Triumeq*

Triumeq je indiciran za liječenje djece u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg zaražene virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prije početka liječenja lijekovima koji sadrže abakavir, za svakog bolesnika s HIV infekcijom, bez obzira na rasno podrijetlo, potrebno je provesti probir kako bi se utvrdilo je li nositelj alela

HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primjenjivati u bolesnika za koje se zna da su nositelji alela HLA-B*5701.

Terapiju mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Djeca (u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg) Preporučena doza Triumeq tableta za oralnu suspenziju određuje se na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 1).

41

Tablica 1:

Preporučena doza tableta za oralnu suspenziju u djece u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg

DTG = dolutegravir, ABC = abakavir, 3TC = lamivudin.

Djeca (u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg) koja istodobno uzimaju snažne induktore enzima

Preporučenu dozu dolutegravira treba prilagoditi kad se Triumeq tablete za oralnu suspenziju primjenjuju istodobno s etravirinom (bez pojačanih inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom, tipranavirom/ritonavirom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i gospinom travom (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2:

Preporučena doza tableta za oralnu suspenziju u djece u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg koja istodobno uzimaju snažne induktore enzima

42

*U ovim slučajevima liječnik treba pročitati zasebne informacije o lijeku za dolutegravir.

Postoje odvojeni pripravci dolutegravira, abakavira ili lamivudina za slučajeve kada je indiciran prekid primjene ili prilagodba doze jedne od djelatnih tvari. U tim slučajevima liječnik mora pročitati zasebne informacije o lijeku za svaki od tih lijekova.

Dostupne su zasebne doze dolutegravira (u obliku filmom obloženih tableta ili tableta za oralnu suspenziju) za slučajeve kada je indicirana prilagodba doze zbog interakcija s drugim lijekovima, npr. s rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, gospinom travom, etravirinom (bez pojačanih inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (vidjeti Tablicu 2 i dio 4.5).

Filmom obložene tablete

Triumeq je dostupan u obliku filmom obloženih tableta za bolesnike tjelesne težine od najmanje 25 kg. Bioraspoloživost dolutegravira iz filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju nije usporediva; stoga se te dvije formulacije ne smiju izravno međusobno zamjenjivati (vidjeti dio 5.2).

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Triumeq, bolesnik ju mora uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da je do sljedeće doze preostalo još najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od

4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primjeni dolutegravira, abakavira i lamivudina u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna drugačija doza od one koja se daje mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).

43

Oštećenje bubrežne funkcije

Nema dostupnih podataka o primjeni lamivudina u djece s oštećenjem bubrežne funkcije koja teže manje od 25 kg. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Triumeq u adolescenata ili djece tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 25 kg kojima klirens kreatinina iznosi manje od 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena lijeka Triumeq, osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat 5-6) potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Triumeq u djece mlađe od 3 mjeseca ili tjelesne težine manje od 6 kg nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Triumeq se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).Triumeq se mora rastopiti u pitkoj vodi. Prije gutanja tabletu(e) treba potpuno rastopiti u 20 ml pitke vode (ako se primjenjuje 4, 5 ili 6 tableta) ili 15 ml pitke vode (ako se primjenjuju 3 tablete) u priloženoj dozirnoj čašici. Tablete se ne smiju žvakati, rezati ni drobiti. Doza lijeka mora se primijeniti unutar 30 minuta od pripreme doze. Ako je prošlo više od 30 minuta, treba izliti tu dozu i pripremiti novu (vidjeti dio 6.6 i Upute za uporabu korak po korak).

Za djecu koja se ne mogu služiti priloženom dozirnom čašicom može se koristiti štrcaljka odgovarajuće veličine.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa lijekovima s uskim terapijskim širinama, koji su supstrati prijenosnika organskog kationa (OCT) 2, uključujući ali nije ograničeno na fampridin (također poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).

9037323000Reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8)

I abakavir i dolutegravir povezuju se s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8) te dijele neke zajedničke značajke, poput vrućice i/ili osipa praćenih drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Klinički nije moguće odrediti hoće li reakcije preosjetljivosti na Triumeq uzrokovati abakavir ili dolutegravir. Reakcije preosjetljivosti primijećene su češće uz primjenu abakavira. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute. Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s niskom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

44

903732-1282

- Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

- Liječenje lijekom Triumeq ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir.

- Liječenje lijekom Triumeq mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Triumeq nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju. Potrebno je pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin.

- Nakon prekida liječenja lijekom Triumeq zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Triumeq niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir ili dolutegravir.

- Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

9540246319- Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira i dolutegravira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Triumeq tablete.

Klinički opis reakcija preosjetljivosti

U <1% bolesnika liječenih dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, općim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa. Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti život. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide i tjelesnu težinu, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja. Za nadzor

45

lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Triumeq u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima jetre nisu ustanovljene. Ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te se moraju nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja jetrene bolesti, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških jetrenih nuspojava s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobne antiretrovirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitajte odgovarajuće informacije o lijeku i za te lijekove.

Triumeq sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B. Abakavir i dolutegravir nemaju taj učinak. Zbog visokog rizika od razvoja rezistencije hepatitisa B, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Dakle, ako Triumeq uzimaju bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B, u načelu je potreban dodatan antivirotik. Potrebno je slijediti smjernice za liječenje.

Ako se u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B obustavi liječenje lijekom Triumeq, preporučuje se periodička kontrola i testova jetrene funkcije i biljega replikacije HBV-a jer prekid primjene lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki upalni simptom potrebno je procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećena su povišenja biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja dolutegravirom. U bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije. (Vidjeti dio 'Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C' prethodno u ovome dijelu te dio 4.8).

Mitohondrijska disfunkcija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stupnju utjecati na mitohondrijsku funkciju što je najizraženije prilikom primjene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u HIV-negativne dojenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja, što se pretežno odnosi na režime liječenja koji sadrže zidovudin. Glavne

46

prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Te su reakcije obično bile prolazne. Rijetko su prijavljeni i neki neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ovi nalazi bi se trebali razmotriti za svako dijete koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a kod kojeg su prisutni teški klinički nalazi nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Ovi nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Kardiovaskularni događaji

Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacijskih ispitivanja s abakavirom pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko ispitivanja ukazuje na povećani rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) u bolesnika liječenih abakavirom. Stoga, kada se propisuje Triumeq, potrebno je poduzeti mjere kako bi se minimizirali svi čimbenici rizika na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Osim toga, kod liječenja bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na režim koji sadrži abakavir.

