Verquvo*

Verquvo je indiciran za liječenje simptomatskog kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom u odraslih bolesnika čije je stanje stabilizirano nakon nedavnog događaja dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primjena lijekova (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Vericigvat se primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za liječenje zatajivanja srca.

Prije uvođenja vericigvata, potrebno je pobrinuti se da budu optimizirani volumni status i terapija diureticima kako bi se stanje bolesnika nakon događaja dekompenzacije stabiliziralo, osobito u bolesnika s vrlo visokim razinama NT-proBNP-a (vidjeti dio 5.1).

Preporučena početna doza vericigvata je 2,5 mg jedanput na dan. Dozu je potrebno udvostručiti otprilike svaka 2 tjedna do postizanja ciljane doze održavanja od 10 mg jedanput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi.

Ako bolesnici osjete probleme s nepodnošljivosti (simptomatsku hipotenziju ili sistolički krvni tlak [SKT] manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene vericigvata (vidjeti dio 4.4).

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika sa SKT-om < 100 mmHg (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti istog dana čim se sjeti. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze vericigvata istog dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije

(eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m2 (bez dijalize). U bolesnika s eGFR-om < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ili u bolesnika na dijalizi, liječenje vericigvatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se liječenje vericigvatom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

3

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vericigvata u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. U nekliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni učinci na rast kostiju (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Za primjenu kroz usta. Verquvo je potrebno uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).

Drobljenje tableta

Ako bolesnici ne mogu progutati cijelu tabletu, Verquvo se smije zdrobiti i pomiješati s vodom neposredno prije primjene (vidjeti dio 5.2).

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Istodobna primjena s drugim stimulatorima topljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riocigvat (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Vericigvat može izazvati simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.8). Bolesnici sa SKT-om nižim od 100 mmHg ili simptomatskom hipotenzijom na početku liječenja nisu bili ispitivani.

Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije u bolesnika s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom u anamnezi ili u bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima ili organskim nitratima (vidjeti dio 4.5). Ako bolesnici osjete probleme s nepodnošljivosti (simptomatsku hipotenziju ili SKT manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene vericigvata (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena vericigvata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitana u bolesnika sa zatajivanjem srca i stoga se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s eGFR-om < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ni bolesnici na dijalizi nisu bili ispitivani te se stoga liječenje vericigvatom u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu bili ispitivani te se stoga liječenje vericigvatom u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4

Farmakodinamičke interakcije

Istodobna primjena vericigvata s hemodinamički aktivnim djelatnim tvarima nije rezultirala učinkom većim od aditivnog (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Dodatno, vericigvat je snizio sistolički krvni tlak za približno 1 do 2 mmHg kada je bio istodobno primijenjen s drugim lijekovima koji se primjenjuju u bolesnika sa zatajivanjem srca (vidjeti dio 4.8).

Drugi stimulatori topljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC)

Verquvo je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju druge stimulatore topljive gvanilat ciklaze (sGC), kao što je riocigvat (vidjeti dio 4.3).

PDE5 inhibitori

Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz višekratne doze vericigvata (10 mg) jedanput na dan u zdravih ispitanika bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog tlaka (KT) u sjedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolički/dijastolički KT, srednji arterijski tlak [SAT]) u usporedbi s primjenom samog vericigvata. Uz različite doze sildenafila nije bila uočena ovisnost učinka o dozi.

Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.

Istodobna primjena vericigvata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitana u bolesnika sa zatajivanjem srca i stoga se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilatna kiselina

Primjena jednokratne doze vericigvata (15 mg) u zdravih ispitanika nije utjecala na učinak acetilsalicilatne kiseline (500 mg) na vrijeme krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vrijeme krvarenja niti agregacija trombocita nisu se promijenili tijekom liječenja samim vericigvatom (15 mg). Istodobna primjena acetilsalicilatne kiseline nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) vericigvatu.

Varfarin

Primjena višekratnih doza vericigvata (10 mg) jedanput na dan u zdravih ispitanika nije promijenila učinak jednokratne doze varfarina (25 mg) na protrombinsko vrijeme i aktivnosti faktora II, VII i X. Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.

Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom

Dodavanje višekratnih doza vericigvata (2,5 mg) uz višekratne doze sakubitrila/valsartana (97/103 mg) u zdravih ispitanika nije imalo dodatan učinak na krvni tlak u sjedećem položaju u usporedbi s primjenom samo sakubitrila/valsartana.

Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.

Organski nitrati

Istodobna primjena višekratnih doza vericigvata do 10 mg jedanput na dan nije značajno promijenila učinke kratkodjelujućih i dugodjelujućih nitrata (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN]) na krvni tlak u sjedećem položaju u bolesnika s bolešću koronarnih arterija. Bolesnici sa zatajivanjem srca dobro su podnosili istodobnu primjenu s kratkodjelujućim nitratima. Iskustvo s istodobnom primjenom vericigvata i dugodjelujućih nitrata u bolesnika sa zatajivanjem srca je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

5

Farmakokinetičke interakcije

Vericigvat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1 te vericigvat ne utječe na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

UGT1A9/1A1 inhibitori

Vericigvat se metabolizira putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih UGT enzima mogu dovesti do povećane izloženosti vericigvatu.

Nije opažen klinički značajan učinak na izloženost vericigvatu kada se vericigvat primjenjuje istodobno s mefenaminskom kiselinom (slabi do umjereni UGT1A9 inhibitor).

Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacije UGT1A9/1A1 nije se ispitivala u kliničkim ispitivanjima interakcija među lijekovima zbog manjka dostupnih inhibitora; kliničke posljedice istodobne primjene ovih lijekova trenutno nisu poznate.

Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu

Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu, kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2 receptora ili antacidi (aluminijev hidroksid/magnezijev hidroksid) nije utjecala na izloženost vericigvatu u bolesnika sa zatajivanjem srca kada se uzimao prema uputama uz hranu (vidjeti dio 4.2).

Nema značajnih interakcija

Istodobna primjena lijekova koji utječu na jedan ili više puteva eliminacije vericigvata nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku vericigvata.

Nije bio uočen klinički značajan utjecaj na izloženost vericigvatu kada je vericigvat bio istodobno primjenjivan s ketokonazolom (inhibitor više CYP puteva i prijenosnika) ili rifampicinom (induktor više UGT i CYP puteva i prijenosnika).

Nije bio uočen klinički značajan učinak na izloženost midazolamu (CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada se uz njih istodobno primjenjivao vericigvat.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni vericigvata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, vericigvat se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti vericigvata u majčinom mlijeku, učincima na dojenčad hranjenu majčinim mlijekom niti o učincima na proizvodnju mlijeka. Vericigvat je prisutan u mlijeku laktirajućih ženki štakora. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete.

Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja ili suzdržavanju od liječenja vericigvatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku vericigvata na plodnost u ljudi. U ispitivanju na mužjacima i ženkama štakora, vericigvat nije pokazao štetan utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Vericigvat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica.

6

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljena nuspojava tijekom liječenja vericigvatom bila je hipotenzija (16,4 %).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost vericigvata bila je ocijenjena u ispitivanju faze III (VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 bolesnika liječenih vericigvatom (u dozi do 10 mg jedanput na dan) (vidjeti dio 5.1). Srednja vrijednost trajanja izloženosti vericigvatu bila je 1 godinu, a maksimalno trajanje je bilo 2,6 godina.

