Trimbow*

Terapija održavanja u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) koji nisu odgovarajuće liječeni kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agonista ili kombinacijom dugodjelujućeg beta-2 agonista i dugodjelujućeg muskarinskog antagonista (za učinke na kontrolu simptoma i sprječavanje egzacerbacija vidjeti

dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je dva udaha dva puta na dan. Maksimalna doza je dva udaha dva puta na dan.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega

Trimbow se može primjenjivati u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m2) do umjerenim (GFR ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR

< 30 ml/min/1,73 m2) ili u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza

40

(GFR < 15 ml/min/1,73 m2), osobito ako je povezana sa značajnim smanjenjem tjelesne težine, može se uzeti u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Trimbow u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranim kao Child-Pugh stadij C) pa je u tih bolesnika lijek potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (u dobi do 18 godina) za indikaciju kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB).

Način primjene

Za inhaliranje.

Inhalator se pokreće udisanjem. Da bi se osigurala pravilna primjena ovog lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni radnik treba pokazati bolesniku kako ispravno koristiti inhalator te također treba redovito provjeravati ispravnost bolesnikove tehnike inhaliranja (vidjeti „Upute za uporabu“ u daljnjem tekstu).

Bolesniku treba savjetovati da pažljivo pročita uputu o lijeku i slijedi upute za uporabu navedene u uputi o lijeku.

Nakon udisanja, bolesnik treba isprati usta ili progrgljati vodu bez gutanja ili oprati zube (vidjeti dio 4.4).

1688465321821Upute za uporabu

Prozorčić brojača doza

Poklopac

Nastavak za usta

Otvor za zrak

Kad bolesnik uzme novi inhalator, obavijestite ga o sljedećem

·Ako vrećica nije potpuno zatvorena ili je oštećena te ako inhalator izgleda oštećeno ili je slomljen, bolesnik treba vratiti inhalator ljekarniku od kojeg ga je preuzeo i nabaviti novi.

·Bolesnik treba zapisati datum otvaranja vrećice na naljepnicu na kutiji.

·Na prozorčiću brojača doza mora biti prikazan broj „120“. Ako je prikazani broj manji od „120“, bolesnik treba vratiti inhalator osobi od koje ga je preuzeo i nabaviti novi.

41

Uporaba inhalatora236696216839433048952442450223288626851395

Za vrijeme udisanja lijeka iz inhalatora bolesnik treba stajati ili sjediti u uspravnom položaju. Potrebno je slijediti korake navedene u nastavku.

1.Bolesnik treba držati inhalator u uspravnom položaju, provjeriti broj doza (bilo koji broj između „1“ i „120“ pokazuje da ima još doza) te podići poklopac do kraja.

2.Bolesnik treba polagano izdahnuti zrak koliko god može, do granice nelagode kako bi ispraznio pluća.

3.Bolesnik treba usnama obuhvatiti nastavak za usta pazeći da ne pokrije otvor za zrak te da ne diše u njega.

4.Bolesnik treba snažno i duboko udahnuti na usta. Može opaziti okus ili čuti ili osjetiti škljocaj prilikom oslobađanja doze.

5.Bolesnik zatim treba odmaknuti inhalator od usta, zadržati dah (5 – 10 sekundi) do granice nelagode te zatim polako izdahnuti. Bolesnik ne smije izdisati u inhalator.

6.Nakon upotrebe inhalatora, bolesnik ga treba vratiti u uspravni položaj, zatvoriti poklopac do kraja te provjeriti brojač doza kako bi se uvjerio da se broj doza smanjio za jedan.

7.Ako je potrebno uzeti još jednu dozu, bolesnik treba ponoviti korake od 1. do 6.

NAPOMENA: Broj udaha prikazan u prozorčiću kućišta neće se smanjiti prilikom zatvaranja poklopca ako bolesnik nije udahnuo kroz inhalator. Bolesnika treba uputiti da poklopac inhalatora otvara samo kad je to potrebno. U slučaju da bolesnik otvori inhalator, ali ne udahne iz njega, a zatim zatvori poklopac, doza se vraća u spremnik s praškom u inhalatoru i sljedeća se doza može sigurno udahnuti.

42

Čišćenje

Redovito čišćenje inhalatora obično nije potrebno. Bolesnik može očistiti inhalator nakon uporabe suhom krpicom ili ubrusom, ali ne vodom ili drugim tekućinama.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nije za akutnu primjenu

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma ili za liječenje akutne egzacerbacije bolesti (tj. za hitno ublažavanje simptoma).

Preosjetljivost

Nakon primjene zabilježene su rane reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijske reakcije, osobito angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, potrebno je odmah prekinuti liječenje i uvesti drugu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma uz trenutno pojačanje piskanja pri disanju i nedostatka zraka. To je potrebno odmah liječiti brzodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom (lijekom koji brzo ublažava simptome). Potrebno je odmah prekinuti liječenje, procijeniti bolesnika i, ako je potrebno, uvesti drugu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se naglo prekinuti liječenje. Ako bolesnici smatraju da liječenje nije učinkovito, trebaju nastaviti s liječenjem, ali moraju potražiti liječnički savjet. Povećana uporaba bronhodilatatora koji brzo ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovne bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma može ugroziti život i bolesniku je potreban hitan liječnički pregled.

Kardiovaskularni učinci

Zbog prisutnosti dugodjelujućih beta-2 agonista i dugodjelujućih muskarinskih antagonista, Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika sa srčanim aritmijama, osobito atrioventrikularnim blokom trećeg stupnja i tahiaritmijama (ubrzanim i/ili nepravilnim otkucajima srca, uključujući atrijsku fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom aortalnom stenozom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (osobito akutnim infarktom miokarda, ishemijskom bolešću srca, kongestivnim zatajenjem srca), okluzivnim krvožilnim bolestima (osobito arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.

Također je potreban oprez kod liječenja bolesnika za koje se zna ili sumnja da imaju produljenje QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo kongenitalno bilo inducirano lijekovima. Bolesnici u kojih su dijagnosticirana opisana kardiovaskularna stanja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka Trimbow.

Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, potrebno je osigurati da se lijek Trimbow ne primjenjuje najmanje 12 sati prije početka anestezije jer postoji rizik od srčanih aritmija.