Osteonekroza

Iako se etiologija smatra višeuzročnom (uključujući primjenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika ako osjete bolove i probadanja u zglobovima, zglobnu ukočenost ili teškoće pri kretnjama.

Oportunističke infekcije

Bolesnike se mora upozoriti da Triumeq ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod pomnim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Rezistencija na lijek

Primjena lijeka Triumeq ne preporučuje se u bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze jer nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje dolutegravira u adolescenata, djece i dojenčadi s rezistencijom na inhibitore integraze.

Interakcije s lijekovima

Preporučenu dozu dolutegravira treba prilagoditi kad se taj lijek primjenjuje istodobno s rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, gospinom travom, etravirinom (bez pojačanih inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (vidjeti

dio 4.5).

Triumeq se ne smije primjenjivati istodobno s antacidima koji sadrže polivalentne katione. Preporučuje se primijeniti Triumeq 2 sata prije ili 6 sati nakon primjene tih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Kad se uzima s hranom, uz Triumeq se mogu istodobno primijeniti nadomjesci ili multivitaminski pripravci koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij. Ako se Triumeq uzima natašte, preporučuje se primijeniti nadomjeske ili multivitaminske pripravke koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij 2 sata nakon ili 6 sati prije primjene lijeka Triumeq (vidjeti dio 4.5).

47

Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se istodobno primjenjuje s dolutegravirom. Ova kombinacija može povisiti rizik pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) te se preporučuje oprezni pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.

Ne preporučuje se kombinacija lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

Triumeq se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži dolutegravir, abakavir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je indicirana prilagodba doze dolutegravira zbog interakcija između lijekova (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Triumeq sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Triumeq sadrži dolutegravir, abakavir i lamivudin, stoga su sve interakcije utvrđene za svaku od tih djelatnih tvari pojedinačno relevantne i za Triumeq. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira, abakavira i lamivudina.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira, abakavira i lamivudina

Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom u kojem posreduje uridindifosfat glukuronoziltransferaza (UGT) 1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) te protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Istodobna primjena lijeka Triumeq i drugih lijekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3,

UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp stoga može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi. Lijekovi koji induciraju navedene enzime ili prijenosnike mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti terapijski učinak dolutegravira (vidjeti Tablicu 3).

Određeni lijekovi antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 3).

Abakavir se metabolizira posredstvom UGT-a (UGT2B7) i alkohol-dehidrogenaze; istodobna primjena induktora (npr. rifampicina, karbamazepina i fenitoina) ili inhibitora (npr. valproatne kiseline) UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju posredstvom alkohol-dehidrogenaze može promijeniti izloženost abakaviru.

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina u mokraću posreduju OCT 2 i prijenosnici za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 i MATE2-K). Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor tih prijenosnika lijekova) povećava plazmatske koncentracije lamivudina, ali to povećanje nije bilo klinički značajno (vidjeti Tablicu 3). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istodobnu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir ne utječe na izloženost lamivudinu in vivo. Lamivudin je i supstrat prijenosnika za unos tvari u jetru OCT1. Budući da izlučivanje putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije vjerojatno da će interakcije s drugim lijekovima uzrokovane inhibicijom prijenosnika OCT1 biti klinički značajne.

Iako su abakavir i lamivudin supstrati za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na visoku apsolutnu bioraspoloživost abakavira i lamivudina (vidjeti dio 5.2) nije vjerojatno da će inhibitori tih efluksnih prijenosnika imati klinički značajnog učinka na koncentracije abakavira ili lamivudina.

48

Učinak dolutegravira, abakavira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lijekova

In vivo dolutegravir nije utjecao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati glavnih enzima ili prijenosnika kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežne prijenosnike OCT2 i MATE1. In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10-14%. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije

izlučivanje ovisi o OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [također poznat kao dalfampridin], metformin) (vidjeti Tablicu 3).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos organskih aniona OAT1 i OAT3. S obzirom na nedostatak učinka na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, inhibicija OAT1 in vivo nije vjerojatna. Inhibicija OAT3 nije ispitivana in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.

U ispitivanjima in vitro pokazalo se da abakavir može inhibirati CYP1A1 i da pokazuje ograničeni potencijal za inhibiciju metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4. Abakavir je bio inhibitor prijenosnika MATE1; kliničke posljedice nisu poznate.

In vitro je lamivudin bio inhibitor prijenosnika OCT1 i OCT2; kliničke posljedice nisu poznate.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tablici 3.

Tablica interakcija

Interakcije između dolutegravira, abakavira, lamivudina i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 3 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, stanje bez promjene kao “↔”, područje ispod krivulje koncentracija naspram vrijeme kao “AUC”, a maksimalna zabilježena koncentracija kao “Cmax”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao “Cτ”). Tablica nije sveobuhvatna, ali je reprezentativna za ispitivane razrede.

Tablica 3: Interakcije s drugim lijekovima

49

50

51

52

53

54

55

903732-4336427etinilestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)/dolutegravir Učinci dolutegravira: EE « AUC ­ 3% Cmax ¯ 1% Učinci dolutegravira: NGMN « AUC ¯ 2% Cmax ¯ 11% Dolutegravir nije utjecao na farmakodinamiku luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) niti progesterona. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva pri njihovoj istodobnoj primjeni s lijekom Triumeq. Antihipertenzivi Riocigvat/Abakavir Riocigvat ­ Abakavir in vitro inhibira CYP1A1. Istodobna primjena jedne doze riocigvata (0,5 mg) u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju Triumeq dovela je do približno trostruko veće vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u odnosu na prethodno prijavljene vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u zdravih ispitanika. Možda će biti potrebno smanjiti dozu riocigvata. Za preporuke o doziranju pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za riocigvat.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Triumeq se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar dolutegravir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak. Opsežni podaci u trudnica liječenih abakavirom, (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalnoi toksični učinak. Opsežni podaci u trudnica liječenih lamivudinom, (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Podaci o primjeni te trojne kombinacije u trudnoći ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda izloženih trudnoća).

Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi poroda (više od 14 000 ishoda trudnoća) provedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidencija defekata neuralne cijevi u općoj populaciji varira od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1 %).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenciji defekata neuralne cijevi (0,11%) između dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od

56

9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tijekom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nisu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalenciju defekata neuralne cijevi (0,08%) u dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i dojenčadi čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima o više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje dolutegravirom, više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje abakavirom te više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje lamivudinom ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana uzrokovanih dolutegravirom, lamivudinom ili abakavirom u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu u žena zaraženih HIV-om. Podaci iz tog registra o primjeni dolutegravira + lamivudina + abakavira u trudnica ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 trudnoća izloženih u prvom tromjesečju).

