne tegobe poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti točku 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramune tableta s produljenim oslobađanjem. Dolje navedene učestalosti temelje se na neobrađenim stopama incidencije nuspojava opaženih u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem (uvodno razdoblje, tablica 1) i Viramune s produljenim oslobađanjem (razdoblje randomizacije, razdoblje održavanja, tablica 2) iz kliničkog ispitivanja 1100.1486 s 1068 bolesnika izloženih Viramuneu na osnovnu terapiju tenofovirom/emricitabinom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema slijedećim definicijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 1: Uvodno razdoblje na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često Rijetko

granulocitopenija anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje čestopreosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava Čestoglavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Čestobol u abdomenu, mučnina, proljev Manje čestopovraćanje

62

Poremećaji jetre i žuči

Manje često Rijetko

žutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan)

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (0,09%)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često Manje često

osip (6,7%)

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (mogu biti fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje čestoartralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Pretrage Manje često

umor, vrućica

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija), snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Tablica 2: razdoblje održavanja Viramuneom s produljenim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje čestoanemija, granulocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje čestopreosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava Čestoglavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Čestobol u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev Manje čestopovraćanje, proljev

Poremećaji jetre i žuči

Čestohepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,6%) Manje čestožutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Čest

Manje često

osip (5,7%)

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (mogu biti fatalni) (0,6%), angioedem, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje čestoartralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često Manje često

Pretrage Manje često

umor vrućica

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-

63

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzim; hipertransaminazemija), snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

Sljedeće nuspojave prepooznate su u drugim ispitivanjima s nevirapinom ili u postmarketinškom razdoblju praćenja, ali nisu opažene u randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 1100.1486.

S obzirom da granulocitopenija, reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anfilaktička reakcija, žutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan), urtikarija, smanjene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem nisu viđeni u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti je procijenjena iz statističkog izračuna ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n = 1068).

Shodno tome, s obzirom da anemija, granulocitopenija, anafilaktička reakcija, žutica, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (može biti fatalna), angioedem, snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak nisu viđeni tijekom razdoblja održavanja Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s produljenim oslobađanjem u razdoblju održavanja randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n = 505).

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4)

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip. Osipi su obično blage do umjerene makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikariju). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne bolesti, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) „neliječeni“ bolesnici antiretrovirusnom terapijom primali su uvodnu dozu Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno tijekom 14 dana

64

(n = 1068) te su zatim randomizirani za Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Podaci o sigurnosti uključivali su sve posjete bolesnika do trenutka kada je posljednji bolesnik ispunio 144 tjedna ispitivanja. Ovo je također uključivalo podatke o sigurnosti za posjete bolesnika nakon 144 tjedna u „otvorenom“ produljenju (u koje su mogli biti uključeni bolesnici iz svih liječenih skupina koji su završili 144 tjedna „slijepe“ faze). Teški ili po život opasan osip koji se smatrao povezanim s liječenjem nevirapinom pojavio se kod 1,1% bolesnika tijekom uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem. Teški osip pojavio se kod 1,4% u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno 0,2% u skupinama na Viramune s produljenim oslobađanjem, tijekom razdoblja randomizacije. U ispitivanju nisu prijavljeni događaji osipa koji su smatrani opasnima po život, a povezani su s Viramuneom, tijekom razdoblja randomizacije. Prijavljeno je šest slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma u ispitivanju, a svi osim jednog su se pojavili unutar prvih 30 dana liječenja nevirapinom.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) bolesnici na dvokratnom dnevnom liječenju Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem primijenjenim dvaput dnevno u minimalnom trajanju od 18 tjedana randomizirani su za Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (n = 295) ili za ostanak na liječenju Viramuneom s trenutnim oslobađanjem (n = 148). U ovom ispitivanju, nije primijećen osip stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE), prethodno neliječeni bolesnici primali su uvodnu dozu Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, a zatim su bili randomizirani za Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Bili su uključeni bolesnici s brojem CD4+ < 250 stanica/mm3 za žene i < 400 stanica/mm3 za muškarce. Podaci o potencijalnim simptomima jetrenih događaja u ovom ispitivanju su prikupljani na prospektivan način. Podaci o sigurnosti uključuju sve posjete bolesnika do završetka 144 tjedna ispitivanja. Incidencija simptomatskih jetrenih događaja tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem bila je 0,5%. Nakon uvodnog razdoblja, incidencija simptomatskih jetrenih događaja bila je 2,4% u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem te 1,6% u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem. Zaključno je utvrđena usporediva incidencija simptomatskih jetrenih događaja među muškarcima i ženama uključenima u VERxVE ispitivanje.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) nisu opaženi klinički jetreni događaji stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s Viramune tabletama s trenutnim oslobađanjem i oralnom suspenzijom s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

