Tremfya*

4. KLINIČKI PODACI

Ulcerozni kolitis

Tremfya je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju, ili nisu podnosili te terapije.

Crohnova bolest

Tremfya je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju, ili nisu podnosili te terapije.

Ovaj lijek je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju bolesti za koje je indiciran.

Guselkumab 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju smije se primjenjivati samo za uvodnu dozu.

Doziranje

Ulcerozni kolitis

Preporučena uvodna doza je 200 mg intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu.

Po završetku uvodnog režima liječenja preporučena doza održavanja počevši od 16. tjedna iznosi 100 mg supkutanom injekcijom svakih 8 tjedana. Alternativno se, u bolesnika koji prema kliničkoj

prosudbi ne ostvare odgovarajuću terapijsku korist uz uvodno liječenje, može razmotriti primjena doze održavanja od 200 mg supkutanom injekcijom počevši od 12. tjedna i zatim svaka 4 tjedna (vidjeti

dio 5.1). Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 100 mg otopinu za injekciju i 200 mg

otopinu za injekciju.

Tijekom liječenja guselkumabom mogu se nastaviti primjenjivati imunomodulatori i/ili kortikosteroidi. U bolesnika koji su odgovorili na liječenje guselkumabom primjena kortikosteroida može se smanjiti ili prekinuti u skladu sa standardnom skrbi.

U bolesnika kod kojih nema dokaza za terapijsku korist nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Crohnova bolest

Preporučuje se bilo koji od sljedeća dva uvodna režima liječenja: 200 mg intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu.

ili

 400 mg supkutanom injekcijom (primijenjeno u obliku dvije uzastopne injekcije od 200 mg) u 0., 4. i 8. tjednu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 200 mg otopinu za injekciju.

Po završetku uvodnog režima liječenja preporučena doza održavanja počevši od 16. tjedna iznosi 100 mg supkutanom injekcijom svakih 8 tjedana. Alternativno se, u bolesnika koji prema kliničkoj

dio 5.1). Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Tremfya 100 mg otopinu za injekciju i 200 mg otopinu za injekciju.

U bolesnika kod kojih nema dokaza za terapijsku korist nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba je primijeniti što je prije moguće. Primjenu zatim treba nastaviti prema redovnom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Postoje ograničene informacije o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 65 godina i vrlo ograničene informacije o primjeni u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Tremfya se nije ispitivala u tim populacijama bolesnika. U načelu se ne očekuje da će navedena stanja u značajnoj mjeri utjecati na farmakokinetiku monoklonskih protutijela pa se smatra da nije potrebno prilagođavati dozu. Za dodatne informacije o eliminaciji guselkumaba vidjeti dio 5.2.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tremfya u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tremfya 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen je samo za intravensku primjenu. Treba ga primjenjivati tijekom razdoblja od najmanje jednog sata. Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Ozbiljna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Guselkumab može povećati rizik od infekcija. Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s bilo kakvom klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne liječi na odgovarajući način.

Bolesnike koji se liječe guselkumabom treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne kronične ili akutne infekcije. Ako se kod bolesnika razvije klinički važna ili ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju, treba ga pažljivo nadzirati, a liječenje je potrebno prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Testiranje na tuberkulozu prije liječenja

Prije uvođenja liječenja potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu. Bolesnike koji primaju guselkumab treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja. U bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su primili odgovarajuću terapiju, potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije uvođenja liječenja.

Preosjetljivost

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Neke ozbiljne reakcije preosjetljivosti nastupile su više dana nakon liječenja guselkumabom, uključujući slučajeve praćene urtikarijom i dispnejom. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah prekinuti primjenu guselkumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.

Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza

U kliničkim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa, opažena je povećana incidencija povišenih vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika koji su primali guselkumab svaka 4 tjedna u usporedbi s onima koji su primali guselkumab svakih 8 tjedana i onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Kad se guselkumab primjenjuje svaka 4 tjedna za liječenje psorijatičnog artritisa, preporučuje se praćenje vrijednosti jetrenih enzima na početku, a nakon toga u skladu s rutinskim mjerama skrbi. U slučaju povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) te sumnje na oštećenje jetre izazvano lijekom potrebno je privremeno prekinuti liječenje dok se ta dijagnoza ne isključi.

Cijepljenje

Prije početka liječenja guselkumabom potrebno je razmotriti primjenu svih potrebnih cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe guselkumabom ne smiju istodobno primiti živa cjepiva. Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili inaktivirana cjepiva.

