Truqap*

TRUQAP je u kombinaciji s fulvestrantom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenski receptor (ER) i negativnim na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) te s jednom ili više promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN, nakon recidiva ili progresije bolesti tijekom ili nakon protokola temeljenog na endokrinoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

900988698Kod žena u predmenopauzi ili perimenopauzi TRUQAP plus fulvestrant treba primjenjivati u kombinaciji s agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

9009881410Kod muškaraca treba razmotriti primjenu agonista LHRH-a u skladu s važećim standardima kliničke prakse.

2

Liječenje lijekom TRUQAP mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Odabir bolesnika s uznapredovalim ER-pozitivnim, HER2-negativnim rakom dojke za liječenje lijekom TRUQAP treba se temeljiti na prisutnosti jedne ili više promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN koji bi trebao biti ocijenjen IVD-om (engl. In vitro diagnostics) s oznakom CE s odgovarajućom namjenom. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, treba upotrijebiti zamjenski validirani test.

8827002199Doziranje

Preporučena doza lijeka TRUQAP iznosi 400 mg (dvije tablete od 200 mg) dvaput na dan, u razmaku od približno 12 sati (ukupna dnevna doza od 800 mg), tijekom 4 dana, nakon čega slijede 3 dana bez terapije. Vidjeti Tablicu 1.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

8827002317Hiperglikemija

Sigurnost i djelotvornost lijeka TRUQAP nisu se ispitivale u bolesnika s postojećom šećernom bolešću tipa 1 ili šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebno liječenje inzulinom i/ili kod bolesnika kojima HbA1c iznosi > 8,0 % (63,9 mmol/mol) jer ti bolesnici nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje faze III. U tom je ispitivanju u skupini koja je primala TRUQAP + fulvestrant sudjelovao 21 (5,9 %) bolesnik kojemu je HbA1c iznosio ≥ 6,5 %. Hiperglikemija je bila češće prijavljena u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 6,5 % (33,3 % bolesnika) u odnosu na one s početnom vrijednošću HbA1c < 6,5 % (16,0 %). Teška hiperglikemija, povezana s dijabetičkom ketoacidozom (DKA) i smrtnim ishodima, javila se kod bolesnika liječenih lijekom TRUQAP (vidjeti dio 4.8). DKA se može javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja lijekom TRUQAP. U nekim se prijavljenim slučajevima DKA razvila za manje od 10 dana. Bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi možda će trebati intenzivirati antidijabetičku terapiju te ih treba pažljivo pratiti. Za bolesnike sa šećernom bolešću preporučuje se savjetovanje s dijabetologom ili zdravstvenim radnikom iskusnim u liječenju hiperglikemije.

7

Prije uvođenja liječenja lijekom TRUQAP bolesnike treba upozoriti na to da TRUQAP može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8) te im reći da se odmah obrate zdravstvenom radniku ako primijete simptome hiperglikemije (npr. prekomjernu žeđ, učestalije ili obilnije mokrenje nego obično ili povećan apetit praćen gubitkom tjelesne težine). Ako su prisutni dodatni komorbiditeti i terapije (npr. dehidracija, malnutricija, istodobna kemoterapija / primjena steroida, sepsa), rizik od progresije hiperglikemije u dijabetičku ketoacidozu može biti veći. DKA treba razmotriti kao jednu od diferencijalnih dijagnoza u slučaju pojave dodatnih nespecifičnih simptoma, kao što su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, otežano disanje, voćni zadah, konfuzija, neuobičajen umor ili pospanost. U bolesnika kod kojih se sumnja na DKA potrebno je odmah prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. Ako se DKA potvrdi, liječenje lijekom TRUQAP treba trajno obustaviti.

Bolesnicima se moraju odrediti vrijednosti glukoze u krvi natašte i HbA1c prije početka liječenja lijekom TRUQAP te u skladu s intervalima navedenima u Tablici 7. Ovisno o težini hiperglikemije, primjena doze lijeka TRUQAP može se privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno obustaviti (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 4.2)

Češće praćenje vrijednosti glukoze u krvi preporučuje se u bolesnika kod kojih se tijekom liječenja razvije hiperglikemija, onih koji na početku liječenja imaju faktore rizika za DKA (uključujući, između ostaloga, šećernu bolest, predijabetes, redovitu primjenu oralnih steroida) te onih kod kojih se tijekom liječenja razviju faktori rizika za DKA (npr. infekcija, sepsa, povišene vrijednosti HbA1c) (vidjeti Tablicu 7). Kad se kod bolesnika javi hiperglikemija, uz vrijednosti glukoze u krvi natašte preporučuje se pratiti i razine ketona (po mogućnosti u krvi) i drugih metaboličkih parametara (kako je klinički indicirano).

Uz preporučeno zbrinjavanje hiperglikemije opisano u Tablici 3 u dijelu 4.2, bolesnike koji na početku liječenja imaju faktore rizika i one kod kojih se tijekom liječenja lijekom TRUQAP razvije hiperglikemija preporučuje se savjetovati o promjenama životnih navika.

9009881070Kapivasertib se prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. In vivo je kapivasertib slab i vremenski ovisan inhibitor CYP3A.

Lijekovi koji mogu povisiti plazmatske koncentracije kapivasertiba

Snažni inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena lijeka TRUQAP i snažnih inhibitora CYP3A4 povisuje koncentraciju kapivasertiba, što može povećati rizik od toksičnih učinaka lijeka TRUQAP. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevirom, ceritinibom, klaritromicinom, kobicistatom, konivaptanom, ensitrelvirom, idelalisibom, indinavirom, itrakonazolom, josamicinom, ketokonazolom, lonafarnibom, mibefradilom, mifepristonom, nefazodonom, nelfinavirom, posakonazolom, ribociklibom, ritonavirom, sakvinavirom, telaprevirom, telitromicinom, troleandomicinom, tukatinibom, vorikonazolom, grejpom ili sokom od grejpa). Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lijeka TRUQAP (vidjeti dio 4.2). Istodobna primjena višekratnih doza snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola od 200 mg povećala je ukupnu izloženost kapivasertibu (AUCinf) za 95 %, a njegovu vršnu koncentraciju (Cmax) za 70 % u odnosu na primjenu samo kapivasertiba.

