Vipdomet*

Vipdomet je indiciran za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih sa šećernom bolešću tipa 2:

- kao dodatak dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje kontrole glikemije u odraslih bolesnika neodgovarajuće kontroliranih maksimalnom podnošljivom dozom samog metformina, ili u onih koji se već liječe kombinacijom alogliptina i metformina.

- u kombinaciji s pioglitazonom (tj. trojna kombinirana terapija), kao dodatak dijeti i tjelovježbi, u odraslih bolesnika neodgovarajuće kontroliranih maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona.

- u kombinaciji s inzulinom (tj. trojna kombinirana terapija), kao dodatak dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola inzulinom u stabilnoj dozi i metforminom.

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipdomet je dostupan kao filmom obložene tablete u jačinama od 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1000 mg.

2

Odrasli (≥ 18 godina starosti) s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) ≥ 90 ml/min)

Doza treba biti pojedinačno određena na temelju već postojećeg liječenja svakog bolesnika.

Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta maksimalnom podnošljivom dozom samog metforminklorida, preporučena doza je jedna tableta od 12,5 mg/850 mg ili 12,5 mg/1000 mg dvaput na dan, što odgovara dnevnoj dozi od 25 mg alogliptina i 1700 mg ili 2000 mg metforminklorida, ovisno o dozi metforminklorida koju bolesnik već uzima.

Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom terapijom maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona, dozu pioglitazona treba održavati, i Vipdomet primijeniti istodobno; alogliptin treba dozirati od 12,5 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza 25 mg), a metforminklorid u dozi sličnoj onoj koju bolesnik već uzima (850 mg ili 1000 mg dvaput na dan).

Nužan je oprez kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom zbog povećanog rizika od hipoglikemije koji je uočen s ovom trojnom terapijom (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije, potrebno je razmotriti nižu dozu tiazolidindiona ili metformina.

Za bolesnike koji se prebacuju sa zasebnih tableta alogliptina i metformina (kao dvojna terapija ili kao dio trojne terapije s inzulinom), i alogliptin i metformin trebaju se dozirati u ukupnoj dozi koju bolesnik već uzima; pojedinačna doza alogliptina se treba prepoloviti budući se uzima dvaput na dan, dok doziranje metformina treba ostati neizmijenjeno.

Za bolesnike u kojih adekvatna kontrola nije postignuta dvojnom terapijom inzulinom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina, doza lijeka Vipdomet treba osigurati doziranje alogliptina od

12,5 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza 25 mg) i doza metformina slična onoj koju bolesnik već uzima.

Kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, potrebno je razmotriti sniženje doze inzulina.

Maksimalna dnevna doza

Maksimalna preporučena dnevna doza od 25 mg alogliptina se ne smije prekoračiti.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika uznapredovale dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci. Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR-om < 60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Vipdomet, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

3

*Prilagodba doze alogliptina temelji se na farmakokinetičkom ispitivanju u kojem je bubrežna funkcija procjenjivana primjenom razina klirensa kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) procijenjenih pomoću Cockcroft-Gaultove jednadžbe.

Oštećenje funkcije jetre

Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vipdomet u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Vipdomet treba uzimati dvaput na dan zbog farmakokinetike metformina kojeg sadrži. Također ga treba uzimati uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom. Tablete treba progutati cijele s vodom.

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Istodobno se ne smije uzeti dvostruka doza. U tom slučaju propuštenu dozu treba preskočiti.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili ozbiljne reakcije preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

- Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza) - Dijabetička pretkoma

- Teško zatajenje bubrega (GFR < 30 ml/min)

- Akutna stanja koja mogu oštetiti funkciju bubrega kao što su: - dehidracija

- teška infekcija - šok

- Akutna ili kronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva (vidjeti dio 4.4) kao što su: - zatajenje srca ili respiratornog trakta

- nedavni infarkt miokarda - šok

- Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4)

- Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4

Općenito

Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Vipdomet nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu Vipdomet i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-ovi)). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati Vipdomet i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću

U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Vipdomet treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR-om < 30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Smanjena funkcija bubrega je u starijih osoba česta i asimptomatska. Poseban oprez nužan je u okolnostima kad bi funkcija bubrega mogla postati poremećena, na primjer kad se započinje terapija

5

antihipertenzivima ili diureticima ili kad se započinje liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL).

Kirurški zahvat

Budući da Vipdomet sadrži metformin, njegovu primjenu treba prekinuti u vrijeme kirurških zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Oštećenje funkcije jetre

Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se u tih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija

Poznato je da inzulin uzrokuje hipoglikemiju. Stoga treba razmotriti nižu dozu inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji s lijekom Vipdomet (vidjeti dio 4.2).

Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji s pioglitazonom, treba razmotriti nižu dozu pioglitazona kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kad se taj lijek primjenjuje u kombinaciji s lijekom Vipdomet (vidjeti dio 4.2).