65

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352320928900684487044Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem pri dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske

DNA- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1 aktivnosti (vidjeti dio 4.5) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

66

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100-250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n = 71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n = 25) ili dvaput dnevno (n = 46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 i

23/46 bolesnika saadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Genotipska analiza provedena je na izolatima dobivenima od 86 prethodno neliječenih bolesnika u liječenju antiretrovirusnom terapijom koji su se povukli iz ispitivanja VERxVE (1100.1486) nakon virološkog neuspjeha („rebound“/povratni učinak, djelomični odgovor) ili zbog nuspojave ili zbog prolaznog povećanja virusnog opterećenja tijekom ispitivanja. Analiza ovih uzoraka bolesnika na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramuneu s produljenim oslobađanjem jednom dnevno u kombinaciji s tenofovirom i emtricitabinom pokazala je da izolati od 50 bolesnika sadrže mutacije rezistencije koje se očekuju uz liječenje bazirano na nevirapinu. Od tih 50 bolesnika, 28 je razvilo rezistenciju na efavirenz, a 39 je razvilo rezistenciju na etravirin (s najčešćom mutacijom rezistancije Y181C). Nije bilo razlike s obzirom na primjenjivanu formulaciju (trenutno oslobađanje dvaput dnevno ili produljeno oslobađanje jednom dnevno).

Opažene mutacije u neuspjehu bile su mutacije koje se očekuju uz režim baziran na nevirapinu. Opažene su dvije nove supstitucije na kodonima koje su se prethodno povezivale s rezistencijom na nevirapin: jedan bolesnika s Y181I u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem i jedan bolesnik s Y188N u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem; rezistencija na nevirapin potvrđena je fenotipom.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija na efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Klinička ispitivanja tableta s produljenim oslobađanjem

Klinička djelotvornost Viramunea s produljenim oslobađanjem zasniva se na 48-tjednim podacima iz randomiziranog, dvostruko-slijepog ispitivanja faze 3 na dvostrukom placebu (VERxVE – ispitivanje 1100.1486) o liječenju prethodno neliječenih bolesnika te na 24-tjednim podacima iz randomiziranog, otvorenog ispitivanja na bolesnicima koji su se prebacili s Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno na Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (TRANxITION –ispitivanje 1100.1526).

Prethodno neliječeni bolesnici

VERxVE (ispitivanje 1100.1486) je ispitivanje faze 3 u kojem su prethodno neliječeni bolesnici primali Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanejm jednom dnevno u trajanju od14 dana, a zatim su

67

bili randomizirani na Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune

400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Randomizacija je stratificirana pomoću probira HIV-1 RNA vrijednosti

(≤ 100 000 kopija/ml i > 100 000 kopija/ml). Odabrana demografska svojstva i početne vrijednosti prikazani su u tablici 1.

Tablica 1: Demografska svojstva i početne vrijednosti u ispitivanju 1100.1486

903732-4262360ViramuneViramunes trenutnim s produljenim oslobađanjem oslobađanjemn = 508*n = 505Spol- Muškarci 85% 85% - Žene 15% 15%Rasa- Bijelci 74% 77% - Crnci 22% 19% - Azijci 3% 3% - Drugi** 1% 2%Regija- Sjeverna Amerika30%28% - Europa50%51% - Južna Amerika10%12% - Afrika11%10%Početni HIV-1 RNA u plazmi (log10 kopije/ml)- Srednja vrijednost (SD)4,7 (0,6)4,7 (0,7) - ≤ 100 000 66% 67%- > 100 00034%33%Početni broj CD4+ (stanice/mm3)- Srednja vrijednost (SD)228 (86)230 (81)Podtip HIV-1- B 71% 75% - Ne-B 29% 24%* Uključuje 2 bolesnika koji su bili randomizirani, ali nikada nisu primili lijekove „naslijepo“. ** Uključuje američke Indijance/aljaške domoroce te havajske/pacifičke otočane.

Tablica 2 opisuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju VERxVE (1100.1486). Ovi ishodi uključuju sve bolesnike koji su bili randomizirani nakon 14 dana uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem te su primili najmanje jednu dozu lijeka „naslijepo“.