Oprez je potreban i kod liječenja bolesnika s tireotoksikozom, dijabetesom melitusom, feokromocitomom i neliječenom hipokalijemijom.

43

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Sistemski učinci kortikosteroida

Sistemski učinci mogu nastati primjenom bilo kojeg inhalacijskog kortikosteroida, osobito kad su propisane visoke doze tijekom dugog razdoblja. Dnevna doza lijeka Trimbow odgovara srednjoj dozi inhalacijskog kortikosteroida; osim toga, nastanak tih učinaka manje je vjerojatan nego uz primjenu peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju: Cushingov sindrom, kušingoidne značajke, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustoće kostiju i, rjeđe, niz psiholoških učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju i agresiju (osobito u djece). Stoga je važno provoditi redovite preglede bolesnika.

Trimbow je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ili latentnom plućnom tuberkulozom i u bolesnika s gljivičnim i virusnim infekcijama dišnih puteva.

Hipokalijemija

Terapija beta-2 agonistima može rezultirati potencijalno ozbiljnom hipokalijemijom. To može izazvati štetne kardiovaskularne učinke. Osobit se oprez savjetuje u bolesnika s teškom bolešću jer taj učinak može biti pojačan hipoksijom. Hipokalijemija može biti pojačana i istodobnim liječenjem drugim lijekovima koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5).

Također se savjetuje oprez kad se primjenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo ublažavanje simptoma. U takvim se situacijama preporučuje pratiti razine kalija u serumu.

Hiperglikemija

Inhalacija formoterola može prouzročiti povišenje razine glukoze u krvi. Stoga je, tijekom liječenja, potrebno pratiti razine glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom melitusom prema utvrđenim smjernicama.

Antikolinergički učinak

Glikopironij je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s glaukomom uskog kuta, hiperplazijom prostate ili urinarnom retencijom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta te im savjetovati da prestanu s liječenjem i da se odmah obrate svom liječniku ako se razviju bilo koji od tih znakova i simptoma.

Nadalje, zbog antikolinergičkog učinka glikopironija, ne preporučuje se dugotrajna istodobna primjena s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

44

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu, osobito ako je prisutno i značajno smanjenje tjelesne težine, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.

Bolesnici s teškim oštećenjem fukcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, Trimbow se smije primjenjivati samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 5.2). Ove je bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava.

Sprječavanje orofaringealnih infekcija

Da bi se smanjio rizik od orofaringealnih infekcija kandidom, bolesnicima treba savjetovati da nakon udisanja propisane doze isperu usta ili progrgljaju vodu bez gutanja ili da operu zube.

Poremećaj vida

Pri sistemskoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne uporabe kortikosteroida.

Sadržaj laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu.

Laktoza sadrži male količine proteina kravljeg mlijeka, što može uzrokovati alergijske reakcije.

Farmakokinetičke interakcije

Budući da se glikopironij eliminira uglavnom putem bubrega, mogle bi nastati interakcije s lijekovima koji utječu na mehanizme izlučivanja u bubregu (vidjeti dio 5.2). Učinak inhibicije prijenosa organskih kationa (pomoću cimetidina kao probnog inhibitora prijenosnika OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironija pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUC0-t) za 16 % i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20 % zbog istodobne primjene cimetidina.

Beklometazon je manje ovisan o metabolizmu putem CYP3A od nekih drugih kortikosteroida te, općenito, interakcije nisu vjerojatne; međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskih učinaka prilikom istodobne primjene jakih inhibitora enzima CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat) te se stoga prilikom upotrebe takvih lijekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.

Farmakodinamičke interakcije

Povezane s formoterolom

Potrebno je izbjegavati beta-blokatore koji nisu kardioselektivni (uključujući kapi za oko) u bolesnika koji uzimaju inhalacijski formoterol. Ako se oni moraju primjenjivati, učinak formoterola bit će smanjen ili poništen.

Istodobna primjena drugih beta-adrenergičkih lijekova može imati aditivne učinke; stoga je potreban oprez kad se drugi beta-adrenergički lijekovi propisuju istodobno s formoterolom.

45

Istodobno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produljiti QT interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija. Osim toga, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu podnošljivost beta-2-simpatomimetika.

Istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove koji imaju svojstva slična furazolidonu i prokarbazinu, može izazvati hipertenzivne reakcije.

Postoji povećan rizik od aritmija u bolesnika koji istodobno prime anesteziju halogeniranim ugljikovodicima.

Istodobno liječenje derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može pojačati mogući hipokalijemijski učinak beta-2 agonista (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati sklonost aritmijama u bolesnika koji se liječe glikozidima digitalisa.

Povezane s glikopironijem

Dugotrajna istodobna primjena lijeka Trimbow s drugim antikolinergičkim lijekovima nije ispitana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Trimbow u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da glukokortikoidi imaju učinke u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju tokolitičke učinke. Stoga, kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Trimbow tijekom trudnoće i tijekom porođaja.

Trimbow se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist za bolesnicu veća od mogućeg rizika za fetus. Dojenčad i novorođenčad majki koje primaju znatne doze potrebno je promatrati zbog moguće adrenalne supresije.

Dojenje

Nema relevantnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Trimbow tijekom dojenja u ljudi.

Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Razumno je pretpostaviti da se beklometazondipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Nije poznato izlučuju li se formoterol ili glikopironij (uključujući njihove metabolite) u majčino mlijeko, ali su otkriveni u mlijeku životinja tijekom laktacije. Antikolinergici poput glikopironija mogu potisnuti laktaciju.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Trimbow uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Trimbow s obzirom na njegovu sigurnost za plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trimbow ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

46

Sažetak sigurnosnog profila

U ispitivanju koje je trajalo 4 tjedna sigurnosni profil Trimbow praška inhalata pokazao se sličnim onome opaženom za Trimbow stlačenu otopinu.