Umjereni inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena lijeka TRUQAP i umjerenih inhibitora CYP3A4 povisuje koncentraciju kapivasertiba, što može povećati rizik od toksičnih učinaka lijeka TRUQAP. Potrebno je smanjiti dozu lijeka TRUQAP kod istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitantom, ciprofloksacinom, ciklosporinom, diltiazemom, eritromicinom, flukonazolom, fluvoksaminom, tofisopamom, verapamilom) (vidjeti dio 4.2).

Lijekovi koji mogu sniziti plazmatske koncentracije kapivasertiba

Snažni induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka TRUQAP i snažnih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenitoina, rifampicina i gospine trave). Istodobna primjena kapivasertiba i snažnog induktora CYP3A4 enzalutamida smanjila je AUC kapivasertiba za približno 40 ‒ 50 %.

Umjereni induktori CYP3A4

Istodobna primjena kapivasertiba i umjerenih induktora CYP3A4 može sniziti koncentraciju kapivasertiba. To može smanjiti djelotvornost lijeka TRUQAP. Treba izbjegavati istodobnu primjenu s umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. bosentanom, cenobamatom, dabrafenibom, elagoliksom, etravirinom, lersivirinom, lesinuradom, lopinavirom, lorlatinibom, metamizolom, mitapivatom, modafinilom, nafcilinom, peksidartinibom, fenobarbitalom, rifabutinom, semagacestatom, sotorasibom, talviralinom, etiltelotristatom, tioridazinom).

10

Lijekovi kojima kapivasertib može promijeniti plazmatsku koncentraciju

Supstrati CYP3A

Koncentracije lijekova koji se prvenstveno eliminiraju metabolizmom posredovanim enzimima CYP3A mogu se povisiti kod istodobne primjene lijeka TRUQAP, što zatim može dovesti do povećane toksičnosti, ovisno o njihovoj terapijskoj širini. Kapivasertib je povećao AUC midazolama za 15 ‒ 77 %, što ga čini slabim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 5.2). Možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji se prvenstveno eliminiraju metabolizmom posredovanim enzimima CYP3A i imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin, ciklosporin, fentanil, pimozid, simvastatin, takrolimus). Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni sa slabim inhibitorima CYP3A4.

CYP2D6 supstrati s uskom terapijskom širinom

In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal za inhibiciju aktivnosti enzima CYP2D6. Kapivasertib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima CYP2D6 koji pokazuju usku terapijsku širinu jer kapivasertib može povećati sistemsku izloženost tim supstratima.

CYP2B6 supstrati s uskom terapijskom širinom

In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal inducirati aktivnosti enzima CYP2B6. Kapivasertib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima CYP2B6 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. bupropion) jer kapivasertib može smanjiti sustavnu izloženost tim supstratima.

UGT1A1 supstrati s uskom terapijskom širinom

In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal za inhibiciju aktivnosti enzima UGT1A1. Kapivasertib treba koristiti s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima UGT1A1 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. irinotekan) jer kapivasertib može povećati sistemsku izloženost tim supstratima.

Interakcije s jetrenim prijenosnicima (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Kod istodobne primjene s lijekom TRUQAP može doći do povećanja izloženosti lijekovima koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika BCRP, OATP1B1 i/ili OATP1B3 ako se metaboliziraju putem CYP3A4. To može dovesti do povećane toksičnosti. Ovisno o njihovoj terapijskoj širini, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika BCRP, OATP1B1 i/ili OATP1B3 ako se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni s inhibitorima CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3.

Interakcije s bubrežnim prijenosnicima (MATE1, MATE2K, OCT2)

Kod istodobne primjene s lijekom TRUQAP može doći do povećanja izloženosti lijekovima koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika MATE1, MATE2K i/ili OCT2. To može dovesti do povećane toksičnosti. Ovisno o njihovoj terapijskoj širini, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika MATE1, MATE2K i OCT2 (npr. dofetilid, prokainamid). Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni s inhibitorima MATE1, MATE2K i/ili OCT2. Budući da kapivasertib inhibira OCT2, MATE1 i MATE2K, tijekom liječenja lijekom TRUQAP može doći do prolaznog povišenja razine kreatinina u serumu.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek TRUQAP. Kod žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću i potvrditi da je nalaz negativan prije početka liječenja. Tijekom trajanja liječenja treba opetovano razmotriti potrebu ponavljanja testiranja.

11

Bolesnicima treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TRUQAP, te još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja ako su žene, odnosno još najmanje 16 tjedana nakon završetka liječenja ako su muškarci.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka TRUQAP kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se primjena lijeka TRUQAP ne preporučuje tijekom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kapivasertib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Izloženost kapivasertibu potvrđena je kod sisajuće mladunčadi štakora, što može ukazivati na izlučivanje kapivasertiba u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom TRUQAP.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na reproduktivne organe ženki, no nije se ispitivao učinak na plodnost ženki štakora. Kapivasertib je pokazao toksične učinke na testise i može narušiti plodnost reproduktivno sposobnih mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Pročitati dio 4.6 u informacijama o lijeku za fulvestrant.

TRUQAP može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer su tijekom liječenja kapivasertibom prijavljeni umor, omaglica i sinkopa (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

41812211619562987675323500Sažetak sigurnosnog profila lijeka TRUQAP temelji se na podacima o 355 bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant u ispitivanju faze III (CAPItello-291). Medijan trajanja izloženosti kapivasertibu u ispitivanju CAPItello-291 iznosio je 5,42 mjeseca, pri čemu je 27 % bolesnika bilo izloženo lijeku ≥ 12 mjeseci.

Najčešće nuspojave bile su proljev (72,4 %), osip (40,3 %), mučnina (34,6 %), umor (32,1 %), povraćanje (20,6 %), stomatitis (17,2 %), hiperglikemija (17,2 %), glavobolja (16,9 %) i smanjen apetit (16,6 %).

Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su osip (12,4 %), proljev (9,3 %), hiperglikemija (2,3 %), hipokalijemija (2,3 %), anemija (2,0 %) i stomatitis (2,0 %).

Ozbiljne nuspojave opažene su u 7,0 % bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant. Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant uključivale su osip (2,3 %), proljev (1,7 %) i povraćanje (1,1 %).

9009881202Smanjenja doze zbog nuspojava prijavljena su u 17,7 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze lijeka TRUQAP bile su proljev (7,9 %) i osip (4,5 %).

9009881293Do prekida liječenja zbog nuspojava došlo je u 9,9 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su osip (4,5 %), proljev (2 %) i povraćanje (2 %).

12

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 8 prikazane su nuspojave na temelju objedinjenih podataka prikupljenih kod bolesnika liječenih preporučenom dozom lijeka TRUQAP i fulvestranta u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave lijeka navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preporučeni su pojmovi navedeni u padajućem nizu prema učestalosti, a zatim u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

882700916Tablica 8 Nuspojave opažene u bolesnika liječenih lijekom TRUQAP

13

900988148843899463-4059555MedDRA klasifikacija organskih sustava MedDRA pojam Bilo koji stupanj ( %) suha koža često multiformni eritem često erupcija uzrokovana lijekom manje često dermatitis manje često generalizirani eksfolijacijski dermatitis manje često toksična kožna erupcija manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor8 vrlo često upala sluznice često pireksija9 često Pretrage povišene vrijednosti kreatinina u krvi često smanjenje tjelesne težine često povišene vrijednosti glikiranog hemoglobina često 1 Infekcija mokraćnih putova uključuje infekciju mokraćnih putova i cistitis. 2 Uključuje druge povezane pojmove.

3 Hiperglikemija uključuje povišene vrijednosti glukoze u krvi, šećernu bolest, hiperglikemiju, šećernu bolest tipa 2.

90098810154 Hipokalijemija uključuje snižene vrijednosti kalija u krvi i hipokalijemiju. 5 Dijabetička ketoacidoza uključuje dijabetičku ketoacidozu i ketoacidozu.

6 Stomatitis uključuje aftozni ulkus, ulceraciju u ustima i stomatitis.

7 Osip uključuje eritem, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.

8 Umor uključuje asteniju i umor.

9 Pireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju.

Opis odabranih nuspojava

Hiperglikemija

Hiperglikemija bilo kojeg stupnja javila se u 61 (17,2 %) bolesnika, dok se hiperglikemija 3. ili

4. stupnja javila u 8 (2,3 %) bolesnika liječenih lijekom TRUQAP. Medijan vremena do prvog nastupa hiperglikemije iznosio je 15 dana (raspon: 1 ‒ 367). U ispitivanju je u 2 (0,60 %) bolesnika bilo potrebno smanjenje doze, a 1 (0,30 %) bolesnik prekinuo je liječenje zbog hiperglikemije. Od

61 bolesnika s hiperglikemijom, njih 29 (47,5 %) liječeno je antihiperglikemijskim lijekovima (uključujući inzulin u 16,4 % bolesnika). Vidjeti dio 4.4.

Proljev

Proljev se javio kod 257 (72,4 %) bolesnika liječenih lijekom TRUQAP. Proljev 3. i/ili 4. stupnja javio se kod 33 (9,3 %) bolesnika. Medijan vremena do prve pojave iznosio je 8 dana (raspon: 1 ‒ 519). U ispitivanju je kod 28 (7,9 %) bolesnika bilo potrebno smanjenje doze, a 7 (2,0 %) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom TRUQAP zbog proljeva. Među 257 bolesnika s proljevom, njih 59 % (151/257) trebalo je antidijaroik za zbrinjavanje simptoma proljeva.

Osip

Osip (uključujući eritem, osip, eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip) prijavljen je kod 143 (40,3 %) bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa osipa

14

iznosio je 12 dana (raspon 1 – 226). Osip 3. i/ili 4. stupnja javio se kod 44 (12,4 %) bolesnika koja su primala kapivasertib. Multiformni eritem javio se kod 6 (1,7 %) bolesnika, pri čemu je najviši stupanj bio 3. stupanj, koji je zabilježen kod 3 (0,8 %) bolesnika. Generalizirani eksfolijacijski dermatitis javio se kod 2 (0,6 %) bolesnika, a ti su događaji bili 3. stupnja težine. Kod 16 bolesnika (4,5 %) bilo je potrebno smanjenje doze, a 16 (4,5 %) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom TRUQAP zbog osipa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622323546900988483566Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

90098819586140196162283900988322303Trenutno nema specifične terapije u slučaju predoziranja lijekom TRUQAP. Primjena kapivasertiba u dozi većoj od indicirane može povećati rizik od nuspojava kapivasertiba, uključujući proljev. Liječnici trebaju primijeniti opće potporne mjere i liječiti bolesnike simptomatski.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01EX27.

Mehanizam djelovanja

Kapivasertib je snažan, selektivan inhibitor kinazne aktivnosti sve tri izoforme AKT serin/treonin kinaze (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT je središnji čvor u signalizacijskoj kaskadi fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), koja regulira više staničnih procesa, uključujući preživljenje i

proliferaciju stanica, stanični ciklus, metabolizam, transkripciju gena i staničnu migraciju. Aktivacija signalnog puta AKT kod tumora posljedica je uzvodne aktivacije drugih signalnih putova, mutacija gena AKT1, gubitka funkcije homologa fosfataze i tenzina (PTEN) i mutacija u katalitičkoj podjedinici PI3K (PIK3CA).

9009881174Kapivasertib smanjuje rast staničnih linija dobivenih iz solidnih i hematoloških tumora, uključujući stanične linije raka dojke s mutacijama i bez mutacija gena PIK3CA ili AKT1 odnosno s promjenama i bez promjena gena PTEN.

9009881315Liječenje kapivasertibom i fulvestrantom ostvarilo je protutumorski odgovor u nizu ksenotransplantacijskih modela ljudskog raka dojke pozitivnog na estrogenski receptor koji dobro predstavljaju različite podskupove raka dojke. To je uključivalo modele s utvrđenim mutacijama ili promjenama gena PIK3CA, PTEN ili AKT1 i bez njih.