Kombinacije koje nisu ispitane

Vipdomet se ne smije koristiti u kombinaciji sa sulfonilurejom jer sigurnost i djelotvornost te kombinacije nisu u potpunosti ustanovljene.

Promjena u kliničkom statusu bolesnika s prethodno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2

Budući da Vipdomet sadrži metformin, kod svih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su ranije bili dobro kontrolirani lijekom Vipdomet, a u kojih se razviju abnormalnosti u laboratorijskim nalazima ili klinička bolest (posebice nejasna i loše definirana bolest), treba odmah ispitati dokaze na ketoacidozu ili laktacidozu. Pretrage trebaju uključivati elektrolite u serumu i ketone, glukozu u krvi i, ako je indicirano, pH krvi, te razine laktata, piruvata i metformina. Ako se u bilo kojem obliku pojavi acidoza, Vipdomet treba odmah prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere liječenja radi korekcije.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem opažena su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljene za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bila je 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bile su spontano prijavljene nuspojave akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se širi prema leđima. Posumnja li se na pankreatitis, liječenje lijekom Vipdomet treba

6

prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Vipdomet se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankratitisom u anamnezi.

Učinci na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet primljene su prijave slučajeva disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije utvrđena. Bolesnike treba pomno pratiti na moguće abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre treba odmah napraviti jetrene funkcijske testove. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

Bulozni pemfigoid

Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući alogliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, treba se prekinuti s alogliptinom.

Nedostatak vitamina B12

Metformin može sniziti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje razine vitamina B12 može biti potrebno u bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindicirana, uz odgovarajuće korektivno liječenje nedostatka vitamina B12 u skladu s važećim kliničkim smjernicama.

Istodobna primjena 100 mg alogliptina jedanput na dan i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan tijekom 6 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina ili metformina.

Specifična farmakokinetička ispitivanja interakcija s lijekom Vipdomet nisu provedena. Sljedeći dio navodi interakcije opažene za pojedinačne komponente lijeka Vipdomet (alogliptin/metformin) kako su navedene u sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.

Interakcije s metforminom

8827001401Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

8827001936Jodirana kontrastna sredstva

Primjena lijeka Vipdomet se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kationski lijekovi

Kationske tvari koje se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu ući u interakciju s metforminom nadmećući se za zajednički bubrežni tubularni transportni sustav. Ispitivanje provedeno na sedam zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je cimetidin (400 mg dvaput na dan) povećao sistemsku izloženost metforminu (površina ispod krivulje, AUC) za 50 % i Cmax za

81 %. Stoga se mora pomno pratiti kontrola glikemije, prilagodba doze unutar preporučenog doziranja

7

te razmotriti promjenu liječenja šećerne bolesti kad se istodobno primjenjuju kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lijekovi s intrinzičnom hiperglikemijskom aktivnošću

Glukokortikoidi (primijenjeni sistemskim ili lokalnim putem), beta-2-agonisti i diuretici (vidi također dio 4.4) imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnika treba savjetovati i češće mu pratiti glukozu u krvi, posebno na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon prekida liječenja njime.

ACE inhibitori

ACE inhibitori mogu sniziti razine glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu lijeka Vipdomet treba prilagoditi tijekom terapije drugim lijekom i nakon prekida liječenja njime.

Učinci drugih lijekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimatskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2). Interakcije s CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija također pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.

Učinci alogliptina na druge lijekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koja se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom djelatne tvari u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (OAT-1), transportera organskih aniona-3 (OAT-3) ili transportera organskih kationa-2 (OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakcije s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcija sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein i OCT2.

U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinka na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.

Kombinacija alogliptina s drugim antidijabetičkim lijekovima

Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

8

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Vipdomet u trudnica. Ispitivanja alogliptina i metformina kao kombiniranog liječenja u štakora pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) pri dozama približno 5 – 20 puta (za metformin odnosno alogliptin) većim od izloženosti kod ljudi, pri primjeni preporučene doze.

Vipdomet se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Rizik vezan uz alogliptin

Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Rizik vezan uz metformin

Ograničena količina podataka o primjeni metformina u trudnica ne ukazuju na povećani rizik od kongenitalnih abnormalnosti. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju pri klinički značajnim dozama (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u laktaciji s kombiniranim djelatnim tvarima lijeka Vipdomet. U ispitivanjima pojedinačnih djelatnih tvari, i alogliptin i metformin su se izlučivali u mlijeku štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Metformin se izlučuje u malim količinama u majčino mlijeko. Rizik za dojenče se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Vipdomet uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak lijeka Vipdomet na plodnost kod ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opažene nuspojave alogliptina ili metformina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Vipdomet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili pioglitazonom.