Nuspojave prijavljene uz vericigvat tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u tablici u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 1: Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Hipotenzija

Tijekom ispitivanja VICTORIA, srednja vrijednost smanjenja sistoličkog krvnog tlaka bila je približno 1 do 2 mmHg veća u bolesnika koji su primali vericigvat u usporedbi s onima koji su primali placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena u 16,4 % bolesnika liječenih vericigvatom u usporedbi s 14,9 % bolesnika koji su primali placebo. To također uključuje ortostatsku hipotenziju koja je bila prijavljena u 1,3 % bolesnika liječenih vericigvatom u usporedbi s 1,0 % bolesnika koji su primali placebo. Simptomatska hipotenzija je bila prijavljena u 9,1 % bolesnika liječenih vericigvatom i 7,9 % bolesnika koji su primali placebo, a smatrala se ozbiljnom nuspojavom u 1,2 % bolesnika liječenih vericigvatom i 1,5 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

58414923037781176528456178Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

7

Predoziranje vericigvatom može izazvati hipotenziju. Simptomatsko liječenje provodi se po potrebi. Uklanjanje lijeka hemodijalizom nije vjerojatno zbog visokog udjela lijeka vezanog za proteine.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci s učinkom na srce, ostali vazodilatatori za liječenje bolesti srca, ATK oznaka: C01DX22

Mehanizam djelovanja

Vericigvat je stimulator topljive gvanilat ciklaze (sGC). Zatajivanje srca povezano je sa smanjenom sintezom dušikovog oksida (NO) i sniženom aktivnošću njegova receptora, sGC. Nedostatak cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji srčanog mišića i krvnih žila. Vericigvat poništava relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu izravnom stimulacijom sCG-a, neovisno o i sinergistički s NO, radi povećanja razine unutarstaničnog cGMP-a, što može poboljšati funkciju srčanog mišića i krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci vericigvata u skladu su s načinom djelovanja sGC stimulatora i dovode do opuštanja glatkih mišića i vazodilatacije.

U placebom kontroliranom ispitivanju za određivanje doze koje je trajalo 12 tjedana (SOCRATES-REDUCED), u bolesnika sa zatajivanjem srca vericigvat je doveo do smanjenja NT-proBNP-a (biomarkera zatajivanja srca) ovisnog o dozi, u usporedbi s placebom, sve povrh standardnog liječenja. U ispitivanju VICTORIA procijenjeno smanjenje od početne vrijednosti NT-proBNP-a u 32. tjednu bilo je veće u bolesnika koji su primali vericigvat u usporedbi s onim u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti pod „Klinička djelotvornost i sigurnost“).

Elektrofiziologija srca

U ciljanom ispitivanju QT intervala u bolesnika sa stabilnom bolešću koronarnih arterija, primjena 10 mg vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže nije produljila QT interval u klinički značajnoj mjeri, tj. maksimalna srednja vrijednost produljenja QTcF intervala nije premašila 6 ms (gornja granica

90 % CI < 10 ms).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost vericigvata procijenjene su u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju vođenom događajima, s paralelnim skupinama (ispitivanje VICTORIA), u kojem su uspoređeni vericigvat i placebo u 5050 odraslih bolesnika sa simptomatskim kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj II - IV) i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) manjom od 45 % nakon događaja pogoršanja zatajivanja srca (engl. heart failure, HF). Događaj pogoršanja kroničnog HF-a definiran je kao hospitalizacija zbog zatajivanja srca unutar

6 mjeseci prije randomizacije ili ambulantna intravenska primjena diuretika zbog zatajivanja srca unutar 3 mjeseca prije randomizacije.

Bolesnici su bili liječeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg vericigvata jedanput na dan ili odgovarajuće doze placeba u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje HF-a. Terapija je bila započeta dozom od 2,5 mg vericigvata jedanput na dan, a zatim se doza u intervalima od otprilike

2 tjedna povećavala na 5 mg jedanput na dan te na 10 mg jedanput na dan, ovisno o podnošljivosti.

8

Nakon otprilike 1 godine, 89 % bolesnika liječenih vericigvatom i 91 % bolesnika koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu od 10 mg povrh druge terapije za HF.

Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme proteklo do prvog kompozitnog događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju zbog HF-a. Medijan praćenja za primarnu mjeru ishoda iznosio je 11 mjeseci. Srednja vrijednost trajanja liječenja bolesnika vericigvatom bila je 1 godinu, a najdulje liječenje trajalo je 2,6 godina.

Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 67 godina. Ukupno je 1596 (63 %) bolesnika liječenih vericigvatom bilo u dobi od 65 godina i stariji, a 783 (31 %) bolesnika liječenih vericigvatom bili su u dobi od 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je 58,9 % bolesnika imalo NYHA stupanj II; 39,7 % NYHA stupanj III; a 1,3 % NYHA stupanj IV. Srednja vrijednost ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9 %. Približno polovica svih bolesnika imala je LVEF <30 %; a 14,3 % bolesnika imalo je LVEF između 40 % i 45 %. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim HF, uključivale su hipertenziju (79 %), bolest koronarnih arterija (58 %), hiperlipidemiju (57 %), šećernu bolest (47 %), fibrilaciju atrija (45 %) i infarkt miokarda

(42 %). Srednja vrijednost eGFR-a pri randomizaciji iznosila je 62 ml/min/1,73 m2 (88 % bolesnika > 30 ml/min/1,73 m2; 10 % bolesnika ≤ 30 ml/min/1,73 m2). U ispitivanje VICTORIA bilo je uključeno 67 % bolesnika unutar 3 mjeseca od hospitalizacije zbog HF-a, 17 % je bilo uključeno unutar 3 do 6 mjeseci od hospitalizacije zbog HF-a, a 16 % ih je bilo uključeno unutar 3 mjeseca od

ambulantne intravenske primjene diuretika. Medijan razine NT-proBNP-a pri randomizaciji iznosio je 2816 pg/ml.

Više od 99 % bolesnika je pri uključenju u ispitivanje bilo liječeno drugim terapijama za HF, uključujući beta-blokatore (93 %), inhibitore angiotenzin-konvertaze (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokatore angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70 %), kombinaciju inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin

receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15 %), ivabradin (6%), ugradive srčane defibrilatore (28 %) i biventrikularne elektrostimulatore (15 %). 91 % bolesnika bilo je liječeno s 2 ili više lijekova za HF (beta-blokator, bilo koji inhibitor renin-angiotenzinskog sustava [RAS] ili MRA), a 60 % bolesnika liječeno je sa sva 3 lijeka. 3 % bolesnika primalo je inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

Prema analizi vremena do nastupa događaja, vericigvat je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog HF-a. Anualizirano apsolutno smanjenje rizika (engl. absolute risk reduction, ARR) tijekom ispitivanja bilo je 4,2 % uz vericigvat u usporedbi s placebom. Stoga bi bilo potrebno liječiti 24 bolesnika tijekom prosječno 1 godine da bi se spriječio 1 događaj primarne mjere ishoda. Učinak liječenja odrazio se u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog HF-a, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili ukupnog broja hospitalizacija zbog HF-a (vidjeti tablicu 2 i sliku 1).

9

Tablica 2: Učinak liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine sastavnice i sekundarne mjere ishoda

1178813-3226665 Vericigvat N = 2526 Placebo N = 2524 Usporedba liječenja n (%) [godišnji %1] n (%) [godišnji %1] Omjer hazarda (95 % CI)2 [anualizirani ARR %]4 Primarna mjera ishoda kompozitna mjera kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog HF-a 5 kardiovaskularna smrt hospitalizacija zbog HF-a 897 (35,5) [33,6] 206 (8,2) 691 (27,4) 972 (38,5) [37,8] 225 (8,9) 747 (29,6) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,0193 [4,2] Sekundarne mjere ishoda kardiovaskularna smrt 414 (16,4) [12,9] 441 (17,5) [13,9] 0,93 (0,81; 1,06) hospitalizacija zbog HF-a 691 (27,4) [25,9] 747 (29,6) [29,1] 0,90 (0,81; 1,00) kompozitna mjera smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili hospitalizacije zbog HF-a5 957 (37,9) [35,9] 1032 (40,9) [40,1] 0,90 (0,83; 0,98) ukupan broj hospitalizacija zbog HF-a (prve i ponovne) 1223 [38,3] 1336 [42,4] 0,91 (0,84; 0,99)6 1 Ukupni bolesnici s događajem na 100 bolesnik godina pod rizikom.