Elektrofiziologija srca

Prema analizi povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora utemeljenoj na podacima o

180 bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima koji su primali kapivasertib u dozama od 80 do 800 mg, predviđeno produljenje QTcF intervala iznosilo je 3,87 ms pri srednjoj vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 400 mg dvaput na dan.

8827001042Klinička djelotvornost

Ispitivanje CAPItello-291 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo 708 bolesnika, dizajnirano kako bi se ispitale djelotvornost i sigurnost lijeka TRUQAP u kombinaciji s fulvestrantom kod odraslih žena u predmenopauzi ili postmenopauzi te odraslih muškaraca s lokalno uznapredovalim (neoperabilnim) ili metastatskim ER-pozitivnim i

15

9009881270HER2-negativnim rakom dojke (koji se definirao kao IHC 0 ili 1+ ili IHC 2+/ISH-). Među njima je 289 bolesnika imalo tumore s jednom ili više pogodnih promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN nakon recidiva ili progresije bolesti tijekom ili nakon terapije temeljene na inhibitoru aromataze (IA).

9009881270U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su primili više od 2 linije endokrine terapije za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest, više od 1 linije kemoterapije za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest, prethodnu terapiju inhibitorom signalnih puteva AKT, PI3K ili mTOR, fulvestrantom i/ili drugim selektivnim snižavateljem estrogenskih receptora, bolesnici s klinički značajnim poremećajima metabolizma glukoze (definirani kao bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1 ili oni sa šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebno liječenje inzulinom i/ili kojima HbA1c iznosi > 8,0 % (63,9 mmol/mol)), bolesnici s klinički značajnom srčanom bolešću u anamnezi te bolesnici sa simptomatskom visceralnom bolešću ili takvim teretom bolesti zbog kojega nisu bili pogodni za endokrinu terapiju.

9009881363Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje 400 mg lijeka TRUQAP (N = 355) ili placeba (N = 353) dvaput na dan tijekom 4 dana, nakon čega su slijedila 3 dana bez primjene terapije u svakom tjednu 28-dnevnog ciklusa liječenja. Fulvestrant u dozi od 500 mg primjenjivao se 1. i

15. dana 1. ciklusa, a zatim 1. dana 28-dnevnog ciklusa. Žene u predmenopauzi ili perimenopauzi primale su agonist LHRH-a. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti jetrenih metastaza, prethodnom liječenju inhibitorima CDK4/6 i geografskoj regiji. Terapija se primjenjivala do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka za sudjelovanje u ispitivanju ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Prije randomizacije prikupljen je uzorak tumorskog tkiva kako bi se centralnim testiranjem retrospektivno utvrdio status promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN.

9009881300Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene među skupinama. Među 708 bolesnika medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 26 ‒ 90, a 30,7 % imalo je više od 65 godina); 99 % bolesnika činile su žene; 57,5 % bolesnika bili su bijelci, 26,7 % Azijci, a 1,1 % crnci; 65,7 % imalo je ECOG funkcionalni status 0, a 34,2 % ECOG funkcionalni status 1; 21,8 % bilo je u predmenopauzi ili perimenopauzi. Svi su bolesnici prethodno liječeni endokrinom terapijom (100 % bolesnika primalo je terapiju temeljenu na inhibitoru aromataze, a 44,1 % njih tamoksifen). Prethodna primjena inhibitora CDK4/6 prijavljena je kod 70,1 % bolesnika. Kemoterapija za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest prijavljena je kod 18,2 % bolesnika. Demografske značajke bolesnika u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN u načelu su odražavale one u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

4121785162222Dvije primarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) u ukupnoj populaciji i PFS u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

588086233749632543751783772U trenutku završetka prikupljanja podataka (15.08.2022.), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant u odnosu na bolesnike koji su primali placebo plus fulvestrant i u ukupnoj populaciji i u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN (vidjeti Tablicu 9). Eksploracijska analiza PFS-a kod 313 (44 %) bolesnika čiji tumori nisu imali promjene gena PIK3CA/AKT1/PTEN pokazala je HR od 0,79 (95 % CI: 0,61; 1,02), što ukazuje na to da se razlika u ukupnoj populaciji prvenstveno pripisuje rezultatima opaženima u populaciji bolesnika čiji su tumori imali promjene gena PIK3CA/AKT1/PTEN. Rezultate za PFS prema ocjeni ispitivača podržali su dosljedni rezultati ocjene zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (eng. blinded independent central review, BICR). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača iznosila je u ukupnoj populaciji 22,9 % kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant odnosno 12,2 % kod bolesnika koji su primali placebo plus fulvestrant, a u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTE 28,8 % kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant odnosno 9,7 % kod bolesnika koji su primali placebo plus fulvestrant N.

16

U unaprijed specificiranoj interim analizi OS-a (završetak prikupljanja podataka: 15. travnja 2024.; umrlo je 59 % bolesnika) u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN utvrđen je HR od 0,88 (95 % CI: 0,65; 1,19).

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 9 te na Slici 1.

882700902Podskupina s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 TRUQAP plus fulvestrant N = 155 Placebo plus fulvestrant N = 134 Broj događaja PFS-a, n ( %) 121 (78,1) 115 (85,8) Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI) 7,3 (5,5; 9,0) 3,1 (2,0; 3,7) Omjer hazarda (95 % CI)a 0,50 (0,38; 0,65) p-vrijednostb < 0,001 Tablica 9. Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u podskupini bolesnika s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN

a Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 govori u prilog kombinaciji kapivasertib + fulvestrant. U ukupnoj populaciji log-rang test i Coxov model bili su stratificirani prema prisutnosti jetrenih metastaza (da ili ne), prethodnoj primjeni inhibitora CDK4/6 (da ili ne) i geografskoj regiji (Regija 1: SAD, Kanada, Zapadna Europa, Australija i Izrael; Regija 2: Latinska Amerika, Istočna Europa i Rusija ili Regija 3: Azija). U populaciji s promjenama gena log-rang test i Coxov model bili su stratificirani prema prisutnosti jetrenih metastaza (da ili ne) i prethodnoj primjeni inhibitora CDK4/6 (da ili ne).

b Stratificirani log-rang test.

