Tukysa*

TUKYSA je indicirana u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom za liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koji su prethodno primili najmanje 2 anti-HER2 režima liječenja.

Liječenje lijekom TUKYSA mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg tukatiniba (dvije tablete od 150 mg) uzeta dvaput dnevno kontinuirano u

2

kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom, u dozama opisanim u tablici 1. Za daljnje informacije o istodobno primjenjivanom trastuzumabu i kapecitabinu pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka. Komponente ovog režima liječenja mogu se primijeniti u bilo kojem redoslijedu.

Tablica 1: Preporučeno doziranje

Liječenje lijekom TUKYSA potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, potrebno je da bolesnik uzme svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme prema rasporedu.

Prilagodba doze

Preporučene prilagodbe doze tukatiniba za bolesnike s nuspojavama (vidjeti dio 4.8) navedene su u tablicama 2 i 3. Za istodobno primjenjivani trastuzumab i kapecitabin pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka za prilagodbe doze zbog toksičnosti za koje se sumnja da su uzrokovane tim terapijama.

Tablica 2: Preporučena smanjenja doze tukatiniba zbog nuspojava

1. Potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka TUKYSA u bolesnika koji ne mogu podnositi 150 mg peroralno dvaput dnevno.

3

Tablica 3: Preporučene prilagodbe doza tukatiniba zbog nuspojava

902207-7257274NuspojavaTežina1Prilagodba doziranja tukatiniba proljev1. i 2. stupanjNije potrebna prilagodba doze.3. stupanj bez liječenja proljevaZapočeti ili intenzivirati odgovarajuće liječenje. Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u istoj razini doze.3. stupanj uz liječenje proljevaZapočeti ili intenzivirati odgovarajuće liječenje. Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razini doze.4. stupanjTrajno prekinuti primjenu tukatiniba.povišeni ALT, AST ili ukupni bilirubin2bilirubin 1. stupnja (> GGN do 1,5 x GGN)Nije potrebna prilagodba doze.bilirubin 2. stupnja (> 1,5 do 3 x GGN)Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u istoj razini doze.ALT ili AST 3. stupnja (> 5 do 20 × GGN)ILIbilirubin 3. stupnja (> 3 do 10 × GGN)Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razini doze.ALT ili AST 4. stupnja (> 20 × GGN)ILIbilirubin 4. stupnja (> 10 × GGN)Trajno prekinuti primjenu tukatiniba.ALT ili AST > 3 × GGNIBilirubin > 2 × GGNTrajno prekinuti primjenu tukatiniba.druge nuspojave1. i 2. stupanjNije potrebna prilagodba doze.3. stupanjPrekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razini doze.4. stupanjTrajno prekinuti primjenu tukatiniba.1. Stupnjevi temeljeni na verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

2..Kratice: GGN = gornja granica normale; ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza

Istodobna primjena s inhibitorima CYP2C8

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8. Ako se istodobna primjena sa snažnim inhibitorom CYP2C8 ne može izbjeći, potrebno je smanjiti početnu dozu tukatiniba na 100 mg peroralno dvaput dnevno. Nakon prestanka primjene snažnog inhibitora CYP2C8 u trajanju od 3 poluvijeka eliminacije, potrebno je nastaviti primjenu tukatiniba u dozi koja

4

je bila uzimana prije početka primjene inhibitora (vidjeti dio 4.4 i dio 4.5). Kod primjene umjerenih inhibitora CYP2C8, potrebno je pojačati praćenje zbog moguće pojave toksičnosti lijeka TUKYSA.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Tukatinib nije ispitan u bolesnika u dobi iznad 80 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) preporučuje se smanjena početna doza od 200 mg peroralno dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka TUKYSA u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

TUKYSA se primjenjuje peroralno. Tablete je potrebno progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja (vidjeti dio 5.2).

Lijek TUKYSA potrebno je uzimati u razmaku od približno 12 sati, u isto vrijeme svakog dana, s hranom ili bez nje. Lijek TUKYSA smije se uzimati u isto vrijeme s kapecitabinom.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Laboratorijske pretrage

Povišeni ALT, AST i bilirubin

Tijekom liječenja tukatinibom prijavljeni su povišeni ALT, AST i bilirubin (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti ALT, AST i ukupni bilirubin svaka tri tjedna ili prema kliničkoj indikaciji. Na temelju težine nuspojave, liječenje tukatinibom potrebno je prekinuti, potom smanjiti dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Povišeni kreatinin bez oštećene funkcije bubrega

Povišeni kreatinin u serumu (srednja vrijednost povećanja od 30%) bio je opažen zbog inhibicije bubrežnog tubularnog transporta kreatinina bez utjecaja na glomerularnu funkciju (vidjeti dio 4.8). Za određivanje oštećenosti funkcije bubrega, mogu se razmotriti drugi markeri koji se ne temelje na kreatininu, poput uree u krvi, cistatina C ili izračunate brzine glomerularne filtracije (GFR).