Sažetak sigurnosnog profila

Akutni pankreatitis predstavlja ozbiljnu nuspojavu i pripisuje se komponenti alogliptina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Reakcije preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnson sindrom, anafilaktičke reakcije i angioedem ozbiljne su reakcije i pripisuju se komponenti alogliptina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Laktacidoza je ozbiljna nuspojava koja se može javiti vrlo rijetko

(< 1/10 000) i pripisuje se komponenti metformina u lijeku Vipdomet (vidjeti dio 4.4). Ostale reakcije, kao što su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, glavobolja, poremećaji probavnog sustava, bol u abdomenu, proljev, povraćanje, gastritis, gastroezofagealni refluks, pruritus, osip, hipoglikemija, mogu se javiti često (≥ 1/100 i < 1/10) (vidjeti dio 4.4), što se pripisuje lijeku Vipdomet.

9

Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti i sigurnosti lijeka Vipdomet uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i metformina kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenim kao zasebne tablete.

Podaci se temelje ne iskustvu na ukupno 7150 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 4201 bolesnika liječenog alogliptinom i metforminom, koji su sudjelovali u 7 dvostruko-slijepih, kliničkih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom. U ispitivanjima su procijenjeni učinci istodobno primijenjenih alogliptina i metformina na kontrolu glikemije, te njihova

sigurnost kao inicijalne kombinirane terapije, kao dvojne terapije u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo metforminom, te kao dodatna terapija tiazolidindionu ili inzulinu.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave

10

1016812-1983104Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost nuspojava Alogliptin Metformin Vipdomet eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnson sindrom* nepoznato multiformni eritem* nepoznato angioedem* nepoznato urtikarija nepoznato vrlo rijetko bulozni pemfigoid* nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava intersticijski nefritis nepoznato *za dodatne informacije vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Laktacidoza: 0,03 slučaja/1000 bolesnik-godina (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalni simptomi se najčešće javljaju tijekom početka terapije i uglavnom se spontano povlače u većini slučajeva. Može ih se spriječiti uzimanjem metformina u 2 dnevne doze za vrijeme ili nakon obroka.

Prijavljeni su izolirani slučajevi hepatitisa ili odstupanja u testovima jetrene funkcije koji se povlače nakon prekida liječenja metforminom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322570900988484418Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Vipdomet.

Alogliptin

Najviše primijenjene doze alogliptina u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene ukupne dnevne doze od 25 mg alogliptina).

Metformin

Znatno predoziranje metforminom ili istodobni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje određuje klinički status bolesnika.

Hemodijalizom se uklanjaju minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je približno 7 % lijeka). Stoga je hemodijaliza od male kliničke koristi. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

11

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije peroralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD13.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Vipdomet sadrži dva antihiperglikemijska lijeka koji komplementarnim i različitim mehanizmom djelovanja poboljšavaju kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: alogliptin, inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP4) i metformin, predstavnik klase bigvanida.

Alogliptin

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu razgradnju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.

Metformin

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne potiče lučenje inzulina i stoga ne dovodi do hipoglikemije.

Metformin može djelovati putem 3 mehanizma:

- smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize

- u mišićima, skromnim povećanjem osjetljivosti na inzulin, poboljšavajući perifernu pohranu i iskorištavanje glukoze

- odgađanjem apsorpcije glukoze u crijevu.

Metformin potiče unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintazu. Također povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Metformin ima korisne učinke na metabolizam lipida u ljudi, neovisan o djelovanju na glikemiju. To je dokazano pri terapijskim dozama u kontroliranim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja; metformin smanjuje ukupni kolesterol, LDL kolesterol i razine triglicerida.

Klinička djelotvornost

Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti lijeka Vipdomet uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i metformina kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenim u dvije zasebne tablete.

Istodobna primjena alogliptina i metformina ispitana je kao dvojna terapija u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo metforminom, te kao dodatak terapiji tiazolidindionu ili inzulinu.

Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93 % i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon

12

14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Kad se koncentracije glukoze 4 sata nakon obroka preračunaju na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovelo je do srednje vrijednosti sniženja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postigla su se u odnosu na placebo, značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajni porast postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p < 0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnih (p < 0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.

Ukupno 7151 bolesnik sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 4202 bolesnika liječenih alogliptinom i metforminom, sudjelovalo je u 7 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni učinci istodobno primijenjenih alogliptina i metformina na kontrolu glikemije i njihova sigurnost. U tim je ispitivanjima 696 bolesnika liječenih alogliptinom/metforminom bilo u dobi od ≥ 65 godina starosti.

Sveukupno, liječenje preporučenom ukupnom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u kombinaciji s metforminom poboljšalo je kontrolu glikemije. To je određeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Sniženja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna sniženja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim sniženjem HbA1c. Općenito, učinak alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bio je neutralan.

