Tyverb*

Tyverb je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 (ErbB2);

· u kombinaciji s kapecitabinom za bolesnike s uznapredovalom ili metastatskom bolesti koja je progredirala nakon prethodnog liječenja koje je moralo uključivati antracikline i taksane te nakon liječenja metastatske bolesti trastuzumabom (vidjeti dio 5.1).

· u kombinaciji s trastuzumabom za bolesnike s metastatskom bolesti uz negativne hormonske receptore koja je progredirala na prethodnoj terapiji (terapijama) trastuzumabom u kombinaciji s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1).

· u kombinaciji s inhibitorom aromataze za žene u postmenopauzi s metastatskom bolesti uz pozitivne hormonske receptore, a koje trenutno nisu kandidati za kemoterapiju. Bolesnice u registracijskom ispitivanju nisu bile prethodno liječene trastuzumabom ili inhibitorom aromataze (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Nisu dostupni podaci o djelotvornosti ove kombinacije u odnosu na trastuzumab u kombinaciji s inhibitorom aromataze u ovoj populaciji bolesnika.

Liječenje lijekom Tyverb smije započeti isključivo liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Tumori koji pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 (ErbB2) definirani su rezultatom IHC3+, ili IHC2+ uz amplifikaciju gena, ili samom amplifikacijom gena. HER2 status treba utvrditi primjenom točnih i validiranih metoda.

Doziranje

Doziranje pri kombinaciji Tyverb / kapecitabin

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1250 mg (tj. pet tableta) jednom dnevno kontinuirano.

Preporučena doza kapecitabina je 2000 mg/m2/dan, podijeljeno u 2 doze u razmaku od 12 sati, od 1.

2

do 14. dana u 21-dnevnom ciklusu (vidjeti dio 5.1). Kapecitabin se uzima s hranom ili unutar 30 minuta nakon jela. Molimo pogledajte cjelokupne informacije o propisivanju kapecitabina.

Doziranje pri kombinaciji Tyverb / trastuzumab

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1000 mg (tj. četiri tablete) jednom dnevno kontinuirano.

Preporučena doza trastuzumaba je 4 mg/kg, a primjenjuje se intravenski kao udarna doza, nakon čega slijedi intravenska doza od 2 mg/kg tjedno (vidjeti dio 5.1). Molimo pogledajte cjelokupne informacije o propisivanju trastuzumaba.

Doziranje pri kombinaciji Tyverb/inhibitor aromataze

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1500 mg (tj. šest tableta) jednom dnevno kontinuirano.

Za informacije o doziranju istodobno primijenjenog inhibitora aromataze pogledajte njegove cjelokupne informacije o propisivanju.

Odgađanje i smanjenje doze

Kardiološki događaji

Primjenu lijeka Tyverb potrebno je prekinuti u bolesnika sa simptomima povezanim sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF), 3. ili višeg stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za tumore (NCI CTCAE), ili ako se vrijednost ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) spusti ispod utvrđene donje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.4). S primjenom lijeka Tyverb može se ponovno započeti smanjenom dozom

(750 mg/dan kad se primjenjuje s trastuzumabom, 1000 mg/dan kada se primjenjuje s kapecitabinom ili 1250 mg/dan kada se primjenjuje s inhibitorom aromataze) nakon najmanje 2 tjedna te ako se vrijednost ejekcijske frakcije lijeve klijetke vrati u normalu, a bolesnik nema simptoma.

Intersticijska bolest pluća / pneumonitis

Primjenu lijeka Tyverb potrebno je prekinuti u bolesnika koji imaju plućne simptome, a koji su prema NCI CTCAE kriterijima 3. ili višeg stupnja (vidjeti dio 4.4).

Proljev

Primjenu lijeka Tyverb potrebno je prekinuti u bolesnika s proljevom 3. stupnja prema NCI CTCAE ili 1. ili 2. stupnja s obilježjima komplikacija (umjereni do teški grčevi u trbuhu, mučnina ili povraćanje 2. ili višeg stupnja prema NCI CTCA, smanjena funkcionalna sposobnost, vrućica, sepsa, neutropenija, svježa krv u stolici ili dehidracija) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Liječenje lijekom Tyverb može se ponovo započeti u manjoj dozi (smanjenoj sa 1000 mg/dan na 750 mg/dan, sa 1250 mg/dan na 1000 mg/dan ili sa 1500 mg/dan na 1250 mg/dan) kad se proljevi ublaže na 1. stupanj ili nestanu. Primjenu lijeka Tyverb potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s proljevom 4. stupnja po NCI CTCAE.

Ostale toksičnosti

Prekid ili pauza u liječenju lijekom Tyverb razmatra se kada bolesnik razvije toksičnost 2. ili višeg stupnja prema NCI CTCAE. Liječenje se može ponovno započeti kada se toksičnost smanji na stupanj 1. ili niže, dozom od 1000 mg/dan u kombinaciji s trastuzumabom, dozom od 1250 mg/dan u kombinaciji s kapecitabinom ili 1500 mg/dan u kombinaciji s inhibitorom aromataze. Ako se znakovi toksičnosti ponovno pojave, primjena lijeka Tyverb počinje sa smanjenom dozom (750 mg/dan u kombinaciji s trastuzumabom, 1000 mg/dan u kombinaciji s kapecitabinom ili 1250 mg/dan u kombinaciji s inhibitorom aromataze).

3

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega obzirom da nema podataka o primjeni lijeka Tyverb u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U slučaju teškog oštećenja funkcije jetre, primjenu lijeka Tyverb potrebno je prekinuti, a liječenje se ne smije više započinjati (vidjeti dio 4.4).

Primjenu lijeka Tyverb u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je provoditi s oprezom zbog povećane izloženosti lijeku. Ne postoje podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre dostatni za izdavanje preporuka o prilagodbi doze (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Podaci o primjeni lijeka Tyverb u kombinaciji s kapecitabinom te lijeka Tyverb u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih su ograničeni.

U fazi III kliničkog ispitivanja kombinacije lijeka Tyverb i letrozola, od ukupnog broja bolesnika s metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore (populacija planirana za liječenje n= 642), 44% njih je bilo dobi ≥ 65 godina. Sveukupno, nije primijećena razlika u djelotvornosti i sigurnosti primjene kombinacije Tyverba i letrozola između ovih bolesnica i bolesnica u dobi

< 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tyverb u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tyverb je za peroralnu primjenu.

Dnevna doza lijeka Tyverb ne smije se dijeliti. Tyverb je potrebno uzeti najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat nakon obroka. U svrhu smanjenja varijabilnosti u pojedinog bolesnika primjenu lijeka Tyverb potrebno je standardizirati u odnosu na unos hrane, na primjer, uvijek ga uzimati jedan sat prije obroka (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2 za informacije o apsorpciji).

Propuštene doze ne smiju se nadomiještati, a doziranje je potrebno nastaviti sa sljedećom redovitom dnevnom dozom (vidjeti dio 4.9).

Za lijekove koji se istodobno uzimaju potrebno je pogledati njihove cjelokupne informacije o propisivanju za sve važne detalje o njihovom doziranju, uključujući smanjenje doze, kontraindikacije i informacije o sigurnosti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Podaci su pokazali da je Tyverb u kombinaciji s kemoterapijom manje učinkovit nego trastuzumab u kombinaciji s kemoterapijom.

4

Kardiološka toksičnost

Lapatinib je povezan s prijavljenim smanjenjem LVEF-a (vidjeti dio 4.8). Lapatinib nije procjenjivan u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Tyverb u bolesnika koji pate od stanja koja mogu oštetiti funkciju lijeve klijetke (uključujući istodobnu primjenu potencijalno kardiotoksičnih lijekova). U svih bolesnika potrebno je prije početka primjene lijeka Tyverb procijeniti LVEF kako bi se utvrdilo da je njena vrijednost unutar utvrđene granice normalih vrijednosti. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke se procjenjuje tijekom liječenja lijekom Tyverb kako bi se utvrdilo da se ne smanjuje na neprihvatljivu razinu (vidjeti dio 4.2). U nekim slučajevima smanjenje LVEF može biti teško i dovesti do zatajenja srca. Prijavljeni su fatalni slučajevi, ali uzrok smrti nije sa sigurnošću utvrđen. U ispitivanjima koja su se provodila tijekom cijelog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući smanjenje LVEF prijavljeni su u oko 1% bolesnika. Simptomatsko smanjenje LVEF zabilježeno je u oko 0,3% bolesnika koji su primali lapatinib. No, kad se lapatinib primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom u metastatskom okruženju, incidencija kardioloških događaja uključujući smanjenje LVEF bila je viša (7%) u odnosu na skupinu koja je primala samo lapatinib (2%) u pivotalnom ispitivanju. Kardiološki događaji zabilježeni u ovom ispitivanju po prirodi i težini se mogu usporediti s prethodno zabilježenim događajima s lapatinibom.