2 Omjer hazarda (vericigvat naspram placeba) i interval pouzdanosti prema Coxovom modelu proporcionalnog hazarda.

3 Prema log-rang testu. p-vrijednost odnosi se samo na omjer hazarda, a ne na anualizirani ARR.

4 Anualizirano apsolutno smanjenje rizika, izračunato kao razlika godišnjeg % (placebo - vericigvat). 5 Za bolesnike s više događaja računao se samo prvi događaj koji je doprinio kompozitnoj mjeri ishoda.

6 Omjer hazarda (vericigvat naspram placeba) i interval pouzdanosti prema Andersen-Gillovom modelu.

N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT, engl. Intention-to-Treat); n = broj bolesnika s događajem.

10

11109951132331Kumulativna stopa incidencije vericigvat ---------placebo Omjer hazarda (95 % CI) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019 Mjeseci od randomizacije

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda: vrijeme do nastupa kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog HF-a

Broj ispitanika s rizikom

vericigvat placebo

2526 2099 1621

2524 2053 1555

1154826

1097772

577 348 12510

559 324 11000

Istraženo je kakav je utjecaj na ishode imao široki raspon demografskih značajki, značajki bolesti prisutnih na početku ispitivanja i istodobno uzimanje lijekova na početku ispitivanja. Rezultati za primarnu kompozitnu mjeru ishoda bili su usporedivi za sve podskupine. Rezultati odabranih analiza podataka za prethodno određene podskupine prikazani su na slici 2.

11

Slika 2: Primarna kompozitna mjera ishoda (vrijeme do nastupa kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog HF-a) - odabrane analize podataka za prethodno određene podskupine

422148148474

% ukupne populacije

NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/ml)

Vericigvat n (%)

Placebo n (%)

Omjer hazarda (95% CI)

Ejakcijska frakcija pri probiru Skupina 1

Ejakcijska frakcija pri probiru Skupina 2

eGFR na početku ispitivanja (ml/min/1,73 m²)

Dobna skupina 1 (godine)

Dobna skupina 2 (godine)

Ukupno

12

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Verquvo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje zatajivanja lijeve klijetke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Općeniti uvod

Vericigvat pokazuje farmakokinetiku neovisnu o vremenu, s malom do umjerenom varijabilnošću kada se primjenjuje s hranom. Farmakokinetika je proporcionalna dozi u zdravih dobrovoljaca i neznatno manje od proporcionalna dozi u bolesnika sa zatajivanjem srca. Vericigvat se nakuplja u plazmi sve do 155 - 171 % i postiže stanje farmakokinetičke dinamičke ravnoteže nakon otprilike

6 dana. Srednje vrijednosti parametara populacijske farmakokinetike vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika sa zatajivanjem srca prikazane su u tablici 3. Procjenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 20 % veća u bolesnika sa zatajivanjem srca nego u zdravih dobrovoljaca.

Tablica 3: Geometrijske srednje vrijednosti (CV %) farmakokinetičkih parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na temelju modela populacijske farmakokinetike pri primjeni vericigvata u dozi od 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg u bolesnika sa zatajivanjem srca (N = 2321)

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost vericigvata je velika (93 %) kada se uzima s hranom. Bioraspoloživost (AUC) i vršne koncentracije vericigvata u plazmi (Cmax) kod primjene u obliku zdrobljene tablete u vodi usporedive su s onima kod primjene cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj hrane

Primjena vericigvata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava Tmax s otprilike 1 sata (natašte) na otprilike 4 sata (nakon obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost vericigvatu za 19 % (AUC) i 9 % (Cmax) pri primjeni tablete od 5 mg te za 44 % (AUC) i 41 % (Cmax) pri primjeni tablete od 10 mg u usporedbi s primjenom natašte. Slični rezultati dobiveni su i kada je vericigvat primijenjen uz obrok s malo masti i puno ugljikohidrata. Zbog toga je lijek Verquvo potrebno uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih ispitanika iznosi približno 44 l. Otprilike 98 % vericigvata vezano je za proteine plazme i to uglavnom za albumin. Vezanje vericigvata za proteine plazme ne mijenja se u slučaju oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Glavni put biotransformacije vericigvata je glukuronidacija kojom nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je metabolit lijeka u plazmi što čini 72 % ukupnog AUC-a lijeka, dok izvorni vericigvat čini 28 % ukupnog AUC-a lijeka. N-glukuronidacija je uglavnom katalizirana

13

enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP sustavom enzima manje je značajan za klirens lijeka (< 5 %).