Alogliptin kao dodatak terapiji metforminom

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i

glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4 %) u usporedbi s onima koji su primali placebo (18,3 %) (p < 0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.

tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76 %, tablica 3) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73 %). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72 %, tablica 3) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59 %). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p < 0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5 %) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8 %)

(p = 0,004).

Istodobna primjena 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan dovela je u usporedbi sa samo 12,5 mg alogliptina dvaput na dan ili samo 1000 mg metforminklorida dvaput na dan do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od < 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 12,5 mg alogliptina i 1000 mg metforminklorida (59,5 %) nego oni koji su primali ili samo alogliptin 12,5 mg dvaput na dan (20,2 %, p < 0,01) ili samo metforminklorid dvaput na dan (34,3 %, p < 0,001).

13

Alogliptin kao dodatak terapiji metforminu s tiazolidindionom

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost

doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovela je u usporedbi s dodatkom placeba do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajna sniženja HbA1c u usporedbi s placebom opažena su i za

25 mg alogliptina bez obzira jesu li bolesnici istodobno primali terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (49,2 %) nego oni koji su primali placebo (34,0 %) (p = 0,004).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona u kombinaciji s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja HbA1c koje se pokazalo i neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 3). Značajna

sniženja HbA1c opažena s 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminom bila su dosljedna tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja

(p < 0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p < 0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2 %) nego onih koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3 %) (p < 0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu i inzulinu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajna sniženja razina HbA1c u usporedbi s placebom su za 25 mg alogliptina opažena bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno primali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0 % postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8 %) nego oni koji su primali placebo

(0,8 %) (p < 0,001).

14

21616674285615

15

972616-5900420Tablica 3: Promjena HbA1c (%) u odnosu na početnu vrijednost za alogliptin 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) Studija Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)† (SE) Promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)† korigirana za liječenje (jednostrani CI) Ispitivanja kao dodatka u kombiniranoj terapiji Alogliptin 25 mg jedanput na dan s metforminom naspram sulfonilureja+metformin Promjena u 52. tjednu (n = 382) Promjena u 104. tjednu (n = 382) 7,61 (0,526) 7,61 (0,526) -0,76 (0,027) -0,72 (0,037) -0,03 (-beskonačno, 0,059) -0,13* (-beskonačno, -0,006) Alogliptin 25 mg jedanput na dan s tiazolidindionom+metformin naspram titrirani tiazolidindion+metformin Promjena u 26. tjednu (n = 303) Promjena u 52. tjednu (n = 303) 8,25 (0,820) 8,25 (0,820) -0,89 (0,042) -0,70 (0,048) -0,47* (-beskonačno; -0,35) -0,42* (-beskonačno; -0,28) PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) * Dokazana je statistička neinferiornost i superiornost † Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prethodnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina i metformina u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od ≥ 65 godina starosti su procijenjene i nađeno je da odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika < 65 godina starosti.

Klinička sigurnost

Kardiovaskularna sigurnost

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno,prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog

16

ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0 %.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-strano 99 % Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3 % bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8 % bolesnika u placebo skupini.

1789429-2710674Tablica 4. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda Broj bolesnika (%) alogliptin 25 mg placebo N = 2701 N = 2679 Primarni kompozitni ishod [prvi događaj KV smrti, IM bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda] 305 (11,3) 316 (11,8) Kardiovaskularna smrt* 89 (3,3) 111 (4,1) Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 187 (6,9) 173 (6,5) Moždani udar bez smrtnog ishoda 29 (1,1) 32 (1,2) *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7 %) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5 %) u skupini na placebu.

U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7 %

(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4 % (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-strano 99 % Interval pouzdanosti: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % i 6,2 %, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % i 0,4 %, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5 %) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7 %) kao dodatak standardnoj terapiji.

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.

Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika ≥ 65 godina starosti koji su liječeni s 25 mg alogliptina (3,8 %) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6 %).

17

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vipdomet u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazuju da su Vipdomet filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i metformina istodobno primijenjenih kao zasebne tablete.

Istodobna primjena 100 mg alogliptina jedanput na dan i 1000 mg metforminklorida dvaput na dan tijekom 6 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina ili metformina.

Primjenom lijeka Vipdomet s hranom nije bilo promjene u ukupnoj izloženosti (AUC) alogliptinu ili metforminu. Međutim, srednje vršne koncentracije alogliptina i metformina u plazmi smanjile su se za 13 % i za 18 % ako je Vipdomet primijenjen s hranom. Nije bilo promjene u vremenu do vršne koncentracije u plazmi (tmax) za alogliptin, ali tmax za metformin bio je odgođen za 1,5 sat. Smatra se da te promjene nisu klinički značajne (vidjeti dolje).

Vipdomet treba uzimati dvaput na dan zbog farmakokinetike sadržanog metformina. Treba ga uzeti uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika lijeka Vipdomet u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).