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti dolutegravira na životinjama nisu primijećeni štetni razvojni ishodi, uključujući defekte neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3).

Dolutegravir prolazi kroz posteljicu u ljudi. U trudnica koje žive s HIV-om medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad.

Abakavir i lamivudin mogu inhibirati replikaciju stanične DNA, a abakavir se pokazao kancerogenim u životinjskim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u

HIV-negativne dojenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u malim količinama (utvrđen je medijan omjera koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad/dojenčad.

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko štakorica. Abakavir se također izlučuje u majčino mlijeko u ljudi.

Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši

24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina primijenjenog bebama mlađim od tri mjeseca.

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima dolutegravira, abakavira ili lamivudina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir, abakavir ili lamivudin utječu na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

57

Triumeq ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja dolutegravirom prijavljena omaglica.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom dolutegravira i abakavira/lamivudina bile su mučnina (12%), nesanica (7%) omaglica (6%) i glavobolja (6%).

Mnoge nuspojave navedene u tablici u nastavku često se javljaju (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika s preosjetljivošću na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim slučajevima treba trajno obustaviti primjenu lijekova koji sadrže abakavir.

Najteža nuspojava povezana s liječenjem dolutegravirom i abakavirom/lamivudinom, primijećena u pojedinih bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teške učinke na jetru (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' u ovome dijelu).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane sa sastavnicama lijeka Triumeq koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 4 prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (³ 1/10), često (³ 1/100 i < 1/10), manje često (³ 1/1000 i < 1/100), rijetko (³ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 4: Tablični prikaz nuspojava povezanih s liječenjem kombinacijom

dolutegravir + abakavir/lamivudin u analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb do faze IIIb ili nakon stavljanja u promet, te nuspojava na liječenje dolutegravirom, abakavirom i lamivudinom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet, kada su se primjenjivali s drugim antiretroviroticima.

58

59

903732-12821Ova nuspojava utvrđena je u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet dolutegravira, abakavira ili lamivudina kada su se primjenjivali s drugim antiretroviroticima ili nakon stavljanja u promet lijeka Triumeq.

2 u kombinaciji s povišenim vrijednostima transaminaza.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

I abakavir i dolutegravir povezuju se s rizikom od reakcija preosjetljivosti, koje su primijećene češće uz primjenu abakavira. Reakcije preosjetljivosti primijećene kod primjene svakog od tih lijekova zasebno (opisane u nastavku) dijele neke značajke, poput vrućice i/ili osipa praćenih drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Vrijeme do nastupa reakcija preosjetljivosti obično je iznosilo 10-14 dana i kod reakcija povezanih s abakavirom i kod onih povezanih s dolutegravirom, ali se reakcije na abakavir mogu javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Ako se klinički ne može isključiti reakcija preosjetljivosti, primjena lijeka Triumeq mora se bez odlaganja obustaviti te se više nikada ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Triumeq ili drugim lijekovima koji sadrže abakavir ili dolutegravir. Vidjeti dio 4.4 za dodatne informacije o zbrinjavanju bolesnika u slučaju sumnje na reakciju preosjetljivosti na Triumeq.

Preosjetljivost na dolutegravir

Simptomi su uključivali osip, opće simptome te ponekad poremećaj funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.

Preosjetljivost na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje

10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim tiskom.

Gotovo svi bolesnici u kojih se razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput

letargije i malaksalosti.

Koža

Probavni sustav

Dišni sustav

Razno

Neurološki/psihijatrijski simptomi

Hematološki simptomi

Jetra/gušterača

Mišićno-koštani sustav

Mokraćni sustav

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih, zatajenje disanja

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija, konjunktivitis, anafilaksija

glavobolja, parestezija

limfopenija

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin fosfokinaze

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

60

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije javljale povremeno i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo su se rijetkim slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcija preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općeprihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost toga nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su u prvome tjednu liječenja dolutegravirom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 96. tjedna. U ispitivanju SINGLE je nakon 96 tjedana liječenja primijećena srednja promjena od 12,6 µmol/l u odnosu na početnu vrijednost. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.

Tijekom terapije dolutegravirom prijavljena su i asimptomatska povećanja razine kreatin fosfokinaze, koja su se uglavnom povezivala s tjelovježbom.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja dolutegravira faze III mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uvjetom da im nalazi pretraga biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku ispitivanja nisu bili viši od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C bio sličan onomu primijećenom u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja u vrijednostima AST-a i ALT-a bile nešto više u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C.

Pedijatrijska populacija

Prema podacima iz ispitivanja IMPAACT 2019, među 57 djece s HIV-1 infekcijom (mlađe od

12 godina i tjelesne težine od najmanje 6 kg) liječene preporučenim dozama lijeka Triumeq u obliku filmom obloženih tableta ili tableta za oralnu suspenziju nisu zabilježeni dodatni sigurnosni problemi osim onih opaženih u odrasloj populaciji.

61

Dostupni podaci o dolutegraviru primijenjenom u kombinaciji s drugim antiretroviroticima za liječenje dojenčadi, djece i adolescenata nisu ukazali na dodatne sigurnosne probleme u odnosu na one primijećene u odrasloj populaciji.

Abakavir i lamivudin su ispitivani odvojeno kao pojedinačni pripravci, ali i kao dvojna osnovna nukleozidna terapija, u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom za liječenje pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom, od kojih neki prethodno jesu primali antiretrovirotike, a neki nisu (dostupni su ograničeni podaci o primjeni abakavira i lamivudina u dojenčadi mlađe od tri mjeseca). Nisu primijećene dodatne vrste nuspojava u odnosu na one zabilježene u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5829300332773900684497365Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom, abakavirom ili lamivudinom nisu primijećeni nikakvi posebni simptomi ni znakovi, osim onih koji su navedeni kao nuspojave.

Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom Triumeq. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, premda to nije ispitivano. Nije poznato može li se abakavir ukloniti peritonejskom dijalizom ili hemodijalizom. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR13

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Abakavir i lamivudin su snažni selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2. I abakavir i lamivudin se metaboliziraju sekvencijski posredstvom unutarstaničnih kinaza u odgovarajuće 5'-trifosfate, koji su aktivni spojevi s produljenim unutarstaničnim poluvijekom, što omogućuje doziranje jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lamivudintrifosfat (analog za citidin) i karbovirtrifosfat (aktivni trifosfatni oblik abakavira, analog za gvanozin) su supstrati za reverznu transkriptazu HIV-a i njezini kompetitivni inhibitori. Međutim, glavno antivirusno djelovanje ostvaruju ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNA, što dovodi do prekida tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNA polimeraze stanice domaćina.