Potencijalni učinak UGT-povezanog genetskog polimorfizma nije se ispitivao zbog niske do umjerene interindividualne varijabilnosti vericigvata (vidjeti Tablicu 3). Titracija doze vericigvata smanjuje klinički značaj potencijalnih promjena u izloženosti (vidjeti dio 4.2).

Eliminacija

Vericigvat je lijek s niskim klirensom (1,6 l/h u zdravih ispitanika). Poluvijek mu je otprilike 20 sati u zdravih ispitanika, a 30 sati u bolesnika sa zatajivanjem srca. Nakon peroralne primjene

[14C]-vericigvata u zdravih ispitanika, približno je 53 % doze izlučeno u urinu (primarno u obliku N-glukuronida), a 45 % doze je izlučeno u fecesu (primarno u obliku vericigvata, vjerojatno zbog

izlučivanja N-glukuronida u žuč nakon kojeg intestinalna mikroflora hidrolizira N-glukuronid natrag u vericigvat).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika sa zatajivanjem srca s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosječna izloženost (AUC) vericigvatu bila je 5 %, 13 % odnosno 20 % veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Te se razlike u izloženosti ne smatraju klinički značajnima. Farmakokinetika vericigvata nije ispitana u bolesnika koji su imali

eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ili su bili na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, u inače zdravih ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, prosječna izloženost vericigvatu (AUC nevezanog lijeka normaliziran prema tjelesnoj težini) nakon jednokratno primijenjene doze bila je 8 %, 73 % odnosno 143 % veća od izloženosti u zdravih ispitanika (kontrola).

Očito nepodudaranje između posebnog kliničkog farmakološkog ispitivanja i analize podataka o bolesnicima sa zatajivanjem srca u pogledu utjecaja oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericigvatu može se pripisati razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) nije uočeno značajno povećanje izloženosti vericigvatu (AUC nevezanog lijeka) sa srednjom vrijednošću izloženosti 21 % većom od one u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) srednja vrijednost izloženosti vericigvatu bila je približno 47 % veća od one u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika vericigvata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinci dobi, tjelesne težine, spola, etničke pripadnosti, rase i početne vrijednosti NT-proBNP-a

Na temelju integrirane analize populacijske farmakokinetike vericigvata u bolesnika sa zatajivanjem srca, dob (23 - 98 godina), tjelesna težina, spol, etnička pripadnost, rasa i početna vrijednost

NT-proBNP-a nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku vericigvata (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja vericigvata u pedijatrijskih bolesnika nisu još provedena.

In vitro ocjena interakcija lijekova

Vericigvat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (vidjeti dio 4.5). In vitro ispitivanja ukazuju da vericigvat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu niti inhibitori glavnih CYP izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) niti UGT izooblika (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), a niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i 3A4.

14

Vericigvat je supstrat prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), a nije supstrat prijenosnika organskih kationa (OCT1) niti polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP1B1, OATP1B3). Vericigvat i njegov metabolit

N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori prijenosnika lijekova, uključujući P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.

Svi ovi podaci ukazuju da nije vjerojatno da će primjena vericigvata utjecati na farmakokinetiku istodobno primjenjivanih lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala te plodnosti u muškaraca i žena.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, toksikološki profil karakteriziran je sekundarnim učincima uslijed pretjeranog ispoljavanja farmakodinamičkih svojstava. Kao posljedica opuštanja glatkih mišića primijećeni su hemodinamički i gastrointestinalni učinci na svim ispitivanim vrstama. Na štakorima su u vrijeme brzog rasta tijekom adolescencije uočeni reverzibilni učinci na kosti koji su uključivali hipertrofiju ploče rasta i hiperostozu te remodeliranje kosti metafize i dijafize. Ti učinci nisu uočeni nakon dugotrajne primjene vericigvata na odraslim štakorima i gotovo potpuno odraslim psima.

Ispitivanje na skotnim ženkama štakora pokazalo je da vericigvat prolazi kroz placentu u fetus. Ispitivanja razvojne toksičnosti na štakorima uz peroralnu primjenu vericigvata tijekom organogeneze nisu pokazala razvojnu toksičnost sve do izloženosti najmanje 21 puta veće od one u ljudi (na temelju AUC-a nevezanog lijeka) pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 10 mg. Na kunićima su uočeni kasni pobačaji i resorpcija ploda pri dozama toksičnima za majku koje su bile ≥ 6 puta veće od najveće preporučene doze za ljude. U ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti na štakorima pri dozama toksičnima za majku i izloženosti otprilike ≥ 21 puta većoj od najveće preporučene doze za ljude uočena je smanjena tjelesna težina potomaka koja je dovela do malo kasnijeg nicanja sjekutića i malo kasnijeg otvaranja rodnice. Pri izloženosti 49 puta većoj od najveće preporučene doze za ljude uočena je povećana učestalost mrtvorođenčadi, smanjeno preživljenje potomaka i kasnije odvajanje prepucija od glansa.

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij hipromeloza 2910 laktoza hidrat

magnezijev stearat natrijev laurilsulfat

Ovojnica

hipromeloza 2910 talk

titanijev dioksid (E 171)

željezov oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg) željezov oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg)

15

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blisteri od PVC/PVDC/aluminijske folije u kutijama s 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s 10 × 1 ili 100 × 1 filmom obloženih tableta. Blisteri od PP/aluminijske folije u kutijama s 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s 10 × 1 ili 100 × 1 filmom obloženih tableta.

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem s navojem koje sadrže 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Verquvo sadrži djelatnu tvar vericigvat, što je vrsta lijeka za srce koji se zove stimulator topljive gvanilat ciklaze.

Verquvo se primjenjuje za liječenje kroničnog zatajivanja srca u odraslih kojima su se nedavno pogoršali simptomi zatajivanja srca. Zbog toga ste možda morali biti liječeni u bolnici i/ili primati lijek (diuretik) u venu kako bi se izlučilo više mokraće.

Zatajivanje srca je bolest kod koje je srce slabo i ne može istisnuti dovoljno krvi u tijelo. Neki česti simptomi zatajivanja srca su nedostatak zraka, umor ili oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine.

Nemojte uzimati Verquvo

- ako ste alergični na vericigvat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

- ako uzimate bilo koji lijek koji sadrži drugi stimulator topljive gvanilat ciklaze, npr. riocigvat, lijek koji se primjenjuje za liječenje visokog krvnog tlaka u plućima.

Ako se bilo što od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se prvo liječniku i nemojte uzimati ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Verquvo ako imate - nizak krvni tlak sa simptomima kao što su omaglica ili ošamućenost,

- tešku bolest bubrega ili idete na dijalizu, - tešku bolest jetre.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađima od 18 godina jer još nije ispitan u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Verquvo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, osobito lijekove

- koji se ubrajaju u skupinu stimulatora topljive gvanilat ciklaze (npr. riocigvat). Nemojte uzimati lijek Verquvo za vrijeme uzimanja ovih lijekova. Pogledajte pod „Nemojte uzimati Verquvo“.

- za liječenje visokog krvnog tlaka u plućima ili lijekove za postizanje i održavanje erekcije, koji se nazivaju PDE5 inhibitori (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ne preporučuje se uzimanje ovih lijekova za vrijeme uzimanja lijeka Verquvo.