U posebnom placebom kontroliranom ukriženom ispitivanju u ispitanika s uznapredovalim solidnim tumorima dokazano je povećanje QTc intervala ovisno o koncentraciji.

Potreban je oprez ukoliko se Tyverb primjenjuje u bolesnika sa stanjima koja mogu rezultirati produljenjem QTc intervala (uključujući hipokalijemiju, hipomagnezijemiju, i kongenitalni sindrom produljenog QT intervala), kod istodobne primjene drugih lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval, ili u stanjima koja povećavaju izloženost lapatinibu, kao što je istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju je potrebno korigirati prije početka liječenja. Elektrokardiogram s mjerenjem QT intervala potrebno je napraviti prije i jedan do dva tjedna nakon početka terapije Tyverbom. Kada je klinički indicirano, npr. nakon započinjanja istodobnog liječenja koje može utjecati na QT interval ili može biti u interakciji s lapatinibom, također je potrebno razmotriti mjerenje EKG-a.

Intersticijska bolest pluća i pneumonitis

Lapatinib je povezan s prijavama plućne toksičnosti, uključujući intersticijsku bolest pluća i pneumonitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se uočili simptomi plućne toksičnosti (dispneja, kašalj, vrućica) i liječenje prekinuti u bolesnika koji prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za tumore imaju simptome 3. ili višeg stupnja. Plućna toksičnost može biti teška i voditi do zatajenja disanja. Prijavljeni su fatalni slučajevi, ali uzročna povezanost nije utvrđena sa sigurnošću.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je uočena pri primjeni lijeka Tyverb, i može u rijetkim slučajevima biti fatalna. Hepatotoksičnost se može pojaviti nekoliko dana do više mjeseci nakon započinjanja liječenja. Prije početka liječenja bolesnike je potrebno savjetovati o potencijalnoj hepatotoksičnosti. Potrebno je procijeniti funkciju jetre (vrijednosti transaminaza, bilirubina i alkalne fosfataze) prije samog početka liječenja te je pratiti nakon toga, jednom mjesečno, ili kako je klinički indicirano. Ukoliko dođe do teškog oštećenja funkcije jetre, liječenje lijekom Tyverb potrebno je prekinuti i ne smije se više započinjati. Bolesnici koji nose HLA alele DQA1*02:01 i DRB1*07:01 imaju povišen rizik od hepatotoksičnosti povezane s lijekom Tyverb. U velikom, randomiziranom kliničkom ispitivanju monoterapije lijekom Tyverb (n=1194), kumulativna učestalost teških oštećenja jetre (ALT > 5 puta iznad gornje granice normale, 3. stupanj prema NCI CTCAE) po isteku 1. godine liječenja bila je ukupno 2,8%. Kumulativna učestalost kod nositelja DQA1*02:01 i DRB1*07:01 alela bila je 10,3%, a kod osoba koje nisu nositelji je iznosila 0,5%. Nositeljstvo HLA rizičnih alela je često (15 do 25%) u bjelačkim, azijskim, afričkim i hispanskim populacijama, a rjeđe (1%) u japanskoj populaciji.

Neophodan je oprez pri primjeni lijeka Tyverb u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije

5

jetre i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Proljev

Prijavljeni su slučajevi proljeva, uključujući teški oblik proljeva, pri primjeni lijeka Tyverb (vidjeti dio 4.8). Proljev može biti opasan po život ako je praćen dehidracijom, bubrežnom insuficijencijom, neutropenijom i/ili disbalansom elektrolita, a prijavljeni su i fatalni slučajevi. Proljev se u pravilu pojavljuje rano tijekom liječenja lijekom Tyverb, a u gotovo polovice tih bolesnika se proljev prvi put javi unutar prvih 6 dana. Obično traje 4-5 dana. Proljev izazvan lijekom Tyverb najčešće je niskog stupnja, dok se teški proljev 3. ili 4. stupnja prema NCI CTCAE pojavljuje u < 10%, odnosno < 1% bolesnika. Na početku liječenja potrebno je utvrditi motilitet crijeva bolesnika i bilo koje druge simptome (npr. vrućicu, bol tipa grčeva, mučninu, povraćanje, omaglicu i žeđ) kako bi bilo moguće uočiti bilo kakve promjene tijekom liječenja i lakše identificirati bolesnike s povišenim rizikom od pojave proljeva. Bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave bilo kakve promjene u radu crijeva. U potencijalno teškim slučajevima proljeva treba razmotriti određivanje broja neutrofila i mjerenje tjelesne temperature. Važno je proaktivno zbrinjavanje proljeva antidijaroicima. Teški slučajevi proljeva mogu zahtijevati primjenu elektrolita i tekućine peroralnim ili intravenskim putem, primjenu antibiotika kao što su fluorokinoloni (posebno ako proljev potraje duže od 24 sata, ako je praćen vrućicom ili neutropenijom 3. ili 4. stupnja), te pauzu ili prekid liječenja lijekom Tyverb (vidjeti

dio 4.2 – odgađanje i smanjenje doze – proljev).

Ozbiljne kožne reakcije

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije pri primjeni lijeka Tyverb. Ako se posumnja na pojavu eritema multiforme ili na reakcije opasne po život poput Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksičnu epidermalnu nekrolizu (npr. progresivni kožni osip često s mjehurićima ili lezijama sluznica), potrebno je prekinuti liječenje lijekom Tyverb.

Istodobno liječenje inhibitorima ili induktorima CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje induktorima CYP3A4 zbog rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog rizika od povećane izloženosti lapatinibu (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati sok od grejpa tijekom liječenja lijekom Tyverb (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tyverb s lijekovima za peroralnu primjenu uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A4 i/ili CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje tvarima koje povisuju pH želuca, s obzirom da može doći do smanjenja topljivosti i apsorpcije lapatiniba (vidjeti dio 4.5).

Tyverb sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na lapatinib

Lapatinib se većinom metabolizira pomoću CYP3A (vidjeti dio 5.2).

U zdravih dobrovoljaca koji su primali ketokonazol, koji je snažan inhibitor CYP3A4, pri dozi od 200 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) bila je povećana za oko 3,6 puta, a poluvijek je bio povećan za 1,7 puta. Potrebno je izbjegavati istodobnu

6

primjenu lijeka Tyverb sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon). Istodobnu primjenu lijeka Tyverb s umjerenim inhibitorima CYP3A4 potrebno je nastaviti s oprezom, uz pažljivo praćenje kliničkih nuspojava.

U zdravih dobrovoljaca koji su primali karbamazepin, induktor CYP3A4, pri dozi od 100 mg dvaput dnevno tijekom 3 dana i 200 mg dvaput dnevno tijekom 17 dana, sistemska izloženost lapatinibu bila je smanjena za oko 72%. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tyverb s poznatim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili gospina trava).

Lapatinib je supstrat za prijenosne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, ciklosporin, i eritromicin) i induktori (rifampicin i gospina trava) ovih proteina mogu promijeniti izloženost i/ili distribuciju lapatiniba (vidjeti dio 5.2).

Topljivost lapatiniba ovisna je o pH. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s tvarima koje povisuju pH vrijednost želuca, s obzirom da može doći do smanjenja topljivosti i apsorpcije lapatiniba. Prethodna primjena inhibitora protonske pumpe (esomeprazola) snizila je izloženost lapatinibu za prosječno 27% (raspon od 6% do 49%). Ovaj učinak se smanjuje s povećanjem dobi od otprilike 40 prema 60 godina starosti.

Učinci lapatiniba na druge lijekove

Lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama. Istodobna primjena lijeka Tyverb s oralnim midazolamom rezultira u povećanju AUC midazolama za približno 45%. Kod intravenske primjene midazolama nema klinički značajnog povećanja AUC. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tyverb s lijekovima za peroralnu primjenu uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A4 (npr. cisaprid, pimozid i kinidin) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Lapatinib inhibira CYP2C8 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tyverb i lijekova uske terapijske širine koji su supstrati CYP2C8 (npr. repaglinid) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Istodobna primjena lapatiniba i intravenskog paklitaksela povećava izloženost paklitakselu za 23% zbog inhibicije CYP2C8 i/ili Pgp-a lapatinibom. U kliničkim ispitivanjima ove kombinacije lijekova zapaženo je povećanje incidencije i težine proljeva i neutropenije. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni lapatiniba i paklitaksela.

Istodobna primjena lapatiniba i intravenskog docetaksela nije značajno utjecala na AUC ili Cmax bilo koje od aktivnih supstanci. Ipak, porasla je pojavnost docetakselom inducirane neutropenije.

Istodobna primjena lijeka Tyverb i irinotekana (kada se primjenjuje kao dio FOLFIRI protokola) uzrokovala je približno 40%-tno povećanje AUC za SN-38 koji je aktivni metabolit irinotekana. Točan mehanizam ove interakcije nije poznat, ali se pretpostavlja da lapatinib inhibira jedan ili više prijenosnih proteina. Nuspojave je potrebno pažljivo nadzirati ukoliko se Tyverb primjenjuje istodobno s irinotekanom te je potrebno razmišljati i o mogućem smanjenju doze irinotekana.

Lapatinib in vitro inhibira transportni protein Pgp u klinički značajnim koncentracijama. Istodobna primjena lapatiniba i peroralno primijenjenog digoksina rezultirala je povećanjem AUC za digoksin od približno 80%. Potreban je oprez kada se lapatinib primjenjuje istodobno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati za Pgp, a smanjivanje doze Pgp supstrata potrebno je uzeti u obzir.

Lapatinib inhibira prijenosne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Klinički značaj ovog učinka nije procjenjivan. Ne može se isključiti utjecaj lapatiniba na farmakokinetiku supstrata BCRP (npr. topotekan) i OATP1B1 (npr. rosuvastatin) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena lijeka Tyverb s kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom nije značajno promijenila farmakokinetiku ovih lijekova (ili metabolite kapecitabina) ili lapatiniba.

7

Interakcije s hranom i pićem

Uz hranu se bioraspoloživost lapatiniba povećava do oko 4 puta, ovisno npr. o sadržaju masnoća u obroku. Nadalje, ovisno o vrsti hrane, bioraspoloživost je približno 2-3 puta veća kada se lapatinib uzme 1 sat nakon jela u usporedbi s uzimanjem 1 sat prije prvog obroka u danu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Sok od grejpa može inhibirati CYP3A4 u stijenki crijeva i povisiti bioraspoloživost lapatiniba te ga je stoga potrebno izbjegavati tijekom liječenja lijekom Tyverb.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati primjena odgovarajuće kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja lijekom Tyverb i još najmanje 5 dana nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Tyverb u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

Tyverb se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izričito potrebno.

Dojenje

Sigurna primjena lijeka Tyverb tijekom dojenja nije utvrđena. Nije poznato izlučuje li se lapatinib u majčino mlijeko u ljudi. Kod štakora je primijećeno zaostajanje u rastu kod mladunčadi koja je bila izložena lapatinibu putem majčinog mlijeka. Dojenje se mora prekinuti kod žena koje se liječe lijekom Tyverb i još najmanje 5 dana nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Tyverb u žena reproduktivne dobi.

Tyverb ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Štetan utjecaj na ove aktivnosti nije predvidiv iz farmakologije lapatiniba. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost izvođenja zadataka koji zahtijevaju prosudbene, motoričke i kognitivne vještine, potrebno je imati u vidu klinički status bolesnika i sigurnosni profil lapatiniba.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lapatiniba procjenjivana je u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim kemoterapijama za različite vrste karcinoma u više od 20 000 bolesnika, uključujući 198 bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s kapecitabinom, 149 bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s trastuzumabom i 654 bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s letrozolom (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (> 25%) tijekom liječenja lapatinibom bile su gastrointestinalne nuspojave (primjerice proljev, mučnina i povraćanje) i osip. Palmarno-plantarna eritrodizestezija bila je česta (> 25%) i pri primjeni kombinacije lapatiniba i kapecitabina. Incidencija palmarno-plantarne eritrodizestezije je u skupini koja je primala lapatinib i kapecitabin bila slična onoj u skupini koja je primala samo kapecitabin. Proljev je bio najčešća nuspojava koja je rezultirala prekidom liječenja pri

8

primjeni lapatiniba u kombinaciji s kapecitabinom ili s letrozolom.

Nisu prijavljene dodatne nuspojave povezane s lapatinibom primijenjenim u kombinaciji s trastuzumabom. Incidencija kardiološke toksičnosti je bila povišena, no ti su događaji po prirodi i težini bili usporedivi s događajima prijavljenima u kliničkom programu lapatiniba (vidjeti dio 4.4. – kardiološka toksičnost). Ti se podaci temelje na izloženosti 149 bolesnika toj kombinaciji u pivotalnom ispitivanju.

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene su sljedeće nuspojave kao uzročno povezane s lapatinibom u monoterapiji ili lapatinibom u kombinaciji s kapecitabinom, trastuzumabom ili letrozolom.

Nuspojave su klasificirane na sljedeći način prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti.

9

904036-674370Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Bolovi u udovima*†, bol u leđima*†, artralgija†. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor, upala sluznice*, astenija†.

* Ove nuspojave su zabilježene pri primjeni lapatiniba u kombinaciji s kapecitabinom † Ove nuspojave su zabilježene pri primjeni lapatiniba u kombinaciji s letrozolom

** Nuspojave iz spontanih prijava i literature

Opis odabranih nuspojava

Smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke i produljenje QT intervala

Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) prijavljeno je u oko 1% bolesnika pri liječenju lapatinibom, a koji su bili bez simptoma u više od 70% slučajeva. Vrijednosti LVEF se vratila u raspon normalnih vrijednosti ili poboljšala u više od 70% slučajeva, od čega u oko 60% nakon prekida liječenja lapatinibom, a u oko 40% slučajeva se lapatinib nastavio primjenjivati. Simptomatsko smanjenje LVEF primijećeno je u oko 0,3% bolesnika koji su primali monoterapiju lapatinibom ili lapatinib u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima. Primijećene nuspojave uključivale su dispneju, zatajenje srca i palpitacije. Ukupno 58% ovih simptomatskih bolesnika se oporavilo. Smanjenje vrijednosti LVEF prijavljeno je u 2,5% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s kapecitabinom, u usporedbi s 1,0% liječenih monoterapijom kapecitabinom. Smanjenje LVEF prijavljeno je u 3,1% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s letrozolom u usporedbi s 1,3% bolesnika koji su primali letrozol i placebo. Smanjenje LVEF prijavljeno je u 6,7% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s trastuzumabom, u odnosu na 2,1% bolesnika koji su primali samo lapatinib.

O koncentraciji ovisno povećanje QTcF (maksimalna srednja vrijednost ΔΔQTcF je 8,75 ms; 90% CI 4,08; 13,42) zabilježeno je u posebnom ispitivanju QT intervala u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.4).

Proljev

Proljev se pojavio u oko 65% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s kapecitabinom, u 64% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s letrozolom i 62% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s trastuzumabom. Većina slučajeva proljeva bila je 1. ili 2. stupnja te nije za posljedicu imala prekid liječenja lapatinibom. Proljev dobro reagira na proaktivno zbrinjavanje (vidjeti dio 4.4). Ipak, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog zatajenja bubrega nakon teške dehidracije uslijed proljeva.

Osip

Osip se pojavio u oko 28% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s kapecitabinom u 45% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s letrozolom i u 23% bolesnika koji su primali lapatinib u kombinaciji s trastuzumabom. Osip je općenito bio niskog stupnja težine i nije rezultirao prekidom liječenja lapatinibom. Liječnicima propisivačima se preporučuje da izvrše pregled kože bolesnika prije početka liječenja te ih redovito prate tijekom liječenja. Bolesnike koji imaju kožne reakcije treba savjetovati da izbjegavaju izlaganje sunčevom svjetlu te da koriste zaštitne kreme širokog spektra sa zaštitnim faktorom ≥ 30. Ukoliko se kožna reakcija pojavi potrebno je vršiti pregled kože prilikom svake posjete sve do jedan mjesec nakon povlačenja kožnih promjena. Bolesnike s opsežnim ili perzistentnim kožnim reakcijama potrebno je uputiti na pregled dermatologu.

Hepatotoksičnost

Rizik od hepatotoksičnosti izazvane lapatinibom bio je povezan s nositeljstvom HLA alela DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (vidjeti dio 4.4.).

10

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322720900988484264Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifični antidot za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili ErbB2 (HER2) tirozin fosforilacije. Maksimalna oralna doza lapatiniba primijenjena u kliničkim ispitivanjima je 1800 mg jednom dnevno.