62

Farmakodinamički učinci

Antivirusno djelovanje in vitro

Pokazalo se da dolutegravir, abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T-limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga te primarne kulture aktiviranih

mononuklearnih stanica periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija djelatne tvari potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - pola maksimalne inhibicijske koncentracije) varirala je ovisno o vrsti virusa i stanice domaćina.

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7-2 nM. Slične vrijednosti IC50 viđene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz linija A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02-2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09-0,61).

Srednja vrijednost IC50 abakavira za laboratorijske sojeve HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijani ili srednje vrijednosti IC50 lamivudina za laboratorijske sojeve HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost IC50 za laboratorijske sojeve HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir te od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti IC50 abakavira za HIV-1 skupine M podvrsta (A-G), kretale su se u rasponu od

0,002 do 1,179 µM, za skupinu O u rasponu od 0,022 do 1,21 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,024 do 0,49 µM. Vrijednosti IC50 lamivudina za HIV-1 podvrste (A-G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, za skupinu O u rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 µM u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni u 37 neliječenih bolesnika u Africi i Aziji bili su osjetljivi na abakavir (promjena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promjena IC50 < 3,0 puta), osim dvaju izolata CRF02_AG kod kojih se vrijednost za abakavir promijenila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O prikupljeni u bolesnika koji nisu liječeni antiviroticima pokazali su se visoko osjetljivima na djelovanje lamivudina.

U staničnoj je kulturi antivirusno djelovanje kombinacije abakavira i lamivudina protiv izolata koji nisu pripadali podvrsti B i izolata HIV-2 bilo ekvivalentno antivirusnom djelovanju protiv izolata podskupine B.

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih antivirotika (ispitivani lijekovi: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir i raltegravir). Osim toga, ribavirin nije primjetno utjecao na djelovanje dolutegravira.

Nije primijećen antagonistički učinak na antivirusno djelovanje abakavira u staničnoj kulturi kada se on primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzna transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom, zalcitabinom ili zidovudinom, nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (IP) amprenavirom.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene lamivudina i drugih antiretrovirotika (ispitivani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin i zidovudin).

Utjecaj ljudskog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 μg/ml. Ispitivanja

63

vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno (~49%) vezuje za proteine u plazmi ljudi. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u cijelom rasponu terapijskih doza te se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).

Rezistencija

Rezistencija in vitro: (dolutegravir)

Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Pri korištenju laboratorijskog soja HIVIII za vrijeme pasaže tijekom 112 dana, odabrane mutacije pojavljivale su se polako, sa supstitucijama na položajima S153Y i F. Spomenute mutacije nisu izdvojene u bolesnika koji su liječeni dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima. Kada se koristio soj NL432, odabrane su mutacije E92Q (vrijednost promjene 3) i G193E (vrijednost promjene 3). Te su mutacije izdvojene u bolesnika s već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podvrste B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podvrste C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263 na integrazi izdvojena je u jednom izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom je programu mutacija R263K prijavljena u dva bolesnika s podvrstom B i podvrstom C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom

(engl. site directed mutants) na dolutegravir (vrijednost promjene 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (osim Q148) dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje na istoj ili sličnoj razini kao osjetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa s mutacijom Q148 primijećen je porast vrijednosti promjene za dolutegravir kako raste broj sekundarnih mutacija. Učinak mutacija Q148 (H/R/K) bio je u skladu i s pokusima pasaže in vitro na izolatima s ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži s izolatima na bazi soja NL432 s ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primijećena daljnja selekcija rezistencije (vrijednost promjene od približno 1 ostala je nepromijenjena). Nasuprot tome, ako je pasaža započela s mutantima koji su imali mutaciju Q148H (vrijednost promjene 1), akumulirao se niz različitih sekundarnih mutacija povezanih s primjenom raltegravira, što je za posljedicu imalo porast vrijednosti promjene na >10.

Klinički značajna fenotipska granična vrijednost (vrijednost promjene u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.

Osjetljivost na dolutegravir analizirana je u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. Vrijednost promjene osjetljivosti za dolutegravir iznosila je <10 puta u 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo: (dolutegravir)

U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) nije primijećen razvoj

rezistencije na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja (n=876, praćenje u trajanju od 48-96 tjedana).

U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 1,93, jedan je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 0,92, a jedan je ispitanik

64

imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).

Rezistencija in vitro i in vivo: (abakavir and lamivudin)

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir izdvojeni su in vitro i in vivo, a povezuju se sa specifičnim genotipskim promjenama regije kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Tijekom izdvajanja abakavirom in vitro prvo je nastupila mutacija M184V i rezultirala približno dvostrukim povećanjem IC50, što je ispod kliničke granične vrijednosti promjene za abakavir od 4,5. Daljnja pasaža uz povećanje koncentracija lijeka dovela je do izdvajanja dvostrukih mutanata RT-a 65R/184V i 74V/184V ili trostrukog mutanta RT-a 74V/115Y/184V. Dvije mutacije dovele su do promjene osjetljivosti na abakavir za 7-8 puta, dok je za promjenu osjetljivosti za više od 8 puta bila je potrebna kombinacija triju mutacija.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje razvoj promjene na aminokiselini M184I ili M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze. Ta se varijanta pojavljuje i in vitro i u bolesnika s HIV-1 infekcijom liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M148V pokazuju uvelike smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjenu sposobnost virusne replikacije

in vitro. M184V se povezuje s približno dvostrukim povećanjem rezistencije na abakavir, ali ne uzrokuje kliničku rezistenciju na abakavir.

Izolati rezistentni na abakavir mogu pokazivati i smanjenu osjetljivost na lamivudin. Kombinacija abakavir/lamivudin pokazala je smanjenu osjetljivost na viruse sa supstitucijama K65R, koji mogu ili ne moraju imati supstituciju M184V/I, te na viruse sa supstitucijom L74V i M184V/I.

Nije vjerojatna križna rezistencija između dolutegravira ili abakavira ili lamivudina i antiretrovirotika iz drugih skupina, npr. IP-a ili NNRTI-ja.

Učinci na elektrokardiogram

Nisu primijećeni značajni učinci na QTc interval pri primjeni doza dolutegravira približno trostruko većih od kliničkih doza. Nisu provedena slična ispitivanja s abakavirom ni lamivudinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Triumeq u bolesnika s HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizi podataka prikupljenih u više ispitivanja. Analize su obuhvatile dva randomizirana, međunarodna, dvostruko slijepa aktivno kontrolirana ispitivanja - SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), međunarodno, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje FLAMINGO (ING114915) te randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti ARIA (ING117172).