U sljedećem dijelu navedene se farmakokinetička svojstva pojedinačnih sastojaka lijeka Vipdomet (alogliptin/metformin) kako su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.

Alogliptin

Pokazalo se da je farmakokinetika alogliptina slična kod zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100 %.

Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Alogliptin se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg zdravim ispitanicima, alogliptin se brzo apsorbirao s vršnom koncentracijom u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.

Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija u zdravih ispitanika ni u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća opseg terapijske doze). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17 %).

18

Distribucija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se djelatna tvar dobro distribuira u tkiva.

Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20 – 30 %.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60 – 70 % doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u mokraći.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva manje zastupljena metabolita,

N-demetilirani alogliptin, M-I (< 1 % izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (< 6 % izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (> 99 %) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije nađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76 % ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13 % stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Vremenska ovisnost

Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene jednokratne doze bila je slična izloženosti nakon intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestruke primjene.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (CrCl prema Cockcroft-Gault formuli):

blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bubrežne bolesti na hemodijalizi.

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona

19

kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze alogliptina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi neposredno nakon primjene alogliptina. Temeljem srednjih vrijednosti koncentracija dijalizata, u 3-satnoj hemodijalizi ukloni se približno 7 % djelatne tvari.) Kako bi se održala sistemska izloženost alogliptinu slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, te sa završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primijeniti nižu dozu alogliptina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ukupna izloženost alogliptinu bila je približno

10 % niža, a vršna izloženost alogliptinu oko 8 % niža u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Smatra se da takvo sniženje nije klinički značajno. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9).

Dob, spol, rasa, tjelesna težina

Dob (65 – 81 godina starosti), spol, rasa (bijelci, crnci ili Azijati) i tjelesna težina nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije ispitana. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2 i gore).

Metformin

Apsorpcija

Nakon primjene peroralne doze metformina najveća koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon približno 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metforminklorida je približno 50 – 60 % u zdravih ispitanika. Neapsorbirana frakcija u stolici bila je nakon peroralne doze 20 – 30%.

Nakon peroralne primjene apsorpcija metformina odvija se do zasićenja i nepotpuna je. Pretpostavlja se da je farmakokinetika metformina nelinearna.

Pri preporučenim dozama i shemama doziranja metformina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 24 do 28 sati i općenito su manje od 1 µg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima najviše razine metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 µg/ml, čak i pri najvišim dozama.

Hrana neznatno odgađa i smanjuje opseg apsorpcije metformina. Nakon peroralne primjene tablete od 850 mg metforminklorida, vršna koncentracija u plazmi bila je 40 % niža. AUC je bio smanjen za

25 %, a vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi (Tmax) bilo je produženo za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža od vršne koncentracije u plazmi i čini se da se postižu istovremeno. Crvene krvne stanice najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak u distribuciji. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) je između 63 – 276 l.

20

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nisu pronađeni metaboliti u ljudi.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min, što ukazuje da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze, prividni terminalni poluvijek eliminacije je približno 6,5 sati.

Kad je funkcija bubrega oštećena, bubrežni klirens se smanjuje razmjerno smanjenju klirensa kreatinina, te se poluvijek eliminacije produljuje i dovodi do povećanih razina metformina u plazmi.

Vipdomet

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog sadržanog metformina, Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili sa završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Vipdomet se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena alogliptina i metformina ne izaziva nove toksičnosti niti su opaženi učinci na toksikokinetiku bilo koje od djelatnih tvari.

U štakora nisu viđene fetalne abnormalnosti nakon istodobne primjene u marginama izloženosti koje nadmašuju maksimalnu preporučenu dozu od 15 mg/dan i 2000 mg/dan za približno 28 do 29 puta za alogliptin i 2 do 2,5 puta za metformin. Kombinacija je teratogeni potencijal pokazala na malom broju fetusa (mikroftalmija, rascjep nepca) pri višim dozama metformina (margina izloženosti od 20, odnosno 5 do 6 puta iznad maksimalne preporučene doze alogliptina i metformina za ljude).

Sljedeći podaci su nalazi iz ispitivanja provedenih zasebno s metforminom ili alogliptinom.

Alogliptin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

Razina bez opaženih štetnih učinaka (eng. no-observed-adverse-effect level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju od 26 i 39 tjedana pokazala je margine izloženosti koje za približno 147, odnosno 227 puta prelaze izloženost koja se kod ljudi postiže pri preporučenoj ukupnoj dnevnoj dozi od 25 mg alogliptina.

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio karcinogen u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti provedenim na štakorima i miševima. Minimalna do blaga jednostavna hiperplazija tranzicijskih stanica viđena je u mokraćnom mjehuru muških štakora, kod najmanje primijenjene doze (27 puta veća u odnosu na izloženost kod ljudi) bez jasno utvrđene razine bez opaženog štetnog učinka (NOEL).