900429159181

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti – CAPItello-291 (prema ocjeni ispitivača, podskupina bolesnika s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN)

739414-125806Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti Medijan PFS-a u mjesecima (95 % CI)

TRUQAP plus fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0) -------------- Placebo plus fulvestrant: 3,1 (2,0; 3,7)

HR (95 % CI): 0,50 (0,38; 0,65)

Log-rang p-vrijednost < 0,001

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

TRUQAP plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TRUQAP u

900988-159697svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

17

Farmakokinetika kapivasertiba opisana je kod zdravih ispitanika i bolesnika sa solidnim tumorima. Nakon primjene jedne doze, kod bolesnika se sistemska izloženost (AUC i Cmax) povećavala proporcionalno dozi u rasponu doza od 80 do 800 mg. Nakon primjene višekratnih doza od 80 do 600 mg dvaput na dan povećanje AUC-a bilo je neznatno veće od proporcionalnoga dozi. Predviđa se da će se nakon intermitentne primjene kapivasertiba u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 4 dana, nakon kojih slijede 3 dana pauze, koncentracije kapivasertiba u stanju dinamičke ravnoteže, uz AUC

od 8069 hng/ml (37 %) i Cmax od 1371 ng/ml (30 %), postići 3. i 4. dana primjene lijeka svakog tjedna, počevši od 2. tjedna. U danima bez primjene lijeka plazmatske su koncentracije niske (približno

0,5 % ‒ 15 % vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže).

Apsorpcija

1469390162331Kapivasertib se brzo apsorbira, a vršne koncentracije (Cmax) kod bolesnika opažaju se nakon približno 1 ‒ 2 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 29 %.

9009881878Učinak hrane

9009882145Kad se kapivasertib primjenjivao nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti (približno 1000 kcal), omjer vrijednosti nakon obroka i natašte iznosio je 1,32 za AUC, a 1,23 za Cmax, pri čemu je primjena natašte bila nakon cjelonoćnog posta. Kad se kapivasertib primjenjivao nakon niskokaloričnog obroka s niskim udjelom masti (približno 400 kcal), izloženost je bila slična onoj kod primjene natašte, pri čemu je omjer vrijednosti nakon obroka i natašte iznosio 1,14 za AUC, odnosno 1,21 za Cmax. Istodobna primjena s hranom nije dovela do klinički značajnih promjena izloženosti.

Distribucija

900988881Srednji volumen distribucije iznosio je 2,6 l/kg nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika. Kapivasertib se ne veže u velikoj mjeri za proteine u plazmi (postotak nevezanog lijeka: 22 %), a omjer koncentracije lijeka u plazmi i krvi iznosi 0,71.

Biotransformacija

9009882038Kapivasertib se prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. Glavni metabolit u ljudskoj plazmi bio je eter glukuronid, koji je činio približno 83 % ukupne tvari povezane s lijekom. Udio sporednog oksidacijskog metabolita iznosio je 2 %, dok je kapivasertib činio 15 % ukupne tvari povezane s lijekom u cirkulaciji. Nije utvrđen nijedan aktivni metabolit.

Eliminacija

Efektivan poluvijek nakon primjene višekratnih doza kod bolesnika iznosio je 8,3 h. Srednja vrijednost ukupnog klirensa iz plazme nakon jednokratne intravenske primjene kod zdravih ispitanika iznosila je 38 l/h. Srednja vrijednost ukupnog klirensa iz plazme nakon jednokratne peroralne primjene iznosila je 60 l/h, a smanjila se za 8 % nakon opetovane primjene doze od 400 mg dvaput na dan.

Nakon primjene jedne peroralne doze od 400 mg 45 % srednje vrijednosti ukupne radioaktivno označene doze pronađeno je u urinu, a 50 % u fecesu. Bubrežni klirens činio je 21 % ukupnog klirensa. Kapivasertib se prvenstveno eliminira metabolizmom.

Posebne populacije

Učinak rase, dobi, spola i tjelesne težine

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC i Cmax pokazali su da rasa (uključujući bijelce i japanske bolesnike), spol i dob nisu značajno utjecali na izloženost kapivasertibu. Zabilježena je statistički značajna korelacija između prividnog klirensa kapivasertiba nakon peroralne primjene i

18

tjelesne težine. U usporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 66 kg, predviđa se da će bolesnik tjelesne težine od 47 kg imati 12 % veći AUC. Budući da je predviđeni učinak na izloženost kapivasertibu malen, nema osnove za prilagodbu doze na temelju tjelesne težine.

Oštećenje bubrežne funkcije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi AUC i Cmax bili su 1 % veći kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 60 ‒ 89 ml/min) u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. AUC i Cmax bili su 16 % veći kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 30 ‒ 59 ml/min) u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom.

Nema podataka kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC i Cmax bili su 5 % veći kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (bilirubin ≤ GGN i AST ≤ GGN). AUC je bio veći za 17 %, a Cmax za 13 % kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije

(bilirubin > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom. Podaci kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije su ograničeni, dok za one s teškim oštećenjem jetrene funkcije nema podataka.

Interakcije između lijekova

Istodobna primjena jedne doze kapivasertiba od 400 mg nakon opetovane primjene lijeka koji smanjuje količinu želučane kiseline rabeprazola od 20 mg dvaput na dan tijekom 3 dana kod zdravih ispitanika nije dovela do klinički značajnih promjena izloženosti kapivasertibu.

Ispitivanja in vitro pokazala su da se kapivasertib prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija lijekova u kojima su se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP3A4 (itrakonazol i enzalutamid) uvršteni su u dio 4.5. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova u kojima bi se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima UGT2B7.

U ispitivanjima in vitro kapivasertib je utjecao na enzime koji metaboliziraju lijekove tako što je inhibirao CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 i inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Također je in vitro inhibirao prijenosnike lijekova BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K. Rezultati kliničkog ispitivanja interakcija lijekova u kojem su se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP3A4 (midazolam) uvršteni su u dio 4.5. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova u kojima bi se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, odnosno putem prijenosnika BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K.