Ispitivanje STRIIVING (201147) bilo je randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti uz prebacivanje na drugu terapiju, provedeno u ispitanika s virusnom supresijom koji u anamnezi nisu imali dokumentiranu rezistenciju ni na koji razred lijekova.

U ispitivanju SINGLE, 833 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan u kombinaciji s fiksnom dozom abakavira-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksnom dozom efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina, 16% bolesnika bile su žene, 32% bolesnika nisu bili bijelci, 7% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom C, a 4% bolesnika imalo je

HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine. Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) prikazani su u Tablici 5.

65

Tablica 5: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SINGLE nakon 48 tjedana

(snapshot algoritam)

66

903732-105410* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje prije 48. tjedna zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti te ispitanike s ³ 50 kopija unutar 48 tjedana.

‡ Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do analize nakon 48 tjedana ako zbog toga nisu bili dostupni virološki podaci o liječenju tijekom razdoblja koje je obuhvaćeno analizom.

§ Uključuje razloge poput povlačenja pristanka, gubitka iz praćenja, preseljenja, odstupanja od protokola.

Napomene: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg u obliku kombinacije fiksnih doza Kivexa/Epzicom.

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg, emtricitabin 200 mg u obliku kombinacije fiksnih doza Atripla.

U primarnoj analizi 48 tjedana liječenja, udio bolesnika s virološkom supresijom u skupini liječenoj kombinacijom dolutegravir + ABC/3TC bio je superioran u odnosu na skupinu koja je primala EFV/TDF/FTC (p=0,003), a ista razlika između liječenja primijećena je i među ispitanicima grupiranima prema početnoj razini HIV RNA (< ili > 100 000 kopija/ml). Medijan vremena do virusne supresije bio je kraći u skupini koja je primala ABC/3TC + DTG (28 naspram 84 dana, p<0,0001). Prilagođena srednja vrijednost promjene broja CD4+ T-stanica u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 267 stanica naspram 208 stanica/mm3 (p<0,001). I analiza vremena do virusne progresije i analiza promjene od početne vrijednosti bile su unaprijed određene i prilagođene za multiplicitet. Nakon 96 tjedana odgovor je postiglo 80% naspram 72% bolesnika. Razlika u ishodu ostala je statistički značajna (p=0,006). Statistički veći odgovori na DTG+ABC/3TC posljedica su veće stope povlačenja iz ispitivanja zbog nuspojava u skupini liječenoj kombinacijom EFV/TDF/FTC, neovisno o stratumu virusnog opterećenja. Ukupne razlike između liječenja u 96. tjednu odnose se na bolesnike s visokim i niskim virusnim opterećenjem na početku ispitivanja. U 144. tjednu otvorene faze ispitivanja SINGLE, virološka supresija bila je održana, DTG + ABC/3TC skupina (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC skupinu (63%), razlika između liječenja bila je 8,3% (2,0; 14,6).

U ispitivanju SPRING-2, 822 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan ili raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (slijepo liječenje); oba su se lijeka primjenjivala u kombinaciji s fiksnom dozom ABC/3TC (približno 40%) ili TDF/FTC (približno 60%), koja se davala otvoreno. Početne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 6. Dolutegravir je bio neinferioran u odnosu na raltegravir, uključujući i u podskupini bolesnika koji su primali abakavir/lamivudin kao osnovno liječenje.

67

Tablica 6: Demografske značajke i virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SPRING-2 (snapshot algoritam)

U ispitivanju FLAMINGO, 485 bolesnika liječeno je ili dolutegravirom u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg jedanput na dan ili darunavirom/ritonavirom (DRV/r) u dozi od 800 mg/100 mg jedanput na dan; oba su se režima primjenjivala u kombinaciji s ABC/3TC (približno 33%) ili TDF/FTC (približno 67%). Sve su se terapije primjenjivale otvoreno. Glavne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 7.

68

Tablica 7: Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju FLAMINGO (snapshot algoritam)

U 96. tjednu, virološka supresija u dolutegravir skupini (80%) bila je superiorna u odnosu na DRV/r skupinu (68 %) (prilagođena razlika između liječenja [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]). Stope odgovora na liječenje u 96. tjednu bile su 82% za DTG+ABC/3TC i 75% za DRV/r+ABC/3TC.

U ispitivanju ARIA (ING117172), randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju neinferiornosti s paralelnim skupinama, 499 odraslih žena s

HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu primale antiretrovirusnu terapiju bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za primanje fiksne kombinacije DTG/ABC/3TC u obliku filmom obloženih tableta od

50 mg/600 mg/300 mg ili za primanje atazanavira u dozi od 300 mg plus ritonavira u dozi od 100 mg plus fiksne kombinacije tenofovirdizoproksila/emtricitabina u dozi od 245 mg/200 mg

(ATV+RTV+ fiksna kombinacija TDF/FTC); svi ti lijekovi primjenjivali su se jedanput na dan.

69

12435843692144

Tablica 8:

Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju ARIA (snapshot algoritam)

STRIIVING (201147) je 48-tjedno randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti provedeno u bolesnika koji prethodno nisu imali neuspješan odgovor na liječenje niti dokumentiranu rezistenciju na bilo koji razred lijekova. Ispitanici s virusnom supresijom (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bili su randomizirani (1:1) za nastavak dotadašnje antiretrovirusne terapije (2 NRTI-ja plus IP, NNRTI ili inhibitor integraze [INI]) ili za prelazak na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC u obliku filmom obloženih tableta jedanput na dan (rani prelazak). Jedan od glavnih isključnih kriterija bila je istodobna infekcija virusom hepatitis B.

Bolesnici su uglavnom bili bijelci (66%) ili crnci (28%) muškog spola (87%). Glavni prethodni putovi prijenosa bili su homoseksualni (73%) ili heteroseksualni (29%) kontakt. Udio bolesnika s pozitivnim serološkim nalazom na HCV iznosio je 7%. Medijan vremena od početka antiretrovirusne terapije iznosio je 4,5 godine.