Prije primjene živih virusnih ili živih bakterijskih cjepiva potrebno je prekinuti liječenje tijekom najmanje 12 tjedana nakon posljednje doze, a primjena se može nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek trebaju pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo za dodatne informacije i smjernice o istodobnoj primjeni imunosupresivnih lijekova nakon cijepljenja.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Sadržaj polisorbata 80

Ovaj lijek sadrži 10 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj bočici, što odgovara 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije sa supstratima CYP450

U jednom ispitivanju faze I provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom promjene u sistemskoj izloženosti (Cmax i AUCinf) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeinu nakon jedne doze guselkumaba nisu bile klinički značajne, što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) nisu vjerojatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istodobnoj primjeni guselkumaba i supstrata CYP450.

Istodobna imunosupresivna terapija ili fototerapija

U ispitivanjima kod psorijaze nisu se ocjenjivale sigurnost i djelotvornost guselkumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapijom. U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa istodobna primjena metotreksata (MTX-a) naizgled nije utjecala na sigurnost ili djelotvornost guselkumaba.

U ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti istodobna primjena imunomodulatora (npr. azatioprina [AZA]) ili kortikosteroida naizgled nije utjecala na sigurnost ili djelotvornost guselkumaba.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 12 tjedana po završetku liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni guselkumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tremfya tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se guselkumab u majčino mlijeko. Poznato je da se humana IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko prvih nekoliko dana nakon rođenja, a da se izlučivanje ubrzo nakon toga smanjuju na niske koncentracije; posljedično, rizik za dojeno dijete tijekom ovog razdoblja ne može se isključiti. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili suzdržavanju od liječenja lijekom Tremfya, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju guselkumaba u mlijeko životinja (ženki makaki majmuna).

8991605861940Organski sustavUčestalostNuspojavaInfekcije i infestacijevrlo često manje često manje često manje čestoinfekcije dišnih putova herpes simpleks infekcijetinea (gljivična infekcija kože) gastroenteritisPoremećaji imunološkog sustavarijetko rijetkopreosjetljivost anafilaksijaPoremećaji živčanog sustavačestoglavoboljaPoremećaji probavnog sustavačestoproljevPoremećaji kože i potkožnog tkivačesto manje čestoosip urtikarijaPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivačestoartralgijaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjenemanje čestoreakcije na mjestu injiciranjaPretragečesto manje čestopovišene vrijednosti transaminaza smanjenje broja neutrofila

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak guselkumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Tremfya ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava lijeka bile su infekcije dišnih putova (otprilike 8% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa, 11% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod Crohnove bolesti i 15% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze i psorijatičnog artritisa).

Sveukupan sigurnosni profil u bolesnika liječenih lijekom Tremfya sličan je u bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navodi se popis nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti, kao i nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Popis nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Povišene vrijednosti transaminaza

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza“ (uključujući povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, odstupanja u nalazima testova

jetrene funkcije i hipertransaminazemiju) bile su češće prijavljene u skupinama liječenima guselkumabom (8,6% u skupini liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svaka 4 tjedna i 8,3% u onoj liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (4,6%). Tijekom 1 godine nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza“ (kako su prethodno opisani) prijavilo je 12,9% bolesnika u skupini liječenoj svaka 4 tjedna i 11,7% bolesnika u onoj liječenoj svakih 8 tjedana.

Prema nalazima laboratorijskih pretraga, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST) u većini su slučajeva bila ≤ 3 x iznad gornje granice normale (GGN). Povišenja vrijednosti transaminaza > 3 i

≤ 5 x GGN odnosno > 5 x GGN bila su rijetka i češće su se javljala u skupini koja je guselkumab primala svaka 4 tjedna, nego u onoj koja ga je primala svakih 8 tjedana (Tablica 2). Sličan uzorak učestalosti prema težini i liječenoj skupini bio je zabilježen do kraja 2-godišnjeg kliničkog ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa.