- za liječenje bolesti srca, uključujući bol u prsnom košu, koji se nazivaju nitrati (npr. izosorbid mononitrat).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Lijek Verquvo se ne smije koristiti tijekom trudnoće jer nije poznato može li naškoditi nerođenom djetetu. Ako postoji vjerojatnost da zatrudnite, obratite se svom liječniku radi informacija o pouzdanim oblicima kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato prelazi li lijek Verquvo u majčino mlijeko i može li naškoditi Vašem djetetu. Liječnik će zajedno s Vama odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Verquvo.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu za vrijeme uzimanja ovog lijeka, nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl niti koristiti bilo kakve strojeve.

Verquvo sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena početna doza je 1 tableta od 2,5 mg jedanput na dan. Liječnik će Vam zatim prilagođavati dozu ovisno o tome koliko dobro podnosite liječenje. Uobičajeno je da Vam liječnik nakon otprilike 2 tjedna poveća dozu na 1 tabletu od 5 mg jedanput na dan, a zatim nakon otprilike još 2 tjedna na maksimalnu ciljnu dozu od 1 tablete od 10 mg jedanput na dan.

Ako imate nizak krvni tlak dok uzimate lijek Verquvo, možete osjećati omaglicu i ošamućenost i zato liječnik može privremeno smanjiti dozu lijeka Verquvo ili prekinuti liječenje lijekom Verquvo.

Uzimajte jednu tabletu s hranom svaki dan u isto vrijeme. Ako ne možete progutati tablete, lijek Verquvo smijete zdrobiti i pomiješati ga s vodom. Mješavinu popijte odmah.

Ako uzmete više lijeka Verquvo nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Verquvo nego što ste trebali i javi Vam se bilo koja od nuspojava navedenih u dijelu 4, odmah se obratite liječniku. Najvjerojatniji učinak je snižavanje krvnog tlaka, zbog čega možete osjećati omaglicu i ošamućenost.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Verquvo

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite istog dana u kojem ste propustili dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati lijek Verquvo

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Ako prestanete uzimati ovaj lijek, stanje Vam se može pogoršati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće nuspojave su:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - nizak krvni tlak (hipotenzija)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija) što može uzrokovati blijedu kožu, slabost ili nedostatak zraka

- omaglica - glavobolja

- mučnina i povraćanje

- probavne smetnje (dispepsija)

- žgaravica (gastroezofagealna refluksna bolest)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na svakom blisteru ili boci iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Verquvo sadrži

- Djelatna tvar je vericigvat. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg; 5 mg ili 10 mg vericigvata.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hipromeloza 2910, laktoza hidrat, magnezijev stearat, natrijev laurilsulfat (pogledajte dio 2 „Verquvo sadrži laktozu i natrij“).

Ovojnica: hipromeloza 2910, talk, titanijev dioksid (E 171), crveni željezov oksid (E 172) (samo Verquvo od 5 mg), žuti željezov oksid (E 172) (samo Verquvo od 10 mg).

Kako Verquvo izgleda i sadržaj pakiranja

Verquvo 2,5 mg filmom obložene tablete (tablete) su okrugle, bikonveksne i bijele, promjera 7 mm, s oznakom „2.5“ s jedne strane i „VC“ s druge strane.

Verquvo 5 mg filmom obložene tablete (tablete) su okrugle, bikonveksne i crveno-smeđe, promjera 7 mm, s oznakom „5“ s jedne strane i „VC“ s druge strane.

Verquvo 10 mg filmom obložene tablete (tablete) su okrugle, bikonveksne i žuto-narančaste, promjera 9 mm, s oznakom „10“ s jedne strane i „VC“ s druge strane.

Verquvo je dostupan

- u blisterima u kutijama s 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta

- u perforiranim blisterima s jediničnim dozama u kutijama s 10 × 1 ili 100 × 1 filmom obloženih tableta

- u bocama sa 100 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel.: +359 02 4247280

Česká republika Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Lietuva UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36 14 87-41 00

Danmark Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Deutschland Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Eesti Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Hrvatska Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

Ireland Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 8 1

Κύπρος NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Latvija SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05

Nederland Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Norge Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Slovenija Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Slovenská republika Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Suomi/Finland Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

United Kingdom (Northern Ireland) Bayer AG

Tel: +44-(0)118 206 3000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.