70

Tablica 9: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju STRIIVING (snapshot algoritam)

903732-5267551Ishodi ispitivanja (plazmatski HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu i 48. tjednu – analiza podataka prikupljenih pri samo jednom posjetu (engl. snapshot analysis) (ITT-E populacija) Fiksna kombinacija ABC/DTG/3TC N=275 n (%) Trenutna antiretrovirusna terapija N=278 n (%) Rani prelazak na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC N=275 n (%) Kasni prelazak na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC N=244 n (%) Razdoblje za ishod 1. dan – 24. tjedan 1. dan – 24. tjedan 1. dan – 48. tjedan 24. tjedan – 48. tjedan Virološki uspjeh 85% 88% 83% 92% Virološki neuspjeh 1% 1% < 1% 1% Razlozi Podaci promat razdob ispod g vrijedn unutar ranog lja nisu bili ranične osti 1% 1% < 1% 1% Nema viroloških podataka 14% 10% 17% 7% Prekid liječenja zbog nuspojave ili smrti 4% 0% 4% 2% Prekid liječenja zbog drugih razloga 9% 10% 12% 3% Nema podataka za promatrano razdoblje, ali bolesnik sudjeluje u ispitivanju 1% < 1% 2% 2% ABC/DTG/3TC = abakavir/dolutegravir/lamivudin; HIV-1 = virus humane imunodeficijencije tipa 1; ITT-E (intent-to-treat exposed) = populacija predviđena za liječenje izložena lijeku.

Virusna supresija (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (85%) bila je neinferiorna onoj u skupinama koje su nastavile primati dotadašnju antiretrovirusnu terapiju (88%). Prilagođena razlika u udjelu i 95% CI (ABC/DTG/3TC naspram dotadašnje antiretrovirusne terapije) iznosili su 3,4% odnosno 95% CI: (-9,1; 2,4). Nakon 24 tjedna, svi preostali ispitanici prešli su na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (kasni prelazak). Virusna supresija u 48. tjednu održala se na sličnoj razini i u skupini koja je rano prešla na fiksnu kombinaciju i u onoj koja prešla kasnije.

De novo rezistencija u bolesnika s neuspješnim odgovorom na liječenje u ispitivanjima SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO

Nije primijećena de novo rezistencija na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja niti u jednog bolesnika liječenog kombinacijom dolutegravir + abakavir/lamivudin u trima spomenutim ispitivanjima.

Za usporedne je lijekove tipična rezistencija primijećena kod primjene kombinacije TDF/FTC/EFV (SINGLE; šest s rezistencijom na NNRTI i jedan sa značajnom rezistencijom na NRTI) te kod kombinacije 2 NRTI-ja + raltegravir (SPRING-2; četiri sa značajnom rezistencijom na NRTI i jedan s rezistencijom na raltegravir), dok de novo rezistencija nije otkrivena u bolesnika liječenih kombinacijom 2 NRTI-ja + DRV/RTV (FLAMINGO).

71

Pedijatrijska populacija

U 48-tjednom otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze I/II provedenom radi utvrđivanja doze (IMPAACT P1093/ING112578) ocjenjivali su se farmakokinetički parametri, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost dolutegravira u kombinaciji s drugim antiretroviroticima u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s HIV-1 infekcijom u dobi od ≥ 4 tjedna do

< 18 godina koji prethodno nisu primali inhibitore prijenosa lanca integrazom (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Ispitanici su bili stratificirani prema dobi, pa su tako oni u dobi od 12 do manje od 18 godina bili uključeni u kohortu I, a oni u dobi od 6 do manje od 12 godina u kohortu IIA. U objema je kohortama 67% (16/24) ispitanika koji su primali preporučenu dozu (određenu na temelju tjelesne težine i dobi) postiglo razinu HIV-1 RNA od < 50 kopija/ml u 48. tjednu (snapshot algoritam).

U otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (IMPAACT 2019) ocjenjivala se primjena fiksne kombinacije DTG/ABC/3TC u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u prethodno neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika s HIV-1 infekcijom u dobi od < 12 godina i tjelesne težine od ≥6 kg do <40 kg. Analiza djelotvornosti u 48. tjednu obuhvatila je 57 ispitanika tjelesne težine od najmanje 6 kg koji su primali preporučenu dozu i formulaciju (određenu na temelju tjelesne težine). Među ispitanicima tjelesne težine od najmanje 6 kg sveukupno je njih 79% (45/57) postiglo razinu HIV-1 RNA od < 50 kopija/ml, a njih 95% (54/57) razinu HIV-1 RNA od

< 200 kopija/ml u 48. tjednu (snapshot algoritam).

Abakavir i lamivudin jedanput na dan u kombinaciji s trećim antiretrovirotikom ocjenjivali su se u randomiziranom, multicentričnom ispitivanju (ARROW) u prethodno neliječenih ispitanika s

HIV-1 infekcijom. Ispitanici randomizirani za primjenu jedanput na dan (n = 331) koji su težili najmanje 25 kg primali su abakavir u dozi od 600 mg i lamivudin u dozi od 300 mg, bilo kao zasebne lijekove ili kao kombinaciju fiksnih doza. U 96. tjednu 69% ispitanika koji su primali abakavir i lamivudin jedanput na dan u kombinaciji s trećim antiretrovirotikom postiglo je razinu HIV-1 RNA od < 80 kopija/ml.

Pokazalo se da je Triumeq filmom obložena tableta bioekvivalentna filmom obloženoj tableti koja sadrži dolutegravir kao jedinu djelatnu tvar i tableti s kombinacijom fiksnih doza abakavira/lamivudina (ABC/3TC) primijenjenima odvojeno. To je dokazano u dvosmjernom ukriženom ispitivanju bioekvivalentnosti jednokratne doze lijeka Triumeq (natašte) naspram 1 tablete dolutegravira od 50 mg u kombinaciji s 1 tabletom 600 mg abakavira/ 300 mg lamivudina (natašte) u zdravih ispitanika (n=66).

Relativna bioraspoloživost abakavira i lamivudina primijenjenih u obliku tablete za oralnu suspenziju usporediva je s onom kod primjene filmom obloženih tableta. Relativna bioraspoloživost dolutegravira primijenjenog u obliku tablete za oralnu suspenziju približno je 1,7 puta veća u odnosu na filmom obložene tablete. Stoga Triumeq tablete za oralnu suspenziju nisu izravno međusobno zamjenjive s Triumeq filmom obloženim tabletama (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetičke značajke dolutegravira, lamivudina i abakavira opisane su u nastavku.

Apsorpcija

Dolutegravir, abakavir i lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbiraju. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog abakavira u odraslih osoba iznosi 83%, a lamivudina 80-85%. Srednja vrijednost vremena do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (tmax) iznosi približno 2 do 3 sata (nakon primjene lijeka u obliku tablete) za dolutegravir, 1,5 sati za abakavir te 1,0 sati za lamivudin.

