Vipidia*

Vipidia je indicirana za odrasle u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje kontrole glikemije u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze uključujući inzulin, kad oni zajedno s dijetom i tjelovježbom ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipidia je dostupna kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg.

2

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jedanput na dan kao dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilurejom ili inzulinom, ili kao trojna terapija s metforminom i tiazolidindionom ili inzulinom.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, dozu metformina i/ili tiazolidindiona treba zadržati jednakom, i istodobno primijeniti lijek Vipidia.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nužan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije kod ove trojne terapije (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti niža doza tiazolidindiona ili metformina.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika starije dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze alogliptina (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti jednu polovicu preporučene doze alogliptina (12,5 mg jedanput na dan; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze alogliptina (6,25 mg jedanput na dan). Alogliptin se može primjenjivati bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučuje se odgovarajuće procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9). Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Alogliptin se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji zbog nedostatka djelotvornosti. Molimo pogledajte dio 5.1.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Lijek Vipidia treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom.

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.

3

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili s teškom reakcijom preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Općenito

Vipidia se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Vipidia nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.

Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija

Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu tih lijekova kad se primjenjuju u kombinaciji s alogliptinom (vidjeti dio 4.2).

Kombinacije koje nisu ispitane

Alogliptin nije ispitan u kombinaciji s inhibitorima natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. SGLT-2) ili analozima glukagonu sličnog peptida 1 (engl. GLP-1), niti formalno kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na potrebu prilagodbe doze u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja alogliptinom potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom alogliptina u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnih klasa III i IV prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji je ograničeno te je u tih bolesnika potreban oprez.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem opaženi su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na

4

1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Vipidia se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Učinci na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije ustanovljena. Bolesnika treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre treba odmah napraviti pretrage jetrene funkcije. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

Bulozni pemfigoid

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući alogliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, treba se prekinuti s alogliptinom.

Vipidia sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.

Učinci alogliptina na druge lijekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu s preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom djelatne tvari u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (engl. organic anion transporter-1, OAT-1), prijenosnika organskih aniona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT-3) ili prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation transporter-2, OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakciju s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein i OCT2.

U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.

5

Kombinacije s drugim antidijabetičkim lijekovima

Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu alogliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije alogliptinom za ženu.

Plodnost

Učinak alogliptina na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Vipidia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinira sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom.

Sažetak sigurnosnog profila

Informacije se temelje na ukupno 9405 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući

3750 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, koji su sudjelovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko-slijepih, placebom ili aktivnom kontrolom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je provedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo. U ispitivanjima su ocijenjeni učinci alogliptina na kontrolu glikemije te njegova sigurnost kao monoterapije, kao inicijalne kombinirane terapije s metforminom ili tiazolidindionom, te kao dodatne terapije uz metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (s ili bez metformina ili sulfonilureje) ili inzulin (s ili bez metformina).

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava, ozbiljnih štetnih događaja i štetnih događaja koji su rezultirali prekidom terapije bila je usporediva u bolesnika koji su liječeni s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom. Najčešća nuspojava u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina bila je glavobolja.

Sigurnost alogliptina u starijih (≥ 65 godina starosti) bila je slična kao i u ostalim dobnim skupinama (< 65 godina starosti).

6

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene u objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne kombinirane terapije, koja su uključivala ukupno 5659 bolesnika, navedene su u nastavku (tablica 1).

Tablica 1: Nuspojave

903732-4776821Organski sustav Nuspojava Učestalost nuspojava Infekcije i infestacije infekcije gornjeg respiratornog trakta nazofaringitis često često Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost nepoznato Poremećaji metabolizma i prehrane hipoglikemija često Poremećaji živčanog sustava glavobolja često Poremećaji probavnog sustava bol u abdomenu gastroezofagealna refluksna bolest diareja akutni pankreatitis često često često nepoznato Poremećaji jetre i žuči disfunkcija jetre uključujući zatajenje jetre nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritis osip eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom multiformni eritem angioedem urtikarija bulozni pemfigoid često često nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji bubr intersticijski nefritega i mokraćnog sustava is nepoznato

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima alogliptina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2, profil nuspojava bio je usporediv s onim uočenim u odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5829300322645900684484189Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

7

Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.

Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je oko 7% tvari). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).

ATK oznaka: A10BH04.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu razgradnju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.

Klinička djelotvornost

Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinirana terapija s metforminom ili s tiazolidindionom, kao dodatak terapiji metforminu, ili sulfonilureji, ili tiazolidindionu (s ili bez metformina ili sulfonilureje), ili inzulinu (s ili bez metformina).

Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovelo je do srednje vrijednosti smanjenja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postigla su se u odnosu na placebo značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno povećanje postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p<0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.

8

Ukupno 14779 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 6448 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina sudjelovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje kardiovaskulartnih ishoda) kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni djelovanje alogliptina na kontrolu glikemije i njegova sigurnost. U tim je ispitivanjima 2257 bolesnika liječenih alogliptinom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti, a 386 bolesnika liječenih alogliptinom imalo je ≥ 75 godina starosti. U ispitivanjima je alogliptinom liječeno 5744 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega,

1290 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 82 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega.

Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u monoterapiji, inicijalnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak postojećoj terapiji poboljšalo je kontrolu glikemije. To je utvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje funkcije bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna smanjenja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. Općenito, učinci alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bili su neutralni.

Alogliptin kao monoterapija

Liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u usporedbi s kontrolnom skupinom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti

HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4%) nego oni koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.

tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76%, tablica 3) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73%). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 3) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p<0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5%) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilureji

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu pokazala je smanjenje od 8,4 mg/dl za 25 mg alogliptina u usporedbi s povećanjem od 2,2 mg/dl za placebo. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (34,8%) nego oni koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).

9

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost

doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici primali istodobno terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 3). Značajno smanjenje HbA1c opaženo za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminkloridom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p<0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija inzulinu (s ili bez metformina)

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze i plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno uzimali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od

≤ 7,0% postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8%) nego oni koji su primali placebo (0,8%) (p<0,001).

10

903732-5369292Tablica 2: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF) Ispitivanje Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)† (SE) Promjena od početne vrijednosti korigirana za placebo HbA1c (%)† (2-strani 95% CI) Ispitivanje monoterapije kontrolirano placebom Alogliptin 25 mg jedanput na dan (n = 128) 7,91 (0,788) -0,59 (0,066) -0,57* (-0,80; -0,35) Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontroliranoj placebom Alogliptin 25 mg jedanput na dan s metforminom (n = 203) 7,93 (0,799) -0,59 (0.054) -0,48* (-0,67; -0,30) Alogliptin 25 mg jedanput na dan sa sulfonilurejom (n = 197) 8,09 (0,898) -0,52 (0.058) -0,53* (-0,73; -0,33) Alogliptin 25 mg jedanput na dan s tiazolidindionom + metformin ili sulfonilureja (n = 195) 8,01 (0,837) -0,80 (0.056) -0,61* (-0,80; -0,41) Alogliptin 25 mg jedanput na dan s inzulinom + metforminom (n = 126) 9,27 (1,127) -0,71 (0,078) -0,59* (-0,80; -0,37) FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) †Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima * p<0,001 u usporedbi s placebom ili placebo+kombinirano liječenje

11

903732-5491492Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti s alogliptinom 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) Ispitivanje Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)† (SE) Promjena od početne vrijednosti HbA1c korigirana za liječenje (%)† (1-strani CI) Ispitivanja dodatka drugim terapijama Alogliptin 25 mg jedanput na dan s metforminom naspram sulfonilureja+metformin Promjena u 52. tjednu (n = 382) Promjena u 104. tjednu (n = 382) 7,61 (0,526) 7,61 (0,526) -0,76 (0,027) -0,72 (0,037) -0,03 (-beskonačno; 0,059) -0,13* (-beskonačno, -0,006) Alogliptin 25 mg jedanput na dan s tiazolidindionom±metformin naspram titrirani tiazolidindion±metformin Promjena u 26. tjednu (n = 303) Promjena u 52. tjednu (n = 303) 8,25 (0,820) 8,25 (0,820) -0,89 (0,042) -0,70 (0,048) -0,47* (-beskonačno; -0,35) -0,42* (-beskonačno; -0,28) PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) * Dokazana statistička neinferiornost i superiornost † Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina zasebno su ispitane u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem funkcije bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega u placebom kontroliranom ispitivanju (59 bolesnika na alogliptinu i 56 bolesnika na placebu tijekom

6 mjeseci), te je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Djelotvornost alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja bila jednaka kao i u bolesnika < 65 godina starosti.

Dodatno, liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo slično onom postignutom s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu sličnu promjenu HbA1c i glukoze u plazmi natašte, epizode hipoglikemije bile značajno manje učestale u bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u usporedbi s onima koji su primali glipizid (26,0%).

12

Klinička sigurnost

Kardiovaskularna sigurnost

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.