Tablica 2: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486*

903732-2130777Viramune s trenutnim oslobađanjem n = 506Viramunes produljenim oslobađanjem n = 505Osobe s virološkim odgovorom (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml)75,9%81,0%Virološki neuspjeh5,9%3,2%- Bez suprimacije tijekom 48 tjedana - „Rebound“/povratni učinak2,6% 3,4%1,0% 2,2%Prekid primjene lijeka prije 48. tjedna18,2%15,8%- Smrt- Nuspojave - Drugo**0,6% 8,3% 9,3%0,2% 6,3% 9,4%* Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka „naslijepo“ nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

68

** Uključuje gubitke u praćenju, dogovorno povlačenje, nepridržavanje propisane terapije, manjak djelotvornosti, trudnoću i drugo.

Nakon 48 tjedna, srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početak bila je 184 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno197 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s produljenim oslobađanjem.

Tablica 3 pokazuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 (nakon randomizacije) prema početnom virusnom opterećenju.

903732322488Broj s odgovorom/ukupni broj (%)Razlika u % (95% CI)Viramune s trenutnim oslobađanjemViramunes produljenim oslobađanjemPočetni stratum HIV−1 virusnog opterećenja (kopije/ml)- ≤ 100 000 - > 100 000240/303 (79,2%) 144/203 (70,9%)267/311 (85,0%) 142/194 (73,2%)6,6 (0,7, 12,6) 2.3 (−6,6, 11,1)Ukupno384/506 (75,9%)409/505 (81,0%)4,9 (−0,1, 10,0)**Tablica 3: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 prema početnom virusnom opterećenju*

* Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka „naslijepo“ nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

** Bazira se na Cochraneovoj statistici s korekcijom kontinuiteta za izračunavanje varijance.

Ukupni postotak osoba koje su odgovorile na liječenje opažen u ispitivanju 1100.1486 (uključujući uvodno razdoblje), bez obzira na formulaciju, je 793/1068 = 74,3%. Denominator 1068 uključuje

55 bolesnika koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja i dva randomizirana bolesnika koji nisu nikad bili liječeni randomiziranom dozom. Numerator 793 je broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje u 48 tjedana (384 iz skupine s trenutnim oslobađanjem i 409 iz skupine s produljenim oslobađanjem).

Lipidi, promjena u odnosu na početne vrijednosti

Promjene u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte prikazane su u tablici 4.

Tablica 4: Sažetak laboratorijskih početnih vrijednosti lipida (probir) i nakon 48 tjedana –ispitivanje 1100.1486

903732-2592034Viramunes trenutnim oslob.Viramunes produljenim oslob.Početne vrijednosti (srednja vrijednost) n = 50348 tjed. (srednja vrijednost) n = 407Postotak promjene n = 406Početna vrijednost (srednja vrijednost) n = 50548 tjed. (srednja vrijednost) n = 419Postotak promjene n = 419LDL (mg/dl) HDL (mg/dl) Ukupni kolesterol (mg/dl) Ukupni kolesterol/HDL Trigliceridi (mg/dl)98,8 38,8 163,84,4131,2110,0 52,2 186,53,8124,5+9 +32 +13-14-998,3 39,0 163,24,4132,8109,5 50,0 183,83,9127,5+7 +27 +11-12-7* Promjena u postotku je medijan promjena među bolesnicima u odnosu na početne vrijednosti za bolesnike za koje postoje i početne vrijednosti i vrijednosti nakon 48 tjedana, te nije jednostavna razlika srednjih vrijednosti između početnih vrijednosti i nakon 48 tjedana.

69

Bolesnici koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim ooslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem

TRANxITION (ispitivanje 1100.1526) je isptivanje faze 3 koje ocjenjuje sigurnost i antivirusnu aktivnost kod bolesnika koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem. U ovom otvorenom ispitivanju, 443 bolesnika na antivirusnom režimu Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml bili su randomizirani u omjeru 2:1 s obzirom na Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno ili Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno. Oko polovine bolesnika primalo je tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju, a preostali bolesnici su primali abakavir sulfat + lamivudine ili zidovudin + lamivudin. Oko polovine bolesnika je imalo najmanje 3 godine prethodnog izlaganja Viramuneu s trenutnim oslobađanjem prije ulaska u ispitivanje 1100.1526.

Nakon 24 tjedna iza randomizacije, u ispitivanju TRANxITION, 92,6% bolesnika na Viramuneu

200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramuneu 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno, i dalje je imalo HIV-1 RNA vrijednosti < 50 kopija/ml.

Pedijatrijska populacija

Rezultati 48-tjedne analize studije BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48-tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivanih sigurnosnih otkrića.

Apsorpcija:

Farmakokinetika nevirapina je ispitivana u ispitivanju jednokratne doze (ispitivanje 1100.1485) Viramunea s produljenim oslobađanjem na 17 zdravih dobrovoljaca. Relativna bioraspoloživost nevirapina pri dozi od jedne 400 mg Viramune tablete s produljenim oslobađanjem, u odnosu na dvije 200 mg Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem, bila je oko 75%. Srednja vrijednost vršne koncentracije nevirapina u plazmi bila je 2060 ng/ml mjereno u prosjeku nakon 24,5 sati iza primjene 400 mg Viramune tableta s produljenim oslobađanjem.

Farmakokinetika Viramunea s produljenim oslobađanjem također je ispitivana u studiji farmakokinetike višekratnih doza (ispitivanje 1100.1489) na 24 bolesnika inficirana s HIV-1 koji su se prebacili sa kronične terapije Viramuneom s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem. AUC0-24,ss i Cmin,ss nevirapina mjereni nakon 19 dana doziranja Viramune 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem natašte jednom dnevno bili su oko 80% odnosno 90%, u odnosu na AUC0-24,ss i Cmin,ss mjerene kada su bolesnici primali Viramune 200 mg tablete s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno. Geometrijska srednja vrijednost za nevirapin Cmin,ss bila je 2770 ng/ml.

Kada je Viramune s produljenim oslobađanjem doziran uz visokomasni obrok, nevirapinski AUC0-24,ss i Cmin,ss bili su oko 94% odnosno 98%, u odnosu na AUC0-24,ss i Cmin,ss mjerene kada su bolesnici primali Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem. Razlika u farmakokinetici nevirapina opažena uz Viramune tablete s produljenim oslobađanjem, u uvjetima natašte i na pun želudac, ne smatra se klinički značajnom. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji mogu nalikovati čitavim tabletama. Do sada se, na osnovi dostupnih podataka, nije pokazalo da bi ovo utjecalo na terapijski odgovor.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba, volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina kod ljudi. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n = 6) bile su 45%

70

(± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno (oksidativno) biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji masovnog balansa/ekskrecije na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike 91,4 ± 10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom

(81,3 ± 11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1 ± 1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja < 3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Oštećenje bubrega: Farmakokinetika jednokratne doze nevirapina s trenutnim oslobađanjem uspoređivana je na 23 bolesnika s blagom (50 ≤ CLrr < 80 ml/min) (n = 8), umjerenom (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), ili teškom (CLcr < 30 ml/min) disfunkcijom bubrega, oštećenjem bubrega ili terminalnom bubrežnom insuficijencijom (ESRD) koja zahtijeva dijalizu, te 8 subjekata s urednom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min). Oštećenje bubrega (blago, umjereno i teško) nije rezultiralo značajnim promjenama u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, boelsnici s ESRD-om koji zahtijevaju dijalizu pokazali su smanjenje od 43,5% za AUC nevirapina u odnosu na jednotjedno razdoblje izlaganja. Također je došlo do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u

plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadopunjavanje terapije odraslih osoba s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥ 20 ml/min ne zahtijevaju podešavanje doze nevirapina. Pedijatrijskim bolesnicima s disfunkcijom bubrega na dijalizi preproučuje se dodatna doza Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem nakon svake dijalize, što predstavlja 50% preporučene dnevne doze Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem, što bi pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s disfunkcijom bubrega te se stoga primjenjuje Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Oštećenje jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n = 17; Ishak indeks 1-2),

umjerenom (n = 20; Ishak indeks 3-4),

ili teškom (n = 9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune 200 mg tablete s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i petoksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog

71

intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima Viramune 200 mg tableta s trenutnim oslobađanjem u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4), opažen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje pojedinačne doze ne može odražavati oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4). Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ocjenjivane na bolesnicima s oštećenjem jetre, te se stoga treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Spol

Podaci za 1077 bolesnika, od kojih 391 žena, uključenih u multinacionalnu studiju 2NN s Viramuneom s trenutnim oslobađenjem iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da niti tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela.

Učinci spola na farmakokinetiku Viramunea s produljenim oslobađanjem ispitivani su u ispitivanju 1100.1486. Žene su imale veću tendenciju k višim (oko 20-30%) koncentracijama na kraju dozirnog intervala i u skupinama na Viramuneu s produljenim oslobađanjem i Viramuneu s trenutnim oslobađanjem.

Starije osobe

Smatra se da farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne ovisi o dobi (raspon 18-68 godina). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti. Crnci

(n = 80/skupina) u ispitivanju 1100.1486 pokazali su oko 30% više koncentracije na kraju dozirnog intervala u odnosu na bijelce (250-325 bolesnika/skupina) i u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem i Viramuneu s produljenim oslobađanjem tijekom 48 tjedana liječenja pri 400 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77-13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno ) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n = 17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.

Farmakokinetika Viramunea s produljenim oslobađanjem ocjenjivana je u ispitivanju 1100.1518. Osamdeset pet bolesnika (3 do < 18 godina) primali su dozu prilagođenu prema težini ili površini tijela. Viramune s trenutnim oslobađanjem najmanje tijekom 18 tjedana, a zatim su prebačeni na Viramune tablete s produljenim oslobađanjem (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ili 1 × 400 mg jednom dnevno) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 10 dana. Opaženi omjeri

72

geometrijske srednje vrijednosti Viramunea s produljenim oslobađanjem i Viramunea s trenutnim oslobađanjem bili su ~90% za Cmin,ss i AUCss s intervalom pouzdanosti 90% unutar 80%-125%; omjer za Cmax,ss bio je niži i odgovarao je jednokratnom dnevnom obliku doziranja s produljenim oslobađanjem. Geometrijski prosjek doze na kraju dozirnog intervala Viramunea s produljenim oslobađanjem u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže bio je 3880 ng/ml, 3310 ng/ml odnosno

5350 ng/ml u dobnim skupinama 3 do < 6 godina, 6 do < 12 godina, i 12 do < 18 godina starosti. Ukupno izlaganje kod djece bilo je slično kao kod odraslih osoba na Viramuneu s produljenim oslobađanjem u ispitivanju 1100.1486.

U ispitivanju bioraspoloživosti s jednokratnom dozom na paralelnim skupinama (ispitivanja 1100.1517 i 1100.1531), Viramune 50 i 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem pokazale su svojstva produljene apsorpcije u skladu s produljenim oslobađanjem, kao i niže maksimalne koncentracije, što je slično otkrićima kada su 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem uspoređivane s Viramune 200 mg tabletama s trenutnim oslobađanjem.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude osim onog opaženog u kliničkim ispitivanjima na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. U ispitivanjima kancerogenosti, nevirapin je inducirao tumore jetre u štakora i miševa. Ti su nalazi najvjerojatnije posljedica snažne indukcije jetrenih enzima nevirapinom, a ne zbog genotoksičnog učinka.

laktoza (u obliku hidrata) hipromeloza

željezov oksid, žuti magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine

Ako se lijek nalazi u bočicama, mora se upotrijebiti unutar 2 mjeseca nakon otvaranja.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pakiranja za održavanje liječenja:

Blister od polivinilklorid (PVC)/aluminijske folije kroz kojeg se mogu protisnuti tablete. Kutije sadrže 30 tableta s produljenim oslobađanjem ili 90 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Plastična bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), s plastičnim zatvaračem i pokrovom od zaštitne folije. Bočice sadrže 30 tableta s produljenim oslobađanjem.

73

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Viramune pripada skupini antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Djelatna tvar ovog lijeka je nevirapin. Nevirapin spada u skupinu lijekova protiv HIV-a koji se nazivaju nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI-i). Reverzna transkriptaza je enzim potreban HIV-u radi umnožavanja. Nevirapin blokira djelovanje reverzne transkriptaze. Zaustavljanjem djelovanja reverzne transkriptaze, Viramune pomaže u kontroli HIV1 infekcije.

Viramune je indiciran za liječenje HIV-om inficiranih odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi tri i više godina koji mogu gutati tablete. Viramune se mora uzimati zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Liječnik će preporučiti najbolje lijekove za Vas.

Viramune tablete s produljenim oslobađanjem se primjenjuju isključivo nakon dvotjednog liječenja drugim oblikom Viramunea (tablete s trenutnim oslobađanjem ili suspenzija), osim ako ste trenutno na Viramuneu i prebacujete se na oblik s produljenim oslobađanjem.

Nemojte uzimati Viramune

- ako ste alergični na nevirapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako ste prije uzimali Viramune te ste morali prekinuti liječenje jer ste patili od:

- teškog kožnog osipa

- kožnog osipa s drugim simptomima, na primjer: - vrućica

- pojava mjehurića - rane u ustima

- upala oka

- oticanje lica - opće oticanje

- nedostatak zraka

- bol u mišićima ili zglobovima - opći osjećaj bolesti

- bol u trbuhu

- reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) - upala jetre (hepatitis)

- ako imate tešku bolest jetre

- ako ste morali prekinuti liječenje Viramuneom zbog promjena u funkciji jetre

- ako uzimate lijekove koji sadrže biljnu tvar gospinu travu (Hypericum perforatum). Ova biljna tvar može zaustaviti pravilno djelovanje Viramunea.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Viramune.

Tijekom prvih 18 tjedana liječenja Viramuneom, vrlo je važno da Vi i Vaš liječnik pratite znakove reakcija na jetri i koži. One mogu postati teške i čak opasne po život. Tijekom prvih 6 tjedana liječenja rizik od takvih reakcija je najveći.