Izloženost dolutegraviru načelno je bila slična između zdravih ispitanika i ispitanika s

HIV-1 infekcijom. Nakon primjene 50 mg dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta jedanput

72

na dan u odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost [%CV]) utvrđeni na temelju populacijske farmakokinetičke analize bili su sljedeći: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Nakon jednokratne doze abakavira od 600 mg, srednja vrijednost (CV) Cmax iznosi 4,26 µg/ml (28%), a srednja vrijednost (CV) AUC¥ 11,95 µg.h/ml (21%). Nakon peroralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jedanput na dan tijekom sedam dana, srednja vrijednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja vrijednost (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).

Učinak obroka s visokim udjelom masnoća na Triumeq tablete za oralnu suspenziju ocjenjivao se u ukriženom ispitivanju jednokratne doze s dvjema kohortama. Nakon primjene Triumeq tableta za oralnu suspenziju uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjio se plazmatski Cmax

dolutegravira (29%), abakavira (55%) i lamivudina (36%). Hrana nije utjecala na AUC nijedne od 3 sastavnice lijeka. Ti rezultati pokazuju da se Triumeq filmom obložene tablete mogu uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (nakon peroralne primjene lijeka u obliku suspenzije, Vd/F) procjenjuje se na 12,5 l. U ispitivanjima intravenske primjene abakavira i lamivudina utvrđeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg.

Podaci in vitro pokazuju da se dolutegravir u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između

0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Ispitivanja vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno vezuje za proteine u plazmi ljudi (~49%). Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza te se u ograničenoj mjeri veže za proteine u plazmi in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abakavir i lamivudin pronađeni su u cerebrospinalnoj tekućini.

U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50). Ispitivanja abakavira pokazuju da je omjer AUC-a u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi između 30 i 44%. Primijećene vrijednosti vršnih koncentracija deveterostruko su veće od IC50 abakavira od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM nakon primjene doze abakavira od 600 mg dvaput na dan. Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost toga s kliničkom djelotvornošću nisu poznati.

Dolutegravir je pronađen u spolnom sustavu žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6-10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnome tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju masene bilance u ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u fecesu. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni

73

spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% primijenjene doze izlučuje se kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. Glavni metabolički putovi u čovjeka odvijaju se posredstvom alkohol dehidrogenaze i glukuronidacijom, pri čemu nastaju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u mokraću.

Metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenu obliku. Budući da se lamivudin u maloj mjeri metabolizira u jetri (5 - 10%), mala je vjerojatnost metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lijekova.

Interakcije s lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 ili UGT2B7 niti prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati glavnih enzima ili prijenosnika (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat za ljudski OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1.

In vitro, abakavir nije inhibirao ni inducirao CYP enzime (osim CY1A1 i CYP3A4 [ogreničeni potencijal], vidjeti dio 4.5) te nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će abakavir utjecati na plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Abakavir se nije u značajnoj mjeri metabolizirao djelovanjem CYP enzima. In vitro, abakavir nije bio supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ni MRP4, pa se ne očekuje da će lijekovi koji mijenjaju aktivnost tih prijenosnika utjecati na plazmatske koncentracije abakavira.

In vitro, lamivudin nije inhibirao ni inducirao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) te nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će lamivudin utjecati na plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolizirao djelovanjem CYP enzima.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Srednja vrijednost poluvijeka abakavira iznosi približno 1,5 sati. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvijeka unutarstanične djelatne tvari karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 20,6 sati. Nakon višekratnih peroralnih doza abakavira od 300 mg dvaput na dan nije bilo značajne kumulacije abakavira. Abakavir se eliminira jetrenim metabolizmom, nakon čega se njegovi metaboliti izlučuju prvlenstveno u mokraću. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine približno 83% primijenjene doze abakavira u mokraći. Ostatak se eliminira fecesom.

74

Primijećeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi od 18 do 19 sati. U bolesnika koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata iznosio je 16 do 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno

0,32 L/h/kg, a najvećim se dijelom odvija kroz bubrege (>70%) putem sustava organskih kationskih prijenosnika. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. U bolesnika s klirensom kreatinina od < 30 ml/min nužno je smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s HIV-1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednje smanjenje HIV-1 RNA od 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala dozu od 50 mg.

Unutarstanična farmakokinetika

Geometrijska srednja vrijednost terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati, dok je geometrijska srednja vrijednost poluvijeka abakavira u plazmi iznosila 2,6 sati. Terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata produljio se na

16-19 sati, što omogućuje doziranje ABC-a i 3TC-a jedanput na dan.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin kao zasebne djelatne tvari.

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila 1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dolutegravira nije ispitivan.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat: 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od

600 mg. Rezultati su pokazali srednju vrijednost povećanja AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvijeka eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Zbog znatne varijabilnosti u izloženosti abakaviru, ne može se dati preporuka za smanjenje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije.

Podaci prikupljeni u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku lamivudina.

S obzirom na podatke prikupljene za abakavir, ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, lamivudin i abakavir kao zasebne djelatne tvari.

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min). Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke razlike između

75

ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl <30 ml/min) i odgovarajućih zdravih ispitanika. Dolutegravir nije ispitivan u bolesnika na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri, a približno 2% abakavira izlučuje se kroz mokraću u nepromijenjenu obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti slična je onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su u bolesnika s disfunkcijom bubrega koncentracije lijeka u plazmi (AUC) povećane zbog smanjenog klirensa.

Na temelju podataka za lamivudin, ne preporučuje se primjena Triumeq tableta za oralnu suspenziju u bolesnika s klirensom kreatinina od < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u dojenčadi, djece i adolescenata s HIV-1 infekcijom u dobi od ≥ 4 tjedna do < 18 godina ocjenjivala se u dvama ispitivanjima koja su još u tijeku (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Srednje vrijednosti AUC0-24h i C24h dolutegravira u pedijatrijskih ispitanika s HIV-1 infekcijom tjelesne težine najmanje 6 kg bile su usporedive s onima opaženima u odraslih nakon primjene doze od 50 mg jedanput na dan ili 50 mg dvaput na dan. Srednja vrijednost Cmax veća je u pedijatrijskih bolesnika, no to se povećanje ne smatra klinički značajnim jer su sigurnosni profili bili slični u pedijatrijskih i odraslih ispitanika.