Neklinički podaci/toksičnost ponovljenih doza

Glavni ciljni organi ili sustavi za toksičnost bili su inzulinska signalizacija (povišene razine glukoze i inzulina kod štakora i pasa), reproduktivni organi mužjaka (degeneracija tubula kod štakora i pasa) te bubrežni sustav kod štakora (poliurija, smanjena veličina epitelnih stanica tubula, smanjena veličina i težina bubrega). Nalazi opaženi nakon mjesec dana primjene lijeka u velikoj su mjeri bili reverzibilni unutar mjesec dana od prestanka primjene. Nalazi su opaženi pri plazmatskim koncentracijama koje su bile niže ili slične onima koje se postižu u ljudi (približno 0,14 do 2 puta) kod primjene preporučene doze od 400 mg dvaput na dan (na temelju ukupnog AUC-a). Kardiovaskularni učinci (produljenje QTc intervala, povećana kontraktilnost srca i snižen krvni tlak) opaženi su kod pasa pri plazmatskim koncentracijama približno 1,4 ‒ 2,7 puta višima od očekivane kliničke izloženosti u ljudi kod primjene preporučene doze od 400 mg dvaput na dan (na temelju Cmax nevezanog lijeka).

19

Mutagenost i kancerogenost

Kapivasertib nije pokazao mutagen ni genotoksičan potencijal in vitro. Nakon peroralne primjene kod štakora, kapivasertib je aneugenim mehanizmom inducirao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srži.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti kapivasertiba.

Reproduktivna toksičnost

Embriofetealna/razvojna toksičnost

U ispitivanju embriofetalnog razvoja na štakorima kapivasertib je uzrokovao povećanu stopu gubitka ploda nakon implantacije i rane smrti zametka kao i smanjenje težine gravidne maternice i ploda te manje visceralne varijacije ploda. Ti su učinci opaženi pri razini doze od 150 mg/kg/dan, koja je uzrokovala toksičnost za majku, te pri plazmatskim koncentracijama kojima se postiže izloženost od približno 0,8 puta izloženosti u ljudi kod primjene preporučene doze od 400 mg dvaput na dan (na temelju ukupnog AUC-a). Kad se kapivasertib primjenjivao skotnim ženkama štakora u dozi od

150 mg/kg/dan tijekom cijelog razdoblja gestacije i tijekom rane faze laktacije, zabilježeno je smanjenje legla i tjelesne težine mladunaca.

Izloženost kapivasertibu potvrđena je kod sisajuće mladunčadi, što može ukazivati na potencijalno izlučivanje kapivasertiba u majčino mlijeko.

Plodnost

Kapivasertib je pokazao toksične učinke na testise i može narušiti plodnost reproduktivno sposobnih mužjaka. U ispitivanjima na životinjama nisu se ispitivali učinci na plodnost ženki. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod ženki prijavljene su određene promjene težine maternice kod štakora, koje su pripisane promjenama estrusnih ciklusa. Patohistološka ispitivanja provedena na štakorima i psima nisu pokazala učinke na reproduktivne organe ženki povezane s primjenom lijeka koji bi ukazivali na štetne učinke na plodnost ženki.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460i) kalcijev hidrogenfosfat karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 polidekstroza kopovidon

trigliceridi, srednje duljine lanca željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

20

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Aluminij/aluminijski blister koji sadrži 16 filmom obloženih tableta. Pakiranje od 64 tablete (4 blistera).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je TRUQAP

TRUQAP je lijek koji se koristi za liječenje raka. Sadrži djelatnu tvar kapivasertib. Kapivasertib pripada skupini lijekova koji se zovu inhibitori AKT-a.

Za što se TRUQAP koristi

TRUQAP se koristi u kombinaciji s fulvestrantom (drugim lijekom za rak) za liječenje odraslih bolesnika koji imaju rak dojke pozitivan na estrogenski receptor (ER) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), koji je uznapredovao ili se proširio u druge dijelove tijela i koji ima jednu ili više grešaka u genima PIK3CA, AKT1 ili PTEN, a koji ne odgovara na druge lijekove koji blokiraju djelovanje hormona (hormonsku terapiju). Žene koje nisu ušle u menopauzu primat će i lijek koji se naziva agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (LHRH). Kod muškaraca će liječnik odlučiti trebaju li primati agonist LHRH-a.

Zdravstveni radnik provest će pretrage za Vaš tumor kako bi provjerio sadrži li najmanje jednu grešku u genu PIK3CA, AKT1 ili PTEN i potvrdio da je TRUQAP prikladan lijek za Vas.

Kako TRUQAP djeluje

TRUQAP djeluje tako da blokira učinke proteina koji se zovu AKT kinaze. Ti proteini pospješuju rast i umnažanje stanica raka. Blokirajući njihovo djelovanje, TRUQAP može smanjiti rast tumorskih stanica.

Ako imate pitanja o tome kako TRUQAP djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Ostali lijekovi s kojima se primjenjuje TRUQAP

Kada budete uzimali ovaj lijek, dobit ćete i drugi lijek koji se zove fulvestrant.

Nemojte uzimati TRUQAP

· ako ste alergični na kapivasertib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Prije nego uzmete TRUQAP, obavijestite svog zdravstvenog radnika:

· ako imate ili ste ikada imali šećernu bolest ili visoku razinu šećera u krvi (hiperglikemiju) ili znakove visoke razine šećera u krvi, uključujući jaku žeđ i suha usta, potrebu za mokrenjem češće nego obično, obilnije mokrenje nego obično, povećan apetit praćen gubitkom tjelesne težine

· ako trenutno imate bilo koju infekciju

· ako imate proljev ili meku stolicu

· ako imate osip ili drugi kožni poremećaj

· ako imate tegoba s bubrezima ili visoke razine kreatinina ili mokraćne kiseline u krvi (što se vidi u rezultatima krvnih pretraga)

· ako imate tegoba s jetrom.

Zamolite svog liječnika da Vam da uputu o lijeku za fulvestrant jer ona sadrži važne informacije o tom lijeku.