1789176-3060725Tablica 4. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda Broj bolesnika (%) alogliptin 25 mg placebo N = 2701 N = 2679 Primarni kompozitni ishod [prvi događaj KV smrti, IM bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda] 305 (11,3) 316 (11,8) Kardiovaskularna smrt* 89 (3,3) 111 (4,1) Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 187 (6,9) 173 (6,5) Moždani udar bez smrtnog ishoda 29 (1,1) 32 (1,2) *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu.

U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%

(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.

13

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.

Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika s ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).

Pedijatrijska populacija

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, višenacionalno (6 zemalja, 37 mjesta) ispitivanje provedeno je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) sa šećernom bolešću tipa 2 s nedovoljnom kontrolom glikemije, unatoč dijeti i/ili terapiji tjelovježbom, s ili bez metformina i/ili osnovne terapije inzulinom. Ukupno 151 bolesnik (uključujući 27 bez osnovne terapije, 124 na terapiji metforminom i/ili inzulinom) randomiziran je u omjeru 1:1 te liječen ili s 25 mg alogliptina

(n = 75) ili placebom (n = 76) jedanput na dan. Nije primijećena statistički značajna razlika između bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina u usporedbi s placebom za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, tj. promjenu vrijednosti HbA1c od početne vrijednosti do 26. tjedna među ispitanicima iz analize svih uključenih bolesnika (FAS) ili bolesnika koji su završili ispitivanje po protokolu (PPS), za analizu osjetljivosti FAS-a ili bilo koju podskupinu, uključujući bolesnike bez osnovne antidijabetičke terapije i bolesnike na osnovnoj terapiji metforminom i/ili inzulinom. Slični rezultati primijećeni su za sekundarne mjere ishoda promjene vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u 12., 18., 39. i 52. tjednu među ispitanicima u FAS-u i PPS-u.

Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tablici 5.

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika alogliptina bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.

14

Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršne koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.

Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija ni u zdravih ispitanika niti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).

Distribucija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se djelatna tvar dobro distribuira u tkiva.

Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u mokraći.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva manje zastupljena metabolita,

N-demetilirani alogliptin, M-I (< 1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (< 6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (> 99%) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

15

Vremenska ovisnost

Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene prve jednokratne doze bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestrukog doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (CrCl prema Cockcroft-Gault formuli):

blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih koncentracija dijalizata, tijekom 3-satne hemodijalize ukloni se približno 7% djelatne tvari). Stoga, kako bi se održale sistemske izloženosti alogliptinu slične onima opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze alogliptina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ukupna izloženost alogliptinu bila je približno 10% niža, a vršna izloženost alogliptinu bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim zdravim ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9, vidjeti dio 4.2).

Dob, spol, rasa, tjelesna težina

Dob (65-81 godina starosti), spol, rasa (bijela, crna i Azijati) i tjelesna težina nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina procijenjena je u djece sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina nakon oralnih doza alogliptinbenzoata. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, srednje vrijednosti izloženosti u pedijatrijskih bolesnika bile su umjereno niže, tj. manje od 25% razlike u AUCτ i Cmax izloženosti u odraslih nakon višestrukih dnevnih doza od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Raspon tjelesne težine bio je od 54,5 do 195 kg u djece i od 71,7 do 130 kg u odraslih.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

Razina bez opaženih štetnih učinaka (engl. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 26 i 39 tjedana pokazala je granice izloženosti koje su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženosti koja se kod ljudi postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.

16

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio karcinogen u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti provedenim na štakorima i miševima. Minimalna do blaga jednostavna hiperplazija tranzicijskih stanica viđena je u mokraćnom mjehuru muških štakora, kod najmanje primijenjene doze (27 puta veće od izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog NOEL.

Nisu opažene nuspojave na plodnost, reprodukciju ili rani embrionalni razvoj štakora sve do sistemske izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo utjecaja na plodnost, u mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo blago, statističko povećanje broja abnormalnih spermija.

U štakora alogliptin prolazi posteljicu.

Alogliptin nije bio teratogen u štakora ili kunića pri sistemskoj izloženosti na razinama NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nisu bile teratogene, ali su izazvale toksičnost u majke te su bile povezane s odgođenim i/ili nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom fetalnom tjelesnom težinom.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nisu naštetile razvoju embrija niti utjecale na rast i razvoj mladunčadi. Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu težinu mladunčadi te dovele do razvojnih učinaka koji se smatraju posljedicom niske tjelesne težine.

Ispitivanja u štakora u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u mlijeko.

U mladih štakora nakon uzastopne primjene tijekom 4 i 8 tjedana nisu opaženi učinci povezani s alogliptinom.

Jezgra tablete

manitol

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) makrogol 8000

Tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

17

Nije primjenjivo.