Farmakokinetika lijeka Triumeq u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u prethodno neliječene ili prethodno liječene djece s HIV-1 infekcijom u dobi od < 12 godina ocjenjivala se u ispitivanju IMPAACT 2019. Srednje vrijednosti AUC0-24h, C24h i Cmax dolutegravira, abakavira i lamivudina kod primjene preporučenih doza lijeka Triumeq u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju u pedijatrijskih ispitanika s HIV-1 infekcijom tjelesne težine od najmanje 6 kg do manje od 40 kg kretale su se unutar raspona izloženosti opaženih kod zasebne primjene preporučenih doza pojedinačnih lijekova u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

Dostupni su podaci o farmakokinetici abakavira i lamivudina u djece i adolescenata koji su uzimali oralnu otopinu i tablete prema preporučenom režimu doziranja. Farmakokinetički parametri usporedivi su s onima prijavljenima u odraslih. U djece i adolescenata tjelesne težine od 6 kg do manje od 25 kg predviđena izloženost (AUC0-24h) abakaviru i lamivudinu kod primjene Triumeq tableta za oralnu suspenziju u preporučenoj dozi kreće se unutar očekivanog raspona izloženosti za pojedinačne sastavnice tog lijeka na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacija.

Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, ispitanici s UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

76

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka spola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka rase na farmakokinetičke parametre.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija hepatitisom C nema klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički podaci o primjeni u ispitanika s istodobnom infekcijom hepatitisom B su ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih podataka o učincima kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina na životinje, osim negativnog nalaza mikronukleusnog testa provedenog na štakorima in vivo, kojim su se ispitivali učinci kombinacije abakavira i lamivudina.

Mutagenost i kancerogenost

Dolutegravir nije bio mutagen niti klastogen u in vitro testovima provedenima na bakterijskim stanicama i kultiviranim stanicama sisavaca niti u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na glodavcima.

Ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni u bakterijskim testovima, ali poput drugih nukleozidnih analoga inhibiraju replikaciju stanične DNA u in vitro testovima na sisavcima npr. test mišjeg limfoma. Rezultati in vivo mikronukleusnog testa u štakora s kombinacijom abakavira i lamivudina bili su negativni.

Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo. Ispitivanja su pokazala da visoke koncentracije abakavira imaju slab potencijal da izazovu kromosomska oštećenja in vitro i in vivo.

Kancerogeni potencijal kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina nije ispitivan. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugoročnim istraživanjima na miševima i štakorima. U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti oralnih doza u štakora i miševa, lamivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. Ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora ukazala su na porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni su se tumori kod obje vrste javljali na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki, dok su se u štakora javljali i na štitnoj žlijezdi mužjaka te u jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu ženki.

Većina tih tumora nastala je pri najvećoj dozi abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je bio tumor prepucijske žlijezde, koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je trostruko odnosno sedmerostruko veća od sistemske izloženosti koja se postiže u ljudi tijekom terapije. Iako klinički

77

značaj spomenutih nalaza nije poznat, ovi podaci pokazuju da klinička korist nadmašuje potencijalni kancerogeni rizik za ljude.

Toksičnost ponovljenih doza

Učinak dugotrajnog svakodnevnog liječenja visokim dozama dolutegravira ocijenjen je u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza u štakora (do 26 tjedana) i majmuna (do 38 tjedana). Primarni učinak dolutegravira bile su gastrointestinalna nepodnošljivost ili iritacija u štakora odnosno majmuna pri dozama koje su izazvale sistemsku izloženost približno 38 odnosno 1,5 puta veću od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a. Budući da se gastrointestinalna nepodnošljivost smatra posljedicom lokalne primjene djelatne tvari, doza sigurna za primjenu (engl. safety cover) može se na primjeren način izraziti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna nepodnošljivost u majmuna javljala se nakon primjene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/kg (određeno na temelju osobe tjelesne težine 50 kg) te 11 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/m2 za ukupnu dnevnu kliničku dozu od 50 mg.

U toksikološkim se ispitivanjima pokazalo da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj toga nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira primijećena je blaga degeneracija miokarda u srcima miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je 7 do 21 puta veća od očekivane sistemske izloženosti u ljudi. Nije utvrđen klinički značaj tog nalaza.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir, lamivudin i abakavir prolaze kroz placentu.

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 50 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju AUC-a). U kunića je toksičnost za majku (smanjen unos hrane, slabo izlučivanje/izostanak izlučivanja fecesa/mokraće, suprimiran prirast tjelesne težine) primijećena pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Lamivudin nije bio teratogen u istraživanjima na životinjama, ali bilo je znakova koji su ukazivali na porast rane smrtnosti embrija u kunića pri relativno niskim razinama sistemske izloženosti, usporedivima s onima koje se postižu u ljudi. Sličan učinak nije primijećen u štakora, čak ni pri izuzetno visokoj razini sistemske izloženosti.

Abakavir je bio toksičan za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ti nalazi uključivali su smanjenu tjelesnu težinu ploda, edem ploda te porast varijacija/malformacija kostura, broja ranih intrauterinih smrtnih slučajeva i broja mrtvorođenčadi. Ne može se izvući zaključak o teratogenom potencijalu abakavira zbog te embriofetalne toksičnosti.

Istraživanja plodnosti u štakora pokazala su da dolutegravir, abakavir i lamivudin ne utječu na plodnost mužjaka ni ženki.

78

Jezgra tablete acesulfamkalij krospovidon manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon

silicificirana mikrokristalična celuloza (celuloza, mikrokristalična; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni)

natrijev škroboglikolat natrijev stearilfumarat okus jagoda sa šlagom sukraloza

Ovojnica tablete

željezov oksid, žuti (E172) makrogol

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran talk

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

4 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenom. Ne uklanjajte sredstvo za sušenje. Nemojte progutati sredstvo za sušenje.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Neprozirne, bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorene polipropilenskim zatvaračima sigurnim za djecu i polietilenskom zaštitnom folijom.

Jedna boca sadrži 90 tableta za oralnu suspenziju i sredstvo za sušenje.

Pakiranje uključuje i plastičnu dozirnu čašicu s graduacijskim oznakama za volumen u rasponu od 15 ml do 40 ml (u koracima od 5 ml).

Tableta za oralnu suspenziju mora se rastopiti u pitkoj vodi. Prije gutanja tabletu(e) treba potpuno rastopiti u 20 ml pitke vode (ako se primjenjuje 4, 5 ili 6 tableta) ili 15 ml pitke vode (ako se

79

primjenjuju 3 tablete) u priloženoj dozirnoj čašici, a dobivena suspenzija mora se primijeniti unutar 30 minuta od pripreme (vidjeti dio 4.2 i Upute za uporabu korak po korak).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.