Ultibro Breezhaler*

Ultibro Breezhaler je indiciran kao bronhodilatacijska terapija održavanja za ublažavanje simptoma u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan korištenjem Ultibro Breezhaler inhalatora.

Preporučuje se da se Ultibro Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se preskoči doza, potrebno ju je uzeti čim prije istoga dana. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije

Starija populacija

Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u starijih bolesnika (u dobi od 75 i više godina).

Oštećenje bubrega

Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja

2

zahtijeva dijalizu smije se koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni Ultibro Breezhalera u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, stoga je potreban oprez u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Ultibro Breezhalera u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji KOPB-a. Sigurnost i djelotvornost Ultibro Breezhalera u djece nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za primjenu inhalacijom. Kapsule se ne smiju gutati.

Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem inhalatora Ultibro Breezhaler (vidjeti dio 6.6). Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.

Bolesnici moraju biti upućeni kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati jesu li gutali lijek umjesto da ga inhaliraju.

Za uputu o korištenju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ultibro Breezhaler ne smije se primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže druge dugodjelujuće beta-adrenergičke agoniste ili dugodjelujuće muskarinske antagoniste, farmakoterapijske skupine kojima pripadaju komponente Ultibro Breezhalera (vidjeti dio 4.5).

Astma

Ultibro Breezhaler ne smije se koristiti za liječenje astme zbog nedostatka podataka u ovoj indikaciji.

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od ozbiljnih štetnih događaja povezanih s astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane s astmom, kada se koriste za liječenje astme.

Nije za akutnu primjenu

Ultibro Breezhaler nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma.

Preosjetljivost

Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene indakaterola ili glikopironija, koji su djelatne tvari Ultibro Breezhalera. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju osobito angioedem (poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Primjena Ultibro Breezhalera može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prestati i započeti alternativnu terapiju.

3

Antikolinergički učinci povezani s glikopironijem

Glaukom uskog kuta

Nema dostupnih podataka u bolesnika s glaukomom uskog kuta, stoga se Ultibro Breezhaler mora koristiti s oprezom u tih bolesnika.

Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti Ultibro Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Urinarna retencija

Nema dostupnih podataka u bolesnika s urinarnom retencijom, stoga se Ultibro Breezhaler mora koristiti s oprezom u tih bolesnika.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega

Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) glikopironiju do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih nuspojava.

Kardiovaskularni učinci

Ultibro Breezhaler treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arteria, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija).

Beta2-adrenergički agonisti mogu proizvesti klinički značajan kardiovaskularni učinak u nekih bolesnika kao što je ubrzanje pulsa, krvnog tlaka i/ili drugih simptoma. Ako se pojave ovi učinci s ovim lijekom, možda se liječenje treba prekinuti. Također je prijavljeno da su beta-adrenergički agonisti uzrokovali promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su izravnati T val, produljenje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Stoga dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste (LABA) ili LABA koji sadrže kombinirane lijekove kao što je Ultibro Breezhaler treba koristiti s oprezom u bolesnika s poznatim ili suspektnim produljenjem QT intervala ili u onih koji se liječe lijekom koji utječe na QT interval.

Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zatajivanjem lijeve klijetke, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući kroničnu stabilnu fibrilaciju atrija), anamnezom sindroma dugog QT intervala ili bolesnici čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produljen (>450 ms) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa stoga nema iskustava u tim skupinama bolesnika. Ultibro Breezhaler treba koristiti s oprezom u tih skupina bolesnika.

Hipokalijemija

Beta2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju u nekih bolesnika što može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Sniženje kalija u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva nadomještanje kalija. U bolesnika s teškim KOPB-om hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istodobno primijenjenim lijekovima, što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti dio 4.5).

U kliničkim ispitivanjima Ultibro Breezhalera nisu bili uočeni klinički značajni učinci hipokalijemije pri preporučenoj terapijskoj dozi (vidjeti dio 5.1).

4

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može uzrokovati povećanje glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja Ultibro Breezhalerom, u bolesnika sa šećernom bolešću treba pomno pratiti glukozu u plazmi.

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja, više je bolesnika koji su koristili Ultibro Breezhaler imalo klinički značajne promjene glukoze u krvi (4,9%) u preporučenoj dozi nego onih koji su primali placebo (2,7%). Ultibro Breezhaler se nije ispitivao u bolesnika s loše kontroliranom šećernom bolešću pa se u takvih bolesnika savjetuje oprez i odgovarajuće praćenje.

Opći poremećaji

Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti s oprezom u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajen odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Istodobna primjena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironija, u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže obiju djelatnih tvari, nije utjecala na farmakokinetiku bilo koje od djelatne tvari.

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Ultibro Breezhalerom. Informacije o potencijalu za interakcije temelje se na potencijalu svake od dviju djelatnih tvari.

Kada se ne preporučuje istodobna primjena

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili djelovati antagonistički na učinak beta2-adrenergičkih agonista. Zbog toga Ultibro Breezhaler ne treba primjenjivati istodobno s beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primjenjivati s oprezom.

Antikolinergici

Istodobna primjena Ultibro Breezhalera s drugim lijekovima koji sadrže antikolinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Istodobna primjena drugih simpatomimetika (samih ili u kombiniranom liječenju) može potencirati nuspojave indakaterola (vidjeti dio 4.4).