Najčešće zabilježene nuspojave Trimbow stlačene otopine u bolesnika s KOPB-om ili astmom su disfonija (0,3 % odnosno 1,5 %) i oralna kandidijaza (0,8 % odnosno 0,3 %), koje su uobičajeno povezane s inhalacijskim kortikosteroidima; mišićni grčevi (0,4 % odnosno 0,2 %), koji se mogu pripisati komponenti dugodjelujućih beta-2 agonista; i suha usta (0,4 % odnosno 0,5 %), što je uobičajeni antikolinergički učinak. Slično tome, pojava suhih usta bila je prijavljena u 2 bolesnika (0,6 %) koja su primjenjivala Trimbow prašak inhalata. U bolesnika s astmom nuspojave su pokazivale tendenciju grupiranja u prva 3 mjeseca terapije, a onda su se s dugotrajnijom primjenom pojavljivale sve rjeđe (nakon 6 mjeseci liječenja).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave povezane s beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijem, koje su se javile tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, kao i nuspojave navedene za pojedinačne komponente dostupne na tržištu, navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

47

1Nuspojave prijavljene u sažetku opisa svojstava lijeka najmanje jedne od pojedinačnih komponenti, ali nisu uočene kao nuspojave u kliničkom razvoju lijeka Trimbow.

Među opaženim nuspojavama, sljedeće se tipično povezuju s:

Beklometazondipropionatom

Pneumonija, oralne gljivične infekcije, gljivična infekcija donjih dišnih puteva, disfonija, nadraženost grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, snižene vrijednosti kortizola, zamućen vid.

Formoterolom

Hipokalijemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, mišićni spazmi, elektrokardiografsko produljenje QT intervala, povišen krvni tlak, snižen krvni tlak, atrijska fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.

Glikopironijem

Glaukom, atrijska fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suha usta, zubni karijes, dizurija, retencija urina, infekcija mokraćnog sustava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

48

58624961900430160643prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje lijekom Trimbow može izazvati znakove i simptome zbog farmakološkog djelovanja pojedinačnih komponenti, uključujući one opažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima i antikolinergicima i sukladne poznatim učincima skupine inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Ako nastupi predoziranje, potrebno je potporno liječenje simptoma bolesnika uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, uključujući trostruke kombinacije s kortikosteroidima. ATK oznaka: R03AL09.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Trimbow sadrži beklometazondipropionat, formoterol i glikopironij (BDP/FF/G) u obliku suhog praška koji se može raspršiti u vrlo fini aerosol s vrlo sitnim česticama i istovremenim taloženjem sve tri komponente. Čestice aerosola lijeka Trimbow u prosjeku su puno manje od čestica formulacija koje se ne raspršuju u vrlo sitne čestice. Posljedica toga je jači učinak beklometazondipropionata u formulaciji lijeka Trimbow nego u formulacijama s distribucijom čestica čija veličina nije vrlo sitna (100 mikrograma beklometazondipropionata u vrlo sitnim česticama u lijeku Trimbow odgovara

250 mikrograma beklometazondipropionata u formulaciji koja se ne raspršuje u vrlo sitne čestice).

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat primjenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za supresiju upale u kroničnim upalnim bolestima dišnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezanjem na glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protuupalne proteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva relaksaciju glatkog mišićja bronha u bolesnika s reverzibilnom opstrukcijom dišnih puteva. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, unutar 1-3 minute nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon jedne doze.

Glikopironij

Glikopironij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za koje pokazuje visok afinitet i primjenjuje se inhalacijom kao bronhodilatacijsko liječenje. Glikopironij djeluje tako što blokira bronhokonstrikcijsko djelovanje acetilkolina na stanice glatkih mišića u dišnim putevima te na taj način proširuje dišne puteve. Glikopironijev bromid je antagonist visokog afiniteta za muskarinske receptore te je dokazano da ima više od četiri puta veću selektivnost za ljudske M3 receptore nego za ljudske M2 receptore.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Trimbow prašak inhalata

Razvojni program Trimbow praška inhalata proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 88/5/9 i uključivao je jedno ispitivanje neinferiornosti u trajanju od 4 tjedna. Ispitivanje TRI-D bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano trostruko ukriženo ispitivanje s dvostrukim placebom u kojem su uspoređena tri razdoblja liječenja od kojih je svako trajalo 4 tjedna, a primjenjivali su se BDP/FF/G prašak inhalata, BDP/FF/G stlačeni inhalat, otopina ili stlačeni inhalat,

49

otopina s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma, od kojih se svaki primjenjivao u obliku 2 udaha dva puta dnevno, a razdoblja liječenja bila su odvojena razdobljima ispiranja lijeka iz organizma od 2 tjedna u bolesnika sa stabilnim, umjerenim do teškim KOPB-om. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početnih vrijednosti FEV1 AUC0-12h normaliziranih prema vremenu i najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.

Učinci na plućnu funkciju

Randomizirano je 366 bolesnika. Neinferiornost BDP/FF/G praška inhalata u usporedbi s BDP/FF/G stlačenim inhalatom, otopinom dokazana je za obje koprimarne mjere ishoda s donjom granicom intervala pouzdanosti za prilagođene srednje vrijednosti razlika iznad praga neinferiornosti od -50 ml: prilagođene srednje vrijednosti razlika (95 % CI) iznosile su -20 ml (-35; -6) za FEV1 AUC0-12h te 3 ml (-15; 20) za najniži FEV1 nakon 24 sata 28. dana.

Oba lijeka BDP/FF/G, i prašak inhalata i stlačeni inhalat, otopina, značajno su poboljšali FEV1 AUC0-12h u usporedbi sa stlačenim inhalatom, otopinom s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, za 85 ml (95 % CI: 70; 99) odnosno 105 ml (95 % CI: 90; 120) (p < 0,001 za oba).

Inspiracijski protok

Provedeno je otvoreno ispitivanje s placebom kako bi se potvrdilo da inspiracijski protok koji se može postići kroz inhalator nije ovisan o bolesnikovoj dobi, bolesti i težini bolesti, te da se stoga aktivacija i isporuka djelatne tvari iz uređaja može postići u svih bolesnika. Primarna mjera ishoda bio je postotak bolesnika koji su uspjeli aktivirati inhalator u svakoj dobnoj i bolesničkoj skupini. U ispitivanju je sudjelovalo osamdeset i devet bolesnika u dobnom rasponu od 5 do 84 godine, uključujući bolesnike s umjerenom i teškom astmom (FEV1 > 60 % odnosno ≤ 60 % predviđenog) te bolesnike s umjerenim i teškim KOPB-om (FEV1 ≥ 50 % odnosno < 50 % predviđenog). Svi bolesnici, neovisno o dobi, bolesti i težini bolesti, uspjeli su postići dovoljan inspiracijski protok za aktivaciju inhalatora. U dodatnom otvorenom ispitivanju s placebom, bolesnici s blagim do teškim KOPB-om uspjeli su učinkovito aktivirati i upotrijebiti inhalator neovisno o svojim fukcionalnim ograničenjima.

Trimbow stlačena otopina

Razvojni program primjene Trimbow stlačene otopine kod KOPB-a proveden je s kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 i uključio je dva ispitivanja s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju TRILOGY, BDP/FF/G uspoređivao se s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma primijenjenom u dva udaha dvaput na dan (1368 randomiziranih bolesnika). U ispitivanju TRINITY, BDP/FF/G uspoređivao se s tiotropijem, u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jedanput na dan; osim toga, učinci su bili uspoređeni s učincima ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma (što odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma) za dva udaha dvaput na dan i tiotropija u dozi od 18 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenog kao jedan udah jedanput na dan

(2691 randomiziran bolesnik). U ispitivanju TRIBUTE, BDP/FF/G se uspoređivao s fiksnom kombinacijom indakaterola/glikopironija od 85/43 mikrograma u obliku praška inhalata, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jedanput na dan (u 1532 randomizirana bolesnika).

Smanjenje egzacerbacija KOPB-a

BDP/FF/G smanjio je stopu umjerenih/teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna za 23 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola (stopa: 0,41 naspram 0,53 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,005); za 20 % u usporedbi s tiotropijem (stopa: 0,46 naspram 0,57 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,003) te za 15 % u usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija (stopa: 0,50 naspram 0,59 događaja po bolesniku godišnje; p = 0,043). Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (stopa umjerenih/teških egzacerbacija: 0,46 naspram 0,45 događaja po bolesniku godišnje).

Učinci na plućnu funkciju

U usporedbi s fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 71 ml nakon 28 dana, za 81 ml nakon 26 tjedana liječenja te za 63 ml nakon

50

52 tjedna liječenja. U usporedbi s tiotropijem, BDP/FF/G poboljšao je FEV1 prije doziranja za 51 ml nakon 26 tjedana liječenja i za 61 ml nakon 52 tjedna liječenja. Ova su poboljšanja bila statistički značajna (p < 0,001). U usporedbi s fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironija, BDP/FF/G poboljšao je prosječni FEV1 prije doziranja tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 52 tjedna za 22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nisu bila statistički značajna, opažena su u 26. i 52. tjednu terapije.

Nisu bile opažene razlike kad se BDP/FF/G uspoređivao s ex tempore trostrukom fiksnom kombinacijom beklometazondipropionata i formoterola uz tiotropij (razlika od 3 ml u FEV1 prije doziranja nakon 52 tjedna liječenja).

Simptomatski ishodi

BDP/FF/G također je bio statistički značajno superiorniji naspram fiksne kombinacije beklometazondipropionata i formoterola, naspram tiotropija te naspram fiksne kombinacije indakaterola i glikopironija u pogledu poboljšanja kvalitete života (mjerene ukupnim rezultatom upitnika bolnice St. George o problemima s disanjem [engl. Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ]).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trimbow u svim podskupinama pedijatrijske populacije za KOPB (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Trimbow – fiksna kombinacija

Farmakokinetika beklometazondipropionata (i njegovog aktivnog metabolita beklometazon

17-monopropionata), formoterola i glikopironijevog bromida ispitivana je u farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima usporedbom Trimbow praška inhalata s formulacijom stlačene otopine od kojih su oba isporučivala beklometazondipropionat, formoterolfumarat i glikopironijev bromid u dozi od 100/6/12,5 µg/udah (8 udaha odgovara ukupnoj dozi od

800/48/100 µg). Relativna ukupna sistemska izloženost bila je procijenjena bez uzimanja aktivnog ugljena kako bi se dobila ukupna količina djelatne tvari apsorbirane iz pluća i iz probavnog sustava, dok je relativna bioraspoloživost u plućima određena uz uzimanje aktivnog ugljena kako bi se isključila apsorpcija djelatne tvari iz probavnog sustava.

Beklometazondipropionat se brzo apsorbirao i postigao vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i poslije primjene Trimbow praška inhalata i poslije stlačenog inhalata, otopine. Primjena praška inhalata rezultirala je porastom ukupne sistemske izloženosti (1,2 puta za Cmax i 2,4 puta za AUC0-t) i bioraspoloživosti u plućima (1,3 puta za Cmax i 2,5 puta za AUC0-t) u odnosu na vrijednosti pri primjeni stlačene otopine. Brzo je nastajao beklometazon 17-monopropionat koji je postizao vršne koncentracije u plazmi otprilike 15 – 30 minuta nakon primjene lijeka. Primjena praška inhalata rezultirala je malo manjom ukupnom sistemskom izloženošću u usporedbi s onom pri primjeni stlačene otopine (-17 % za Cmax i -16 % za AUC0-t) dok je bioraspoloživost u plućima bila jednaka za AUC0-t, ali malo manja za Cmax (-13 %).

Formoterol se brzo apsorbirao i postigao vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i poslije primjene praška inhalata i poslije stlačenog inhalata, otopine. Primjena praška inhalata rezultirala je porastom ukupne sistemske izloženosti (1,6 puta za Cmax i 1,2 puta za AUC0-t) i bioraspoloživosti u plućima (1,8 puta za Cmax i 1,9 puta za AUC0-t) u odnosu na vrijednosti pri primjeni stlačene otopine.

Farmakokinetički profil glikopironijevog bromida karakterizirala je brza apsorpcija uz postizanje vršne koncentracije u plazmi 10 minuta nakon doziranja i nakon primjene praška inhalata i nakon stlačenog inhalata, otopine. Ukupna sistemska izloženost nakon praška inhalata bila je jednaka onoj nakon primjene stlačene otopine, ali je bila 2,2 puta veća kada se procjenjivala kao maksimalna koncentracija. Bioraspoloživost u plućima bila je veća pri primjeni praška inhalata, i to 2,9 puta za Cmax i 1,2 puta za AUC0-t.

51

Učinak oštećenja funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na sistemsku izloženost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17-monopropionatu i formoterolu. Nije bilo učinka na glikopironij u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je opaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m2), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u urinu (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironija za približno 90 %). Simulacije provedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna težina manja od 40 kg i istodobna brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost djelatnim tvarima lijeka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u usporedbi s izloženošću u uobičajenog bolesnika s medijanom vrijednosti kovarijata.

Beklometazondipropionat

Beklometazondipropionat je prolijek s niskim afinitetom vezanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizira putem enzima esteraza do aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata, koji ima jače topikalno protuupalno djelovanje od prolijeka beklometazondipropionata.

Apsorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti beklometazondipropionat brzo se apsorbira u plućima; prije apsorpcije dolazi do opsežne konverzije u beklometazon 17-monopropionat putem enzima esteraza koje se nalaze u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita posljedica je apsorpcije u plućima (36 %) i apsorpcije progutane doze u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost progutanog beklometazondipropionata je zanemariva; međutim, zbog predsistemske konverzije u beklometazon 17-monopropionat, 41 % doze apsorbira se kao aktivni metabolit. Prisutno je približno linearno povećanje sistemske izloženosti s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon inhalacije iznosi približno 2 % nominalne doze nepromijenjenog beklometazondipropionata i 62 % nominalne doze beklometazon

17-monopropionata. Nakon intravenske primjene, dispoziciju beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita karakterizira visoki klirens iz plazme (150 odnosno 120 l/sat), uz mali volumen distribucije beklometazondipropionata u stanju dinamičke ravnoteže (20 l) i veću distribuciju njegovog aktivnog metabolita u tkiva (424 l). Vezanje za proteine plazme je umjereno.

Eliminacija

Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije beklometazondipropionata uglavnom u obliku polarnih metabolita. Izlučivanje beklometazondipropionata i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarivo. Terminalni poluvijek eliminacije iznosi 0,5 sati za beklometazondipropionat i 2,7 sati za beklometazon 17-monopropionat.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazondipropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana; međutim, budući da enzimi esteraze, prisutni u crijevnom soku, serumu, plućima i jetri, vrlo brzo metaboliziraju beklometazondipropionat u polarnije produkte beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre promijeniti farmakokinetiku i sigurnosni profil beklometazondipropionata.

Formoterol

Apsorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se apsorbira i iz pluća i iz gastrointestinalnog trakta. Dio udahnute doze koji se proguta nakon primjene stlačenog inhalata može se kretati u rasponu od 60 % do 90 %. Najmanje se 65 % dijela koji se proguta apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Nepromijenjena djelatna tvar postiže vršne koncentracije u plazmi unutar 0,5 do 1 sata nakon peroralne primjene. Vezanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64 %, s time da je 34 % vezano za albumin. Nije bilo zasićenja vezanja u rasponu koncentracija koje se postižu terapijskim dozama. Poluvijek eliminacije određen nakon peroralne primjene je 2-3 sata. Apsorpcija formoterola nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola je linearna.

52

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metabolizira, a glavni put uključuje izravnu konjugaciju na mjestu fenolne hidroksilne skupine. Konjugat glukuronske kiseline je neaktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju, nakon koje slijedi konjugacija na mjestu fenolne 2'-hidroksilne skupine. U O-demetilaciji formoterola sudjeluju izoenzimi CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 citokroma P450. Čini se da je jetra glavno mjesto metabolizma. Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski važnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon jednog udaha praška inhalata povećavalo se linearno u rasponu doza od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku se 8 % doze izlučilo u obliku nepromijenjenog formoterola, a 25 % u obliku ukupnog formoterola. Na temelju koncentracija u plazmi izmjerenih u 12 zdravih ispitanika nakon inhalacije jedne doze od 120 mikrograma, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosi 10 sati. (R,R)- i (S,S)-enantiomeri činili su oko 40 %, odnosno 60 %, nepromijenjene djelatne tvari izlučene u urinu. Relativni udio ta dva enantiomera u ispitivanom rasponu doza ostao je nepromijenjen i nije bilo dokaza relativnog nakupljanja jednog enantiomera u odnosu na drugi nakon ponovljenog doziranja. Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma), 6 % do 10 % doze pronađeno je u urinu zdravih ispitanika u obliku nepromijenjene djelatne tvari; do 8 % doze pronađeno je u obliku glukuronida. Ukupno se 67 % peroralne doze formoterola izluči urinom (uglavnom kao metaboliti), a ostatak stolicom. Bubrežni klirens formoterola je 150 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira putem metabolizma u jetri, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost.

Glikopironij

Apsorpcija i distribucija

Glikopironij ima strukturu kvarternog amonijevog spoja koja mu ograničava prolaz kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna apsorpcija spora, promjenjiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironija, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5 % (uz uzimanje aktivnog ugljena), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8 % (bez uzimanja aktivnog ugljena), što potvrđuje njegovu ograničenu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80 % sistemske izloženosti glikopironiju proizlazi iz njegove apsorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz stlačenih inhalata u bolesnika s KOPB-om, glikopironij je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malo sistemsko nakupljanje u stanju dinamičke ravnoteže (medijan omjera nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironija bio je povećan u usporedbi s intravenskom infuzijom (6420 l naspram 323 l), što odražava sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironija in vitro (mikrosomi i hepatociti ljudske, pseće, štakorske, mišje i kunićje jetre) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija je bila hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Pronađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironija.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije glikopironija u zdravih dobrovoljaca iznosila je približno 6 sati nakon intravenske injekcije, dok je nakon inhalacije u bolesnika s KOPB-om iznosila 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne intravenske injekcije glikopironija, 40 % doze

izlučilo se u urinu unutar 24 sata. U bolesnika s KOPB-om u kojih se udahnuti glikopironij ponovljeno primjenjivao dvaput dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0 % do 14,5 % u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon jednokratne i ponovljene inhalacije (raspon: 281-396 ml/min).

53

Sigurnosna farmakologija

U inhalacijskom ispitivanju na telemetrijski praćenim psima, glavni ciljni sustav akutnih učinaka lijeka Trimbow bio je kardiovaskularni sustav (povećanje srčane frekvencije, sniženje krvnog tlaka, promjene u EKG-u pri višim dozama), učinaka vjerojatno povezanih s beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i antimuskarinskim djelovanjem glikopironija. Nije bilo dokaza o prekomjernim aditivnim učincima trojne kombinacije u usporedbi s učincima pojedinačnih komponenti.

Toksičnost ponovljenih doza

U inhalacijskim ispitivanjima ponovljenih doza s lijekom Trimbow u štakora i pasa u trajanju do

13 tjedana glavne uočene promjene bile su povezane s učincima na imunosni sustav (vjerojatno zbog sistemskih kortikosteroidnih učinaka beklometazondipropionata i njegovog aktivnog metabolita beklometazon 17-monopropionata) i kardiovaskularni sustav (vjerojatno povezanima s beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i antimuskarinskim djelovanjem glikopironija). Toksikološki profil trojne kombinacije odražavao je onaj pojedinačnih komponenti bez značajnog porasta toksičnosti i bez neočekivanih promjena.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Smatra se da je beklometazondipropionat / beklometazon 17-monopropionat odgovoran za učinke reproduktivne toksičnosti poput smanjenja stope začeća, indeksa plodnosti, parametara ranog embrionalnog razvoja (implantacijski gubitak), kasne osifikacije i povećane incidencije varijacija unutarnjih organa u štakora; dok su se tokolitički i antimuskarinski učinci pripisani beta-2 adrenergičkom djelovanju formoterola i antimuskarinskom djelovanju glikopironija, javili u gravidnih ženki štakora u kasnoj fazi gestacije i/ili ranoj fazi laktacije, što je dovelo do gubitka potomstva.

Genotoksičnost

Genotoksičnost lijeka Trimbow nije procjenjivana, međutim, pojedinačne djelatne tvari bile su bez genotoksičnog djelovanja u konvencionalnim sustavima ispitivanja.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti lijeka Trimbow nisu provedena. Međutim, u inhalacijskom ispitivanju kancerogenosti na štakorima u trajanju od 104 tjedna, te u ispitivanju kancerogenosti pri peroralnoj primjeni na transgeničnim miševima Tg-rasH2 u trajanju od 26 tjedana, glikopironijev bromid nije pokazao kancerogeni potencijal, a objavljeni podaci iz dugoročnih ispitivanja provedenih s beklometazondipropionatom i formoterolfumaratom u štakora ne upućuju na klinički značajan kancerogeni potencijal.

laktoza hidrat (može sadržavati proteine kravljeg mlijeka) magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

54

21 mjesec.

Nakon prvog otvaranja vrećice lijek se mora primijeniti unutar 6 tjedana i čuvati na suhom mjestu.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Inhalator čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i izvaditi ga iz vrećice neposredno prije prve primjene.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Inhalator je bijeli inhalator sa sivim poklopcem nastavka za usta i brojačem udaha. Sastoji se od kućišta koje obuhvaća donji dio s prozorčićem za prikaz broja preostalih udaha i pričvršćeni poklopac. Podizanjem poklopca, kojim se istovremeno pokreće mehanizam brojanja doza, otkriva se nastavak za usta kroz koji se udiše lijek.

Donji dio kućišta i nastavak za usta načinjeni su od akrilonitrilnobutadienskostirenske plastike, a poklopac od polipropilena.

Inhalator je pakiran u toplinski zavarenu vrećicu od poliamida/aluminija/polietilena (PA/Al/PE) ili polietilentereftalata/aluminija/polietilena (PET/Al/PE).

Veličine pakiranja:

Pakiranje s 1 inhalatorom koji sadrži 120 udaha.

Višestruko pakiranje koje sadrži 240 udaha (2 inhalatora sa 120 udaha u svakom). Višestruko pakiranje koje sadrži 360 udaha (3 inhalatora sa 120 udaha u svakom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Trimbow je lijek za olakšavanje disanja koji sadrži tri djelatne tvari:

· beklometazondipropionat,

· formoterolfumarat dihidrat i

· glikopironij.

Beklometazondipropionat pripada skupini lijekova koji se nazivaju kortikosteroidi i djeluju tako što smanjuju oticanje i nadraženost u plućima.

Formoterol i glikopironij su lijekovi koji se nazivaju dugodjelujući bronhodilatatori. Oni na različite načine opuštaju mišiće dišnih puteva, tako ih proširuju te Vam omogućuju da lakše dišete.

Redovito liječenje pomoću ove tri djelatne tvari pomaže olakšati i spriječiti simptome poput nedostatka zraka, piskanja pri disanju i kašlja u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB-om). Trimbow može smanjiti egzacerbacije (razbuktavanje) simptoma KOPB-a. KOPB je ozbiljna dugotrajna bolest u kojoj dolazi do začepljenja dišnih puteva i oštećenja zračnih vrećica u plućima, a to dovodi do otežanog disanja.

Nemojte primjenjivati Trimbow

Ako ste alergični na beklometazondipropionat, formoterolfumarat dihidrat i/ili glikopironij ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Trimbow se primjenjuje kao terapija održavanja kod opstruktivne plućne bolesti. Nemojte primjenjivati ovaj lijek za liječenje iznenadnih napada zaduhe ili piskanja.

Ako Vam se disanje pogoršava

Ako Vam se pogorša nedostatak zraka ili piskanje (zviždanje pri disanju) neposredno nakon udisanja lijeka, prestanite koristiti inhalator Trimbow i smjesta upotrijebite inhalator s brzodjelujućim lijekom za brzo ublažavanje simptoma. Odmah se obratite liječniku. Liječnik će procijeniti Vaše simptome i, ako bude potrebno, odmah uvesti drugo liječenje.

Pogledajte također dio

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je dva udaha ujutro i dva udaha navečer.

Ako osjećate da lijek nije učinkovit, obavezno se obratite liječniku.

Ako ste prethodno koristili drugačiji inhalator koji je sadržavao beklometazondipropionat, potražite savjet liječnika, jer učinkovita doza beklometazondipropionata u lijeku Trimbow za liječenje Vaše opstruktivne plućne bolesti može biti niža od one u nekim drugim inhalatorima.

Put primjene

Trimbow je namijenjen za primjenu inhalacijom.

Trebate udahnuti lijek kroz usta i tako lijek dopire izravno u Vaša pluća.

Upute za uporabu

Za informacije o sadržaju pakiranja pogledajte dio 6.

Ako sadržaj pakiranja nije isti kao onaj naveden u dijelu 6, vratite svoj inhalator osobi od koje ste ga preuzeli i nabavite novi.

· Ne vadite inhalator iz vrećice ako ga ne namjeravate odmah upotrijebiti.

· Koristite inhalator samo prema uputama.

· Poklopac držite zatvorenim dok ne trebate primijeniti dozu iz inhalatora.

· Kad ne koristite svoj inhalator, čuvajte ga na čistom i suhom mjestu.

· Ne pokušavajte rastaviti inhalator ni zbog kojeg razloga.

A. Ključne značajke inhalatora

Prozorčić brojača doza

Poklopac

Nastavak za usta

Otvor za zrak

Za primjenu doze iz inhalatora potrebna su tri koraka: otvoriti, udahnuti i zatvoriti.

B. Prije korištenja novog inhalatora

1. Otvorite vrećicu i izvadite inhalator.

o Ne koristite inhalator ako vrećica nije potpuno zatvorena ili ako je oštećena – vratite ga osobi od koje ste ga preuzeli i nabavite novi.

o Upotrijebite naljepnicu na kutiji za zapisivanje datuma otvaranja vrećice.

2. Pregledajte svoj inhalator.

o Ako Vaš inhalator izgleda oštećeno ili je slomljen, vratite ga osobi od koje ste ga preuzeli i nabavite novi.

3. Provjerite prozorčić s brojačem doze. Ako je Vaš inhalator potpuno nov, vidjet ćete broj „120“ u prozorčiću brojača doza.

o Ne koristite novi inhalator ako je prikazani broj manji od „120“ – vratite ga osobi od koje ste ga preuzeli i nabavite novi.

C. Kako koristiti inhalator

C.1. Otvorite

1. Držite čvrsto inhalator u uspravnom položaju.

2. Provjerite broj preostalih doza: bilo koji broj između „1“ i „120“ pokazuje da ima preostalih doza.

o Ako je na prozorčiću brojača doza prikazana „0“, nije preostala niti jedna doza – bacite inhalator i nabavite novi.

3. Podignite poklopac do kraja.

4. Prije nego što udahnete, izdahnite do granice nelagode. o Ne izdišite u inhalator.

C.2. Udahnite

Kad god je to moguće, stojite ili uspravno sjedite dok udišete.

1. Podignite inhalator, prinesite ga ustima i usnama obuhvatite nastavak za usta. o Ne pokrivajte otvor za zrak dok držite inhalator.

o Ne udišite kroz otvor za zrak.

2. Snažno i duboko udahnite kroz usta.

o Možete osjetiti okus kad uzmete dozu.

o Možete čuti ili osjetiti škljocaj kad uzmete dozu. o Ne udišite kroz nos.

o Ne odvajajte inhalator od usana tijekom udisanja.

3. Odvojite inhalator od usta.

4. Zadržite dah 5 do 10 sekundi ili do granice nelagode.

5. Polako izdahnite.

o Ne izdišite u inhalator.

· Ako niste sigurni uzimate li ispravno dozu, obratite se svom ljekarniku ili liječniku.

C.3. Zatvorite

1. Postavite svoj inhalator opet u uspravni položaj i potpuno spustite poklopac.

2. Provjerite da li se broj doza smanjio za jedan.

· Ako niste sigurni da li se broj doza koji pokazuje brojač smanjio za jedan nakon udaha, pričekajte do sljedeće doze po rasporedu i primijenite je kao inače. Nemojte uzeti dodatnu dozu.

3. Ako trebate uzeti drugu dozu, ponovite korake C.1. do C.3.

D. Čišćenje

· Obično nije potrebno čistiti svoj inhalator.

· Ako je to neophodno, nakon uporabe možete očistiti svoj inhalator suhom krpicom ili ubrusom.

o Ne čistite svoj inhalator vodom ili nekom drugom tekućinom. Inhalator mora biti suh.

Ako primijenite više lijeka Trimbow nego što ste trebali

Važno je da uzimate dozu koju Vam je savjetovao liječnik. Nemojte prekoračiti propisanu dozu ako prethodno o tome niste porazgovarali s liječnikom.

Ako primijenite više lijeka Trimbow nego što ste trebali, može doći do nuspojava koje su opisane u dijelu 4. Ako ste primijenili više lijeka Trimbow nego što ste trebali i ako Vam se javi bilo koji od tih simptoma, obratite se svome liječniku. Vaš će liječnik možda htjeti napraviti neke pretrage krvi.

Ako ste zaboravili primijeniti Trimbow

Primijenite ga čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, nemojte uzeti dozu koju ste propustili, nego samo sljedeću dozu u točno vrijeme. Nemojte udvostručiti dozu.

Ako prestanete primjenjivati Trimbow

Važno je da se Trimbow primjenjuje svaki dan. Nemojte prestati primjenjivati Trimbow ili sniziti dozu čak i ako se osjećate bolje ili nemate nikakve simptome. Ako želite to učiniti, obratite se svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Postoji rizik od pogoršanja nedostatka zraka i piskanja neposredno nakon primjene lijeka Trimbow, što je pojava poznata pod nazivom paradoksalni bronhospazam (može se javiti u do 1 na 1000 osoba). Ako se to dogodi, morate prestati primjenjivati Trimbow i uzeti svoj inhalator s brzodjelujućim lijekom za brzo ublažavanje simptoma radi liječenja nedostatka zraka i piskanja. Morate se odmah obratiti liječniku.

Odmah se obratite svom liječniku

· ako osjetite bilo kakve alergijske reakcije poput kožnih alergija, koprivnjače, svrbeža kože, osipa na koži (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba), crvenila kože, oticanja kože ili sluznica osobito očiju, lica, usana i grla (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba).

· ako osjetite bol ili nelagodu u očima, privremeno zamagljenje vida, vidite svjetlosne krugove oko predmeta ili obojene slike udružene s crvenilom očiju. To mogu biti znakovi akutnog napadaja glaukoma uskog kuta (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba).

Obratite se svom liječniku ako za vrijeme primjene lijeka Trimbow imate nešto od sljedećeg jer to mogu biti simptomi infekcije pluća (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· vrućicu ili zimicu

· pojačano stvaranje sluzi, promjena boje sluzi

· pojačan kašalj ili pojačane teškoće s disanjem.

Moguće nuspojave navedene su niže prema njihovoj učestalosti.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· grlobolja

· curenje ili začepljenost nosa i kihanje

· gljivične infekcije usta. Ispiranje usta ili grgljanje vode te pranje zubi neposredno nakon udisanja mogu pomoći u sprječavanju ovih nuspojava.

· promuklost

· glavobolja

· infekcija mokraćnog sustava.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· gripa ·

· upala sinusa ·

· svrbež, curenje ili začepljenost nosa ·

· gljivične infekcije grla ili jednjaka · (ezofagusa) ·

· vaginalne gljivične infekcije ·

· nemir ·

· drhtanje ·

· omaglica ·

· abnormalan ili oslabljen osjet okusa ·

· utrnulost ·

· upala uha ·

· nepravilni otkucaji srca ·

· promjene u elektrokardiogramu (EKG- · u) ·

· neobično brz rad srca i poremećaji ·

srčanog ritma ·

· palpitacije (osjećaj nenormalnog

lupanja srca) ·

· crvenilo lica ·

· pojačan protok krvi kroz neka tkiva u ·

tijelu

· astmatski napadaj

· kašalj i produktivni kašalj ·

nadraženost grla krvarenje iz nosa crvenilo ždrijela suha usta

proljev

otežano gutanje mučnina nadražaj želuca

nelagoda u trbuhu nakon obroka osjećaj žarenja usana

kvarenje zubi

kožni osip, koprivnjača, svrbež kože

upala sluznice usta s vrijedovima ili bez njih pojačano znojenje

mišićni grčevi i bol u mišićima bol u rukama ili nogama

bol u mišićima, kostima ili zglobovima prsnog koša

umor

povišenje krvnog tlaka

sniženje razine nekih sastojaka krvi: određenih bijelih krvnih stanica koje se nazivaju granulociti, kalija ili kortizola povišenje razine nekih tvari u krvi: glukoze, C-reaktivnog proteina, broja krvnih pločica, inzulina, slobodnih masnih kiselina ili ketona.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· gljivične infekcije u prsnom košu ·

· smanjen apetit

· poremećaji spavanja (premalo ili previše · spavanja) ·

· bol poput gnječenja u prsnom košu ·

· osjećaj preskakanja srca ili dodatnih · srčanih otkucaja, neobično spori otkucaji · srca ·

· pogoršanje astme ·

·

propuštanje krvi iz krvne žile u okolno tkivo

sniženje krvnog tlaka slabost

bol u stražnjem dijelu usta i grla upala ždrijela

suhoća grla

bolno i učestalo mokrenje poteškoće i bol pri mokrenju upala bubrega.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

· nizak broj određenih krvnih stanica koje se nazivaju krvne pločice

· osjećaj zadihanosti ili nedostatak zraka

· oticanje šaka i stopala

· zaostajanje u rastu djece i adolescenata.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· zamućen vid.

Primjena visokih doza inhalacijskih kortikosteroida tijekom dugog razdoblja može, u vrlo rijetkim slučajevima, utjecati na tijelo i uzrokovati:

· probleme u radu nadbubrežnih žlijezdi (adrenalna supresija)

· smanjenje mineralne gustoće kostiju (lomljive kosti)

· zamućenje očne leće (katarakta).

Trimbow ne sadrži visoku dozu inhalacijskog kortikosteroida, ali liječnik će Vam možda htjeti povremeno izmjeriti razine kortizola u krvi.

Uz visoke doze inhalacijskih kortikosteroida koji se primjenjuju tijekom dugog razdoblja mogu nastati i sljedeće nuspojave, ali njihova učestalost za sada nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· depresija

· zabrinutost, nervoza, prekomjerno uzbuđenje ili razdražljivost. Vjerojatnost ovih događaja veća je u djece.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Inhalator čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i izvaditi ga iz vrećice neposredno prije prve primjene.

Nakon prvog otvaranja vrećice lijek se mora primijeniti unutar 6 tjedana i čuvati na suhom mjestu. Na samoljepljivu naljepnicu na vanjskom pakiranju zapišite datum otvaranja vrećice i nalijepite naljepnicu na donju stranu inhalatora.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Trimbow sadrži

Djelatne tvari su: beklometazondipropionat, formoterolfumarat dihidrat i glikopironij.

Jedna isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta) sadrži 88 mikrograma beklometazondipropionata, 5 mikrograma formoterolfumarat dihidrata i 9 mikrograma glikopironija (u obliku 11 mikrograma glikopironijevog bromida).

Jedna odmjerena doza sadrži 100 mikrograma beklometazondipropionata, 6 mikrograma formoterolfumarat dihidrata i 10 mikrograma glikopironija (u obliku 12,5 mikrograma glikopironijevog bromida).

Drugi sastojci su: laktoza hidrat (pogledajte dio 2) i magnezijev stearat.

Kako Trimbow izgleda i sadržaj pakiranja Trimbow je bijeli do gotovo bijeli prašak inhalata.

Isporučuje se u bijelom plastičnom inhalatoru pod nazivom NEXThaler sa sivim poklopcem nastavka za usta i brojačem udaha.

Svaki inhalator zapakiran je u zaštitnu vrećicu.

Trimbow je dostupan u pakiranjima s jednim inhalatorom te u višestrukim pakiranjima koja sadrže dva ili tri inhalatora, od kojih svaki sadrži 120 udaha (ukupno 120, 240 ili 360 udaha).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma Italija

Proizvođač

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma

Italija

olo Chiesi

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv

Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Lietuva

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Bъlgariя

Chiesi Bulgaria EOOD Tel.: + 359 29201205

Česká republika Chiesi CZ s.r.o.

Tel: + 420 261221745

Danmark

Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Deutschland Chiesi GmbH

Tel: + 49 40 89724-0

Eesti

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ελλάδα

Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

España

Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

France Chiesi S.A.S.

Tél: + 33 1 47688899

Hrvatska

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ireland

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Ísland

Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20

Italia

Chiesi Italia S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Κύπρος

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv

Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: + 36-1-429 1060

Malta

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Nederland

Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00

Norge

Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Österreich

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Polska

Chiesi Poland Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 620 1421

Portugal

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

România

Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642

Slovenija

Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB

Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Sverige

Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20

Latvija

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.