4 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Vipidia sadrži djelatnu tvar alogliptin koja pripada skupini lijekova koji se zovu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4) koji su „oralni antidijabetici“. Koristi se za snižavanje razina šećera u krvi u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2. Šećerna bolest tipa 2 također se zove i dijabetes melitus neovisan o inzulinu.

Vipidia djeluje tako da povisuje razine inzulina u tijelu nakon obroka i smanjuje količinu šećera u tijelu. Mora se uzimati zajedno s drugim antidijabetičkim lijekovima koje Vam je propisao liječnik, poput sulfonilureja (npr. glipizid, tolbutamid, glibenklamid), metformina i/ili tiazolidindiona (npr. pioglitazon) i metformina i/ili inzulina.

Vipidia se uzima kad se šećer u krvi ne može odgovarajuće kontrolirati dijetom, tjelovježbom i s jednim ili više drugih antidijabetičkih lijekova. Važno je da nastavite uzimati druge antidijabetičke lijekove, te da nastavite slijediti savjete o dijeti i tjelovježbi koje ste dobili od medicinske sestre ili liječnika.

Nemojte uzimati lijek Vipidia

- ako ste alergični na alogliptin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju na neki drugi slični lijek koji uzimate radi kontrole šećera u krvi. Simptomi ozbiljne alergijske reakcije mogu uključivati: osip, izdignute crvene mrlje na koži (koprivnjača), oticanje lica, usnica, jezika i grla što može uzrokovati teškoće pri disanju ili gutanju. Dodatni simptomi mogu uključivati opći svrbež i osjećaj vrućine koji posebice zahvaća vlasište, usta, grlo, dlanove ruku i tabane nogu (Stevens-Johnsonov sindrom).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Vipidia: - ako imate šećernu bolest tipa 1 (Vaše tijelo ne stvara inzulin)

- ako imate dijabetičku ketoacidozu (komplikaciju šećerne bolesti koja se javlja kad se zbog nedostatka inzulina glukoza u tijelu ne može razgraditi). Simptomi uključuju izrazitu žeđ, često mokrenje, gubitak teka, mučninu ili povraćanje te brzi gubitak težine.

- ako uzimate antidijabetički lijek poznat kao sulfonilureja (npr. glipizid, tolbutamid, glibenklamid) ili inzulin. Liječnik će možda htjeti sniziti dozu sulfonilureje ili inzulina ako uz bilo koji od njih uzimate lijek Vipidia kako bi se izbjeglo pretjerano sniženje šećera u krvi (hipoglikemija)

- ako imate bolest bubrega, moći ćete uzimati ovaj lijek, ali liječnik će možda sniziti dozu - ako imate bolest jetre

- ako patite od zatajenja srca

- ako uzimate inzulin ili antidijabetički lijek, liječnik će možda htjeti sniziti dozu drugog antidijabetičkog lijeka ili inzulina ako bilo koji od njih uzimate zajedno s lijekom Vipidia kako bi se izbjeglo pretjerano sniženje šećera u krvi.

- ako imate ili ste imali bolest gušterače.

Obratite se liječniku ako Vam se pojave mjehurići na koži jer oni mogu biti znak kožnog stanja zvanog bulozni pemfigoid. Vaš liječnk može zatražiti od vas da prestanete uzimati alogliptin.

Djeca i adolescenti

Vipidia se ne preporučuje djeci i adolescentima u dobi do 18 godina zbog nedostatka djelotvornosti u tih bolesnika.

Drugi lijekovi i Vipidia

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nema iskustava o primjeni lijeka Vipidia u trudnica ili tijekom dojenja. Vipidia se ne smije koristiti tijekom trudnoće ili dojenja. Vaš će vam liječnik pomoći u odluci da li da nastavite s dojenjem ili da nastavite koristiti lijek Vipidia.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije poznato da Vipidia utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Uzimanje lijeka Vipidia u kombinaciji s drugim lijekovima za šećernu bolest zvanim sulfonilureje, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom uz metformin može uzrokovati preniske razine šećera u krvi (hipoglikemija), što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Vipidia sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će lijek Vipidia preporučiti zajedno s jednim ili više drugih lijekova za kontrolu šećera u krvi. Liječnik će Vam reći trebate li promijeniti količinu drugih lijekova koje uzimate.

Preporučena doza lijeka Vipidia je 25 mg jedanput na dan.

Osobe s bolešću bubrega

Ako imate bolest bubrega liječnik će Vam možda propisati sniženu dozu. To može biti 12,5 mg ili 6,25 mg jedanput na dan, ovisno o težini bolesti bubrega.