Nisu opažene nuspojave na plodnost, reprodukciju ili rani embrionalni razvoj štakora sve do sistemske izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako plodnost nije bila oštećena, u

21

mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo je blago, statističko povećanje broja abnormalnih spermija.

U štakora alogliptin prolazi posteljicu.

Alogliptin nije bio teratogen u štakora i kunića pri sistemskoj izloženosti na razini bez opaženih nuspojava koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nisu bile teratogene, ali su izazvale toksičnost u majke te su bile povezane s odgođenim i/ili nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenim fetalnim težinama.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nisu naštetile razvoju embrija niti utjecale na rast i razvoj mladunčadi. Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu težinu mladunčadi te dovele do razvojnih učinaka koji se smatraju posljedicom niske tjelesne težine.

Ispitivanja u štakorica u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u mlijeko.

U mladih štakora nakon primjene ponovljenih doza tijekom 4 i 8 tjedana nisu opaženi učinci povezani s alogliptinom.

Metformin

Neklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Jezgra tablete

Manitol

Celuloza, mikrokristalična Povidon K30 Krospovidon Tip A Magnezijev stearat

Film-ovojnica

Hipromeloza Talk

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

22

Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196, 200 ili višestruka pakiranja koja sadrže 196 (2 pakiranja po 98) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potregno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Vipdomet

Vipdomet sadrži dvije različite djelatne tvari alogliptin i metformin u jednoj tableti:

- alogliptin pripada skupini lijekova pod nazivom DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil peptidaze-4). Alogliptin djeluje tako da podiže razine inzulina u tijelu nakon obroka i smanjuje količinu šećera u krvi.

- metformin pripada skupini lijekova pod nazivom bigvanidi i također pomaže sniziti šećer u krvi smanjujući količinu šećera što se stvara u jetri i pomažući inzulinu da učinkovitije djeluje.

Obje ove skupine lijekova su „oralni antidijabetici“.

Za što se Vipdomet koristi

Vipdomet se koristi za snižavanje razina šećera u krvi u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Šećerna bolest tipa 2 zove se i inzulin neovisni dijabetes melitus.

Vipdomet se uzima kad se Vaš šećer u krvi ne može odgovarajuće kontrolirati dijetom, tjelovježbom i drugim antidijabetičkim lijekovima poput samog metformina, samog inzulina, ili metformina i pioglitazona uzetih zajedno.

Ako već uzimate alogliptin i metformin kao zasebne tablete, Vipdomet ih može zamijeniti u jednoj tableti.

Važno je da nastavite slijediti savjete o dijeti i tjelovježbi koje ste dobili od medicinske sestre ili liječnika.

Nemojte uzimati Vipdomet

- ako ste alergični na alogliptin, metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju na neki slični lijek koji uzimate radi kontrole šećera u krvi. Simptomi ozbiljne alergijske reakcije mogu uključivati: osip, izdignute crvene mrlje na koži (koprivnjača), oticanje lica, usnica, jezika i grla što može uzrokovati teškoće pri disanju ili gutanju. Dodatni simptomi mogu uključivati opći svrbež i osjećaj vrućine koji posebice zahvaća vlasište, usta, grlo, dlanove ruku i tabane nogu (Stevens-Johnsonov sindrom).

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega.

- ako imate nekontroliranu šećernu bolest uz, primjerice, tešku hiperglikemiju (visoka razina glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proljev, brz gubitak tjelesne težine, laktacidozu (vidjeti “Rizik od laktacidoze” niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se tvari koje se nazivaju „ketonska tijela“ nakupljaju u krvi i mogu dovesti do dijabetičke predkome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris.

- ako imate tešku infekciju ili ste ozbiljno dehidrirani (izgubili ste mnogo vode iz tijela). - ako ste nedavno imali srčani udar ili teže probleme s cirkulacijom uključujući šok.

- ako imate izrazite teškoće pri disanju. - ako imate bolest jetre.

- ako prekomjerno pijete alkohol (bilo svakodnevno ili u većim količinama s vremena na vrijeme).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Vipdomet: - ako imate šećernu bolest tipa 1 (tijelo ne stvara inzulin)

- ako uzimate Vipdomet s inzulinom ili tiazolidindionom. Liječnik će možda htjeti smanjiti dozu inzulina ili tiazolidindiona kada ga uzimate zajedno s lijekom Vipdomet kako bi se izbjegao pretjerano nizak šećer u krvi (hipoglikemija)

- ako uzimate drugi lijek za šećernu bolest koji sadrži „sulfonilureju“, ne smijete početi uzimati Vipdomet

- ako imate ili ste imali bolest gušterače

- u slučaju simptoma koji ukazuju na ozljedu jetre tijekom liječenja lijekom Vipdomet.