Tijekom liječenja lijekom TRUQAP odmah se obratite liječniku ako se pojave sljedeće nuspojave. Vaš će liječnik možda trebati liječiti te simptome, privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP:

Visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija):

· Liječnik će Vam kontrolirati razine šećera u krvi prije početka liječenja, ali i redovito tijekom liječenja lijekom TRUQAP i češće tijekom prvih 8 tjedana liječenja. Razine šećera u krvi treba provjeriti 3. ili 4. dana primjene lijeka u tjednu, i to prije nego što uzmete TRUQAP. Na temelju rezultata liječnik će poduzeti sve potrebne radnje, poput propisivanja lijeka za snižavanje razine šećera u krvi i savjetovanja s dijabetologom. Kontrole razina šećera u krvi i provjera lijekova koje uzimate trebat će se češće provoditi ako imate šećernu bolest.

· Liječnik će vam točno reći kada i gdje trebate napraviti krvne pretrage. Liječenje lijekom TRUQAP može se započeti samo ako pretrage pokažu da imate odgovarajuću razinu šećera u krvi. To je zato što TRUQAP može povećati razinu šećera u krvi (hiperglikemija), što može biti ozbiljno i dovesti do komplikacija sa smrtnim ishodom.

· Znakovi visoke razine šećera u krvi uključuju jaku žeđ, suha usta, potrebu za mokrenjem češće nego obično, obilnije mokrenje nego obično, povećan apetit praćen gubitkom tjelesne težine. Dodatni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, otežano disanje, voćni zadah, smetenost, neuobičajen umor ili pospanost mogu biti znakovi akutne komplikacije povišene razine šećera u krvi.

Bilo koji znakovi proljeva:

· Liječnik ili ljekarnik savjetovat će Vam da pijete više tekućine ili da uzimate lijekove za liječenje proljeva.

· Znakovi su proljeva meka ili vodenasta stolica. Osip i druge kožne reakcije na lijek:

· Znakovi osipa i drugih kožnih reakcija na lijek uključuju osip, crvenilo kože, nastanak mjehurića na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, suhu kožu, upalu kože praćenu osipom, ljuštenje i/ili ljuskanje površine kože.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka TRUQAP ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i učinkovitost lijeka TRUQAP nisu se ispitivale u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i TRUQAP

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Neki lijekovi koji se koriste za liječenje infekcije mogu povećati rizik od nuspojava lijeka TRUQAP pa će Vam liječnik možda morati smanjiti dozu lijeka TRUQAP. Pogledajte primjere u nastavku:

· određeni antibiotici (npr. klaritromicin, telitromicin)

· određeni lijekovi protiv gljivica (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol)

· određeni virusni lijekovi protiv virusa (npr. boceprevir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir).

Neki lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka TRUQAP, primjerice karbamazepin, fenitoin, gospina trava (biljni lijek) i rifampicin.

TRUQAP također može povećati rizik od nuspojava ili utjecati na učinkovitost nekih drugih lijekova, kao što su bupropion, karbamazepin, ciklosporin, fentanil, irinotekan i simvastatin. Liječnik će Vam možda morati prilagoditi dozu tih lijekova.

Ovdje navedeni lijekovi ne moraju biti jedini lijekovi koji mogu ući u interakciju s lijekom TRUQAP. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika ako niste sigurni je li Vaš lijek jedan od navedenih.

Trudnoća i plodnost

Nemojte uzeti TRUQAP ako ste trudni ili planirate trudnoću. TRUQAP može naškoditi nerođenom djetetu.

Ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, liječnik će tražiti da predočite negativan nalaz testa na trudnoću prije započinjanja liječenja te će Vam savjetovati da provodite test na trudnoću tijekom liječenja.

Kontracepcija za muškarce i žene

Ako ste žena, trebate izbjegavati trudnoću dok uzimate TRUQAP. Razgovarajte s liječnikom o kontracepciji ako postoji ikakva mogućnost da zatrudnite. Ako možete zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TRUQAP i još 4 tjedna nakon primjene posljednje doze. Ako ipak zatrudnite tijekom liječenja, odmah o tome obavijestite svog liječnika. Liječnik Vam može dati savjet o prikladnim metodama kontracepcije.

Ako ste muškarac, morate koristiti prezervativ tijekom spolnih odnosa s partnericom koja je trudna ili koja može zatrudnjeti, i to tijekom liječenja lijekom TRUQAP i još 16 tjedana nakon primjene posljednje doze. Vaša partnerica također mora koristiti odgovarajuću metodu kontracepcije. Ako Vaša partnerica zatrudni, morate o tome obavijestiti svog liječnika.

Dojenje

Prije uzimanja lijeka TRUQAP recite liječniku ako dojite. Radi sigurnosti Vašeg djeteta ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom TRUQAP.

Upravljanje vozilima i strojevima

TRUQAP može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Ako osjećate umor dok uzimate TRUQAP, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili radu s alatima ili strojevima.

TRUQAP sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

· Uobičajena početna doza je 400 mg (dvije tablete od 200 mg) dvaput na dan (ukupno 4 tablete svakoga dana) tijekom četiri dana, a zatim se tri dana lijek ne uzima. Pogledajte Tablicu 1.

· Tablete progutajte cijele s vodom i uzmite ih u razmaku od 12 sati (2 ujutro i 2 navečer), približno u isto vrijeme na dane kad uzimate lijek.

· Nemojte žvakati, drobiti ni lomiti tablete prije gutanja. Nemojte progutati tabletu koja je slomljena, napuknuta ili na drugi način oštećena jer možda nećete primiti cijelu dozu.

· Tablete možete uzimati s hranom ili bez nje.

Tablica 1. Raspored primjene lijeka TRUQAP

* Bez primjene lijeka 5., 6. i 7. dana.

Na kutiji zapišite dan kad ste uzeli prvu dozu.

Tijekom liječenja lijekom TRUQAP primat ćete još jedan lijek koji se zove fulvestrant. Vaš će liječnik odrediti dozu i raspored primjene fulvestranta.