Osobe s bolešću jetre

Ako imate blago ili umjereno smanjenu funkciju jetre, preporučena doza lijeka Vipidia je 25 mg jedanput na dan. Ovaj lijek se ne preporučuje bolesnicima s teško smanjenom funkcijom jetre jer nema podataka o primjeni u tih bolesnika.

Tabletu progutajte cijelu s vodom. Ovaj lijek možete uzeti s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Vipidia nego što ste trebali

Ako uzmete više tableta nego što ste trebali, ili ako netko drugi ili dijete uzme Vaš lijek, odmah se obratite Vašem liječniku ili najbližoj Hitnoj službi. Ponesite sa sobom ovu uputu ili nekoliko tableta kako bi liječnik točno znao što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Vipidia

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Vipidia

Ne prekidajte uzimanje lijeka Vipidia bez savjetovanja s liječnikom. Nakon prekida uzimanja lijeka Vipidia mogu porasti razine šećera u krvi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

PREKINITE uzimanje lijeka Vipidia i odmah se javite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

- Alergijska reakcija. Simptomi mogu uključivati: osip, koprivnjaču, teškoće pri gutanju ili disanju, oticanje usnica, lica, grla ili jezika, te osjećaj nesvjestice.

- Teška alergijska reakcija: oštećenja ili mrlje na koži, koje mogu napredovati do rana okruženih blijedim ili crvenim prstenovima, stvaranje mjehura i/ili ljuštenje kože, moguće sa simptomima poput svrbeža, vrućice, općeg lošeg osjećanja, bolnih zglobova, problema s vidom, pečenja, boli ili svrbeža očiju, te rana po sluznici usta (Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem).

- Jaka i ustrajna bol u trbuhu (u području želuca) koja može sezati do leđa, kao i mučnina i povraćanje, što može biti znak upale gušterače (pankreatitis).

Savjetujte se s liječnikom ako primijetite sljedeće nuspojave:

Česte (mogu se javiti u manje od 1 od 10 osoba):

- Simptomi niskog šećera u krvi (hipoglikemija) mogu se javiti kada se Vipidia uzima u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejama (npr. glipizid, tolbutamid, glibenklamid). Simptomi mogu uključivati: drhtavicu, znojenje, tjeskobu, zamućen vid, trnce u usnicama, bljedilo, promjena raspoloženja i osjećaj smetenosti. Šećer u krvi može pasti ispod normalne razine, ali može se ponovno povisiti uzimanjem šećera. Preporučuje se da uz sebe imate kocke šećera, slatkiše, kekse ili slatki voćni sok.

- simptomi nalik prehladi poput grlobolje, punog ili začepljenog nosa, - osip

- svrbež kože - glavobolja

- bol u trbuhu - proljev

- probavne tegobe, žgaravica

Nepoznate učestalosti

- problemi s jetrom poput mučnine ili povraćanja, boli u trbuhu, neobičnog ili neobjašnjivog umora, gubitka teka, tamne mokraće ili žutila kože ili bjeloočnica.

- upala vezivnog tkiva u bubrezima (intersticijski nefritis), - pojava mjehurića na koži (bulozni pemfigoid).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na blisteru iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Vipidia sadrži

- Djelatna tvar je alogliptin.

Svaka tableta od 25 mg sadrži 25 mg alogliptina u obliku alogliptinbenzoata

- Drugi sastojci su: manitol, mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), makrogol 8000, šelak i crni željezov oksid (E172).

Svaka tableta od 12,5 mg sadrži 12,5 mg alogliptina u obliku alogliptinbenzoata

- Drugi sastojci su: manitol, mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), makrogol 8000, šelak i crni željezov oksid (E172).

Svaka tableta od 6,25 mg sadrži 6,25 mg alogliptina u obliku alogliptinbenzoata

- Drugi sastojci su: manitol, mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), makrogol 8000, šelak i crni željezov oksid (E172).

Kako Vipidia izgleda i sadržaj pakiranja

- Vipidia 25 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlocrvene, ovalne (otprilike 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-25“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

- Vipidia 12,5 mg filmom obložene tablete (tablete) su žute, ovalne (otprilike 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-12.5“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

- Vipidia 6,25 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetloružičaste, ovalne (otprilike 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-6.25“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

Vipidia je dostupna u blister pakiranjima koja sadrže 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ili 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja:

Nositelj odobrenja Takeda Pharma A/S Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand Danska

Proizvođač

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery

Co. Wicklow Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234722722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

[email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta

Takeda HELLAS S.A. Tel: +30 210 6387800

[email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Ελλάδα

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Laboratorios Menarini, S.A Tel: +34 934 628 800 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

[email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A Tel: +351 21 041 41 00 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 2830 640 902 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.