Potreban oprez kod istodobne primjene

Hipokalijemičko liječenje

Istodobno hipokalijemičko liječenje derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemički učinak beta2-adrenergičkih agonista, pa ih zato treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

5

Uzeti u obzir kod istodobne primjene

Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporteru

Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), podiže sistemsku izloženost indakaterola do dva puta. Razmjer povećanja izloženosti zbog interakcija ne uzrokuje nikakva sigurnosna pitanja s obzirom na iskustvo sa sigurnošću liječenja indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene doze indakaterola.

Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih kationa

U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se vjeruje da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironiju za 22% te smanjio bubrežni klirens za 23%. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički relevantna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni Ultibro Breezhalera u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukcijsku toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice. Stoga se Ultibro Breezhaler smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist za bolesnika opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se indakaterol, glikopironij i njihovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dokazali su izlučivanje indakaterola, glikopironija i njihovih metabolita u mlijeko štakorica u laktaciji. Primjenu Ultibro Breezhalera u dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za ženu veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti

dio 5.3).

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne upućuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca.

Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pojava omaglice može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Prikaz sigurnosnog profila temelji se na iskustvu s Ultibro Breezhalerom i pojedinačnim djelatnim tvarima.

Sažetak sigurnosnog profila

Iskustvo sa sigurnošću Ultibro Breezhalera obuhvaća izloženost u trajanju do 15 mjeseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.

6

Ultibro Breezhaler imao je slične nuspojave kao i pojedinačne komponente. Budući da sadrži indakaterol i glikopironij, vrsta i težina nuspojava povezanih sa svakom od tih komponenti može se očekivati i u kombinaciji.

Sigurnosni profil karakteriziran je tipičnim antikolinergičkim i beta-adrenergičkim simptomima povezanima s pojedinačnim komponentama kombinacije. Druge najčešće nuspojave povezane s lijekom (u najmanje 3% bolesnika za Ultibro Breezhaler i uz to češće nego za placebo) bile su kašalj, nazofaringitis i glavobolja.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave otkrivene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i (Tablica 1). Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane prema učestalosti tako da su najučestalije navedene prve. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave Kategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

7

Poremećaji probavnog sustava Dispepsija

Zubni karijes Gastroenteritis Suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Svrbež/osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićno-koštana bol

Grčevi mišića Mijalgija

Bol u ekstremitetima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Opstrukcija mokraćnog mjehura i urinarna retencija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija1

Bol u prsištu Periferni edem Umor

Često Često

Manje često Manje često

Manje često

Manje često Manje često Manje često Manje često

Često

Često Često

Manje često Manje često

900988-34387941 Nuspojava uočena uz Ultibro Breezhaler, ali ne uz pojedinačne komponente.

2 Izvješća zaprimljena nakon stavljanja lijeka u promet; međutim učestalost je izračunata na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322788900988482808Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju Ultibro Breezhalerom.

Predoziranje može dovesti do pretjeranih učinaka karakterističnih za beta2-adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, omamljenosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalijemije i hiperglikemije ili može izazvati antikolinergične učinke kao što su povišeni intraokularni tlak (koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju), opstipacija ili poteškoće s pražnjenjem. Indicirana je primjena suportivnog i simptomatskog liječenja. U ozbiljnim slučajevima bolesnike treba hospitalizirati. Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje beta2-adrenergičkih učinaka, ali samo uz liječnički nadzor i uz krajnji oprez, jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.

8

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, ATK oznaka: R03AL04

Mehanizam djelovanja

Ultibro Breezhaler

Kada se indakaterol i glikopironij primjenjuju zajedno u Ultibro Breezhaleru, pružaju dodatnu djelotvornost zbog svog različitog mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog diferencijalne gustoće beta2-adrenoceptora i M3-receptora u središnjim naspram perifernih dišnih puteva, beta2-agonisti trebali bi biti djelotvorniji u opuštanju perifernih dišnih puteva, dok bi antikolinergički spoj mogao biti djelotvorniji u središnjim dišnim putevima. Stoga bi za bronhodilataciju u perifernim i središnjim dišnim putevima ljudskih pluća mogla biti korisna kombinacija beta2-adrenergičkog agonista i muskarinskog antagonista.

Indakaterol

Indakaterol je dugodjelujući beta2-adrenergički agonist za primjenu jedanput na dan. Farmakološki učinci beta2-adrenoceptorskih agonista, što uključuje indakaterol, mogu se barem djelomično pripisati stimulaciji unutarstanične adenil ciklaze, enzima koji katalizira konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklički-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povišene razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko djelovanje na beta2-receptore u usporedbi s beta1 i beta3-receptorima.

Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je djelomičan agonist ljudskog beta2-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom.

Premda su beta2-adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta2- adrenergički receptori koji čine 10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Njihova prisutnost u srcu povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu imati srčane učinke.

Glikopironij

Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja KOPB-a jedanput na dan. Parasimpatički živci su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u dišnim putevima, a kolinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog prolaza zraka u KOPB-u. Gikopironij djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilkolina na glatke mišićne stanice dišnih puteva, te time širi dišne puteve.

Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je više od 4 puta veća selektivnost za humane M3 receptore od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda.