Ako dobijete teški osip ili preosjetljivost (alergijske reakcije koje se mogu pojaviti u obliku osipa) popraćene drugim nuspojavama kao što su

- vrućica,

- pojava mjehurića, - ranice u ustima,

- upala oka,

- oticanje lica, - opće oticanje,

- nedostatak zraka,

- bol u mišićima ili zglobovima, - opći osjećaj bolesti,

- ili bol u trbuhu

MORATE SMJESTA PREKINUTI UZIMANJE VIRAMUNEA I ODMAH SE JAVITI LIJEČNIKU jer takve reakcije mogu biti potencijalno opasne po život te dovesti do smrti. Ako se ikada imali samo blage simptome osipa bez drugih reakcija, odmah obavijestite liječnika koji će Vam savjetovati je li potrebno prekinuti uzimanje Viramunea.

Ako imate simptome koji ukazuju na oštećenje jetre, kao što su - gubitak apetita,

- mučnina,

- povraćanje,

- žuta koža (žutica), - bol u trbuhu

prekinite uzimanje Viramunea i odmah se javite liječniku.

Ako razvijete teške jetrene, kožne ili reakcije preosjetljivosti dok uzimate Viramune, NIKAD NE UZIMAJTE VIRAMUNE ponovno bez savjetovanja s liječnikom.

Viramune uzimajte u dozama koje je propisao liječnik. Ovo je osobito važno unutar prvih 14 dana liječenja (za više informacija pogledajte dio „Kako uzimati Viramune“).

Slijedeće skupine bolesnika su pod povećanim rizikom razvoja problema s jetrom: - žene

- osobe inficirane hepatitisom B ili C

- osobe s poremećenim rezultatima testova jetrene funkcije

- bolesnici prethodno neliječeni antiretrovirusnim lijekovima, s povišenim brojem CD4+ stanica na početku terapije Viramuneom (žene s više od 250 stanica/mm3, muškarci s više od 400 stanica/mm3)

- bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, a koji imaju detektabilnu razinu HIV-1 virusa u plazmi i povišeni broj CD4+-stanicama na početku terapije (žene s više od 250 stanica/mm3, muškarci s više od 400 stanica/mm3)

U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i anamnezom oportunističkih infekcija (bolest koja se definira kao AIDS), ubrzo nakon početka liječenja lijekovima protiv HIV-a mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale uzrokovani prethodnim infekcijama. Vjeruje se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma, osposobljavajući organizam za borbu protiv infekcija koje bi mogle biti prisutne bez vidljivih simptoma. Ako primijetite simptome infekcije, odmah obavijestite liječnika.

Pored oportunističkih infekcija, također se mogu pojaviti autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sustav napada zdravo tkivo tijela) nakon početka primjene lijekova za liječenje HIV infekcije. Autoimuni poremećaji se mogu javiti više mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite bilo kakve simptome infekcije ili druge simptome kao što su slabost mišića, slabost koja počinje u rukama i stopalima te se miče prema gore u smjeru trupa tijela, palpitacije, tremor ili hiperaktivnost, odmah obavijestite liječnika kako bi Vam propisao potrebno liječenje.

U bolesnika koji primaju kombiniranu retrovirusnu terapiju može doći do promjena tjelesnih masnoća. Javite se liječniku ako primijetite promjene u tjelesnim masnoćama (pogledajte dio

Viramune se ne smije uzimati sam. Potrebno ga je uzimati uz najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka. Liječnik će preporučiti lijekove koji su najbolji za Vas.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doza:

Odrasli:

Doza je jedna Viramune 200 mg tableta na dan prvih 14 dana liječenja (uvodno razdoblje). Dostupno je posebno pakiranje Viramune 200 mg tablete za uvodno razdoblje. Nakon 14 dana uobičajena doza je jedna 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem jednom na dan.

Vrlo je važno uzimati samo jednu Viramune tabletu na dan prvih 14 dana („uvodno“ razdoblje). U slučaju pojave osipa tijekom tog razdoblja, ne počinjite s uzimanjem Viramune tableta s produljenim oslobađanjem, već se posavjetujte s liječnikom.

Pokazalo se da 14-dnevno „uvodno“ razdoblje smanjuje rizik od kožnog osipa.

Bolesnici koji su već na tabletama s trenutnim oslobađanjem ili oralnoj suspenziji mogu se prebaciti na tablete s produljenim oslobađanjem bez uvodnog razdoblja.

S obzirom da se Viramune uvijek uzima zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima, potrebno je pažljivo slijediti upute za druge lijekove koje uzimate. Ove upute se nalaze u uputama koje se prilažu uz te lijekove.