Prijavljeni su asimptomatski i simptomatski slučajevi predoziranja u bolesnika koji su liječeni lijekom Tyverb. U bolesnika koji su uzeli do 5000 mg lapatiniba primijećeni su simptomi koji uključuju s lapatinibom povezane događaje (vidjeti dio 4.8) i, u nekim slučajevima, osjetljivo vlasište i/ili upale sluznice. U jednom je slučaju u bolesnika koji je uzeo 9000 mg lijeka Tyverb zabilježena sinusna tahikardija (uz inače normalan EKG nalaz).

Lapatinib se ne izlučuje putem bubrega u značajnoj mjeri i uvelike se veže za proteine plazme te se stoga hemodijaliza ne smatra učinkovitom metodom za pojačanje eliminacije lapatiniba.

Daljnje zbrinjavanje je potrebno ukoliko je klinički indicirano ili ga preporučuje Nacionalni centar za otrovanje, ukoliko on postoji.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori tirozin kinaze receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), ATK oznaka: L01EH01.

Mehanizam djelovanja

Lapatinib, 4-anilinokinazolin je inhibitor intracelularnih tirozin kinaznih domena i EFGR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) receptora (utvrđene Kiapp vrijednosti 3nM i 13nM, po istom redoslijedu) s polaganom stopom otpuštanja s ovih receptora (poluvijek dulji ili jednak 300 minuta). Lapatinib inhibira rast tumorskih stanica potaknut ErbB-om in vitro i na raznim životinjskim modelima.

Kombinacija lapatiniba i trastuzumaba može ponuditi komplementarne mehanizme djelovanja, kao i moguće mehanizme rezistencije koji se ne preklapaju. Inhibitorni učinci lapatiniba na rast procjenjivani su na staničnim linijama kondicioniranim trastuzumabom. Lapatinib je in vitro zadržao značajnu aktivnost prema HER2 amplificiranim staničnim linijama raka dojke selektiranim za dugoročan rast u mediju koji sadrži trastuzumab te je u tim staničnim linijama pokazao sinergistički učinak u kombinaciji s trastuzumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje kombinacijom lijeka Tyverb i kapecitabina

Djelotvornost i sigurnost lijeka Tyverb u kombinaciji s kapecitabinom u bolesnika s rakom dojke dobrog općeg stanja procjenjivana je u fazi III randomiziranog ispitivanja. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije za uključivanje pokazivali su prekomjernu ekspresiju HER2, imali su lokalno uznapredovao ili metastatski rak dojke, koji je napredovao nakon prethodnog liječenja koje je uključivalo taksane, antracikline i trastuzumab. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) je procjenjivana u svih bolesnika (ultrazvukom ili radionuklidnom ventrikulografijom [MUGA]) prije početka liječenja lijekom Tyverb, kako bi se utvrdilo da je početna vrijednost unutar utvrđenih granica

11

normalnih vrijednosti. U kliničkom ispitivanju LVEF je praćena tijekom liječenja lapatinibom, u intervalima od približno osam tjedana, kako bi se osiguralo da njena vrijednost ne padne ispod utvrđene donje granice normalnih vrijednosti. Većina smanjenja vrijednosti LVEF-a (više od 60% događaja) primijećena je tijekom prvih devet tjedana liječenja, međutim dostupni podaci o dugotrajnoj izloženosti su ograničeni.

Bolesnici su bili randomizirani da primaju ili Tyverb 1250 mg jednom dnevno (kontinuirano) plus kapecitabin (2000 mg/m2/dan od 1. do 14. dana svakih 21 dan), ili da primaju samo kapecitabin (2500 mg/m2/dan od 1. do 14. dana svakih 21 dan). Primarni ishod ispitivanja bilo je vrijeme do

progresije bolesti. Procjene su provodili ispitivači u studiji i nezavisna ocjenjivačka skupina za koju je liječenje bilo slijepo. Ispitivanje je zaustavljeno na osnovi rezultata prespecificirane privremene analize koja je pokazala produljenje vremena do progresije bolesti za bolesnike koji su primali Tyverb plus kapecitabin. Dodatnih 75 bolesnika uključeno je u ispitivanje u periodu od provedene privremene analize do kraja uključivanja. Ispitivačeva analiza podataka nakon završetka uključivanja prikazana je u tablici 1.

Tablica 1 Vrijeme do progresije, podaci iz ispitivanja EGF100151 (Tyverb / kapecitabin)

904036-1822986 Procjena ispitivača Tyverb (1250 mg/dan) + kapecitabin (2000 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) Kapecitabin (2500 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) (N = 198) (N = 201) Broj TTP događaja 121 126 Medijan vremena do progresije bolesti, tjedni 23,9 18,3 Omjer hazarda 0,72 (95% CI) (0,56; 0,92) p vrijednost 0,008

Neovisna ocjena podataka također je pokazala da je Tyverb u kombinaciji s kapecitabinom značajno produžio vrijeme do progresije (omjer hazarda 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p=0,0001) u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom.

U tablici 2, u nastavku, su predstavljeni rezultati ažurirane analize podataka ukupne stope preživljenja do 28. rujna 2007.

Tablica 2 Podaci o ukupnoj stopi preživljenja iz studije EGF100151 (Tyverb/kapecitabin)

904036-1655825 Tyverb (1250 mg/dan) + kapecitabin(2000 mg/m2/dan, 1.-14. dan, ciklus od 21 dan) Kapecitabin (2500 mg/m2/dan, 1.-14. dan, ciklus od 21 dan) (N = 207) (N = 201) Broj umrlih ispitanika 148 154 Medijan ukupnog preživljenja, tjedni 74,0 65,9 Omjer hazarda 0,9 (95% CI) (0,71; 1,12) p vrijednost 0,3

U kombiniranom liječenju bilo je 4 (2%) progresije u središnjem živčanom sustavu u usporedbi s 13 (6%) progresija u monoterapiji kapecitabinom.

Dostupni su podaci o djelotvornosti i sigurnosti Tyverba u kombinaciji s kapecitabinom u odnosu na trastuzumab u kombinaciji s kapecitabinom. Randomizirano ispitivanje faze III (EGF111438) (N=450) uspoređivalo je učinak dva režima na incidenciju metastaza u CNS-u kao mjestu prvog relapsa u žena

12

s metastatskim karcinomom dojke s prekomjernom HER2 ekspresijom. Bolesnice su randomizirane kako bi primile Tyverb 1250 mg jednom na dan (kontinuirano) plus kapecitabin (2000 mg/m2/dan 1.-14. dana svakih 21 dan), ili trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg nakon čega slijedi infuzija 6 mg/kg svaka 3 tjedna) plus kapecitabin (2500 mg/m2/dan, 1.-14. dana, svakih 21 dana). Randomizacija je stratificirana prema prethodnom liječenju trastuzumabom i broju prethodnih liječenja metastatske bolesti. Studija je obustavljena kada je interim analiza (N=475) pokazala nisku incidenciju CNS događaja i superiornu djelotvornost u skupini trastuzumab plus kapecitabin obzirom na preživljenje bez progresije i ukupno preživljenje (vidjeti rezultate završne analize u Tablici 3).

U skupini Tyverb plus kapecitabin 8 bolesnika (3,2%) je imalo CNS kao mjesto prve progresije u usporedbi s 12 bolesnika (4,8%) u skupini trastuzumab plus kapecitabin.

Učinak lapatiniba na metastaze u CNS-u

Lapatinib je, što se tiče objektivnih odgovora, pokazao skromnu aktivnost u liječenju utvrđenih metastaza u CNS-u. U prevenciji metastaza u CNS-u u liječenju metastatskog i ranog stadija karcinoma dojke, uočena aktivnost bila je ograničena.

13

Tablica 3

Analiza prema procijeni ispitivača o preživljenju bez progresije bolesti i ukupnom preživljenju

904036-7703665 Preživljenje bez progresije bolesti procijenjeno od ispitivača Ukupno preživljenje Tyverb (1250 mg/dan) + kapecitabin (2000 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) Trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg nakon čega slijedi infuzija 6 mg/kg svaka 3 tjedna) + kapecitabin (2500 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) Tyverb (1250 mg/dan) + kapecitabin (2000 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) Trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg nakon čega slijedi infuzija 6 mg/kg svaka 3 tjedna) + kapecitabin (2500 mg/m2/dan, 1.-14. dana, ciklus od 21 dan) Populacija planirana za liječenje N 271 269 271 269 Broj (%) s događajem1 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22) Kaplan-Meier procjena, mjeseci a Medijan (95% CI) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -) Stratificirani omjer hazarda b Omjer hazarda (95% CI) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90) p-vrijednost 0,021 0,095 Ispitanici koji su prethodno primili trastuzumab* N 167 159 167 159 Broj (%) s događajem1 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24) Medijan (95% CI) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1;-) 27,3 (22,5;33,6) Omjer hazarda (95% CI) 1,13 (0,85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83) Ispitanici koji su prethodno nisu primili trastuzumab* N 104 110 104 110 Broj (%) s događajem1 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18) Medijan (95% CI) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE2 (14,6; -) NE2 (21,6; -) Omjer hazarda (95% CI) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96) CI = interval pouzdanosti a. Preživljenje bez progresije (PFS) bolesti definirano je kao vrijeme od randomizacije do datuma najranije progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka ili do datuma cenzure. b. Najviša vrijednost procjene omjera hazarda za liječenje, < 1 znači niži rizik za Tyverb plus kapecitabin u usporedbi s trastuzumab plus kapecitabin. 1. Preživljenje bez progresije bolesti kao događaj uključuje progresiju ili smrt, a ukupno preživljenje (OS) kao događaj uključuje smrt zbog bilo kojeg uzroka. 2. NE=medijan nije dosegnut. * Post hoc analiza

Liječenje kombinacijom lijeka Tyverb i trastuzumaba

Djelotvornost i sigurnost lapatiniba u kombinaciji s trastuzumabom u liječenju metastatskog karcinoma dojke ocijenjeni su u randomiziranom ispitivanju. Prihvatljivi bolesnici bile su žene s metastatskim karcinomom dojke stadija IV s amplifikacijom ErbB2 gena (ili prekomjernom

14

ekspresijom proteina), koje su bile izložene liječenju antraciklinima i taksanima. Osim toga, sukladno planu ispitivanja, ispitivači su morali prijaviti je li bolesnicima u metastatskom okruženju bolest progredirala na posljednjoj terapiji koja sadrži trastuzumab. Medijan broja prethodnih terapija koje su sadržavale trastuzumab bio je tri. Bolesnici su randomizirani na peroralnu primjenu lapatiniba u dozi od 1000 mg jednom dnevno u kombinaciji s intravenskom udarnom dozom trastuzumaba od 4 mg/kg, nakon čega je slijedila intravenska doza od 2 mg/kg jednom tjedno (N = 148), ili na peroralnu primjenu lapatiniba u dozi od 1500 mg jednom dnevno (N = 148). Bolesnici kojima je bolest objektivno progredirala nakon najmanje 4 tjedna liječenja monoterapijom lapatinibom mogli su prijeći na kombiniranu terapiju. Od 148 bolesnika koji su primili monoterapiju, 77 (52%) ih se prilikom progrediranja bolesti odlučilo za kombiniranu terapiju.

Preživljenje bez progresije (PFS) bio je primarni ishod ispitivanja, a sekundarni ishodi bili su stopa odgovora i ukupno preživljenje (OS). Medijan dobi je iznosio 51 godinu, a 13% bolesnika je bilo u dobi od 65 godina ili starije. Devedeset i četiri posto (94%) bolesnika bili su bijelci. Većina bolesnika u obje terapijske skupine imali su visceralnu bolest (ukupno 215 [73%] bolesnika). Osim toga, 150 [50%] bolesnika bili su negativni na hormonske receptore. Sažetak ishoda djelotvornosti i podataka o ukupnom preživljenju nalazi se u Tablici 4. U Tablici 5 nalaze se rezultati analize podskupina na temelju unaprijed zadanog faktora stratifikacije (status hormonskih receptora).

Tablica 4

Podaci o preživljenju bez progresije bolesti i ukupnom preživljenju (Tyverb / trastuzumab)

882700-2582675 Lapatinib i trastuzumab (N = 148) Samo lapatinib (N = 148) Medijan preživljenja bez progresije bolesti1, tjedni (95% CI) 12,0 (8,1; 16,0) 8,1 (7,6; 9,0) Omjer hazarda (95% CI) 0,73 (0,57; 0,93) P vrijednost 0,008 Stopa odgovora, % (95% CI) 10,3 (5,9; 16,4) 6,9 (3,4; 12,3) Umrlih 105 113 Medijan ukupnog preživljenja1, mjeseci (95% CI) 14,0 (11,9; 17,2) 9,5 (7,6; 12,0) Omjer hazarda (95% CI) 0,74 (0,57; 0,97) P vrijednost 0,026 PFS = preživljenje bez progresije; CI = interval pouzdanosti. 1Kaplan-Meierove procjene

Tablica 5 Sažetak PFS-a i OS-a u ispitivanjima bolesti uz negativne hormonske receptore

882700-836707 Medijan PFS-a Medijan OS-a Lap+Tras 15,4 tjedana (8,4; 16,9) 17,2 mjeseci (13,9; 19,2) Lap 8,2 tjedana (7,4; 9,3) 8,9 mjeseci (6,7; 11,8) HR (95% CI) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90)

Liječenje kombinacijom lijeka Tyverb i letrozola

Tyverb je ispitivan u kombinaciji s letrozolom za liječenje hormonski pozitivnog (estrogen receptor [ER] pozitivni i/ili progesteron receptor [PgR] pozitivni) uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke u postmenopauzalnih žena.

Ispitivanje faze III (EGF30008) koje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano je uključilo bolesnice koje ranije nisu liječene zbog metastatske bolesti.

15

U populaciji s prekomjernom ekspresijom HER2 uključene su samo 2 bolesnice koje su prethodno primale trastuzumab, 2 bolesnice prethodno liječene inhibitorima aromataze, a približno polovica bolesnica primala je tamoksifen.

Bolesnice su randomizirane kako bi primale letrozol 2,5 mg jednom dnevno plus Tyverb 1500 mg jednom dnevno ili letrozol plus placebo. Bolesnice su randomizirane prema sijelu bolesti i prema vremenu od prekida prethodnog adjuvantnog antiestrogenskog liječenja. Status HER2 receptora određen je retrospektivno u centralnom laboratoriju. Od svih randomiziranih bolesnica za liječenje, 219 bolesnica je imalo tumore s prekomjernom ekspresijom HER2 receptora i to je bila prethodno definirana primarna skupina ispitanika za analizu djelotvornosti. 952 bolesnice imale su HER2-negativne tumore, a ukupno 115 bolesnica je imalo tumor čiji HER2 status nije bio utvrđen (bez uzorka tumora, bez rezultata analize ili zbog drugih razloga).

U bolesnica s HER2-prekomjernom ekspresijom i metastatskim karcinomom dojke preživljenje bez progresije bolesti (PFS) određeno od strane ispitivača bilo je značajno veće za letrozol plus Tyverb nasuprot letrozol plus palcebo. U populaciji HER2-negativnih ispitanica nije bilo dobiti u preživljenju bez progresije bolesti kada se uspoređivao letrozol plus Tyverb s letrozolom plus placebo (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Podaci o preživljenju bez progresije bolesti iz ispitivanja EGF30008 (Tyverb/letrozol)

904036-3783529 Populacija s HER2-prekomjernom ekspresijom HER2-negativna populacija N = 111 N = 108 N = 478 N = 474 Tyverb 1500 mg/ dan + letrozol 2,5 mg /dan letrozol 2,5 mg/ dan + placebo Tyverb 1500 mg/dan + letrozol 2,5 mg /dan letrozol 2,5 mg/ dan + placebo Medijan preživljenja bez progresije bolesti, tjedni (95% CI) 35,4 (24,1; 39,4) 13,0 (12,0; 23,7) 59,7 (48,6; 69,7) 58,3 (47,9; 62,0) Omjer hazarda 0,71 (0,53; 0,96) 0,90 (0,77; 1,05) p-vrijednost 0,019 0,188 Objektivna stopa odgovora 27,9% 14,8% 32,6% 31,6% Omjer izgleda 0,4 (0,2; 0,9) 0,9 (0,7; 1,3) p-vrijednost 0,021 0,26 Stopa kliničke dobiti 47,7% 28,7% 58,2% 31,6% Omjer izgleda 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2) p-vrijednost 0,003 0,199 CI = interval pouzdanosti HER2 prekomjerna ekspresija = IHC3+ i/ili FISH pozitivan; HER2 negativan =IHC 0, 1+ ili 2+ i/ili FISH negativan Stopa kliničke dobiti definirana je kao potpuni plus djelomični odgovor plus stabilna bolest kroz ≥6 mjeseci

U trenutku završne analize PFS-a (s medijanom praćenja od 2,64 godine), podaci o ukupnom preživljenju nisu bili potpuni i nije bilo značajne razlike između liječenih skupina u HER2 pozitivnoj populaciji; to se nije promijenilo s dodatnim praćenjem (medijan vremena praćenja bio je > 7,5 godina; Tablica 7).

16

Tablica 7

Rezultati ukupnog preživljenja (OS) iz ispitivanja EGF30008 (isključivo u HER2-pozitivnoj populaciji)

833932-3338040 Tyverb 1500 mg / dan + Letrozol 2,5 mg /dan N = 111 Letrozol 2,5 mg /dan + placebo N = 108 Unaprijed isplanirana analiza OS-a (provedena u vrijeme završne PFS analize, 03. lipnja 2008.) Medijan praćenja (godine) 2,64 2,64 Smrtni ishodi (%) 50 (45) 54 (50) Omjer hazardaa (95% CI), p-vrijednostb 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Završna analiza OS-a (post-hoc analiza, 07. kolovoza 2013.) Medijan praćenja (godine) 7,78 7,55 Smrtni ishodi (%) 86 (77) 78 (72) Omjer hazarda (95% CI), p-vrijednost 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Vrijednosti medijana iz Kaplan-Meier-ove analize; Omjer hazarda i p-vrijednosti iz Cox regresijskog modela prilagođeni za važne prognostičke čimbenike. a. Procjena omjera hazarda liječenja, gdje < 1 ukazuje na manji rizik s letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg u usporedbi s letrozol 2,5 mg + placebo. b. P-vrijednost iz Cox regresijskog modela, stratificirano prema mjestu bolesti i prethodnoj adjuvantnoj terapiji kod probira.

Elektrofiziologija srca

Učinak lapatiniba na QT interval je procijenjen u jednostruko slijepom, placebom kontroliranom, ukriženom ispitivanju s jednom sekvencom (placebo i aktivno liječenje) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima (EGF114271) (n=58). Tijekom četverodnevnog perioda liječenja, tri doze koje odgovaraju placebu su bile primijenjene u razmaku od 12 sati ujutro i navečer 1. dana, te ujutro 2. dan. Nakon toga su tri doze lapatiniba od 2000 mg primijenjene na isti način. Mjerenja, uključujući elektrokardiograme (EKG) i farmakokinetičke uzorke, su provedena na početku i u istim vremenskim točkama 2. i 4. dana.

U ocjenjivoj populaciji (n=37), maksimalna srednja vrijednost ΔΔQTcF (90% CI) od 8,75 ms (4,08; 13,42) je zabilježena 10 sati nakon ingestije treće doze lapatiniba od 2000 mg. ΔΔQTcF je premašio prag od 5 ms i gornja granica 90% CI je premašila prag od 10 ms u višekratnim vremenskim točkama. Rezultati za farmakodinamičku populaciju (n=52) su bili konzistentni s onima iz ocjenjive populacije (maksimum ΔΔQTcF (90% CI) od 7,91 ms (4,13; 11,68) je zabilježen 10 sati nakon ingestije treće doze lapatiniba od 2000 mg).

Postoji pozitivna povezanost između plazmatske koncentracije lapatiniba i ΔΔQTcF. Maksimalna prosječna koncentracija lapatiniba od 3920 (3450-4460) ng/ml (geometrijska srednja vrijednost/95% CI) premašuje geometrijsku srednju vrijednost Cmax.ss i vrijednosti 95% CI koje su opažene tijekom odobrenih režima doziranja. Dodatno povećanje u vršnoj izloženosti lapatinibu može se očekivati kada se lapatinib opetovano uzima s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2) ili istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Kada se lapatinib uzima u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, može se očekivati produljenje QTc intervala za 16.1 ms (12,6-20,3 ms) kao što je pokazano na predviđanju temeljenom na modelu (vidjeti dio 4.4).

Učinci hrane na izloženost lapatinibu

Bioraspoloživost, stoga i koncentracije lapatiniba u plazmi, povećavaju se prilikom jela, ovisno o sastavu i vremenu obroka. Doziranje lapatiniba jedan sat nakon obroka rezultira približno 2-3 puta većom sistemskom izloženosti u usporedbi s doziranjem jedan sat prije obroka (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

17

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tyverb u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene lapatiniba nije poznata, ali je ona nepotpuna te varijabilna (približno 70% koeficijent varijacije u AUC). Koncentracije u serumu pojavljuju se nakon prosječnog vremena zaostajanja od 0,25 sati (raspon od 0 do 1,5 sati). Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) lapatiniba postižu se oko 4 sata nakon unosa. Dnevno doziranje 1250 mg daje u stanju dinamičke ravnoteže geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije) Cmax od 2,43 (76%) μg/ml i AUC vrijednosti od 36,2 (79%) μg*hr/ml.

Sistemska izloženost lapatinibu povećava se kada se uzima s hranom. AUC vrijednosti lapatiniba bile su oko 3 do 4 puta više (Cmax oko 2,5 i 3 puta više) pri unosu s obrokom s niskim sadržajem masnoća (5% masnoća [500 kalorija]) ili obrokom s visokim sadržajem masnoća (50% masnoća [1000 kalorija], u usporedbi s primjenom u stanju gladovanja. Na sistemsku izloženost lapatinibu utječe vrijeme njegove primjene u odnosu na vrijeme uzimanja obroka. U odnosu na doziranje 1 sat prije doručka s niskim udjelom masnoća, srednje vrijednosti AUC bile su 2 do 3 puta više kada se lapatinib primjenjivao 1 sat nakon obroka s niskim odnosno visokim udjelom masnoća.

Distribucija

Lapatinib se u visokoj mjeri (više od 99%) veže za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. In vitro ispitivanja pokazuju da je lapatinib supstrat za prijenosne proteine BCRP (ABCG1) i p-glikoprotein (ABCB1). Lapatinib je također in vitro pokazao inhibiciju ovih efluksnih prijenosnih proteina, kao i jetrenog prijenosnog proteina za pohranu OATP 1B1 u klinički značajnim koncentracijama (IC50 vrijednosti bile su jednake 2,3 μg/ml). Klinički značaj ovih učinaka na farmakokinetiku drugih lijekova ili farmakološku aktivnost drugih antikancerogenih lijekova nije poznat.

Biotransformacija

Lapatinib se opsežno metabolizira, prvenstveno pomoću CYP3A4 i CYP3A5, s manjim doprinosom CYP2C19 i CYP2C8, do niza oksidiranih metabolita od kojih niti jedan ne čini više od 14% doze koja se nađe u stolici ili 10% koncentracije lapatiniba u plazmi.

Lapatinib inhibira CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 μg/ml) i CYP2C8 (0,3 μg/ml) in vitro u klinički značajnim koncentracijama. Lapatinib nije značajno inhibirao sljedeće enzime u mikrosomima ljudske jetre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 ili UGT enzime (in vitro IC50 vrijednosti bile su veće od ili jednake 6,9 μg/ml).

Eliminacija

Poluvijek lapatiniba, mjeren nakon jednokratnih doza, povećavao se s povećanjem doze. Međutim, dnevno doziranje lapatiniba rezultira postizanjem stanja dinamičke ravnoteže u roku 6 do 7 dana, upućujući na efektivni poluvijek od 24 sata. Lapatinib se uglavnom eliminira putem metabolizma pomoću CYP3A4/5. Izlučivanje putem žuči također može sudjelovati u eliminaciji. Primarni put izlučivanja lapatiniba i njegovih metabolita je stolicom. Ponovna pojava nepromijenjenog lapatiniba u stolici odgovara prosječno 27% (raspon 3 do 67%) oralne doze. Manje od 2% unesene oralne doze (lapatiniba i metabolita) izlučuje se putem urina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lapatiniba nije specifično ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u

18

bolesnika na hemodijalizi. Dostupni podaci pokazuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lapatiniba ispitivana je u ispitanika s umjerenim (n=8) ili teškim (n = 4) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh zbroj 7-9, odnosno viši od 9) i u 8 zdravih kontrolnih ispitanika. Sistemska izloženost (AUC) lapatinibu nakon jednokratne oralne doze od 100 mg se povećala za oko 56% i 85% u ispitanika s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez pri primjeni lapatiniba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Lapatinib je ispitivan na trudnim ženkama štakora i kunića kojima su dane oralne doze od 30, 60 i 120 mg/kg/dan. Nije bilo teratogenih učinaka, međutim, manje anomalije (pupčana arterija na lijevoj strani, vratno rebro i prijevremena osifikacija) pojavile su se kod štakora pri dozi ≥ 60 mg/kg/dan

(4 puta više od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Kod kunića, lapatinib je bio povezan s toksičnošću za majke pri 60 i 120 mg/kg/dan (8% odnosno 23% očekivane kliničke izloženosti kod ljudi) te pobačajem pri 120 mg/kg/dan. Pri ≥ 60 mg/kg/dan došlo je do smanjene tjelesne težine fetusa i manjih promjena na skeletu. Ispitivanja pre- i postnatalnog razvoja kod štakora pokazala su smanjenje u stopi preživljenja mladunčadi u razdoblju između poroda i 21. dana nakon poroda pri dozama od 60 mg/kg/dan ili više (5 puta više od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Najviša doza bez učinaka u ovom ispitivanju bila je 20 mg/kg/dan.