899160292480Tijekom 24 tjednaaTijekom 1 godinebPlacebo N=370guselkumab 100 mg svakih 8 tjedana N=373cguselkumab 100 mg svaka 4 tjedna N=371cguselkumab 100 mg svakih 8 tjedana N=373cguselkumab 100 mg svaka 4 tjedna N=371cALT> 1 i ≤ 3 x GGN30,0%28,2%35,0%33,5%41,2%> 3 i ≤ 5 x GGN1,4%1,1%2,7%1,6%4,6%> 5 x GGN0,8%0,8%1,1%1,1%1,1%AST> 1 i ≤ 3 x GGN20,0%18,8%21,6%22,8%27,8%> 3 i ≤ 5 x GGN0,5%1,6%1,6%2,9%3,8%> 5 x GGN1,1%0,5%1,6%0,5%1,6%Tablica 2:Učestalost povišenih vrijednosti transaminaza nakon početka liječenja u dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa

aplacebom kontrolirano razdoblje.

bnisu uključeni bolesnici koji su na početku ispitivanja bili randomizirani za primanje placeba, a prešli su na liječenje guselkumabom.

cbroj bolesnika s najmanje jednom procjenom specifičnih laboratorijskih pretraga tijekom vremenskog razdoblja, nakon početka liječenja.

U kliničkim je ispitivanjima psorijaze učestalost povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST), tijekom godinu dana liječenja guselkumabom svakih 8 tjedana, bila slična onoj opaženoj kod primjene guselkumaba svakih 8 tjedana u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa. Tijekom 5 godina liječenja, incidencija povišenja vrijednosti transaminaza nije se povećala s brojem godina liječenja guselkumabom. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila ≤ 3 x GGN.

U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja uvodnog liječenja (0. - 12. tjedan) štetni događaji obuhvaćeni pojmom „povišene vrijednosti transaminaza“ (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) češće su prijavljeni u skupinama liječenima guselkumabom (1,7% bolesnika) nego u skupini koja je primala placebo (0,6% bolesnika). Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu dana štetni događaji obuhvaćeni pojmom „povišene vrijednosti transaminaza“ (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, poremećaj jetrene funkcije i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) prijavljeni su u 3,4% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,1% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 2,4% bolesnika koji su primali placebo.

Prema nalazima laboratorijskih pretraga iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, učestalost povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a bila je manja od one opažene u kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja (do

12. tjedna) u bolesnika koji su primali guselkumab prijavljena su povišenja vrijednosti ALT-a

(< 1% bolesnika) i AST-a (< 1% bolesnika) ≥ 3 x GGN. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu dana povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a ≥ 3 x GGN prijavljena su u 2,7% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 2,6% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 1,9% bolesnika koji su primali placebo. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.

Smanjenje broja neutrofila

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojava „smanjenje broja neutrofila“ bila je češće prijavljena u skupini liječenoj guselkumabom (0,9%) nego u onoj koja je primala placebo (0%). Tijekom 1 godine nuspojava „smanjenje broja neutrofila“ prijavljena je u 0,9% bolesnika liječenih guselkumabom. Smanjenje broja neutrofila u krvi u većini je slučajeva bilo blago i prolazno te nije bilo praćeno infekcijom niti je dovelo do prekida liječenja.

Gastroenteritis

U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijaze, gastroenteritis se češće javljao u skupini liječenoj guselkumabom (1,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,7%). Kroz 264 tjedna, 5,8% od ukupnog broja bolesnika liječenih guselkumabom prijavilo je gastroenteritis. Gastroenteritis kao nuspojava nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida liječenja guselkumabom tijekom 264 tjedna. Stope gastroenteritisa opažene u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bile su slične onima zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.

Reakcije na mjestu injiciranja

U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijaze reakcije na mjestu injiciranja su se tijekom 48 tjedana javile kod 0,7% injekcija guselkumaba i 0,3% injekcija placeba. Kroz 264 tjedna, 0,4% injekcija guselkumaba je bilo povezano s reakcijama na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja uglavnom su bili blage do umjerene težine; nijedna nije bila ozbiljna, a jedna je dovela do prekida liječenja guselkumabom.

U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa broj bolesnika koji su tijekom 24 tjedna prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja bio je malen i nešto veći u skupinama

liječenima guselkumabom nego u onoj koja je primala placebo: 5 (1,3%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana, 4 (1,1%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svaka 4 tjedna te 1 (0,3%) bolesnik u skupini koja je primala placebo. Jedan je bolesnik tijekom placebom kontroliranih razdoblja kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa prekinuo liječenje guselkumabom zbog reakcije na mjestu injiciranja. Udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja tijekom 1 godine iznosio je 1,6% u skupini koja je primala guselkumab svakih

8 tjedana, odnosno 2,4% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna. Sveukupno je stopa injekcija praćenih reakcijama na mjestu injiciranja opažena u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bila slična stopama zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.

U kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja do 44. tjedna kod ulceroznog kolitisa, udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7,9% (2,5% injekcija) u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka

4 tjedna (u kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja kod ulceroznog kolitisa doza guselkumaba od 200 mg primjenjivala se u obliku dvije injekcije od 100 mg), dok u skupini koja je primjenjivala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nisu prijavljene reakcije na mjestu injiciranja. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine i nijedna nije bila ozbiljna.

U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 4,1%

(0,8% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 1,4% (0,6% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih

8 tjedana. Sveukupno su reakcije na mjestu injiciranja bile blage; nijedna nije bila ozbiljna.

U kliničkom ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7% (1,3% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,3% (0,7% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine; nijedna nije bila ozbiljna.

Imunogenost

Imunogenost guselkumaba ocjenjivala se osjetljivim imunotestom otpornim na lijek.

Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III kod psorijaze i psorijatičnog artritisa, protutijela na lijek su se razvila u 5% (n=145) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 52 tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 8% (n=12) (što čini 0,4% svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze III u bolesnika s psorijazom, približno 15% bolesnika liječenih guselkumabom je razvilo protutijela na lijek u razdoblju do 264. tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 5 % (što čini 0,76 % svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III kod ulceroznog kolitisa, protutijela na lijek su se razvila u približno 12% (n=58) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 56 tjedana liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 16% (n=9), što čini 2% svih bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Prema analizama objedinjenih podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze II i faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 5% (n=30) bolesnika koji su primali guselkumab u intravenskim dozama za uvodno liječenje, a zatim u supkutanim dozama za terapiju održavanja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 7% (n=2), što čini 0,3% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizi podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 9% (n=24) bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanim dozama i za uvodno liječenje i za terapiju održavanja. Među tim je bolesnicima njih 13% (n=3), što čini 1% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322962900684482981Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim se ispitivanjima guselkumab primjenjivao u jednokratnim intravenskim dozama do

1200 mg te supkutanim dozama do 400 mg bez znakova toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju

predoziranja bolesnik se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te se odmah mora primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC16.

Mehanizam djelovanja

Guselkumab je humano IgG1λ monoklonsko protutijelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin 23 (IL-23) s velikom specifičnošću i afinitetom putem veznog mjesta antigena. IL-23 je citokin koji sudjeluje u upalnim i imunosnim odgovorima. Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, guselkumab inhibira o interleukinu-23 ovisnu staničnu signalizaciju i oslobađanje proupalnih citokina.

Razine IL-23 povišene su u koži bolesnika s plak psorijazom. U bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću razine IL-23 povišene su u tkivu kolona. Pokazalo se da u in vitro modelima guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije s receptorom za IL-23 na staničnoj površini, čime ometa signalizaciju, aktivaciju te citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničke učinke kod plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.

Pokazalo se da su mijeloidne stanice koje eksprimiraju Fc-gama receptor 1 (CD64) dominantan izvor IL-23 u upaljenom tkivu kod psorijaze, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. Guselkumab in vitro blokira IL-23 i vezuje se za CD64. Ovi rezultati ukazuju na to da guselkumab može neutralizirati

IL-23 na staničnom izvoru upale.

Farmakodinamički učinci

U jednom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom smanjilo ekspresiju gena za signalizaciju putem IL-23/Th17 i profile genske ekspresije povezane s psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih uzoraka kožnih lezija bolesnika s plak psorijazom uzetih u 12. tjednu u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom dovelo do poboljšanja histoloških mjerila psorijaze u 12. tjednu, uključujući smanjenje debljine epiderme i gustoće T-stanica. Osim toga, u ispitivanjima faze II i faze III kod plak psorijaze primijećene su i smanjene serumske vrijednosti IL-17A, IL-17F i IL-22 u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ti su rezultati u skladu s kliničkom korišću primijećenom kod liječenja plak psorijaze guselkumabom.