Viramune je također dostupan u obliku oralne suspenzije (za sve skupine po dobi, tjelesnoj težini i BSA)

Potrebno je nastaviti uzimati Viramune toliko dugo koliko to kaže liječnik.

Kao što je objašnjeno u prethodnom dijelu «Upozorenja i mjere opreza», liječnik će pratiti Vaše jetrene testove ili nuspojave kao što je osip. Zavisno od rezultata, odlučit će o mogućem prekidu ili prestanku liječenja Viramuneom. Nakon toga, možda će odlučiti o ponovnom početku s nižom dozom.

Ako imate disfunkciju bubrega ili jetre bilo kojeg stupnja, primjenjujte isključivo Viramune 200 mg tablete ili Viramune 50 mg/5 ml oralnu suspenziju.

Viramune tablete s produljenim oslobađanjem uzimajte samo kroz usta. Ne žvačite tablete s produljenim oslobađanjem. Možete uzimati Viramune s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više Viramunea nego što ste trebali

Ne uzimajte više Viramunea nego što je propisao liječnik i nego što je navedeno u ovoj uputi. Trenutno postoji malo informacija o učincima predoziranja Viramuneom. Ako ste uzeli više Viramunea nego što ste trebali, obratite se liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Viramune

Pokušajte ne propustiti dozu. Ako primjetite da ste propustili dozu unutar 8 sati od vremena kad ste ju trabali uzeti, uzmite propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako primijetite nakon više od 8 sati kad ste trebali uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Viramune Uzimanje svih doza u odgovarajuće vrijeme:

- uvelike povećava učinkovitost kombinacije antiretrovirusnih lijekova koje uzimate

- smanjuju se izgledi za razvoj otpornosti HIV-infekcije na antiretrovirusne lijekove koje uzimate.

Važno je nastaviti s ispravnim uzimanjem Viramunea, kao što je prethodno opisano, osim ako Vam liječnik da uputu da prekinete uzimati Viramune.

Ako prekinete uzimanje Viramunea na dulje od 7 dana, liječnik će Vam preporučiti početak s 14-dnevnim „uvodnim“ razdobljem uz Viramune tablete (prethodno opisano) još jedanput, prije vraćanja na jednokratnu dnevnu dozu Viramune tableta s produljenim oslobađanjem.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

U liječenju HIV infekcije može doći do povećanja tjelesne težine i povišenja razine lipida i glukoze u krvi, što je djelomično povezano s obnovljenim zdravstvenim stanjem i stilom života, a u slučaju lipida u krvi ponekad sa samim lijekovima za HIV. Liječnik će Vas uputiti na testiranja za ove promjene.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao što je navedeno u dijelu «Upozorenja i mjere opreza», najvažnije nuspojave Viramunea su teške i po život opasne kožne reakcije te ozbiljna oštećenja jetre. Ove reakcije događaju se uglavnom u prvih 18 tjedana liječenja Viramuneom. To je, znači, važno razdoblje koje zahtijeva pomno liječničko praćenje.

Ako ikad opazite simptome bilo kakvog osipa, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako se osip pojavi, obično je blagog do umjerenog oblika. Međutim, u nekih bolesnika osip, koji se pojavljuje u obliku mjehurića na koži, može biti težak i po život opasan (Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza), a zabilježeni su i smrtni ishodi. Većina slučajeva, i teškog kao i blagog/umjerenog osipa se javlja u prvih šest tjedana liječenja.

Ako se pojavi osip te osjećate mučninu, morate prekinuti liječenje i odmah se javiti liječniku.

Može doći do pojave reakcija preosjetljivosti (alergijske reakcije). Takve reakcije mogu se pojaviti u obliku anafilaksije (teški oblik alergijske reakcije) sa simptomima kao što su:

- osip

- oticanje lica

- problemi pri disanju (bronhospazam) - anafilaktički šok

Reakcije preosjetljivosti se također mogu pojaviti u obliku osipa uz druge nuspojave kao što su: - vrućica

- mjehurići na koži - ranice u ustima

- upala oka

- oticanje lica - opće oticanje

- nedostatak zraka

- bol u mišićima ili zglobovima

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica (granulocitopenija) - opći osjećaj bolesti

- teški problemi s jetrom ili bubrezima (zatajenje jetre ili bubrega).

Odmah obavijestite liječnika ako dobijete osip ili neku drugu nuspojavu reakcije preosjetljivosti (alergijska reakcija). Takve reakcije mogu biti po život opasne.

Abnormalna funkcija jetre prijavljena je uz primjenu Viramunea. Ovo uključuje neke slučajeve upale jetre (hepatitis), koje mogu biti iznenadne i intenzivne (fulminantni hepatitis), te zatajanje jetre, od kojih oboje mogu biti fatalne.

Obavijestite liječnika ako dobijete neki od sljedećih kliničkih simptoma oštećenja jetre: - gubitak apetita

- mučnina

- povraćanje

- žuta koža (žutica) - bol u trbuhu

Nuspojave opisane u nastavku su imali bolesnici kojima su davane Viramune 200 mg tablete tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja:

Često (može se javiti u do 1 na 10 osoba): - osip

- vrućica

- glavobolja

- bol u trbuhu - mučnina

- mekana stolica (proljev) - osjećaj umora (umor)

Manje često (može se javiti u do 1 na 100 osoba): - alergijske reakcije (preosjetljivost)

- alergijska reakcija koju karakteriziraju osip, oticanje lica, problemi pri disanju (bronhospazam) ili anafilaktički šok

- reakcija na lijek s općim simptomima (reakcija na lijek s eozinofilijom i općim simptomima) - iznenadna i intenzivna upala jetre (fulminantni hepatitis)

- teški i po život opasni osipi kože (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza) - žuta koža (žutica)

- koprivnjača (urtikarija)

- tekućina ispod kože (angioneurotski edem) - povraćanje

- bol u mišićima - (mijalgija)

- bol u zglobovima (artralgija)

- smanjeni broj bijelih krvnih stanica (granulocitopenija) - abnormalni nalazi jetrenih testova

- snižena razina fosfora u krvi - povišeni krvni tlak

Rijetko (može se javiti u do 1 na 1000 osoba): - upala jetre (hepatitis)

- smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

Nuspojave opisane u nastavku su imali bolesnici kojima su davane Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno u liječenju održavanja:

Često (može se javiti u do 1 na 10 osoba): - osip

- glavobolja

- bol u trbuhu - mučnina

- upala jetre (hepatitis) - osjećaj umora (umor)

- abnormalni nalazi jetrenih testova - vrućica

- povraćanje

- mekana stolica (proljev)

Manje često (može se javiti u do 1 na 100 osoba): - alergijske reakcije (preosjetljivost)

- alergijska reakcija koju karakteriziraju osip, oticanje lica, problemi s disanjem (bronhospazam) ili anafilaktički šok

- reakcija na lijek s općim simptomima (reakcija na lijek s eozinofilijom i općim simptomima) - iznenadna i intenzivna upala jetre (fulminantni hepatitis)

- teški i po život opasni osipi kože (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza) - smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

- smanjeni broj bijelih krvnih stanica (granulocitopenija) - žuta kože (žutica)

- koprivnjača (urtikarija)

- tekućina ispod kože (angioneurotski edem) - bol u mišićima (mijalgija)

- bol u zglobovima (artralgija) - snižena razina fosfora u krvi - povišeni krvni tlak

Sljedeći slučajevi također su prijavljeni kada se Viramune primjenjuje u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima:

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica - upala gušterače

- smanjenje ili abnormalnost kožnog osjeta.

Ovi slučajevi često se vežu za druge antiretrovirusne lijekove te se njihova pojava može očekivati kada se Viramune primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, ne čini se da su ovakvi slučajevi uzrokovani liječenjem Viramuneom.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Može doći do smanjenja broja bijelih krvnih stanica (granulocitopenija), što je češće u djece. Smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija), koje može biti povezano s terapijom nevirapinom, također je češće opaženo u djece. Kao i u slučaju simptoma pojave osipa, obavijestite liječnika o svakoj nuspojavi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru ili bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Viramune se mora upotrijebiti unutar 2 mjeseca od otvaranja bočice.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Viramune sadrži

- Djelatna tvar je nevirapin. Svaka tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 400 mg nevirapina. - Drugi sastojci su laktoza (u obliku hidrata), hipromeloza, žuti željezov oksid i magnezijev

stearat.

Kako Viramune izgleda i sadržaj pakiranja

Žute, ovalne i bikonveksne tablete s produljenim oslobađanjem. Tablete s produljenim oslobađanjem su veličine oko 9,3 × 19,1 mm, s utisnutom oznakom V04 na jednoj strani i simbolom tvrtke na drugoj. Viramune 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem dostupne su u blisterima s 30 ili

90 tableta u kutiji. Također, 30 Viramune 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem dostupno je i u bočicama. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Viramune je također dostupan u obliku oralne suspenzije ili tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

ili

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko KG -klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel.: +36 1 299 8900

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor ehf.

Tel: +354 535 7000

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.