Ako povratite, nemojte uzeti dodatnu dozu. Uzmite sljedeću dozu lijeka TRUQAP u uobičajeno vrijeme.

Dok uzimate TRUQAP izbjegavajte grejp i sok od grejpa jer oni mogu pojačati nuspojave lijeka TRUQAP.

Ovisno o tome kako Vaše tijelo odgovara na liječenje lijekom TRUQAP, liječnik će možda prilagoditi dozu lijeka TRUQAP. Vrlo je važno da slijedite liječničke upute. Ako se pojave određene nuspojave, liječnik Vam može smanjiti dozu, privremeno prekinuti liječenje ili trajno obustaviti liječenje.

Broj tableta koje trebate uzimati ovisi o propisanoj dozi, kako slijedi:

· Doza od 400 mg: dvije tablete od 200 mg dvaput na dan

· Doza od 320 mg: dvije tablete od 160 mg dvaput na dan

· Doza od 200 mg: jedna tableta od 200 mg dvaput na dan

Koliko dugo uzimati TRUQAP

TRUQAP uzimajte onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik.

Ovo je dugoročna terapija koja može trajati mjesecima ili godinama. Liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio djeluje li liječenje onako kako se očekuje. Ako imate pitanja o tome koliko dugo trebate uzimati TRUQAP, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako uzmete više lijeka TRUQAP nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, ili ako netko drugi uzme Vaš lijek, odmah se obratite za savjet liječniku ili bolnici. Pokažite im pakiranje lijeka TRUQAP i ovu uputu. Možda će Vam biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti TRUQAP

Ako ste propustili dozu, možete je još uvijek uzeti unutar 4 sata od vremena kad obično uzimate lijek.

Ako je prošlo više od 4 sata od vremena uobičajene primjene lijeka, preskočite tu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Za raspored primjene pogledajte Tablicu 1. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati TRUQAP

Nemojte prestati uzimati TRUQAP ako Vam to ne kaže liječnik. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite neku od sljedećih nuspojava tijekom liječenja lijekom TRUQAP. Liječnik će možda trebati liječiti te simptome, privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP.

Visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija)

· prekomjerna žeđ i suha usta

· potreba za mokrenjem češće nego obično

· obilnije mokrenje nego obično

· povećan apetit praćen gubitkom tjelesne težine

Liječnik ili ljekarnik kontrolirat će Vam razine šećera u krvi prije početka i tijekom liječenja lijekom TRUQAP. Kontrole razina šećera u krvi provodit će se češće ako imate šećernu bolest.

Proljev

· meka ili vodenasta stolica

Liječnik ili ljekarnik savjetovat će Vam da pijete više tekućine ili da uzimate lijek za liječenje proljeva.

Osip i druge kožne reakcije na lijek

· osip

· crvenilo kože

· nastanak mjehurića na usnama, očima ili u ustima

· ljuštenje kože

· suha koža

· upala kože praćena osipom

· ljuštenje i/ili ljuskanje površine kože

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcija dijelova tijela u kojima se nakuplja i izlučuje mokraća (infekcija mokraćnih putova)

· niska razina hemoglobina u krvi

· gubitak teka

· mučnina

· povraćanje

· ranice ili vrijedovi u ustima praćeni upalom desni (stomatitis)

· svrbež (pruritus)

· umor

· glavobolja

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· neobičan okus u ustima (disgeuzija)

· nadražen želudac, probavne tegobe (dispepsija)

· izbijanje kožnih promjena (erupcija)

· bol, crvenilo i oticanje sluznica u različitim dijelovima tijela, npr. genitalnih sluznica (upala sluznice)

· visoka razina kreatinina u krvi u nalazima krvnih pretraga, što može biti znak tegoba s bubrezima

· povišena vrijednost glikiranog hemoglobina u krvi (biljeg razine šećera u krvi tijekom prethodnih 8 do 12 tjedana)

· snižena razina kalija u krvi

· omaglica

· sinkopa (nesvjestica)

· bol u trbuhu

· vrućica

· tegobe s bubrezima, uključujući nagli gubitak bubrežne funkcije (akutna ozljeda bubrega)

· smanjenje tjelesne težine

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· preosjetljivost

· toksična kožna erupcija (alergijski osip)

· dijabetička ketoacidoza (ozbiljna komplikacija visoke razine šećera u krvi)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakvo oštećenje pakiranja ili ako je tableta slomljena, napuknuta ili na neki drugi način oštećena.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TRUQAP sadrži

Djelatna tvar lijeka TRUQAP je kapivasertib.

· Jedna filmom obložena tableta lijeka TRUQAP od 160 mg sadrži 160 mg kapivasertiba.

· Jedna filmom obložena tableta lijeka TRUQAP od 200 mg sadrži 200 mg kapivasertiba.

Drugi sastojci su:

· Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza (E460i), kalcijev hidrogenfosfat, umrežena karmelozanatrij (E468) i magnezijev stearat (E470b) (pogledajte odlomak „TRUQAP sadrži natrij” u dijelu 2.).

· Film ovojnica: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, polidekstroza, kopovidon, trigliceridi srednje duljine lanca, crni željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

Kako TRUQAP izgleda i sadržaj pakiranja TRUQAP 160 mg filmom obložene tablete

Okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete bež boje, s utisnutom oznakom „CAV” iznad broja „160” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približan promjer: 10 mm.

TRUQAP 200 mg filmom obložene tablete

Bikonveksne, filmom obložene tablete bež boje, u obliku kapsula, s utisnutom oznakom „CAV 200” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približna veličina: 14,5 mm (duljina), 7,25 mm (širina).

TRUQAP dolazi u aluminijskim blisterima (sa simbolom sunca za jutarnju dozu/mjeseca za večernju dozu) koji sadrže 16 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 64 tablete (4 blistera).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švedska

Proizvođač AstraZeneca AB Gärtunavägen

SE-152 57 Södertälje Švedska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Bъlgariя

AstraZeneka Bъlgariя EOOD Tel.: +359 24455000

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV

Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor

Sími: +354 535 7000

Italia

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija

SIA AstraZeneca Latvijā Tel: +371 67377100

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Ostali izvori informacija

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu