Vesanoid 10 mg meke kapsule

Vesanoid (tretinoin) se primjenjuje u kombinaciji s arsenovim trioksidom ili kemoterapijom za liječenje bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je tek dijagnosticiranom, ponovljena (relaps) ili na kemoterapiju otporna (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Reţimi liječenja

Poznato je da je kombinacija tretinoina s kemoterapijom ili arsenovim trioksidom djelotvorna i da uzrokuje vrlo visoke stope hematološke remisije u bolesnika s genetički potvrĎenom APL, odnosno, u bolesnika kod kojih postoji translokacija t(15;17) utvrĎena metodama kariotipizacije i FISH analize ili je metodom PCR-a utvrĎena PML/RARa fuzija. Prema tome, nuţna je genetska potvrda dijagnoze. Kombinirano liječenje s arsenovim trioksidom pokazalo se kao učinkovita opcija liječenja u bolesnika u kojih je tek dijagnosticirana APL niskog do srednjeg rizika. MeĎutim, obzirom da je APL karakterizirana visokim rizikom od rane hemoragijske smrti, prema trenutnim je preporukama potrebno započeti s liječenjem tretinoinom što je prije moguće, već temeljem morfološkog nalaza.

U izboru strategije liječenja potrebno je uzeti u obzir rizik od relapsa - na kojega upućuje preterapijski broj bijelih krvnih stanica (eng. white blood cell count, WBC) i broj trombocita (Sanz score), a definira se kao visok (WBC > 10x109/L), srednji (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita ≤ 40x109/L) i nizak rizik (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita > 40x109/L).

Doziranje

U svim fazama liječenja odraslih i starijih bolesnika s APL preporučuje se oralna primjena ukupne dnevne doze od 45 mg/m2 tjelesne površine, podijeljeno u dvije jednake doze. To je otprilike 8

60507889812655

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti primjene tretinoina u djece su ograničeni.

U djece je primjenjiv isti reţim liječenja kao i u odraslih. Optimalna pedijatrijska doza tretinoina još nije utvrĎena. U svrhu pokušaja smanjenja toksičnosti tretinoina, dnevna doza primijenjena u djece moţe se smanjiti na 25 mg/m2. Smanjenje doze posebno je potrebno razmotriti u djece sa simptomima intoksikacije, kao što je perzistentna glavobolja.

Bolesnici kod kojih postoji velik rizik

U bolesnika u kojih, obzirom na broj trombocita (Sanz score) (vidjeti dio 4.1), postoji velik rizik od relapsa, liječenje se provodi trokomponentnom kombinacijom tretinoina, arsenovog trioksida i kemoterapije (antraciklini) za indukciju, nakon čega slijedi konsolidacija tretinoinom i arsrenovim trioksidom.

Bolesnici s hiperleukocitozom

Bolesnici s hiperleukocitozom (vidjeti dio 4.4) mogu primiti dodatnu kemoterapiju pri samom početku terapije indukcije.

Bolesnici s oštećenjima funkcije jetre i/ili bubrega

Budući da postoje samo ograničeni podaci o bolesnicima s oštećenjima jetre i/ili bubrega, dozu je kao mjeru opreza potrebno smanjiti na 25 mg/m2.

Odgađanje doze, modifikacija i ponovna inicijacija

U slučaju teškog oblika sindroma diferencijacije (DS, vidjeti dio 4.4) treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja tretinoinom. Liječenje tretinoinom moţe biti potrebno obustaviti tijekom inicijalnog akutnog simptomatskog perioda, ali se moţe nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako doĎe do intrakranijalne hipertenzije/pseudotumora cerebri (vidjeti dio 4.4), preporuča se smanjiti dozu tretinoina.

Način primjene

Preporučuje se cijelu kapsulu popiti s vodom. Kapsule se ne smiju ţvakati. Preporučuje se uzeti kapsule uz obrok ili neposredno nakon obroka.

Liječenje treba nastaviti dok se ne postigne potpuna remisija ili najduţe 90 dana.

Nakon završetka terapije indukcije, potrebno je započeti terapiju konsolidacije kombinacijom tretinoina i arsenovog trioksida ili tretinoina i kemoterapije na bazi antraciklina. Kao i u terapiji indukcije, jednaka peroralna doza tretinoina od 45 mg/m2 tjelesne površine, podijeljena u 2 jednake doze preporuča se tijekom konsolidacije. Potrebno je nekoliko ciklusa terapije konsolidacije tretinoinom. Trenutne upute preporučuju periode u kojima se tretinoin primjenjuje nakon remisije i tijekom ciklusa konsolidacije.

Ako se primjenjuje terapija odrţavanja, tretinoin je potrebno primjenjivati u jednakoj dozi kao i u fazi indukcije, odnosno konsolidacije. Što se tiče terapije konsolidacije, u slučaju terapije odrţavanja tretinoinom, liječenje mora uključivati intervale bez primjene lijeka ('pulsna terapija').

Kako se klinička praksa diljem EU ili izmeĎu nacionalnih centara moţe razlikovati, treba uzeti u obzir nacionalne/lokalne smjernice/protokole prakse.

2

Preosjetljivost na tretinoin, druge retinoide, soju, kikiriki ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tretinoin je teratogen. Kontraindiciran je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6). Primjena u kombinaciji s vitaminom A, tetraciklinima, retinoidima (vidjeti dio 4.5).

Tretinoin se smije primjenjivati u bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom samo pod strogim nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju hematoloških/onkoloških oboljenja.

Za čitavog trajanja liječenja tretinoinom moraju biti osigurane suportivne mjere potrebne bolesnicima oboljelim od akutne promijelocitne leukemije, na primjer profilaksa krvarenja i brza terapija u slučaju infekcije. Treba često provjeravati bolesnikov hematološki profil, profil zgrušnjavanja krvi, rezultate testova funkcija jetre te razine triglicerida i kolesterola.

Suportivne mjere za suzbijanje koagulopatije povezane s APL uključuju transfuziju trombocita kako bi se odrţao broj trombocita > 30 - 50x109/L i primjenu svjeţe smrznute plazme ili fibrinogena kako bi se zadrţala vrijednosti fibrinogena > 100 - 150 mg/dL. Ove je vrijednosti potrebno pratiti na dnevnoj bazi i potrebno je nastaviti sa suportivnim mjerama tijekom čitave faze indukcije pa do nestanka kliničkih i laboratorijskih pokazatelja koagulopatije.

Sindrom diferencijacije (ranije poznat pod nazivom sindrom retinoične kiseline)

Tijekom kliničkih ispitivanja često je opaţena hiperleukocitoza, ponekad povezana sa "sindromom diferencijacije" (eng. Differentiation Syndrome, DS). DS je zabiljeţen u mnogih bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom koji su liječeni tretinoinom (oko 26% slučajeva u pojedinim kliničkim ispitivanjima) ili vezano uz arsenov trioksid i moţe imati po ţivot opasne posljedice.

DS je karakteriziran vrućicom, zaduhom, akutnim respiratornim distres sindromom, plućnim infiltratima, hipotenzijom, pleuralnim i perikardijalnim izljevima, perifernim edemima, povećanjem tjelesne teţine i moţe prerasti u zatajenje pluća, jetre, bubrega, te multi-organsko zatajenje. Potpuno razvijen DS je po ţivot opasno stanje. Rano prepoznavanje i liječenje DS-a iz toga je razloga od iznimne vaţnosti. DS je često povezan s hiperleukocitozom (vidjeti dio 'Hiperleukocitoza').

Povišen indeks tjelesne mase (BMI) identificiran je kao faktor predikcije za DS. Iz toga je razloga bolesnike s povišenim BMI potrebno paţljivo nadzirati tijekom liječenja, posebice respiratornu funkciju, dijurezu i razinu kreatinina.

U bolesnika u kojih se pojave rani klinički znakovi ovog sindroma, mora se odmah započeti s liječenjem deksametazonom (10 mg u venu svakih 12 sati, tijekom najkraće 3 dana ili do povlačenja simptoma).

U slučaju teškog DS-a, treba razmisliti o privremenom prekidu liječenja tretinoinom.

Hiperleukocitoza

Bolesnike koji imaju hiperleukocitozu potrebno je liječiti punom dozom kemoterapije na bazi antraciklina. Hitno liječenje se preporuča bolesnicima s brojem bijelih krvnih stanica (WBC) ≥ 5 x 109/L nakon dijagnoze ili u bilo kojem trenutku trajanja liječenja.

U slučaju kombiniranog liječenja leukocitoze tretinoinom i arsenovim trioksidom, a kako bi se odrţao WBC<10 000/µL, potrebno je razmotriti primjenu hidroskiuree.

Pseudotumor cerebri

Tretinoin moţe uzrokovati intrakranijalnu hipertenziju/pseudotumor cerebri. Pseudotumor cerebri je benigna intrakranijalna hipertenzija koja uključuje cerebralni edem, isključuje tumor, a klinički je karakteriziran glavoboljom, papiloedemom, diplopijom i mogućom promjenom stanja svijesti.

Istovremena primjena drugih lijekova za koje je poznato da uzrokuju intrakranijalnu hipertenziju/pseudotumor cerebri moţe povećati rizik od ovog stanja (vidjeti dio 4.5).

Ako se pojavi intrakranijalna hipertenzija/pseudotumor cerebri, preporuča se smanjiti dozu tretinoina kao i primijeniti diuretike (acetazolamid), kortikosteroide i/ili analgetike.

Pedijatrijska populacija

Pseudotumor cerebri (vidjeti dio 4.8) ima veću učestalost pojavljivanja u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih. Klinička ispitivanja pokazuju smanjenje učestalosti pojave pseudotumora cerebri kod primjene niţe doze tretinoina, bez ugroţavanja rezultata liječenja. Iz toga je razloga u djece sa simptomima intoksikacije, kao što je perzistentna glavobolja (vidjeti dio 4.2), potrebno razmotriti smanjenje doze na 25 mg/m2.

Produljenje QTc intervala

Kod primjene kombinirane terapije tretinoinom i arsenovim trioksidom, primijećeno je produljenje QTc intervala. To moţe uzrokovati po ţivot opasne aritmije 'torsade de pointes'.

Za liječenje produljenja QTc intervala, preporuča se praćenje EKG-a prije i tijekom liječenja, posebno u bolesnika s postojećim faktorima rizika.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost se povećava kod kombinirane terapije tretinoinom i arsenovim trioksidom. Toksično djelovanje na jetru je većinom izraţeno tijekom prve faze liječenja (terapija indukcije) i uglavnom karakterizirano povišenjem transaminaza. Opaţeno oštećenje jetre je reverzibilno nakon prestanka liječenja arsenovim trioksidom i/ili tretinoinom.

Psihijatrijski poremećaji

U bolesnika liječenih sistemskim retinoidima, uključujući tretinoin, prijavljeni su slučajevi depresije, pogoršanja depresije, anksioznosti i promjene raspoloţenja. Potreban je poseban oprez u bolesnika s depresijom u anamnezi. Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi depresije te ih prema potrebi uputiti na odgovarajuće liječenje. Poţeljno je s navedenim problemima upoznati obitelj i prijatelje kako bi oni mogli uočiti pogoršanje psihičkog zdravlja.

Ostalo

Bolesnici sa Sweet sindromom ili akutnim febrilnim neutrofilnim dermatitisom dramatično su reagirali na terapiju kortikosteroidima.

Tijekom prvog mjeseca liječenja postoji rizik od tromboze (venske i arterijske) koja moţe uključiti bilo koji organski sustav (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez kada se bolesnike liječi kombinacijom tretinoina i antifibrinolitičkih lijekova kao što su traneksaminska kiselina, aminokapronska kiselina ili aprotinin (vidjeti dio 4.5).

Budući da tijekom liječenja moţe doći do hiperkalcijemije, potrebno je nadzirati razinu kalcija u serumu.

Upute za bolesnice reproduktivne dobi (vidjeti dio 4.6)

Tretinoin je retinoid, a teratogeni je učinak primijećen u ljudi koji su uzimali retinoide. Posljedično, liječenje tretinoinom je moguće započeti u ţena reproduktivne dobi samo ako su obaviještene o riziku liječenja tretinoinom za trudnoću. Bolesnice trebaju koristiti pouzdanu metodu kontracepcije, a test na trudnoću se mora napraviti prije liječenja i tijekom liječenja u mjesečnim intervalima.

Mikrodozirani pripravci progestogena ("minipilule") nisu prikladna kontracepcijska metoda tijekom liječenja tretinoinom (vidjeti dio 4.6).

Ovaj lijek sadrţi 1,93 – 2,94 mg sorbitola u jednoj mekoj kapsuli.

Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrţe sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Sadrţaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu moţe utjecati na bioraspoloţivost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu. 60507889812655

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mekoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirane kombinacije (vidjeti takoĎer dio 4.3)

- Ostali retinoidi: rizik od simptoma koji ukazuju na hipervitaminozu A.

- Vitamin A: rizik od simptoma koji ukazuju na hipervitaminozu A kod dnevnih doza većih od 10 000 UI.

- Tetraciklini: rizik od intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri).

Učinak hrane na bioraspoloţivost tretinoina nije okarakteriziran. Budući da se zna da se bioraspoloţivost retinoida, kao skupine, povećava u prisutnosti hrane, preporučuje se da se Vesanoid uzima uz obrok ili neposredno nakon njega.

Budući da se tretinoin metabolizira putem jetrenog sustava P450, postoji mogućnost promjene farmakokinetičkih parametara u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove koji su ujedno i induktori ili inhibitori tog sustava. Lijekovi koji općenito induciraju jetrene enzime P450 uključuju rifampicin, glukokortikoide, fenobarbiton i pentobarbital. Lijekovi koji općenito inhibiraju jetrene enzime P450 su ketokonazol, cimetidin, eritromicin, verapamil, diltiazem i ciklosporin. Povećana toksičnost tretinoina (npr. pseudotumor cerebri, hiperkalcemija) je zabiljeţena tijekom istovremene primjene s azolnim antimikoticima (npr. flukonazol, vorikonazol, posakonazol). Čini se da je to posljedica farmakokinetičke interakcije koja uglavnom uključuje CYP3A4. Kombinacija s drugim snaţnim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze ili makrolidi, npr. klaritromicin) takoĎer moţe potaknuti toksičnost tretinoina. Ako je potrebno, treba razmotriti smanjenje doze tretinoina.

U rijetkim su slučajevima zabiljeţene trombotske komplikacije sa smrtnim ishodom u bolesnika koji su istovremeno liječeni tretinoinom i antifibrinolitičkim lijekovima kao što su traneksamatna kiselina, aminokaproatna kiselina ili aprotinin (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni tretinoina i navedenih lijekova.

Ne postoje podaci o mogućoj farmakokinetičkoj interakciji izmeĎu tretinoina i daunorubicina, idarubicina ili citarabina.

Sve dolje navedene mjere treba uzeti u obzir u usporedbi s teţinom bolesti i hitnošću liječenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka u ljudi.

Ţene reproduktivne dobi/Kontracepcija u ţena

Liječenje tretinoinom moţe biti započeto u bolesnica reproduktivne dobi samo ako je svaki od sljedećih uvjeta zadovoljen:

 Bolesnica je obaviještena od strane liječnika o rizicima vezanim za trudnoću u slučaju da ostane trudna tijekom ili mjesec dana nakon liječenja tretinoinom.

 Bolesnica je spremna koristiti obavezne metode kontracepcije. Vrlo je bitno da svaka ţena u reproduktivnoj dobi, a koja prolazi liječenje tretinoinom, bez prekida koristi pouzdanu metodu kontracepcije tijekom i mjesec dana nakon prestanka liječenja tretinoinom (vidjeti dio 4.4).

 Obavezno izvoĎenje testa na trudnoću jednom mjesečno tijekom liječenja.

Trudnoća

Tretinoin je teratogen (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3). Tretinoin je retinoid, a teratogeni je učinak

primijećen u ljudi kod primjene retinoida.

5

U ljudi postoji ograničena količina podataka o primjeni tretinoina u trudnica, ali postoji velik rizik od ozbiljnih malformacija fetusa, posebno kada se tretinoin daje tijekom prvog tromjesečja.

Vesanoid se ne smije koristiti tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja ili u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako kliničko stanje ţene (ozbiljnost zdravlja bolesnice, hitna potreba za liječenjem) zahtijeva liječenje tretinoinom.

Ako se Vesanoid primijeni tijekom rane trudnoće, bolesnicu je potrebno upozoriti na rizik od teratogenog učinka Vesanoida i rizik od ozbiljne malformacije fetusa.

Dojenje

Ako se započinje terapija tretinoinom, dojenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Vesanoid ima blagi do umjereni učinak na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, naročito ako bolesnici imaju omaglicu ili tešku glavobolju.

Saţetak sigurnosnog profila

U bolesnika liječenih preporučenim dnevnim dozama tretinoina najčešće nuspojave odgovaraju znakovima i simptomima sindroma hipervitaminoze A (kao i pri uzimanju drugih retinoida).

Tablični popis nuspojava

Niţe navedene nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na trţište. Nuspojave su navedene prema učestalosti i klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima (MedDRA) (vrlo često (≥1/10)). Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka na trţište takoĎer su uključene u tablicu pod kategorijom učestalost ''nepoznato'' (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

846124-2462276Nepoznato Nodozni eritem, akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Bol u kostima Nepoznato Miozitis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Infarkt bubrega Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato Genitalna ulceracija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Bol u prsima, zimica, slabost Pretrage Vrlo često Povišena razina triglicerida u krvi, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina kolesterola u krvi, povišene transaminaze Nepoznato Povišena razina histamina

Odluku o prekidu ili nastavku liječenja treba temeljiti na procjeni koristi liječenja u odnosu na teţinu nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom diferencijacije

Sindrom diferencijacije (prethodno poznat kao sindrom retinoične kiseline) moţe imati smrtni ishod, a karakterizira ga vrućica, zaduha, akutni respiratorni distres sindrom, plućni infiltrati, pleuralni i perikardijalni izljevi, hipotenzija, edem, povećanje tjelesne teţine, zatajenje jetre i bubrega, te multi-organsko zatajenje. Sindrom diferencijacije često je povezan s hiperleukocitozom. Za prevenciju i liječenje sindroma diferencijacije vidjeti dio 4.4.

Ostale odabrane nuspojave

Leukocitoza i hiperleukocitoza česte su nuspojave povezane s liječenjem APL-a tretinoinom i mogu uključivati sindrom diferencijacije. MeĎutim, većina slučajeva leukocitoze/hiperleukocitoze nije povezana sa sindromom diferencijacije.

U kliničkim ispitivanjima je zabiljeţena povećana učestalost hiperleukocitoze, produljenja QTc intervala i hepatotoksičnosti s kombiniranom terapijom tretinoina s arsenovim trioksidom u usporedbi s kombiniranom terapijom tretinoin/kemoterapija. Toksično djelovanje za jetru je većinom izraţeno tijekom prve faze liječenja (terapija indukcije) i uglavnom je karakterizirano povišenjem transaminaza. Za karakteristike, prevenciju i liječenje hiperleukocitoze, produljenog QTc intervala i hepatotoksičnih učinaka vidjeti dio 4.4.

Teratogenost: vidjeti dio 4.6.

Pedijatrijska populacija

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti primjene tretinoina u djece. Zabiljeţeni su slučajevi povećane toksičnosti u djece liječene tretinoinom, naročito češća pojava pseudotumor cerebri (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5935726325991914704487484Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja tretinoinom, mogu se pojaviti reverzibilni znakovi hipervitaminoze A (glavobolja, mučnina, povraćanje, simptomi na sluznici koţe).

Preporučena doza u slučaju akutne promijelocitne leukemije iznosi jednu četvrtinu maksimalno podnošljive doze u bolesnika sa solidnim tumorima (maksimalna doza: 195 mg/m2/dan) te je manja od maksimalno podnošljive doze za djecu (60 mg/m2/dan).

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja, no vaţno je da se bolesnik liječi na posebnom hematološkom odjelu.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, Retinoidi za liječenje raka ATK oznaka: L01XF01.

Tretinoin je prirodni metabolit retinola te pripada skupini retinoida, koja obuhvaća prirodne i sintetske analoge.

Mehanizam djelovanja

Sukladno FAB (Francusko-Američko-Britanska) klasifikaciji hematoloških bolesti, akutna promijelocitna leukemija (APL) klasificira se kao M3 i M3v oblik akutne mijeloide leukemije (AML).

Mehanizam djelovanja tretinoina u APL nije potpuno poznat, ali je moguće vezan za specifično vezanje tretinoina na receptor retinoične kiseline (RAR) u jezgri budući da je jezgreni receptor alfa retinoične kiseline (RARa) promijenjen u bolesnika s APL fuzijom s proteinom naziva PML. Farmakološke doze tretinoina induciraju proteolitičku degradaciju PML/RARs kimernog proteina karakterističnog za APL. Analiza transkripcije sugerira da tretinoin moţe očistiti PML/RARa od promotora, što obnavlja funkciju divljeg tipa RARa i otpušta blokadu diferencijacije.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja tretinoinom ukazala su na indukciju diferencijacije i inhibiciju stanične proliferacije u transformiranih hematopoetskih staničnih linija, uključujući ljudske stanične linije mijeloidne leukemije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U bolesnika oboljelih od akutne promijelocitne leukemije (APL), tretinoin u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom ili arsenovim trioksidom inhibira proliferaciju i inducira diferencijaciju promijelocitnih blasta. S takvim pristupom kombiniranog liječenja, postiţu se visoke stope potpune remisije i niskog relapsa.

Tretinoin u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom

Kombinacija tretinoina s antraciklinskom kemoterapijom ispitivana je u različitim kliničkim ispitivanjima s djecom, odraslima i starijim APL bolesnicima. Jedan od meĎunarodno utvrĎenih i prihvaćenih reţima liječenja je AIDA2000 protokol. U sklopu ovoga reţima liječenja, bolesnike s tek dijagnosticiranom bolešću se tijekom terapije indukcije liječilo s 45 mg/m2/dan tretinoina do cjelokupne remisije, tijekom nadulje 45 dana. Nakon toga, slijedile su 3 serije terapije konsolidacije tijekom 15 dana liječenjem jednakim dozama u svakoj seriji. Tijekom terapije odrţavanja, tretinoin je primijenjen svaka 3 mjeseca po 15 dana, tijekom 2 godine. Sukladno njihovom riziku od relapsa, bolesnici su primali različit reţim kemoterapije. Koristeći ovaj pristup liječenju, postignuto je u 87,4% bolesnika ukupno preţivljavanje u 6 godina, a u 85,6% preţivljavanje bez bolesti u 6 godina.

6050788106865Ovi su podaci u skladu s drugim većim kliničkim ispitivanjima (LPA99 i LPA2005, APL2000,

AMLCG2009) sa stopom cjelokupne remisije od ≥ 90%, ukupnim preţivljavanjem od 82 do 94% i preţivljavanja bez bolesti (DFS) od 82 do 90%. 60507889812655

Tretinoin u kombinaciji s arsenovim trioksidom

Kombinacija tretinoina i arsenovog trioksida ispitivana je u APL0406 kliničkom ispitivanju. U sklopu tog prospektivnog, randomiziranog, muliticentričnog, tzv. otvorenog (open-label), ne-inferiornog kliničkog ispitivanja faze III, nasumično je za 276 bolesnika s tek dijagnosticiranom APL ne velikog rizika (odrasli izmeĎu 18 i 71 godina starosti) dodijeljeno da primaju terapiju tretinoin/arsenov trioksid (ATO) ili tretinoin/kemoterapija. Cjelokupna remisija postignuta je u 100% liječenih terapijom tretinoina/arsenovog trioksida, odnosno, u 97% liječenih terapijom tretinoin/kemoterapija. Nakon prosječnog praćenja od 40,6 mjeseci, preţivljenje bez dogaĎaja, kumulativna incidencija relapsa i ukupno preţivljenje na 50 mjeseci za bolesnike na terapiji tretinoin/arsenov trioksid u odnosu na tretinoin/kemoterapiju bili su 97,2% nasuprot 80%, 1,9% nasuprot 13,9%, odnosno, 99,2% nasuprot 92,6% (P<0,001, P=0,0013 odnosno, P=0,0073). Obzirom na sigurnosne profile reţima liječenja, u bolesnika koji su primali tretinoin/arsenov trioksid, nuspojave su se većinom sastojale od čestog povišenja jetrenih enzima, produljenja QTc intervala i hiperleukocitoze. U gotovo svih bolesnika ovaj je toksični učinak bio reverzibilan i kontroliran privremenim prekidom terapije i prilagodbom doze prema preporukama protokola, uključujući dodavanje hidroksiuree.

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija

Liječenje kombiniranom terapijom tretinoina i kemoterapije u djece daje rezultate usporedive s rezultatima u odraslih. Primjerice, u APL93 ispitivanju ispitano je 576 bolesnika od kojih je bilo 31 dijete s tek dijagnosticiranom bolešću (5%), usporedbom podataka za odrasle, nije primijećena razlika izmeĎu djece i odraslih po pitanju stope cjelokupne remisije, petogodišnje stope relapsa, preţivljenja bez dogaĎaja i ukupnog preţivljenja, ali je primijećeno značajno veće preţivljenje u djece nakon prilagodbe broja bijelih krvnih stanica i učestalosti mikrogranularne M3 varijante APL.

U smislu toksičnosti i usporedno s odraslima, primijećena je veća učestalost pseudotumora cerebri u djece i adolescenata. Incidencija se smanjuje s primjenom manje doze tretinoina.

Postoje samo ograničeni podaci vezano uz primjenu tretinoina s arsenovim trioksidom u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

APL je rjeĎe dijagnosticirana u starijih (bolesnici stariji od 60 godina). Stariji bolesnici u najmanju ruku jednako odgovaraju na terapiju kao i mlaĎi bolesnici, ali je stopa odgovora i preţivljavanja niţa u ove dobne skupine, zahvaljujući većoj učestalost rane smrti i smrti tijekom remisije kada se primjenjuje konvencionalno liječenje tretinoinom i kemoterapijom. Viša stopa rane smrti u ovo skupini je uslijed većeg komobiditeta u usporedbi s mlaĎim bolesnicima.

Postoje samo ograničeni podaci vezano uz primjenu tretinoina s arsenovim trioksidom u starijoj populaciji.

Tretinoin je endogeni metabolit vitamina A i uobičajeno se nalazi u plazmi.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tretinoin se apsorbira u probavnom sustavu, a u zdravih dobrovoljaca maksimalne koncentracije u plazmi dostiţu se nakon 3 sata.

Postoje velike varijacije u razini tretinoina u plazmi izmeĎu različitih bolesnika kao i kod samog

pojedinca.

Distribucija

9

60507889812655

Tretinoin se u velikoj mjeri veţe za proteine u plazmi. Nakon dostizanja najviših razina, koncentracije u plazmi opadaju uz srednje poluvrijeme eliminacije od 0,7 sati. Koncentracije u plazmi vraćaju se na endogene razine nakon jedne doze od 40 mg nakon 7 do 12 sati. Nakon višestrukih doza nije uočena akumulacija niti se tretinoin nakuplja u tjelesnim tkivima.

Biotransformacija

Tijekom kontinuirane primjene moţe doći do osjetnog pada koncentracije u plazmi, moguće zbog indukcije citokromnog enzima P-450, koji nakon peroralne primjene pospješuje klirens i smanjuje bioraspoloţivost.

Tretinoin se osim CYP3A4 metabolizira i pomoću CYP26A1. Spojevi koji inhibiraju CYP26A1, poput ketokonazola, mogu dovesti do povećanja izloţenosti tretinoinu. Još uvijek nedostaju klinički dokazi o relativnoj uključenosti ovog enzima u ukupni metabolizam tretinoina.

Eliminacija

Većina izlučivanja metabolita nastalih procesom oksidacije i glukuronidacije odvija se putem bubrega (60%) dok se 30% izlučuje fecesom. Tretinoin (sve-trans-retinoična kiselina) se izomerizira u 13-cis-retinoičnu kiselinu i oksidira u 4-okso metabolite. Ovi metaboliti imaju dulje poluvrijeme eliminacije nego tretinoin i mogu se akumulirati.

Zatajenje jetre i bubrega

Nije istraţena potreba za prilagodbom doza u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. U takvih bolesnika dozu treba iz opreza smanjiti na 25 mg/m2 na dan (vidjeti dio 4.2).

Peroralna primjena tretinoina u ţivotinja pokazala je da taj spoj ima vrlo nisku akutnu toksičnost u svih vrsta na kojima su izvršena ispitivanja.

U eksperimentalnim ispitivanjima na ţivotinjama pokazalo se da je akutna toksičnost peroralno primijenjenog tretinoina niska u svih vrsta na kojima su izvršena ispitivanja. Nakon dulje primjene u štakora dolazi do otapanja koštanog matriksa, što ovisi o dozi i duljini primjene, smanjenja broja eritrocita i toksičnih promjena na bubrezima i testisima.

U pasa su se pojavljivali uglavnom poremećaji povezani sa spermatogenezom i hiperplazijom koštane srţi.

Glavni metaboliti tretinoina (4-okso-tretinoin, izotretinoin i 4-okso-izotretinoin) manje su učinkoviti od tretinoina u induciranju diferencijacije ljudskih leukemijskih stanica (HL-60).

Istraţivanja subkronične i kronične toksičnosti u štakora je pokazala su da peroralna doza koja nije imala učinka iznosi do 1 mg/kg/dan, dok se u pasa 30 mg/kg/dan povezuje s toksičnim učincima koji obuhvaćaju gubitak tjelesne teţine, dermatološke i testikularne promjene.

Istraţivanja reprodukcije u ţivotinja pokazala su teratogeno djelovanje tretinoina.

Mutagenost nije dokazana.

Sadrţaj kapsule: pčelinji vosak ţuti

sojino ulje, hidrogenirano

sojino ulje, djelomično hidrogenirano sojino ulje, rafinirano

Kapsula: ţelatina glicerol (E422)

Karion 83: sorbitol, manitol, škrob (kukuruzni) titanijev dioksid (E171)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bočicu dobro zatvoriti radi zaštite od vlage.

Čuvati bočicu u vanjskom kartonu radi zaštite od svjetlosti.

Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti koji je označen na vanjskom pakiranju.

Staklene bočice smeĎe boje sa 100 kapsula.

Neiskorišteni lijek ili otpadni matrerijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Vesanoid sadrži lijek koji se zove tretinoin. On pripada skupini lijekova poznatih pod nazivom retinoidi, koji su slični vitaminu A.

Vesanoid se koristi za liječenje jedne vrste bolesti krvi koja se zove „akutna promijelocitna leukemija“. Djeluje tako da usporava rast odreĎenih vrsta oboljelih krvnih stanica.

Nemojte uzimati Vesanoid ako ste alergični:

- na tretinoin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti dio 6.)

- na druge lijekove iz skupine retinoida, primjerice izotretinoin, acitretin i tazaroten - na kikiriki ili soju jer Vesanoid sadrži sojino ulje.

Nemojte uzimati Vesanoid:

- ako ste trudni, namjeravate zatrudnjeti ili ako dojite (vidjeti dio 2 „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

- ako uzimate vitamin A, tetracikline ili retinoide.