Farmakodinamički učinci

Kombinacija indakaterola i glikopironija u Ultibro Breezhaleru pokazala je brzi nastup djelovanja u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Učinak je ostao postojan tijekom cijelog razdoblja doziranja od 24 h.

Srednji bronhodilatacijski učinak izveden iz serijskih mjerenja FEV1 tijekom 24 h bio je 320 ml nakon 26 tjedana liječenja. Učinak je bio značajno veći za Ultibro Breezhaler kada se uspoređuje sa samim indakaterolom, glikopironijem ili tiotropijem (razlika 110 ml, za svaku usporedbu).

9

Nije bilo dokaza tahifilaksije na učinak Ultibro Breezhalera tijekom vremena u usporedbi s placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.

Učinci na srčanu frekvenciju

Učinci na srčanu frekvenciju u zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze Ultibro Breezhalera primijenjene u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog te uspoređeni s učinkom placeba, indakaterola, glikopironija i salmeterola.

Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvencije u usporedbi s placebom bilo je

+5,69 otkucaja na minutu (90% CI [2,71, 8,66]), najveće smanjenje je bilo -2,51 otkucaja na minutu (90% CI [-5,48, 0,47]). Sveukupno, učinak na srčanu frekvenciju tijekom vremena nije pokazao dosljedan farmakodinamički učinak Ultibro Breezhalera.

Ispitivana je srčana frekvencija u bolesnika s KOPB-om pri supraterapijskim razinama doze. Nije bilo značajnih učinaka Ultibro Breezhalera na srednju srčanu frekvenciju tijekom 24 h te na srčanu frekvenciju određenu nakon 30 minuta, 4 h i 24 h.

QT interval

Temeljito ispitivanje QT-a (TQT) u zdravih dobrovoljaca s visokim dozama inhaliranog indakaterola (do dvaput većim od preporučene terapijske doze) nije pokazalo klinički značajan učinak na QT interval. Slično tome, za glikopironij nije bilo uočeno produljenje QT intervala u TQT ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od preporučene terapijske doze.

Učinci Ultibro Breezhalera na QTc interval istraživani su u zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije Ultibro Breezhalera u dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog. Navjeća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo

je -2,71 ms (90% CI -6,97, 1,54 ms), što upućuje na to da Ultibro Breezhaler nije imao relevantan utjecaj na QT interval, kao što se očekivalo na temelju svojstava njegovih komponenti.

U bolesnika s KOPB-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86 mikrograma i

464 mikrograma/86 mikrograma Ultibro Breezhalera pokazale su viši udio bolesnika s povećanjima QTcF-a u odnosu na početnu vrijednost između 30 ms i 60 ms (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u usporedbi s 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja QTcF-a >60 ms od početne vrijednosti. Najviše razine doze od 464 mikrograma/86 mikrograma Ultibro Breezhalera također su pokazale viši udio apsolutnih vrijednosti QTcF-a >450 ms (12,2% u usporedbi s 5,7% za placebo).

Kalij u serumu i glukoza u krvi

U zdravih dobrovoljaca nakon primjene doze Ultibro Breezhalera koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, učinak na kalij u serumu bio je vrlo mali (najveća razlika –0,14 mmol/l u usporedbi s placebom). Najveći učinak na glukozu u krvi bio je 0,67 mmol/l.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički razvojni program faze III za Ultibro Breezhaler uključivao je šest ispitivanja u koje je bilo uključeno više od 8000 bolesnika: 1) 26-tjedno placebom i aktivno kontrolirano (indakaterol jedanput na dan, glikopironij jedanput na dan, nemaskirani tiotropij jedanput na dan) ispitivanje; 2) 26-tjedno aktivno kontrolirano (flutikazon/salmeterol dvaput na dan) ispitivanje; 3) 64-tjedno aktivno kontrolirano (glikopironij jedanput na dan, nemaskirani tiotropij jedanput na dan) ispitivanje;

4) 52-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje; 5) 3-tjedno placebom i aktivno kontrolirano (tiotropij jedanput na dan) ispitivanje tolerancije fizičkog napora; i 6) 52-tjedno aktivno kontrolirano (flutikazon/salmeterol dvaput na dan) ispitivanje.

U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su imali kliničku dijagnozu umjerenog do teškog KOPB-a. U 64-tjedno ispitivanje bili su uključeni bolesnici koji su imali težak do vrlo težak KOPB s ≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom KOPB-a u anamnezi u protekloj godini. U 52-tjedno, aktivno kontrolirano ispitivanje uključeni su bolesnici s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om s

10

≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom KOPB-a u anamnezi u protekloj godini.

Učinci na plućnu funkciju

Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III bronhodilatacijski učinci bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon prve doze i održali su se tijekom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatacijskog učinka tijekom vremena.

Veličina učinka ovisila je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući beta2-agonist). Bolesnici s najnižim stupnjem reverzibilnosti na početku (<5%) općenito su imali niži bronhodilatacijski odgovor nego bolesnici s većim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26 tjedana (primarni ishod), Ultibro Breezhaler povećao je najniži FEV1 za 80 ml u bolesnika (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) s najnižim stupnjem reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) te za 220 ml u onih bolesnika (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) s višim stupnjem reverzibilnosti na početku (≥5%) u usporedbi s placebom (p<0,001).

Najniži i vršni FEV1:

Ultibro Breezhaler je povećao najniži FEV1 nakon doze za 200 ml u usporedbi s placebom u primarnom ishodu u 26. tjednu (p<0,001) i pokazao statistički značajno povećanje u usporedbi sa svakom terapijskom skupinom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom i glikopironijem), kao i u terapijskoj skupini koja je primala tiotropij, kako je prikazano u tablici u nastavku.

Apsorpcija

Ultibro Breezhaler

Nakon inhalacije Ultibro Breezhalera medijan vremena do postizanja vršne koncentracije indakaterola odnosno glikopironija u plazmi bilo je otprilike 15 minuta odnosno 5 minuta.

Na temelju podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za Ultibro Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u stanju dinamičke ravnoteže nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.

13

Nakon inhalacije Ultibro Breezhalera apsolutna bioraspoloživost indakaterola procijenjena je na raspon od 61 do 85% isporučene doze, i za glikopironij oko 47% isporučene doze.

Izloženost glikopironiju u stanju dnamičke ravnoteže nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijem.

Indakaterol

Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija indakaterola bilo je postignuto unutar 12 do 15 dana nakon primjene jedanput na dan. Srednja vrijednost omjera nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog razdoblja doziranja 14. dana ili 15. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2.9 do 3.8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jedanput na dan.

Glikopironij

U bolesnika s KOPB-om, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže glikopironija bilo je postignuto unutar tjedan dana od početka liječenja. Srednje vrijednosti vršne i najniže koncentracije glikopironija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže uz preporučeni režim doziranja jedanput na dan bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironiju u stanju dinamičke ravnoteže (AUC tijekom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je oko 95%.

Glikopironij

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je 83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.

In vitro, UGT1A1 izoform uvelike doprinosi klirensu indakaterola putem metabolizma. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, UGT1A1 genotip ne utječe značajno na sistemsku izloženost indakaterolu.

Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.

Glikopironij

In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke puteve za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i bis-hidroksiliranim

14

metabolitima te direktna hidroliza koja je rezultirala stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz djelića doze inhaliranog glikopironijevog bromida koji se proguta. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironija bili su pronađeni u mokraći ljudi nakon opetovane inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.

Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.

In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za testirane citokrom P450 izoenzime ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Indakaterol

U ispitivanjima, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i

1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).

U ispitivanju ADME (apsorpcije, distribucije, metaboliziranja i eliminacije) u ljudi, indakaterol davan peroralno se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze).

Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni poluvijek u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivni poluvijek, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12-15 dana.

Glikopironij

Nakon intravenske primjene glikopironijevog bromida označenog sa [3H], srednje urinarno izlučivanje radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna eliminacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.

Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.

Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.

15

Linearnost/nelinearnost

Indakaterol

Sistemska izloženost indakaterolu povećala se s povećanom (isporučenom) dozom (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.

Glikopironij

U bolesnika s KOPB-om i sistemska izloženost i ukupno urinarno izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom stanju dinamičke ravnoteže povećali su se otprilike proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Ultibro Breezhaler

Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om nakon inhalacije Ultibro Breezhalera uputila je na nepostojanje značajnog učinka dobi, spola i (čiste tjelesne) težine na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironiju. Čista tjelesna težina (funkcija tjelesne težine i visine) bila je identificirana kao kovarijata. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti i čiste tjelesne težine (ili tjelesne težine); međutim, ne preporučuje se prilagođavanje doze zbog razmjera promjene prediktivne preciznosti čiste tjelesne težine.

Pušački status i početni FEV1 nisu imali nikakav prividni učinak na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironiju nakon inhalacije Ultibro Breezhalera.

Indakaterol

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku indakaterola. Također nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podskupina u ovoj populaciji.

Glikopironij

Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s KOPB-om utvrdila je tjelesnu težinu i dob kao čimbenike koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti među bolesnicima. Glikopironij u preporučenoj dozi može se sigurno primjenjivati u svim dobnim skupinama i skupinama prema tjelesnoj težini.

Spol, pušački status i početni FEV1 izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.

Bolesnici s oštećenjem jetre Ultibro Breezhaler:

Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka za ispitanike s teškim oštećenjem jetre.

Indakaterol:

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax-u ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u osoba s teškim oštećenjem jetre nisu provedena.

Glikopironij:

Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega Ultibro Breezhaler:

Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem

16

bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalne rizike.

Indakaterol:

Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno.

Glikopironij:

Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s KOPB-om i s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) glikopironijev bromid može se koristiti pri preporučenoj dozi.

Etničko podrijetlo

Ultibro Breezhaler:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) za oba spoja između ispitanika japanskog podrijetla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne skupine su nedostatni.

Indakaterol:

Nije uočena razlika između etničkih podskupina. Za crnačku populaciju dostupno je ograničeno iskustvo s liječenjem.

Glikopironij:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.

Ultibro Breezhaler

Neklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo ocjene sigurnosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti inhalacije ponovljenih doza u štakora i pasa te ispitivanje embrio-fetalnog razvoja uz inhalaciju u štakora.

Povišene srčane frekvencije bile su uočljive u pasa pri svim dozama Ultibro Breezhalera i uz monoterapiju svakom od komponenti. Učinci na srčanu frekvenciju za Ultibro Breezhaler povećali su se opsegom i trajanjem u usporedbi s promjenama uočenima za svaku komponentu zasebno koje su bile dosljedne aditivinom odgovoru. Skraćenje elektrokardiografskih intervala i sniženi sistolički i dijastolički krvni tlak također su bili uočljivi. Indakaterol primijenjen u pasa sam ili u Ultibro Breezhaleru bio je povezan sa sličnom incidencijom i težinom lezija miokarda. Sistemske izloženosti (AUC) pri razini na kojoj nije uočen nikakav štetni učinak (eng. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) za lezije miokarda bile su 64 odnosno 59 puta više nego u ljudi za jednu odnosno drugu komponentu.

Nisu uočeni nikakvi učinci na embrio i fetus pri bilo kojoj razini Ultibro Breezhalera tijekom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u štakora. Sistemske izloženosti (AUC) pri razini na kojoj nije uočen nikakav štetni učinak (NOAEL) bile su 79 odnosno 126 puta više u ljudi za indakaterol odnosno za glikopironij.

17

Indakaterol

U pasa, učinci na kardiovaskularni sustav vezani za beta2-agonistička svojstva indakaterola uključuju tahikardiju, aritmije i lezije miokarda. U glodavaca je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su bile više od onih očekivanih u ljudi.

Iako indakaterol nije utjecao na opća reproduktivna svojstva u ispitivanju plodnosti u štakora, zapažen je pad broja trudnih F1 potomaka u ispitivanju peri- i postrazvojnim ispitivanjima u štakora pri izloženosti 14 puta većoj od one u ljudi liječenih indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko ženki štakora. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen u štakora i kunića.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni potencijal. Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju u štakora i šestomjesečnom transgeničnom ispitivanju u miševa. Povećane incidencije dobroćudnog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika u štakora bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljenim za druge beta2-adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost u miševa. Sistemska izloženost (AUC) pri razinama na kojima nisu bile zapažene nuspojave u ovim je ispitivanjima u štakora i miševa bila najmanje 7 odnosno 49 puta veća od one u ljudi liječenih indakaterolom jedanput na dan pri najvećoj preporučenoj terapijskoj dozi.

Glikopironij

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Učinci koji se mogu pripisati svojstvima antagonista muskarinskih receptora koje ima glikopironijev bromid uključivali su blaga do umjerena povećanja srčane frekvencije u pasa, zamućenost leće u štakora, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim žlijezdanim lučenjima u štakora i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u dišnom sustavu bile su uočene u štakora. Sve te pojave javile su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se predviđaju u ljudi.

Glikopironij nije bio teratogen u štakora ili zečeva nakon inhalacijske primjene. U štakora nije utjecao na plodnost i prenatalni i postnatalni razvoj. Glikopironijev bromid i njegovi metaboliti nisu značajno prešli placentarnu barijeru skotnih miševa, zečeva i pasa. Glikopironijev bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u mlijeku štakora u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku nego u krvi matične životinje.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijevog bromida. Ispitivanja karcinogenosti u transgeničnih miševa korištenjem oralne primjene te u štakora korištenjem inhalacijske primjene nije otkrilo nikakve dokaze karcinogenosti pri sistemskim izloženostima (AUC) koje su bile otprilike 53 puta više u miševa i 75 puta više u štakora od maksimalne preporučene doze jedanput na dan za ljude.

Sadržaj kapsule

laktoza hidrat magnezijev stearat

18

Ovojnica kapsule

hipromeloza kalcijev klorid tartrazin (E 102)

Tinta za označavanje, crna (kapica)

šelak (E 904) propilenglikol amonijev hidroksid kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E 172)

Tinta za označavanje, plava (tijelo)

šelak (E 904)

indigo carmine (E 132) titanijev dioksid (E 171)

Nije primjenjivo.

2 godine

Inhalator iz svakog pakiranja treba baciti nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kapsule se moraju uvijek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage te izvaditi tek neposredno prije primjene.

Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika.

PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister s jediničnim dozama. Jedan blister sadrži 6 ili 10 tvrdih kapsula.

Jedno pakiranje koje sadrži 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 ili 90x1 tvrdih kapsula, zajedno s 1 inhalatorom.

Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

19

8811764074795 Korak 1a: Skinite poklopac Korak 2a: Probušite kapsulu jedanput Držite inhalator uspravno. Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno. Korak 3a: Izdahnite do kraja Nemojte puhati u inhalator. Provjerite je li kapsula prazna Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Inhalator iz svakog pakiranja treba baciti nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za rukovanje i primjenu

Pročitajte u cijelosti Upute za primjenu prije korištenja Ultibro Breezhalera.

5358130943

988060-8810322477769-9750883988435-917875

Umetnite Probušite i otpustite Duboko udahnite

Provjerite je li kapsula prazna

1

2

3 Provjera

20

881176-6350Ako je ostalo praška u kapsuli: · Zatvorite inhalator · Ponovite korake 3a do 3c. Ostalo je Prazna praška Izvadite praznu kapsulu Odložite praznu kapsulu u kućanski otpad. Zatvorite inhalator i vratite poklopac. 9690097613917950762Trebate čuti zvuk kad se probuši kapsula. Probušite kapsulu samo jedanput.

2477769247206

Korak 1b: Otvorite inhalator

Korak 2b:

Otpustite bočne tipke

Korak 3b:

Duboko udahnite lijek Držite inhalator kako je prikazano na slici. Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.

Nemojte pritiskati bočne tipke.

Udahnite brzo i što dublje možete. Tijekom inhalacije čut ćete zujanje.

Mogli biste osjetiti okus lijeka dok inhalirate.

Korak 1c:

Izvadite kapsulu Odvojite jedan od blistera od blister kartice.

Skinite zaštitni sloj s blistera i izvadite kapsulu. Ne gurajte kapsulu kroz foliju.

Ne gutajte kapsulu.

Korak 3c: Zadržite dah Zadržite dah do 5 sekundi.

21

881176-4605655 Korak 1d: Umetnite kapsulu Nikad ne stavljajte kapsulu izravno u nastavak za usta. Korak 1e: Zatvorite inhalator Važne informacije · Ultibro Breezhaler kapsule moraju se uvijek čuvati u blister kartici i izvaditi tek neposredno prije primjene. · Ne gurajte kapsulu kroz foliju da biste je izvadili iz blistera. · Nemojte gutati kapsulu. · Nemojte koristiti Ultibro Breezhaler kapsule s drugim inhalatorima. · Nemojte koristiti Ultibro Breezhaler inhalator za uzimanje kapsula bilo kojeg drugog lijeka. · Nikad ne stavljajte kapsulu u usta ili nastavak inhalatora. · Ne pritišćite bočne tipke više od jedanput. · Ne pušite u nastavak. · Ne pritišćite bočne tipke dok udišete kroz nastavak. · Ne dirajte kapsule mokrim rukama. · Nikad ne ispirite svoj inhalator vodom.

22

907338158445 usta Vaše pakiranje Ultibro Breezhaler inhalatora sadrži: · Jedan Ultibro Breezhaler inhalator · Jednu ili više blister kartica, od kojih svaka sadrži 6 ili 10 Ultibro Breezhaler kapsula za korištenje u inhalatoru Komora za Nastavak za kapsulu Poklopac Rešetka Bočne tipke Donji dio Blister Inhalator Donji dio Blister kartica Često postavljana pitanja Zašto se nije čuo zvuk u inhalatoru kad sam inhalirao/la? Moguće je da je kapsula zapela u komori za kapsulu. Ako se to dogodi, pažljivo oslobodite kapsulu tapkanjem po donjem dijelu inhalatora. Ponovo inhalirajte lijek ponavljajući korake 3a do 3c. Što trebam napraviti ako je ostalo praška u kapsuli? Niste primili dovoljno lijeka. Zatvorite inhalator i ponovite korake 3a do 3c. Zakašljao/la sam nakon inahliranja – je li to važno? To se može dogoditi. Ako je kapsula prazna, primili ste dovoljno lijeka. Osjetio/la sam komadiće kapsule na jeziku - je li to važno? To se može dogoditi i nije štetno. Vjerojatnost da će se kapsula zdrobiti veća je ako se kapsula probuši više od jedanput. Čišćenje inhalatora Obrišite nastavak za usta iznutra i izvana suhom, čistom tkaninom koja ne ostavlja dlačice da biste uklonili ostatke praška ako ih ima. Držite inhalator suhim. Nikad ne perite inhalator vodom. Zbrinjavanje inhalatora nakon uporabe Svaki inhalator treba baciti nakon što ste iskoristili sve kapsule. Upitajte svog ljekarnika kako odložiti lijekove i inhalatore koje više ne trebate.

Što je Ultibro Breezhaler

Ovaj lijek sadrži dvije djelatne tvari koje se zovu indakaterol i glikopironij. One pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju bronhodilatatorima.

Za što se koristi Ultibro Breezhaler

Ovaj se lijek primjenjuje da bi olakšao disanje odraslim bolesnicima koji imaju poteškoće u disanju zbog bolesti pluća koja se naziva kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB). Kod KOPB-a mišići oko dišnih puteva se stežu. To otežava disanje. Ovaj lijek blokira stezanje tih mišića u plućima, zbog čega zrak lakše ulazi i izlazi iz pluća.

Ako koristite ovaj lijek jedanput na dan, pomoći će Vam da se smanje učinci KOPB-a na Vaš svakodnevni život.

Nemojte primjenjivati Ultibro Breezhaler

- ako ste alergični na indakaterol ili glikopironij ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Ultibro Breezhaler ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas:

- ako imate astmu - ovaj lijek se ne smije koristiti za liječenje astme. - ako imate problema sa srcem.

- ako imate epileptičke napadaje.

- ako imate problema sa štitnjačom (tireotoksikoza). - ako imate šećernu bolest.

- ako uzimate bilo koji lijek za plućnu bolest koji sadrži djelatne tvari koje su slične (iz iste skupine) kao i one u Ultibro Breezhaleru (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Ultibro Breezhaler“).

- ako imate tegobe s bubrezima.

- ako imate teške tegobe s jetrom.

- ako imate problem s očima koji se naziva glaukom uskog kuta. - ako imate poteškoća s mokrenjem.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru prije nego uzmete ovaj lijek.

Tijekom liječenja Ultibro Breezhalerom

- Prestanite uzimati ovaj lijek i odmah potražite medicinsku pomoć ako osjetite nešto od sljedećeg:

- bol ili nelagoda u oku, privremeno zamagljenje vida, aureole oko izvora svjetlosti ili obojane slike zajedno s crvenim očima – to bi mogli biti znakovi akutnog napada glaukoma uskog kuta.

- otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, kožni osip, svrbež i koprivnjača (znakovi alergijske reakcije).

- stezanje u prsnom košu, kašljanje, piskanje ili nedostatak zraka odmah nakon primjene ovog lijeka – to mogu biti znaci stanja koje se naziva paradoksalni bronhospazam.

- Odmah se obratite svom liječniku ako Vam se simptomi KOPB-a kao što su nedostatak zraka, piskanje ili kašalj nisu popravili ili ako su se pogoršali.

Ultibro Breezhaler se koristi kao kontinuirana terapija za Vaš KOPB. Ne koristite ovaj lijek za liječenje iznenadnog napada nedostatka zraka ili piskanja.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci ili adolescentima mlađima od 18 godina. To je zato što se nije proučavao u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Ultibro Breezhaler

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno Vas molimo da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate:

- bilo koji lijek koji može biti sličan Ultibro Breezhaleru (sadrži slične djelatne tvari).

- lijekove zvane beta blokatori koji se mogu koristiti za visoki krvni tlak ili druge srčane probleme (kao što je propranolol), ili za problem s očima koji se zove glaukom (kao što je timolol).

- lijekove koji snižavaju količinu kalija u Vašoj krvi. To uključuje: - steroide (npr. prednizolon),

- diuretike (tablete za mokrenje) koji se koriste kod visokog krvnog tlaka (kao što je hidroklorotiazid),

- lijekove za probleme s disanjem (kao što je teofilin).

Trudnoća i dojenje

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica i nije poznato izlučuje li se djelatna tvar ovog lijeka u majčino mlijeko. Indakaterol, jedna od djelatnih tvari Ultibro Breezhalera, može spriječiti porod zbog njegovog utjecaja na maternicu.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Nemojte koristiti Ultibro Breezhaler osim ako Vam to nije rekao liječnik.

Upravljanje vozilima i strojevima

Malo je vjerojatno da će ovaj lijek utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, ovaj lijek može uzrokovati omaglicu (pogledajte dio 4). Ako osjećate omaglicu dok uzimate ovaj lijek, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

Ultibro Breezhaler sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (23,5 mg po kapsuli). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko Ultibro Breezhalera primjenjivati

Uobičajena doza je inhaliranje sadržaja jedne kapsule svaki dan.

Trebate inhalirati samo jedanput na dan zato što učinak ovog lijeka traje 24 sata. Ne primjenjujte više nego što Vam liječnik kaže.

Starije osobe (u dobi od 75 i više godina)

Možete koristiti ovaj lijek ako imate 75 godina ili više pri istoj dozi kao i druge odrasle osobe.

Kada inhalirati Ultibro Breezhaler

Primjenjujte ovaj lijek u isto vrijeme svaki dan. To će Vam pomoći i da se sjetite uzeti ga. Možete inhalirati Ultibro Breezhaler u bilo kojem trenutku prije ili nakon uzimanja hrane ili pića.

Kako inhalirati Ultibro Breezhaler

- Ultibro Breezhaler je za primjenu inhalacijom.

- U ovom pakiranju naći ćete inhalator i kapsule (u blisterima) koje sadrže lijek kao prašak inhalata. Koristite kapsule samo uz inhalator priložen u ovom pakiranju (Ultibro Breezhaler inhalator). Kapsule trebaju ostati u blisteru dok ne dođe vrijeme za primjenu.

- Odlijepite foliju s blistera da biste ga otvorili - ne gurajte kapsulu kroz foliju.

- Kada otvorite novo pakiranje, upotrijebite novi Ultibro Breezhaler inhalator koji je priložen u pakiranju.

- Bacite inhalator iz svakog pakiranja nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene. - Ne gutajte kapsule.

- Molimo pročitajte upute na kraju ove upute o lijeku za više informacija o korištenju inhalatora.

Ako uzmete više Ultibro Breezhaler nego što ste trebali

Ako ste inhalirali previše ovog lijeka ili ako netko zabunom uzme Vaše kapsule, morate odmah obavijestiti svog liječnika ili otići u najbližu hitnu pomoć. Pokažite pakiranje Ultibro Breezhalera. Možda će biti potrebna liječnička pomoć. Možda ćete primijetiti da su otkucaji srca brži nego inače, ili imate glavobolju, osjećate se omamljeno, osjećate mučninu ili povraćate ili možete primijetiti vizualne poremećaje, osjećate zatvor ili imate poteškoća s otežanim mokrenjem.

Ako ste zaboravili uzeti Ultibro Breezhaler

Ako zaboravite inhalirati dozu u uobičajeno vrijeme, inhalirajte je čim bude moguće toga dana. Zatim inhalirajte sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu sljedeći dan. Nemojte inhalirati više od jedne doze istoga dana.

Koliko dugo nastaviti liječenje Ultibro Breezhalerom

− Nastavite primijenjivati Ultibro Breezhaler dokle god Vam liječnik kaže.

− KOPB je dugoročna bolest i trebate primijeniti Ultibro Breezhaler svaki dan, a ne samo kada imate poteškoće s disanjem ili druge simptome KOPB-a.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo trebate nastaviti liječenje ovim lijekom, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, urtikarija, kožni osip – to bi mogli biti znakovi alergijske reakcije.

· osjećaj umora ili velike žeđi, povećani apetit bez porasta tjelesne težine i mokrenje više nego inače – to bi mogli biti znakovi visoke razine šećera u krvi (hiperglikemija).

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· pritiskajuća bol u prsnom košu s pojačanim znojenjem – to bi mogao biti ozbiljan srčani problem (ishemijska bolest srca).

· oticanje uglavnom jezika, usana, lica ili grla (mogući znakovi angioedema).

· otežano disanje uz piskanje ili kašalj.

· bol i nelagoda u oku, privremeno zamagljenje vida, aureole oko izvora svjetlosti ili jako obojane slike zajedno sa crvenim očima – to bi mogli biti znakovi glaukoma.

· nepravilni otkucaji srca.

Ako primijetite bilo koju od ovih ozbiljnih nuspojava, odmah potražite medicinsku pomoć.

Ostale nuspojave mogu uključivati:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· začepljen nos, kihanje, kašalj, glavobolja sa ili bez vrućice – to bi mogli biti znakovi infekcije gornjeg dijela dišnog sustava.

Česte

· kombinacija grlobolje i curenja nosa – to bi mogli biti znakovi nazofaringitisa.

· bolno i učestalo mokrenje – to bi mogli biti znakovi infekcije mokraćnog sustava koja se naziva cistitis.

· osjećaj pritiska ili boli u obrazima i čelu – to bi mogli biti znakovi upale sinusa koja se naziva sinusitis.

· curenje ili začepljenje nosa.

· omaglica.

· glavobolja.

· kašalj.

· grlobolja.

· nadražen želudac, probavne tegobe.

· zubni karijes.

· poteškoće i bol kod mokrenja – to bi mogli biti znakovi začepljenja mokraćnog mjehura ili zadržavanja mokraće.

· vrućica.

· bol u prsnom košu.

Manje česte

· poteškoće sa spavanjem.

· ubrzani otkucaji srca.

· osjećaj lupanja srca – znakovi nepravilnih otkucaja srca.

· promjena glasa (promuklost).

· krvarenje iz nosa.

· proljev ili bol u trbuhu.

· suha usta.

· svrbež ili osip.

· bol koja zahvaća mišiće, ligamente, tetive, zglobove i kosti.

· mišićni grč.

· bolovi ili osjetljivost u mišićima.

· bol u rukama ili nogama.

· otečene šake, gležnjevi i stopala.

· umor.

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· trnci ili utrnulost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „Rok valjanosti“/„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kapsule čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage i izvaditi tek neposredno prije primjene.

Inhalator iz svakog pakiranja treba baciti nakon što su sve kapsule u tom pakiranju iskorištene.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili ako su vidljivi znakovi neovlaštenog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ultibro Breezhaler sadrži

- Djelatne tvari su indakaterol (u obliku indakaterolmaleata) i glikopironijev bromid. Jedna kapsula sadrži 143 mikrograma indakaterolmaleata što odgovara 110 mikrograma indakaterola i 63 mikrograma glikopironijevog bromida što odgovara 50 mikrograma glikopironija. Isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta inhalatora) odgovara 85 mikrograma indakaterola (što odgovara 110 mikrograma indakaterolmaleata) i 43 mikrograma glikopironija (što odgovara 54 mikrograma glikopironijevog bromida).

- Drugi sastojci praška inhalata su laktoza hidrat i magnezijev stearat (vidjeti dio 2 ispod „Ultibro Breezhaler sadrži laktozu“).

- Sastojci ovojnice kapsule su hipromeloza, kalcijev klorid, tartrazin (E 102) te crna (kapica) i plava (tijelo) tinta za označavanje.

o Sastojci crne tinte za označavanje (kapica) su šelak (E 904), propilenglikol, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid i crni željezov oksid (E 172).

o Sastojci plave tinte za označavanje (tijelo) su šelak (E 904), indigo carmine (E 132) i titanijev dioksid (E 171).

Kako Ultibro Breezhaler izgleda i sadržaj pakiranja

Ultibro Breezhaler 85 mikrograma/43 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule su bezbojne i žute i sadrže bijeli do gotovo bijeli prašak. Imaju šifru proizvoda „IGP110.50“ otisnutom plavom bojom ispod dvije plave linije na tijelu i logotip tvrtke ( ) otisnutim crnom bojom na kapici. U ovom pakiranju pronaći ćete napravu koja se naziva inhalator, zajedno s kapsulama u blisterima. Jedan blister sadrži 6 ili 10 tvrdih kapsula.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Jednostruko pakiranje koje sadrži 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 ili 90x1 tvrdih kapsula, zajedno s 1 inhalatorom.

Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.

Na tržištu Vaše zemlje se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Novartis Farmacéutica SA

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Pročitajte u cijelosti Upute za primjenu prije korištenja Ultibro Breezhalera.

Umetnite

Probušite i otpustite

Duboko udahnite

Provjerite je li kapsula prazna

Provjera