Proljev

Tijekom liječenja tukatinibom prijavljen je proljev, uključujući teške događaje poput dehidracije, hipotenzije, akutne ozljede bubrega i smrti (vidjeti dio 4.8). Ako se javi proljev, potrebno je primijeniti antidijaroike prema kliničkoj indikaciji. Za proljev ≥ 3. stupnja, potrebno je prekinuti liječenje tukatinibom, potom smanjiti dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2). U slučaju upornog proljeva 2. stupnja uz istodobnu mučninu i/ili povraćanje ≥ 2. stupnja, odmah treba uvesti i

5

medicinsko zbrinjavanje. Potrebno je provesti dijagnostičke testove prema kliničkoj indikaciji radi isključenja infekcije kao uzroka proljeva 3. ili 4. stupnja ili proljeva bilo kojeg stupnja povezanog s komplikacijama (dehidracijom, vrućicom, neutropenijom).

Embriofetalna toksičnost

Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i njegovog mehanizma djelovanja, tukatinib može imati štetne učinke na fetus ako se primjenjuje u trudnica. U ispitivanjima reprodukcije na životinjama, primjena tukatiniba u skotnih kunića tijekom organogeneze uzrokovala je fetalne abnormalnosti pri maternalnoj izloženosti sličnoj kliničkim izloženostima pri preporučenoj dozi.

Potrebno je savjetovati trudnice o potencijalnom riziku za fetus. Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom primjene liječenja i još najmanje

1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6). Muškim bolesnicima s partnericom reproduktivne dobi potrebno je također savjetovati da koriste učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

Osjetljivi supstrati CYP3A

Tukatinib je snažan inhibitor CYP3A. Stoga tukatinib može imati interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A što može dovesti do povećanih plazmatskih koncentracija drugog lijeka (vidjeti dio 4.5). Ako se tukatinib istodobno primjenjuje s drugim lijekovima, potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava tog lijeka radi preporuka za istodobnu primjenu s inhibitorima CYP3A. Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje tukatinibom i supstratima CYP3A kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih nuspojava. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti doziranje supstrata CYP3A u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka.

Supstrati P-gp prijenosnika

Istodobna primjena tukatiniba i supstrata P-gp prijenosnika povisila je plazmatske koncentracije supstrata P-gp prijenosnika što može povisiti toksičnost povezanu sa supstratom P-gp prijenosnika. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze supstrata P-gp prijenosnika (uključujući osjetljive crijevne supstrate poput dabigatrana) u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka. Supstrate P-gp prijenosnika potrebno je primjenjivati s oprezom kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti.

Snažni induktori CYP3A/umjereni induktori CYP2C8

Istodobna primjena tukatiniba i snažnog induktora CYP3A ili umjerenog induktora CYP2C8 snizili su koncentracije tukatiniba što može smanjiti aktivnost tukatiniba. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorom CYP3A ili umjerenim induktorom CYP2C8.

Snažni/umjereni inhibitori CYP2C8

Istodobna primjena tukatiniba i snažnog inhibitora CYP2C8 povećala je koncentracije tukatiniba što može povećati rizik od toksičnosti tukatiniba. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 (vidjeti dio 4.2).

Nema kliničkih podataka o utjecaju istodobne primjene umjerenih inhibitora CYP2C8 na koncentracije tukatiniba. Kod primjene umjerenih inhibitora CYP2C8, potrebno je povećati praćenje zbog moguće pojave toksičnosti tukatiniba.

Informacije o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 55,3 mg natrija po dozi od 300 mg. To odgovara 2,75 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

6

Ovaj lijek sadrži 60,6 mg kalija po dozi od 300 mg. O tome treba voditi računa kod bolesnika koji imaju oštećenu funkciju bubrega ili su na prehrani s ograničenjem unosa kalija (prehrani s niskim sadržajem kalija).

Tukatinib se primarno metabolizira enzimom CYP2C8. Tukatinib je metabolizmom uvjetovan inaktivator CYP3A i inhibira bubrežne prijenosnike metformina i kreatinina. Tukatinib je supstrat P-gp-a.

Učinci drugih lijekova na tukatinib

Induktori CYP3A/CYP2C8

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i rifampicina (snažnog induktora CYP3A i umjerenog induktora CYP2C8) rezultirala smanjenim koncentracijama tukatiniba (0,6 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 0,5; 0,8) i 0,5 x vrijednosti AUC (90 % CI: 0,4; 0,6)). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i snažnih induktora CYP3A ili umjerenih induktora CYP2C8 poput rifampicina, fenitoina, gospine trave ili karbamazepina, jer to može rezultirati smanjenom aktivnošću tukatiniba (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2C8

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i gemfibrozila (snažnog inhibitora CYP2C8) rezultirala povećanim koncentracijama tukatiniba (1,6 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 1,5; 1,8) i 3,0 x vrijednosti AUC (90 % CI: 2,7; 3,5)). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i snažnih inhibitora CYP2C8 poput gemfibrozila, jer to može rezultirati povećanim rizikom od toksičnosti tukatiniba (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A) rezultirala povećanim koncentracijama tukatiniba (1,3 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 1,2; 1,4) i 1,3 x vrijednosti AUC (90 % CI: 1,3; 1,4)). Nije potrebna prilagodba doze.

Inhibitori protonske pumpe

Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija lijekova provedenih s tukatinibom, nisu opažene interakcije lijekova kada je tukatinib kombiniran s omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe). Nije potrebna prilagodba doze.

Učinci tukatiniba na druge lijekove

Supstrati CYP3A

Tukatinib je snažan inhibitor CYP3A. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena tukatiniba i midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A) rezultirala povećanim koncentracijama midazolama (3,0 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 2,6; 3,4) i 5,7 x vrijednosti AUC (90 % CI: 5,0; 6,5)). Istodobna primjena tukatiniba i osjetljivih supstrata CYP3A poput alfentanila, avanafila, buspirona, darifenacina, darunavira, ebastina, everolimusa, ibrutiniba, lomitapida, lovastatina, midazolama, naloksegola, sakvinavira, simvastatina, sirolimusa, takrolimusa, tipranavira, triazolama i vardenafila, može povećati njihovu sistemsku izloženost, što može povećati toksičnost povezanu sa supstratom CYP3A. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i supstrata CYP3A kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je sniziti doziranje supstrata CYP3A u skladu s njihovim sažetkom opisa svojstava lijeka.

Supstrati P-gp

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena tukatiniba i digoksina (osjetljivog supstrata P-gp) rezultirala povećanim koncentracijama digoksina (2,4 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 1,9; 2,9) i 1,5 x vrijednosti AUC (90 % CI: 1,3; 1,7)). Istodobna primjena tukatiniba i

7

supstrata P-gp može povisiti plazmatske koncentracije supstrata P-gp, što može povisiti toksičnost povezanu sa supstratom P-gp. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze supstrata P-gp (uključujući osjetljive crijevne supstrate poput dabigatrana) u skladu s njihovim sažetkom opisa svojstava lijeka, a supstrate P-gp potrebno je primjenjivati s oprezom kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP2C8

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena tukatiniba i repaglinida (supstrata CYP2C8) rezultirala povećanim koncentracijama repaglinida (1,7 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 1,4; 2,1) i 1,7 x vrijednosti AUC (90 % CI: 1,5; 1,9)). Nije potrebna prilagodba doze.

Supstrati MATE1/2K

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena tukatiniba i metformina (supstrata MATE1/2K) rezultirala povećanim koncentracijama metformina (1,1 x vrijednosti Cmax (90 % CI: 1,0; 1,2) i 1,4 x vrijednosti AUC (90 % CI: 1,2; 1,5)). Tukatinib je smanjio bubrežni klirens metformina bez učinka na brzinu glomerularne filtracije mjerenu prema klirensu ioheksola te serumskom cistatinu C. Nije potrebna prilagodba doze.

Supstrati CYP2C9

Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija lijekova provedenih s tukatinibom, nisu bile opažene interakcije lijekova kada je tukatinib kombiniran s tolbutamidom (osjetljivim supstratom CYP2C9). Nije potrebna prilagodba doze.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, tukatinib može uzrokovati štetne farmakološke učinke kada se primjenjuje u žena tijekom trudnoće i/ili u fetusa/novorođenčeta. Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću i koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon liječenja. Muškim bolesnicima s partnericom reproduktivne dobi potrebno je također savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Također pogledati dio 4.6 u sažetku opisa svojstava lijeka za trastuzumab i kapecitabin.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tukatiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). TUKYSA se ne smije primijeniti tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje tukatinibom. Prije započinjanja liječenja tukatinibom potrebno je provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja, mora joj se objasniti potencijalna opasnost za fetus/novorođenče.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se tukatinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TUKYSA. Dojenje se može nastaviti 1 tjedan nakon završetka liječenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti u muškaraca ili žena. Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, tukatinib može smanjiti plodnost u žena reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).

8

TUKYSA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod ocjenjivanja bolesnikove sposobnosti da izvodi zadatke koji zahtijevaju procjenjivačke, motoričke ili kognitivne vještine, potrebno je razmotriti klinički status bolesnika.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave 3. i 4. stupnja (≥5 %) tijekom liječenja su proljev (13 %), povišeni ALT (6 %) i povišeni AST (5 %).

Ozbiljne nuspojave javile su se u 29 % bolesnika liječenih tukatinibom i uključuju proljev (4 %), povraćanje (3 %) i mučninu (2 %).

Nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka TUKYSA javile su se u 6 % bolesnika; najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su proljev (1 %) i povišeni ALT (1 %). Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze lijeka TUKYSA javile su se u 23 % bolesnika; najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su proljev (6 %), povišeni ALT (5%) i povišeni AST (4 %).

Tablični popis nuspojava

Podaci sažeti u ovom dijelu odražavaju izloženost lijeku TUKYSA u 431 bolesnika s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom dojke, koji su primali lijek TUKYSA u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom u sklopu dva ispitivanja, HER2CLIMB i ONT-380-005 (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti lijeku TUKYSA u sklopu tih ispitivanja bio je 7,4 mjeseci (raspon: < 0,1- 43,6).

Nuspojave opažene tijekom liječenja navedene su u ovom dijelu prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nema specifičnog antidota, a korist hemodijalize u liječenju predoziranja tukatinibom nije poznata. U slučaju predoziranja, potrebno je prekinuti liječenje tukatinibom i primijeniti opće suportivne mjere.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaza, ATK oznaka: L01EH03.

Mehanizam djelovanja

Tukatinib je reverzibilan, potentan i selektivan inhibitor tirozin kinaze HER2. U testovima staničnih signalnih puteva, tukatinib je > 1000 puta selektivniji za HER2 u usporedbi s receptorom epidermalnog faktor rasta. In vitro, tukatinib inhibira fosforilaciju receptora HER2 i HER3, što rezultira inhibicijom daljnje kaskade staničnih signalnih puteva i inhibicijom stanične proliferacije te inducira smrt u tumorskim stanicama koje ovise o HER2. In vivo, tukatinib inhibira rast tumora koji

10

ovise o HER2, a kombinacija tukatiniba i trastuzumaba pokazala je pojačanu antitumorsku aktivnost in vitro i in vivo u usporedbi sa svakim od ta dva lijeka pojedinačno.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

Višekratne doze od 300 mg tukatiniba dvaput dnevno nije imalo učinak na QTc interval u ispitivanju TQT u zdravih ispitanika.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost tukatiniba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom bila je ocijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, globalnom ispitivanju s aktivnim komparatorom (HER2CLIMB). Uključeni bolesnici imali su HER2 pozitivan lokalno uznapredovali, neoperabilni ili metastatski rak dojke, s ili bez metastaza na mozgu te su prethodno liječeni trastuzumabom, pertuzumabom i trastuzumab emtanzinom (T-DM1) zasebno ili u kombinaciji, u neoadjuvantnom, adjuvantnom ili metastatskom okruženju. Pretjerani izražaj ili amplifikacija gena HER2 bili su potvrđeni analizom središnjeg laboratorija (engl. central laboratory analysis). Bolesnici s metastazama na mozgu, uključujući one s neliječenim ili napredujućim lezijama, bili su podobni za uključivanje ako su bili neurološki stabilni i ako za njih nije bilo nužno hitno zračenje mozga ili kirurški zahvat. Bolesnici za koje je bila nužna hitna lokalna intervencija, mogli su primiti lokalnu terapiju te se naknadno uključiti. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s neliječenim

metastazama na mozgu i bolesnike s liječenim metastazama na mozgu čije je stanje bilo stabilno ili se pogoršavalo nakon posljednjeg zračenja ili kirurškog zahvata na mozgu. Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su primili sistemske kortikosteroide (≥ 2 mg ukupnog dnevnog deksametazona ili ekvivalenta) zbog kontrole simptoma metastaza na CNS-u < 28 dana prije prve doze ispitivanog liječenja. Iz ispitivanja su također bili isključeni bolesnici s leptomeningealnom bolešću. Bolesnici koji su prethodno bili liječeni inhibitorima HER2 tirozin kinaze bili su isključeni uz izuzetak bolesnika koji su primali lapatinib tijekom ≤ 21 dana, a primjena lijeka je bila prekinuta zbog razloga koji nisu bili progresija bolesti ili teška toksičnost. Za bolesnike s tumorima pozitivnim na hormonski receptor, nije bila dopuštena endokrina terapija kao istodobna terapija, uz izuzetak agonista hormona koji oslobađaju gonadotropine radi supresije ovarija u predmenopauzalnih žena.

Ukupno je 612 bolesnika bilo randomizirano 2:1 radi primanja tukatiniba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom (N=410) ili placeba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom (N=202). Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnim ili preboljelim metastazama u mozgu (da naspram ne), statusu ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) za opće stanje bolesnika (0 naspram 1) i regiji (SAD, Kanada ili ostatak svijeta).

Demografski podaci bolesnika bili su uravnoteženi između liječenih skupina. Medijan dobi je bio 54 godina (raspon: 25 do 82); 116 (19 %) bolesnika bili su u dobi od 65 godina ili stariji.

444 bolesnika bili su bijelci (73 %) i 607 njih su bile žene (99 %). 314 bolesnika (51 %) imalo je status ECOG u vrijednosti 1, a 298 bolesnika (49 %) imalo je status ECOG u vrijednosti 0. Kod šezdeset posto njih je bolest bila pozitivna na receptor za estrogen i/ili progesteron. Četrdeset i osam posto bolesnika imalo je prisutne ili preboljele metastaze u mozgu; od toga je 23 % imalo neliječene metastaze u mozgu, 40 % je imalo liječene, ali stabilne metastaze u mozgu i 37 % je imalo liječene, ali radiografski progresivne metastaze na mozgu. Pored toga, 49 % bolesnika je imalo metastaze na plućima, 35 % je imalo metastaze na jetri, a 14 % metastaze na koži. Bolesnici su imali medijan od 4 (raspon: 2 do 17) prethodne linije sistemske terapije i medijan od 3 (raspon: 1 do 14) prethodne linije sistemske terapije u metastatskom okruženju. Svi bolesnici su prethodno primili liječenja temeljena na trastuzumabu i trastuzumab emtanzinu, dok su svi osim dva bolesnika imali prethodno liječenje temeljeno na pertuzumabu.

Tukatinib ili placebo, 300 mg peroralno dvaput na dan, bili su primjenjivani do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trastuzumab je bio primijenjen intravenski kao udarna doza od 8 mg/kg 1. dana 1. ciklusa, nakon čega je slijedila doza održavanja od 6 mg/kg 1. dana u svakom narednom

11

ciklusu od 21 dana. Druga mogućnost doziranja za trastuzumab bila je fiksna doza od 600 mg primijenjena supkutano 1. dana u svakom ciklusu od 21 dana. Kapecitabin, 1000 mg/m2 peroralno dvaput na dan, bio je primijenjen tijekom 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dana.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema procjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR) u prvih 480 randomiziranih bolesnika. U ovoj populaciji, medijan trajanja izloženosti tukatinibu bio je 7,3 mjeseci (raspon: < 0,1- 35,1) za bolesnike u skupini

tukatinib + trastuzumab + kapecitabin naspram 4,4 mjeseci (raspon: < 0,1- 24,0) izloženosti placebu za bolesnike u skupini placebo + trastuzumab + kapecitabin. Slične razlike u izloženosti bile su uočene za trastuzumab i kapecitabin.

Sekundarne mjere ishoda bile su ocijenjene u svih randomiziranih bolesnika (N=612) i uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), PFS kod bolesnika s preboljelim ili prisutnim metastazama na mozgu (PFSBrainMets) i potvrđenu stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR).

Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda bili su konzistentni u svim prethodno specificiranim podskupinama: status receptora hormona, prisutne ili preboljele metastaze na mozgu, status ECOG i regija. PFS određen od strane ispitivača bio je konzistentan PFS-u ocijenjenom od strane BICR-a.

Rezultati djelotvornosti iz primarne analize sažeti su u tablici 5 i slikama 1 i 2.

Izloženost tukatinibu u plazmi (AUCinf i Cmax) pokazala je povećanja ovisna o dozi pri peroralnim dozama od 50 do 300 mg (0,17 do 1 puta preporučene doze). Tukatinib je pokazao nakupljanje od 1,7 puta za AUC i nakupljanje od 1,5 puta za Cmax nakon primjene 300 mg tukatiniba dvaput dnevno tijekom 14 dana. Vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže bilo je približno 4 dana.

Apsorpcija

Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg tukatiniba, medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi bio je približno 2,0 sata (raspon: 1,0 do 4,0 sata).

Učinci hrane

Nakon primjene jednokratne doze tukatiniba u 11 ispitanika nakon obroka bogatog mastima (približno 58 % masti, 26 % ugljikohidrata i 16 % proteina), srednja vrijednost AUCinf povećala se za 1,5 puta, Tmax je s 1,5 sati prešao na 4,0 sati, a Cmax je ostao nepromijenjen. Učinak hrane na farmakokinetiku tukatiniba nije bio klinički značajan, pa se tukatinib smije primijeniti bez obzira na hranu.

15

Distribucija

Prividni volumen distribucije tukatiniba bio je približno 1670 l u zdravih ispitanika nakon jednokratne doze od 300 mg. Vezanje za proteine u plazmi bilo je 97,1 % pri klinički relevantnim koncentracijama.

Biotransformacija

Tukatinib se primarno metabolizira pomoću enzima CYP2C8, a u nešto manjem opsegu putem CYP3A i aldehid oksidaze.

In vitro ispitivanja interakcija lijekova

Tukatinib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A.

Tukatinib je reverzibilni inhibitor enzima CYP2C8 i CYP3A te vremenski ovisan inhibitor enzima CYP3A pri klinički relevantnim koncentracijama.

Tukatinib ima nizak potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1 pri kliničkim relevantnim koncentracijama.

Tukatinib je supstrat P-gp i BCRP. Tukatinib nije supstrat za OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP.

Tukatinib inhibira transport metformina posredovan proteinom MATE1/MATE2-K i transport kreatinina posredovan proteinom OCT2/MATE1. Povećanje kreatinina u serumu opaženo u kliničkim ispitivanjima s tukatinibom uzrokovano je inhibicijom tubularne sekrecije kreatinina putem OCT2 i MATE1.

Eliminacija

Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg, tukatinib je eliminiran iz plazme uz geometrijski srednji poluvijek od približno 8,5 sati i prividni klirens od 148 l/h u zdravih ispitanika.

Ekskrecija

Tukatinib se uglavnom eliminira putem jetre i žuči, a njegova eliminacija putem bubrega nije značajna. Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg 14C-tukatiniba, približno 85,8% ukupne radioaktivno označene doze bilo je prisutno u fecesu (15,9% primijenjene doze kao nepromijenjeni tukatinib), a 4,1 % u urinu uz ukupan potpuni povrat od 89,9% unutar 312 sati nakon doze. U plazmi je približno 75,6 % plazmatske radioaktivnosti bilo nepromijenjeno, 19% je bilo pripisano identificiranim metabolitima, a približno 5 % nije bilo dodijeljeno.

Posebne populacije

Na temelju analize populacijske farmakokinetike prema demografskim karakteristikama, dob

(< 65 godina (N=211); ≥ 65 godina (N=27)), albumin (25,0 do 52,0 g/l), klirens kreatinina (CLcr 60 do 89 ml/min (N=89); CLcr 30 do 59 ml/min (N=5)), tjelesna težina (40,7 do 138,0 kg) i rasa (bijelci (N=168), crnci (N=53) ili Azijati (N=10)) nisu imali klinički značajan učinak na izloženost tukatinibu. Nema podataka za ispitanike s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije bilo posebnih ispitivanja za ocjenu farmakokinetike tukatiniba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Blago (Child-Pugh A) i umjereno (Child-Pugh B) oštećenje funkcije jetre nije imalo klinički značajan učinak na izloženost tukatinibu. Tukatinib AUCinf bio je povećan za 1,6 puta u ispitanika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Nema podataka za bolesnike s rakom dojke koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.

16

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s tukatinibom.

Tukatinib nije bio klastogen ili mutagen u standardnim testovima genotoksičnosti.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima bili su opaženi smanjeni broj žutih tijela/cista žutog tijela, povećani broj intersticijskih stanica jajnika, atrofija uterusa i mucifikacija vagine pri dozama ≥ 6 mg/kg/dan primijenjenim dvaput dnevno što odgovara 0,09 puta izloženosti u ljudi na temelju AUC0-12 pri preporučenoj dozi. Nisu bili opaženi histološki učinci na muške ili ženske reproduktivne organe na makaki majmunima ili na muškim reproduktivnim organima na štakorima pri dozama koje rezultiraju izloženostima do 8 puta (na majmunima) ili 13 puta (na štakorima) većim od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi temeljenoj na AUC0-12.

Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja bila su provedena na kunićima i štakorima. Na skotnim kunićima bile su opažene povećane resorpcije, smanjeni postoci živih fetusa te skeletne, visceralne i vanjske malformacije na fetusima pri ≥ 90 mg/kg/dan; pri toj dozi maternalna izloženost približno odgovara izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi temeljenoj na AUC. Na skotnim štakorima opažena je smanjena maternalna tjelesna težina i povećanje tjelesne težine pri dozama ≥ 90 mg/kg/dan. Fetalni učinci u vidu smanjenih težina i odgođene osifikacije bili su opaženi pri ≥ 120 mg/kg/dan; pri toj dozi maternalna izloženost je približno 6 puta veća od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi temeljenoj na AUC.

Jezgra tablete kopovidon (E1208) krospovidon (E1202) natrijev klorid kalijev klorid (E508)

natrijev hidrogenkarbonat (E500)

silicijev dioksid, koloidni bezvodni (E551) magnezijev stearat

mikrokristalična celuloza

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

talk (E553b)

žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

17

OPA/Al/PVC blister zatvoren aluminijskom folijom.

TUKYSA 50 mg filmom obložene tablete

Jedna kutija sadrži 88 filmom obloženih tableta (11 blistera s 8 tableta u jednom blisteru).

TUKYSA 150 mg filmom obložene tablete

Jedna kutija sadrži 84 filmom obloženih tableta (21 blister s 4 tablete u jednom blisteru).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je TUKYSA

TUKYSA je lijek za rak dojke. Sadrži djelatnu tvari tukatinib i spada u skupinu lijekova pod nazivom inhibitori protein kinaza koji sprječavaju rast nekih vrsta stanica raka u tijelu.

Za što se TUKYSA koristi

TUKYSA se koristi za odrasle oboljele od raka dojke koji:

- imaju receptor (metu) na stanicama raka pod nazivom receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2 pozitivan rak dojke)

- proširio se izvan primarnog tumora ili na druge organe poput mozga ili se ne može ukloniti kirurškim zahvatom

- prethodno je bio liječen određenim drugim terapijama protiv raka dojke

TUKYSA se uzima s dva druga lijeka protiv raka, trastuzumabom i kapecitabinom. Za ove lijekove dostupne su zasebne upute o lijeku. Obratite se liječniku da Vas obavijesti o njima.

Kako TUKYSA djeluje

TUKYSA djeluje tako da blokira receptore HER2 na stanicama raka. HER2 stvara signale koji mogu pomoći stanicama raka da rastu, a blokiranje tih signala može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih čak uništiti.

Nemojte uzimati lijek TUKYSA

 ako ste alergični na tukatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

 Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek TUKYSA ako imate problema s jetrom. Tijekom liječenja Vaš liječnik će provesti testove radi provjere funkcije jetre.

 TUKYSA može uzrokovati teški proljev. Odmah se obratite liječniku pri prvom znaku proljeva (vodenastih stolica) ili ako imate uporan proljev s mučninom i/ili povraćanjem.

 Ako ga uzme trudnica, TUKYSA može uzrokovati oštećenje nerođenog djeteta. Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek TUKYSA ako mislite da ste možda trudni ili planirate imati dijete. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje” u nastavku.

Djeca i adolescenti

TUKYSA se ne smije primijeniti u djece mlađe od 18 godina. Sigurnost lijeka TUKYSA i njegova djelotvornost nisu ispitani u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i TUKYSA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu utjecati na način kako TUKYSA djeluje ili TUKYSA može utjecati na način kako oni djeluju. Ti lijekovi uključuju neke lijekove u sljedećim skupinama:

 gospina trava – biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije

 itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija  rifampicin – koristi se za liječenje bakterijskih infekcija

 darunavir, sakvinavir, tipranavir – koriste se za liječenje HIV-a

 fenitoin, karbamazepin – koriste se za liječenje epilepsije ili bolnog stanja lica pod nazivom trigeminalna neuralgija ili za kontrolu ozbiljnog poremećaja raspoloženja kada drugi lijekovi ne djeluju

 buspiron – koristi se za liječenje određenih problema s mentalnim zdravljem

 sirolimus, takrolimus – koriste se za kontrolu imunološkog odgovora nakon presađivanja  digoksin – koristi se za liječenje problema sa srcem

 lomitapid, lovastatin – koriste se za liječenje abnormalnih razina kolesterola  alfentanil – koristi se za ublažavanje boli

 avanafil, vardenafil – koriste se za liječenje erektilne disfunkcije

 darifenacin – koristi se za liječenje poremećaja kontroliranja mokraće (urinarne inkontinencije)  midazolam, triazolam – koriste se za liječenje napadaja, anksioznih poremećaja, panike,

uznemirenosti i nesanice

 repaglinid – koristi se za liječenje dijabetesa tipa 2

 ebastin – antihistaminik koji se koristi za liječenje sezonske i cjelogodišnje alergijske hunjavice (rinitisa) i alergijske hunjavice s upalom spojnice oka (rinokonjunktivitisa)

 everolimus, ibrutinib – koristi se za liječenje određenih vrsta raka  naloksegol – koristi se za liječenje zatvora

Trudnoća i dojenje

Ako ju uzme trudnica, TUKYSA može uzrokovati štetne učinke za nerođeno dijete. Vaš liječnik će napraviti test za trudnoću prije nego počnete uzimati lijek TUKYSA.

 Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Liječnik će odvagnuti potencijalnu korist za Vas naspram rizika za nerođeno dijete.

 Koristite pouzdanu metodu kontracepcije radi sprječavanja trudnoće dok uzimate lijek TUKYSA i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

 Ako ste muškarac i imate partnericu koja može zatrudnjeti, koristite pouzdanu metodu kontracepcije radi sprječavanja trudnoće dok uzimate lijek TUKYSA i još najmanje 1 tjedan

nakon zadnje doze.

 Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom TUKYSA, obavijestite svog liječnika. Liječnik će ocijeniti potencijalnu korist nastavka primjene lijeka za Vas naspram rizika za nerođeno dijete.

Nije poznato prolazi li TUKYSA u majčino mlijeko.

 Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom TUKYSA i još najmanje 1 tjedan nakon uzimanja zadnje doze. Obratite se svom liječniku da saznate kako najbolje hraniti Vaše dijete tijekom liječenja.

Obratite se liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete lijek TUKYSA ako imate bilo koje pitanje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će TUKYSA utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, Vi ste odgovorni za donošenje odluke možete li voziti motorno vozilo ili izvoditi druge zadatke koji zahtijevaju povećanu koncentraciju.

TUKYSA sadrži natrij i kalij

Ovaj lijek sadrži 55,3 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj dozi od 300 mg. To odgovara 2,75 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 60,6 mg kalija po dozi od 300 mg. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg (dvije tablete od 150 mg) kroz usta dvaput na dan.

Liječnik može promijeniti Vašu dozu lijeka TUKYSA ako primijetite određene nuspojave. Radi postizanja niže doze, Vaš liječnik može propisati tablete od 50 mg.

Način primjene

TUKYSA se može uzeti s hranom ili između obroka.  Progutajte tablete cijele, jednu za drugom.

 Svaku dozu uzmite u razmaku od 12 sati u isto vrijeme svakog dana.  Nemojte žvakati ili drobiti tabletu.

 Nemojte uzeti dodatnu dozu ako povratite nakon uzimanja lijeka TUKYSA, ali nastavite sa sljedećom dozom prema rasporedu.

Ako uzmete više lijeka TUKYSA nego što ste trebali

Odmah obavijestite liječnika ili ljekarnika. Ako je moguće, pokažite im pakiranje.

Ako ste zaboravili uzeti lijek TUKYSA

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu prema rasporedu.

Ako prestane uzimati lijek TUKYSA

TUKYSA je lijek namijenjen za dugoročno liječenje i potrebno ju je uzimati kontinuirano. Nemojte prestati uzimati lijek TUKYSA bez razgovora s liječnikom.

Dok uzimate lijek TUKYSA

 Ovisno o nuspojavama koje imate, liječnik može preporučiti smanjenje Vaše doze ili privremeni prekid liječenja.

 Vaš liječnik će tijekom liječenja lijekom TUKYSA provjeravati i funkciju Vaše jetre .

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek mogu se javiti sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  proljev;

 mučnina;

 povraćanje;

 rane u ustima, upala usta, ulkusi u ustima;

 problemi s jetrom koji mogu uzrokovati svrbež, žutilo očiju i kože, tamnu mokraću i bol ili nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha;

 osip;

 bol u zglobu;

 gubitak tjelesne težine;  krvarenje iz nosa.

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako primijetite bilo koju nuspojavu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TUKYSA sadrži

Djelatna tvar je tukatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži ili 50 mg ili 150 mg tukatiniba. Drugi sastojci su:

 Jezgra tablete - kopovidon, krospovidon, natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev hidrogenkarbonat, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, mikrokristalična celuloza (pogledajte dio 2 „TUKYSA sadrži natrij i kalij“).

 Ovojnica – polivinilni alkohol, titanijev dioksid, makrogol, talk, žuti željezov oksid.

Kako TUKYSA izgleda i sadržaj pakiranja

TUKYSA 50 mg filmom obložene tablete (tablete) su okrugle, žute i s utisnutom oznakom „TUC” na jednoj strani i „50” na drugoj strani.

TUKYSA 150 mg filmom obložene tablete (tablete) su ovalnog oblika, žute i s utisnutom oznakom „TUC” na jednoj strani i „150” na drugoj strani.

TUKYSA se isporučuje u blisterima s aluminijskom folijom. Jedno pakiranje sadrži: TUKYSA 50 mg filmom obložene tablete

 88 tableta (11 blistera koji sadrže po 8 tableta). TUKYSA 150 mg filmom obložene tablete

 84 tablete (21 blister koji sadrži po 4 tablete).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Seagen B.V.

Evert van de Beekstraat 1-104 1118CL Schiphol Nizozemska

ili

Corden Pharma GmbH Otto-Hahn-Strasse 1 Plankstadt

Baden-Wuerttemberg 68723

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36 1 488 37 00

Malta

Genesis Pharma (Cyprus) Ltd (Ċipru/Cyprus) Tel: +357 22 765715

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε. Τηλ: +30 210 87 71 500

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος

Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22 765715

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.