Nemojte uzeti ovaj lijek ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, prije nego počnete uzimati Vesanoid, potražite savjet liječnika ili ljekarnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Vesanoid:  ako imate neke druge bolesti

 ako ste ikada imali psihičkih tegoba, uključujući depresiju, sklonost agresiji ili promjene raspoloženja. Naime, Vesanoid može utjecati na raspoloženje.

 ako patite od alergija

 ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere jer ovaj lijek sadrži sorbitol.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, prije nego počnete uzimati Vesanoid potražite savjet liječnika ili ljekarnika.

Psihičke tegobe

Budući da sami možda nećete primijetiti promjene raspoloženja i ponašanja, vrlo je važno da kažete prijateljima i obitelji da bi ovaj lijek mogao utjecati na Vaše raspoloženje i ponašanje. Oni bi mogli primijetiti te promjene i pomoći Vam da prepoznate tegobe o kojima trebate razgovarati s liječnikom.

Obratite pozornost na važne nuspojave Vesanoid može uzrokovati nuspojave uključujući:

- jaku glavobolju praćenu mučninom i povraćanjem - otežano disanje

- vrućicu - omaglicu

- bol u prsima ili leĎima.

Morate obratiti pozornost na to dok uzimate Vesanoid (vidjeti dio 'Važne nuspojave' u dijelu 4. za detalje). Liječnik može odlučiti promijeniti Vam dozu lijeka ili propisati dodatni lijek.

Djeca

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i učinkovitosti primjene tretinoina u djece.

Drugi lijekovi i Vesanoid

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To je izuzetno važno jer istodobna primjena više lijekova može pojačati ili oslabiti njihov učinak. Iz tog razloga Vesanoid ne smijete uzimati s drugim lijekovima osim ako Vam liječnik to nije odobrio.

Za vrijeme liječenja lijekom Vesanoid ne smijete uzimati: - tetracikline (vrsta antibiotika)

- vitamin A

- kontracepciju koja uključuje uzimanje niske doze progestogena ('minipilule'). Ukoliko uzimate niske doze progestogena u svrhu kontracepcije, liječnik će Vam savjetovati prestanak korištenja takvih lijekova i propisati neki drugi oralni kontraceptiv.

Lijekovi čija istodobna primjena s lijekom Vesanoid zahtijeva posebnu pažnju su: - rifampicin i eritromicin (antibiotici)

- glukokortikoidi (za liječenje alergija i upala) - fenobarbiton (za liječenje epilepsije)

- pentobarbital (za nesanicu)

- azolni antimikotici (lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija, npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol)

- inhibitori proteaza ili makrolidi (npr. klaritromicin) - cimetidin (za liječenje želučanog ulkusa)

- verapamil i diltiazem (za liječenje bolesti srca ili visokog krvnog tlaka) - ciklosporin (primjenjuje se nakon transplantacije organa ili koštane srži)

- traneksamatna kiselina, aminokaproatna kiselina i aprotinin (primjenjuju se za smanjivanje krvarenja).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Prije početka liječenja lijekom Vesanoid Morate odmah obavijestiti svog liječnika: - ako ste trudni

- ako mislite da ste trudni

- ako planirate trudnoću

Ne smijete zatrudnjeti tijekom, kao ni unutar mjesec dana (četiri tjedna) nakon završetka liječenja lijekom Vesanoid. Ako zatrudnite dok uzimate Vesanoid, postoji velika vjerojatnost da će se roditi dijete s deformacijama.

Tijekom liječenja lijekom Vesanoid

- Tijekom liječenja lijekom Vesanoid i četiri tjedna nakon prestanka liječenja, Vi i Vaš partner morate koristiti učinkovitu i kontinuiranu kontracepciju (kontrolu začeća). Liječnik će Vam reći koje metode kontracepcije možete primjenjivati. Ako radi kontracepcije već uzimate niske doze progestogena ('minipilule'), liječnik će Vam savjetovati prestanak korištenja takvih lijekova i propisati neki drugi oralni kontraceptiv.

- Žene koje uzimaju Vesanoid moraju za vrijeme liječenja svaki mjesec napraviti test na trudnoću.

- Morate odmah obavijestiti Vašeg liječnika ako zatrudnite dok uzimate Vesanoid. Vi i Vaš liječnik dogovorit ćete koja je najbolja terapija za Vas ako ste trudni, a imate akutnu promijelocitnu leukemiju.

Dok uzimate Vesanoid, ne smijete dojiti. Vesanoid se izlučuje u majčino mlijeko i može naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vaša sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima može biti smanjena dok uzimate Vesanoid, naročito ako se jave omaglica ili teška glavobolja.

Vesanoid sadrži sojino ulje, sorbitol i natrij

Ovaj lijek sadrži sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 1,93 – 2,94 mg sorbitola u jednoj mekoj kapsuli.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mekoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu ovisno o prirodi Vaše bolesti, Vašoj reakciji na Vesanoid te Vašoj tjelesnoj težini i visini. Ne smijete sami mijenjati propisanu dozu. Ako Vam se učini da je učinak lijeka preslab ili prejak, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Odrasli

Dnevna doza će biti 45 mg/m2, što iznosi oko 8 kapsula dnevno, podijeljeno u dvije jednake doze.