Obratite se liječniku ako Vam se pojave mjehurići na koži jer oni mogu biti znak kožnog stanja zvanog bulozni pemfigoid. Liječnk može zatražiti od Vas da prestanete uzimati alogliptin.

Rizik od laktacidoze

Vipdomet može uzrokovati vrlo rijetku, ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza, osobito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktacidoze također je povećan uz nekontroliranu šećernu bolest, ozbiljne infekcije, dugotrajno gladovanje ili uzimanje alkohola, dehidraciju (dodatne informacije vidjeti niže), tegobe s jetrom i sva zdravstvena stanja u kojima dio tijela ima smanjenu opskrbu kisikom (kao što je akutna teška srčana bolest).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite nakratko uzimati Vipdomet ako imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (značajan gubitak tjelesnih tekućina) kao što je jako povraćanje, proljev, vrućica, izloženost toplini ili ako pijete manje tekućine nego obično. Obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite uzimati Vipdomet i odmah se obratite liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu ako osjetite neke od simptoma laktacidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Laktacidoza je hitno stanje i mora se liječiti u bolnici. Ako se posumnja na laktacidozu, potražite pomoć liječnika ili bolnice.

Simptomi laktacidoze uključuju: - povraćanje

- bol u trbuhu (bol u abdomenu)

- grčevi u mišićima

- opće loše osjećanje uz jaki umor - otežano disanje

- smanjena tjelesna temperatura i usporen rad srca.

Odmah se obratite svom liječniku radi daljnjih uputa:

- ako znate da bolujete od nasljedne genetske bolesti koja zahvaća mitohondrije (dijelove stanice koji proizvode energiju) kao što su sindrom MELAS (mitohondrijska encefalopatija, miopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru; engl. Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes) ili šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD).

- ako imate neki od sljedećih simptoma nakon što ste počeli uzimati metformin: napadaj, smanjenje kognitivnih sposobnosti, poteškoće s pokretima tijela, simptome koji upućuju na oštećenje živaca (npr. bol ili utrnulost), migrenu i gluhoću.

Ako se morate podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, morate prestati uzimati lijek Vipdomet tijekom i još neko vrijeme nakon zahvata. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Vipdomet.

Tijekom liječenja lijekom Vipdomet, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jedanput godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Djeca i adolescenti

Vipdomet se ne preporučuje djeci i adolescentima u dobi do 18 godina zbog nedostatka podataka u tih bolesnika.

Drugi lijekovi i Vipdomet

Ako trebate dobiti injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvnu žilu, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati lijek Vipdomet prije ili u vrijeme injekcije. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Vipdomet.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Možda ćete češće morati raditi pretrage glukoze u krvi ili testove funkcije bubrega ili će Vam liječnik trebati prilagoditi dozu lijeka Vipdomet. Osobito je važno spomenuti sljedeće:

- hidrokortizon ili prednizolon (kortikosteroidi) koji se koriste za liječenje upalnih bolesti poput astme i artritisa

- cimetidin, koristi se za liječenje želučanih tegoba

- bronhodilatatori (beta-2 agonisti), koriste se za liječenje astme - lijekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici)

- lijekove koji se primjenjuju za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib)

- određene lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)

- lijekove koji sadrže alkohol.

Vipdomet s alkoholom

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate lijek Vipdomet jer to može povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete uzimati Vipdomet ako ste trudni.

Vipdomet se ne preporučuje tijekom dojenja jer metformin prelazi u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije poznato da Vipdomet utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Uzimanje lijeka Vipdomet u kombinaciji s pioglitazonom ili inzulinom može uzrokovati pretjerano nizak šećer u krvi (hipoglikemija), što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će Vam reći točno koliko lijeka Vipdomet morate uzimati. Količina lijeka Vipdomet će varirati ovisno o Vašem stanju, te lijekovima i dozama koje trenutačno uzimate, pojedinačno ili u kombinaciji (metformin, metformin u kombinaciji s pioglitazonom, inzulin i/ili pojedinačne tablete alogliptina i metformina).

Preporučena doza je jedna tableta dvaput na dan. Ako imate smanjenu funkciju bubrega liječnik Vam može propisati nižu dozu, koju ćete možda morati uzimati kao zasebne tablete alogliptina i metformina.

Tabletu progutajte cijelu s vodom. Ovaj lijek uzimajte s hranom kako biste smanjili vjerojatnost pojave nadražaja želuca.

Ako uzmete više lijeka Vipdomet nego što ste trebali

Ako uzmete više tableta nego što ste trebali, ili ako netko drugi ili dijete uzme Vaš lijek, odmah se obratite liječniku ili najbližoj Hitnoj službi. Ponesite sa sobom ovu uputu ili nekoliko tableta kako bi liječnik točno znao što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Vipdomet

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Vipdomet

Ne prekidajte uzimati Vipdomet bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Nakon prekida uzimanja lijeka Vipdomet mogu porasti razine šećera u krvi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

PREKINITE uzimanje lijeka Vipdomet i odmah se javite liječniku ili najbližoj bolnici ako primijetite bilo koju od simptoma sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Vrlo rijetke (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):

- Laktacidoza (nakupljanje mliječne kiseline u krvi) je vrlo ozbiljna nuspojava koja može izazvati komu. Za simptome pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza”.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- Alergijska reakcija Simptomi mogu uključivati: osip, koprivnjaču, teškoće pri gutanju ili disanju, oticanje usnica, lica, grla ili jezika, te osjećaj nesvjestice.

- Teška alergijska reakcija: oštećenja ili mrlje na koži, koje mogu napredovati do rana okruženih blijedim ili crvenim prstenovima, stvaranje mjehura i/ili ljuštenje kože, moguće sa simptomima poput svrbeža, vrućice, općeg lošeg osjećanja, bolnih zglobova, problema s vidom,

pečenja, boli ili svrbeža očiju, te rana po sluznici usta (Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem).

- Jaka i ustrajna bol u trbuhu (u području želuca) koja može sezati do leđa, kao i mučnina i povraćanje, što može biti znak upale gušterače (pankreatitis).

Savjetujte se s liječnikom ako primijetite sljedeće nuspojave:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 od 10 osoba): - Bol u trbuhu

- Proljev

- Gubitak teka - Mučnina

- Povraćanje.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- Simptomi niskog šećera u krvi (hipoglikemija) mogu se javiti kada se Vipdomet uzima u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejama (npr. glipizid, tolbutamid, glibenklamid). Simptomi mogu uključivati: drhtavicu, znojenje, tjeskobu, zamućen vid, trnce u usnicama, bljedilo, promjene raspoloženja ili osjećaj smetenosti. Šećer u krvi može pasti ispod normalne razine, ali može se ponovno povisiti uzimanjem šećera. Preporučuje se da uz sebe imate kocke šećera, slatkiše, kekse ili slatki voćni sok.

- Simptomi prehlade poput grlobolje, punog ili začepljenog nosa, osjećaja umora, vrućice, zimice, suhog kašlja

- Osip

- Svrbež kože s ili bez koprivnjače - Glavobolja

- Probavne tegobe, žgaravica - Povraćanje i/ili proljev

- Metalni okus

- Snižene ili niske razine vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti umor (zamor), bolan i crven jezik (glositis), trnce i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu kožu). Liječnik može zatražiti da obavite neke pretrage kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih također mogu biti uzrokovani šećernom bolešću ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Vrlo rijetke:

- Problemi s jetrom (hepatitis ili odstupanje u testovima jetrene funkcije) - Eritem (crvenilo kože).

Nepoznate učestalosti:

- Problemi s jetrom poput mučnine ili povraćanja, boli u trbuhu, neobičnog ili neobjašnjivog umora, gubitka teka, tamne mokraće ili žutila kože ili bjeloočnica.

- Upala vezivnog tkiva u bubrezima (intersticijski nefritis). - Pojava mjehurića na koži (bulozni pemfigoid).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Vipdomet sadrži

- Djelatne tvari su alogliptin i metforminklorid.

Svaka filmom obložena tableta od 12,5 mg/850 mg sadrži 12,5 mg alogliptina u obliku alogliptinbenzoata i 850 mg metforminklorida.

Svaka filmom obložena tableta od 12,5 mg/1000 mg sadrži 12,5 mg alogliptina u obliku alogliptinbenzoata i 1000 mg metforminklorida.

- Drugi sastojci su manitol, mikrokristalična celuloza, povidon K30, krospovidon Tip A, magnezijev stearat, hipromeloza, talk, titanijev dioksid (E171) i žuti željezov oksid (E172).

Kako Vipdomet izgleda i sadržaj pakiranja

- Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetložute, ovalne (približno 21,0 mm duge i 10,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutim oznakama „12.5/850“ na jednoj i „322M“ na drugoj strani.

- Vipdomet 12,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete (tablete) su blijedožute, ovalne (približno 22,3 mm duge i 10,7 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutim oznakama „12.5/1000“ na jednoj i „322M“ na drugoj strani.

Vipdomet je dostupan u blister pakiranjima koja sadrže 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, ili 200 tableta i u višestrukim pakiranjima koja se sastoje od 2 pakiranja od kojih svako sadrži

98 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand Danska

Proizvođač

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery

Co. Wicklow Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234722722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669

[email protected]

Ελλάδα

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Laboratorios Menarini, S.A. Tel: +34 934 628 800 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta

Takeda HELLAS S.A. Tel: +30 210 6387800

[email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich

Takeda Pharma Ges. m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A Tel: +351 21 041 41 00 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

[email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.