U ispitivanjima kancerogenosti najviših ispitivanih doza oralnog lapatiniba koje su rezultirale s AUC do 2 puta većom u miševa i mužjaka štakora te do 15 puta većom u ženki štakora primijećene su teške kožne lezije, u usporedbi s 1250 mg lapatiniba primijenjenog jednom dnevno u ljudi. Nije bilo dokaza o kancerogenosti u miševa. Incidencija benignih hemangioma mezenteričnih limfnih čvorova u štakora, u nekim skupinama bila je veća nego u usporednim kontrolama. Također je zabilježen i porast incidencije infarkta bubrega i papilarne nekroze u ženki štakora pri izloženosti 7 i 10 puta većoj nego u ljudi pri primjeni 1250 mg lapatiniba jednom dnevno. Značenje ovih nalaza za ljude nije poznato.

Nije bilo učinaka na funkciju gonada, parenje ili plodnost mužjaka ili ženke štakora pri dozama do 120 mg/kg/dan (ženke) i do 180 mg/kg/dan (mužjaci) (8 odnosno 3 puta više od očekivane kliničke izloženosti). Učinak na plodnost u ljudi nije poznat.

Lapatinib se nije pokazao klastogenim ili mutagenim u seriji analiza, uključujući analizu kromosomske aberacije kod kineskog hrčka, Amesov test, analizu kromosomske aberacije limfocita u ljudi i in vivo analizu kromosomske aberacije koštane srži u štakora.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična povidon (K30)

natrijev škroboglikolat, vrste A magnezijev stearat

Ovojnica tablete

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol (400)

19

polisorbat 80

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

Blisteri

2 godine

Boce

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

Tyverb je dostupan u blisterima ili bocama.

Blisteri

Doziranje kombinacije Tyverb / kapecitabin

Svako pakiranje lijeka Tyverb sadrži 70 filmom obloženih tableta u blisterima od folije (poliamid/ aluminij/ polivinilklorid/ aluminij), po 10 tableta u svakom. Svaka folija ima perforaciju po sredini kako bi omogućila odvajanje dijela blistera u dnevnu dozu od 5 tableta.

Višestruka pakiranja, koja sadrže 140 (2 pakiranja po 70) filmom obloženih tableta.

Doziranje kombinacije Tyverb / inhibitor aromataze

Svako pakiranje lijeka Tyverb sadrži 84 filmom obložene tablete u blisterima od folije (poliamid/ aluminij/ polivinilklorid/ aluminij), po 12 tableta u svakom. Svaka folija ima perforaciju po sredini kako bi omogućila odvajanje dijela blistera u dnevnu dozu od 6 tableta.

Boce

Tyverb je dostupan i u bocama od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 70, 84, 105 ili 140 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

20

Tyverb se koristi u liječenju određenih vrsta raka dojke (s prekomjerno izraženim HER2) koji se proširio izvan mjesta početnog tumora ili na druge organe (uznapredovali ili metastatski rak dojke). Može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih može ubiti.

Tyverb se propisuje za liječenje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Tyverb se propisuje u kombinaciji s kapecitabinom, za bolesnike koji su prethodno liječeni zbog uznapredovalog ili metastatskog raka dojke. To je prethodno liječenje metastatskog raka dojke moralo uključivati trastuzumab.

Tyverb se propisuje u kombinaciji s trastuzumabom, za bolesnike s metastatskim rakom dojke negativnim na hormonske receptore koji su prethodno liječeni drugim lijekovima za uznapredovali ili metastatski rak dojke.

Tyverb se propisuje u kombinaciji s inhibitorom aromataze, za bolesnike s metastatskim rakom dojke osjetljivim na hormone (rak dojke koji za koji je više vjerojatno da će rasti u prisustvu hormona), a za koje trenutno nije namijenjena kemoterapija.

Informacije o ovim lijekovima navedene su u odvojenim uputama koje su namijenjene bolesnicima. Upitajte svog liječnika za informaciju o ovim drugim lijekovima.

Nemojte uzimati Tyverb

· ako ste alergični na lapatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Budite posebno oprezni s lijekom Tyverb

Liječnik će provesti pretrage u svrhu provjere rada Vašeg srca prije i tijekom liječenja lijekom Tyverb.

Obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakvih problema sa srcem prije nego počnete uzimati Tyverb.

Prije nego počnete uzimati Tyverb Vaš liječnik također mora znati:

· ako imate bolest pluća

· ako imate upalu pluća

· ako imate bilo kakvih problema s jetrom

· ako imate bilo kakvih problema s bubrezima

· ako imate proljev (pogledajte dio 4.).

Prije i tijekom liječenja lijekom Tyverb Vaš će liječnik provesti pretrage u svrhu provjere rada jetre.

Obavijestite svog liječnika ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Ozbiljne kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije primijećene su pri primjeni lijeka Tyverb. Simptomi mogu uključivati kožni osip, mjehuriće i ljuštenje kože.

Obavijestite svog liječnika što je prije moguće ako Vam se pojavi bilo koji od tih simptoma.

Drugi lijekovi i Tyverb

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i biljne pripravke i lijekove koji se nabavljaju bez recepta.

Osobito je važno obavijestiti svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neki od dolje navedenih lijekova. Pojedini lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Tyverb ili Tyverb može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Ovi lijekovi uključuju određene lijekove iz sljedećih skupina:

· Gospina trava (Hypericum perforatum) – biljka čiji se ekstrakt koristi u liječenju depresije

· eritromicin, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, rifabutin, rifampicin, telitromicin – lijekovi koji se primjenjuju u liječenju infekcija

· ciklosporin – lijek koji se primjenjuje za potiskivanje rada imunološkog sustava, na primjer nakon presađivanja organa

· ritonavir, sakvinavir – lijekovi koji se primjenjuju u liječenju infekcije virusom HIV

· fenitoin, karbamazepin – lijekovi koji se primjenjuju u liječenju epileptičkih napadaja

· cisaprid – lijek koji se primjenjuje u liječenju određenih problema probavnog sustava

· pimozid – lijek koji se primjenjuje u liječenju određenih psihičkih poremećaja

· kinidin, digoksin – lijekovi koji se primjenjuju u liječenju određenih problema sa srcem

· repaglinid – lijek koji se primjenjuje u liječenju šećerne bolesti

· verapamil – lijek koji se primjenjuje u liječenju visokog krvnog tlaka ili srčanih poremećaja (angina pectoris)

· nefazodon – lijek koji se primjenjuje u liječenju depresije

· topotekan, paklitaksel, irinotekan, docetaksel – lijekovi koji se primjenjuju u liječenju određenih tipova raka

· rosuvastatin – lijek koji se primjenjuje u liječenju visokog kolesterola

· lijekovi koji smanjuju kiselost želuca – koji se primjenjuju u liječenju čira na želucu ili probavnih smetnji.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neki od ovih lijekova.

Liječnik će pregledati lijekove koje trenutno uzimate kako bi bio siguran da ne uzimate neki lijek koji se ne smije uzimati istodobno s lijekom Tyverb. Liječnik će Vam reći postoji li neki drugi lijek.

Tyverb s hranom i pićem

Nemojte piti sok od grejpa tijekom liječenja lijekom Tyverb. On može utjecati na način djelovanja lijeka.

Trudnoća i dojenje

Učinak lijeka Tyverb na trudnoću nije poznat. Tyverb se ne smije uzimati u trudoći, osim ako to Vaš liječnik izričito ne preporuči.

· Ako ste trudni ili planirate zatrudnjeti, obavijestite svog liječnika.

· Koristite pouzdanu metodu zaštite od trudnoće kako biste izbjegli trudnoću tijekom uzimanja lijeka Tyverb i još najmanje 5 dana nakon posljednje doze.

· Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Tyverb, obavijestite svog liječnika.

Nije poznato izlučuje li se Tyverb u majčino mlijeko. Nemojte dojiti ako uzimate Tyverb i još najmanje 5 dana nakon posljednje doze.

· Ako dojite ili planirate dojiti, obavijestite svog liječnika.

Posavjetujte se s Vašim liječnikom ili ljekarnikom prije početka uzimanja Tyverba ako u nešto niste sigurni.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vi ste odgovorni za odluku jeste li sposobni upravljati motornim vozilom ili za obavljanje drugih zadataka pri kojima je potrebna pojačana koncentracija. Zbog mogućih nuspojava lijeka Tyverb može doći do utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima. Ovi učinci opisani su u dijelu

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odlučiti o ispravnoj dozi lijeka Tyverb ovisno o vrsti raka dojke kojeg je potrebno liječiti.

Ukoliko Vam je propisan Tyverb u kombinaciji s kapecitabinom, uobičajena doza je 5 tableta lijeka Tyverb na dan, u jednoj dozi.

Ukoliko Vam je propisan Tyverb u kombinaciji s trastuzumabom, uobičajena doza je 4 tablete lijeka Tyverb na dan, u jednoj dozi.

Ukoliko Vam je propisan Tyverb u kombinaciji s inhibitorom aromataze, uobičajena doza je 6 tableta lijeka Tyverb na dan, u jednoj dozi.

Uzimajte propisanu dozu svakog dana sve dok Vam liječnik tako propisuje.

Liječnik će Vas savjetovati o dozi drugih antitumorskih lijekova koje trebate uzimati kao i o načinu njihova uzimanja.

Kako uzimati tablete

· Progutajte cijele tablete s vodom, jednu za drugom, svakog dana u isto vrijeme.

· Uzmite Tyverb ili najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat nakon obroka. Uzmite Tyverb svakog dana u isto vrijeme u odnosu na hranu, na primjer, možete uvijek uzimati tabletu sat vremena prije doručka.

Za vrijeme uzimanja lijeka Tyverb

· Ovisno nuspojavama koje doživite, liječnik Vam može preporučiti snižavanje doze ili privremeni prekid liječenja.

· Liječnik će Vam također raditi pretrage kako bi provjerio rad srca i jetre prije i tijekom liječenja lijekom Tyverb.

Ako uzmete više lijeka Tyverb nego što ste trebali

Odmah se obratite svojem liječniku ili ljekarniku. Ukoliko je moguće, pokažite im pakiranje.

Ako ste zaboravili uzeti Tyverb

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu prema rasporedu doziranja.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Teške alergijske reakcije su rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) i mogu se brzo razviti.

Simptomi mogu uključivati:

· osip na koži (uključujući svrbljivi, neravni osip)

· neuobičajeno piskanje ili poteškoće disanja

· oticanje očnih kapaka, usana ili jezika

· bolove u mišićima ili zglobovima

· gubitak svijesti ili nesvjesticu.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od ovih simptoma. Nemojte više uzeti nijednu tabletu.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· proljev (koji može dovesti do dehidracije i težih komplikacija)

Obavijestite svog liječnika bez odlaganja kod prvih znakova proljeva (rijetke stolice) jer je važno da se odmah počne liječiti. Također bez odlaganja obavijestite svog liječnika ako se proljev pogorša. Više informacija o načinima smanjivanja rizika za nastanak proljeva pogledajte na kraju dijela 4.

· osip, suha koža, svrbež

Obavijestite svog liječnika ukoliko dobijete osip. Više informacija o načinima smanjivanja rizika za nastanak kožnog osipa pogledajte na kraju odjeljka 4.

Ostale vrlo česte nuspojave uključuju:

· gubitak apetita

· mučninu

· povraćanje

· umor, osjećaj slabosti

· probavne smetnje

· zatvor

· osjetljivost usne šupljine/ranice u ustima

· bol u trbuhu

· probleme sa spavanjem

· bol u leđima

· bol u rukama i nogama

· bol u zglobovima ili leđima

· kožnu reakciju na dlanovima ili tabanima (uključujući trnce, utrnulost, bol, otečenost ili crvenilo)

· kašalj, nedostatak zraka

· glavobolju

· krvarenje iz nosa

· navale vrućine

· neuobičajen gubitak ili prorjeđivanje kose.

Obavijestite svog liječnika ako ovi simptomi poprime teži oblik ili počnu stvarati probleme.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· utjecaj na rad srca

U većini slučajeva učinak na rad srca neće stvarati nikakve simptome. Ukoliko se simptomi povezani s ovom nuspojavom pojave, vrlo vjerojatno će uključivati nepravilan srčani ritam i nedostatak zraka.

· problemi s jetrom koji mogu prouzročiti svrbež, žutilo očiju ili kože (žutica), ili tamnu boju urina ili bol ili neugodu u desnom gornjem dijelu trbuha

· poremećaji noktiju – kao što su blage infekcije ili oticanje zanoktica

· kožne fisure (duboke pukotine na koži ili ispucana koža)

Obavijestite svog liječnika ako Vam se pojavi bilo koji od ovih simptoma.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· upala pluća potaknuta primjenom lijeka, što može dovesti do nedostatka zraka ili kašlja Odmah obavijestite svog liječnika ako dobijete neki od ovih simptoma.

Ostale manje česte nuspojave uključuju:

· rezultate pretraga krvi koji pokazuju promjene u radu jetre (uglavnom blage i privremene)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· teške alergijske reakcije (pogledajte početak odjeljka 4)

Učestalost nekih nuspojava je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

· nepravilni otkucaji srca (promjene u električnoj aktivnosti srca)

· teške kožne reakcije koje mogu uključivati: osip, crvenilo kože, mjehuriće na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućicu i bilo koju kombinaciju navedenih reakcija

· plućna arterijska hipertenzija (povišen krvni tlak u plućnim arterijama (krvnim žilama pluća))

Ako primijetite druge nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primijetite nuspojave koje nisu navedene u

ovoj uputi.

Smanjenje rizika za nastanak proljeva i kožnog osipa

Tyverb može uzrokovati teški proljev.

Ukoliko imate proljev dok uzimate Tyverb:

· obilno pijte tekućinu (8 do 10 čaša na dan) kao što je voda, sportski napitci i druge bistre tekućine

· jedite hranu sa smanjenim udjelom masnoća i bogatu bjelančevinama umjesto masne i začinjene hrane

· jedite kuhano povrće umjesto sirovog te uklonite koru s voća prije jela

· izbjegavajte mlijeko i mliječne proizvode (uključujući i sladoled)

· izbjegavajte biljne pripravke (neki mogu uzrokovati proljev).

Obavijestite svog liječnika ukoliko se proljev nastavi.

Tyverb može uzrokovati kožni osip

Liječnik će pregledati Vašu kožu prije i tijekom liječenja. Da biste njegovali osjetljivu kožu:

· za kupanje koristite sredstvo za čišćenje bez sapuna

· koristite hipoalergijske, kozmetičke preparate bez mirisa

· koristite kremu za sunčanje (faktor za zaštitu od sunca 30 ili viši).

Obavijestite svog liječnika ukoliko dobijete osip na koži.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili boci i kutiji.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tyverb sadrži

- Djelatna tvar u lijeku Tyverb je lapatinib. Svaka filmom obložena tableta sadrži 250 mg lapatiniba u obliku lapatinibditosilat hidrata.

- Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, povidon (K30), natrijev škroboglikolat (vrsta A), magnezijev stearat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol (400), polisorbat 80, žuti željezov oksid (E172), i crveni željezov oksid (E172).

Kako Tyverb izgleda i sadržaj pakiranja

Tyverb filmom obložene tablete su ovalne, bikonveksne, žute filmom obložene tablete, s oznakom „GS XJG“ na jednoj strani.

Tyverb je dostupan u blisterima ili u bocama:

Blisteri

Svako pakiranje Tyverba sadrži 70 ili 84 tablete u blisterima od aluminijske folije, svaki sa 10 ili 12 tableta. Svaka folija ima perforaciju po sredini kao bi omogućila odvajanje u dva blistera od 5 ili 6 tableta, ovisno o veličini pakiranja.

Tyverb je također dostupan u višestrukim pakiranjima koja sadrže 140 tableta, a sastoje se od 2 pakiranja, svako sa 70 tableta.

Boce

Tyverb je dostupan i u plastičnim bocama koje sadrže 70, 84, 105 ili 140 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos

Španjolska

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.