Djeca

Dnevna doza će biti 45 mg/m2 podijeljeno u dvije jednake doze. U djece koja za vrijeme liječenja imaju jake glavobolje treba razmotriti liječenje nižom dozom od 25 mg/m2.

Odrasle osobe s oboljenjem bubrega ili jetre

Dnevna doza će biti 25 mg/m2 podijeljeno u dvije jednake doze.

Liječenje ovim lijekom može potrajati 3 mjeseca ili dulje. Vaš liječnik će Vam reći koliko dugo ćete

morati uzimati ovaj lijek.

Način primjene

Kapsule treba progutati cijele s vodom, najbolje uz obrok ili neposredno nakon obroka. Ne žvačite kapsule.

Ako uzmete više lijeka Vesanoid nego što ste trebali

Ako ste Vi ili bilo tko drugi uzeli preveliku dozu lijeka Vesanoid, morate se odmah javiti liječniku, ljekarniku ili u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Vesanoid

Ako zaboravite uzeti jednu dozu, uzmite je čim se sjetite i odmah obavijestite liječnika. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Osim povoljnih učinaka, gotovo svi bolesnici za vrijeme liječenja osjete neke neželjene pojave, čak i ako se lijek koristi u skladu s uputama.

Važne nuspojave

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo što od sljedećeg:

- vrućicu, pogotovo ako istodobno imate i poteškoće pri disanju, kašalj, omaglicu, bol u prsima i trbuhu

- jaku glavobolju praćenu mučninom i povraćanjem, otežano disanje, vrućicu, omaglicu ili bol u prsima ili leĎima. Vaš liječnik može odlučiti promijeniti dozu lijeka ili prepisati dodatni lijek

- jaku bol u trbuhu koja se širi u leĎa (mogući znak problema s gušteračom – pankreatitisa)

- vrućicu s tamnim, izbočenim promjenama na koži, najčešće na koži lica i vrata (mogući znak tzv. Sweetovog sindroma ili akutne febrilne neutrofilne dermatoze)

- bolno oticanje noge, iznenadnu bol u prsima ili otežano disanje (mogući znak krvnog ugruška) - bol u prsima koja se širi u ruku ili vrat (mogući znak srčanog udara)

- dvoslike ili omaglicu, osobito u kombinaciji s osjećajem mučnine i povraćanjem, zvonjavom u ušima i glavoboljom (mogući znak povišenog tlaka u glavi)

- neobjašnjivu glavobolju ili migrenu, što može uključivati smetnje vida (mogući znak moždanog udara).

Odmah obavijestite liječnika ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - gubitak kose

- nepravilno kucanje srca - promjene vida i sluha

- bol u kostima ili zglobovima, bol u prsima ili trbuhu - osip, svrbež, crvenilo, ljuštenje ili upala kože

- suha koža, usta i nos; otečene, suhe ili ispucale usne

- poteškoće s disanjem kao što je astma, koje se mogu pogoršavati (zatajenje dišnog sustava) - konjunktivitis ili suhoća očiju, što može predstavljati problem ako nosite kontaktne leće

- poteškoće sa spavanjem - pojačano znojenje

- glavobolja i omaglica

- osjećaj umora, hladnoće i opće loše osjećanje - smetenost, tjeskoba ili depresivnost

- trnci i utrnulost u šakama i stopalima

- gubitak teka, mučnina i povraćanje, želučane smetnje, bol u trbuhu, upala gušterače (pankreatitis), upala usana, povraćanje, proljev ili zatvor

- promjene krvne slike kao što su povišene razine masnoća u krvi (triglicerida i kolesterola),

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - vrijedovi u području spolnih organa

- ozbiljne bakterijske infekcije (nekrotizirajući fasciitis) - tegobe s bubrezima (infarkt bubrega)

- oteklina mišića ili krvnih žila (vaskulitis)

- crvene bolne kvržice pod kožom (nodozni eritem), najčešće na nogama

- gubitak teka, mučnina ili povraćanje s glavoboljom, omamljenošću ili slabošću (može biti znak povišene razine kalcija u krvi)

- druge promjene krvne slike poput prevelikog broja krvnih pločica (trombocitoza), promjene broja bijelih krvnih stanica (bazofilija) ili povišene razine histamina

- upala srčanog mišića (miokarditis) ili upala perikarda izvan srca (perikarditis) koji mogu dovesti do nedostatka zraka, lupanja srca ili boli u prsima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Vesanoid sadrži

- Djelatna tvar je tretinoin. Jedna meka kapsula sadrži 10 mg tretinoina.

- Drugi sastojci u mekoj kapsuli su: žuti pčelinji vosak, hidrogenirano sojino ulje, djelomično hidrogenirano sojino ulje, rafinirano sojino ulje (vidjeti dio 2.).

- Drugi sastojci u ovojnici meke kapsule su: želatina, glicerol (E422), Karion 83 koji sadrži sorbitol (vidjeti dio 2), manitol i škrob (kukuruzni) te boje titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

Kako Vesanoid izgleda i sadržaj pakiranja

Meke kapsule koje imaju dvije boje, narančastožutu i crvenkastosmeĎu. Vesanoid je dostupan u bočicama koje sadrže 100 mekih kapsula, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Njemačka

Proizvođač

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 23-24, 17489 Greifswald, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Clinres farmacija d.o.o.

Srebrnjak 61

10 000 Zagreb, Republika Hrvatska Telefon: 01/2396 900

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u kolovozu 2023.