U bolesnika s psorijatičnim artritisom iz ispitivanja faze III serumske razine proteina akutne faze:

C-reaktivnog proteina, serumskog amiloida A, IL-6 i izvršnih citokina Th17 stanica IL-17A, IL-17F i IL-22 bile su povišene na početku ispitivanja. Guselkumab je snizio razine tih proteina unutar 4 tjedna nakon početka liječenja. Do 24. tjedna guselkumab je dodatno snizio razine tih proteina u odnosu na početnu vrijednost, ali i u odnosu na placebo.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću liječenje guselkumabom dovelo je do smanjenja razine upalnih biljega, uključujući C-reaktivni protein (CRP) i fekalni kalprotektin, tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja, a ta su se smanjenja održala tijekom godine dana terapije održavanja. Serumske vrijednosti proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ smanjile su se već u 4. tjednu i nastavile su se smanjivati tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja. Guselkumab je također smanjio razine RNA proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ u biopsijskom uzorku sluznice kolona u 12. tjednu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se u dvama multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (ispitivanju uvodnog liječenja [QUASAR induction study, QUASAR IS] i ispitivanju terapije održavanja [QUASAR maintenance study, QUASAR MS]) provedenima u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP), biološku terapiju (inhibitore TNF-a, vedolizumab) i/ili inhibitor Janus kinaze (JAK), ili nisu podnosili te terapije. Osim toga, djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze IIb provedenom radi utvrđivanja uvodne doze (ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze), koje je uključivalo sličnu populaciju bolesnika s ulceroznim kolitisom kao i ispitivanje uvodnog liječenja faze III.

Aktivnost bolesti ocjenjivala se na temelju modificiranog Mayo rezultata (engl. modified Mayo score, mMS), 3-komponentnog Mayo rezultata (0-9) koji se dobiva zbrojem podrezultata za sljedeće

3 sastavnice (0 do 3 boda za svaki podrezultat): učestalost stolice, rektalno krvarenje i centralno ocijenjen endoskopski podrezultat. Umjeren do težak oblik aktivnog ulceroznog kolitisa definirao se kao mMS rezultat između 5 i 9, podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1 te endoskopski podrezultat 2 (što se definiralo kao izražen eritem, obliteracija vaskularnog uzorka, vulnerabilnost sluznice i/ili erozije) ili endoskopski podrezultat od 3 (što se definiralo kao spontano krvarenje i ulceracija).

Ispitivanje uvodnog liječenja: QUASAR IS

U ispitivanju uvodnog liječenja QUASAR IS bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:2 za primanje guselkumaba u dozi od 200 mg ili placeba intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu. Ukupno je ocijenjen 701 bolesnik. Medijan mMS rezultata na početku ispitivanja iznosio je 7, pri čemu je

35,5% bolesnika imalo početni mMS rezultat 5 do 6, a njih 64,5% početni mMS rezultat 7 do 9, dok je 67,9% bolesnika imalo početni endoskopski podrezultat 3. Medijan dobi iznosio je 39 godina (raspon: 18 do 79 godina); 43,1% bolesnika bilo je ženskog spola; 72,5% identificiralo se kao bijelci, 21,4% kao Azijci, a 1% kao crnci.

Uključeni bolesnici mogli su uzimati stabilne doze oralnih aminosalicilata, MTX-a, 6-MP, AZA i/ili oralnih kortikosteroida. Na početku ispitivanja 72,5% bolesnika primalo je aminosalicilate, 20,8% njih imunomodulatore (MTX, 6-MP ili AZA), a 43,1% kortikosteroide. Istodobna primjena bioloških terapija ili JAK inhibitora nije bila dopuštena.

Ukupno je 49,1% bolesnika prethodno bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom i/ili JAK inhibitorom. Među njima je 87,5% bolesnika prethodno neuspješno liječeno inhibitorom TNF-a, 54,1% vedolizumabom, a 18% JAK inhibitorom, dok je 47,4% bolesnika prethodno neuspješno liječeno najmanje dvjema od tih terapija. Ukupno 48,4% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek ni JAK inhibitor, a 2,6% njih prethodno je primalo biološki lijek ili JAK inhibitor i nije doživjelo neuspjeh liječenja.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu uključivale su simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, klinički odgovor, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema rezultatu Upitnika o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (Tablica 3).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 12. tjednu u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Tablica 3:Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u ispitivanju QUASAR IS

Mjera ishoda	Placebo	Uvodno liječenje guselkumabom u intravenskoj dozi od 200 mga	Razlika između liječenja (95% CI)
Klinička remisijab
Ukupna populacija	8% (N=280)	23% (N=421)	15% (10%; 20%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	12% (N=137)	32% (N=202)	20% (12%; 28%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%; 14%)
Simptomatska remisijaf
Ukupna populacija	21% (N=280)	50% (N=421)	29% (23%; 36%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	26% (N=137)	60% (N=202)	34% (24%; 44%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	14% (N=136)	38% (N=208)	24% (16%; 33%)
Endoskopsko cijeljenjeg
Ukupna populacija	11% (N=280)	27% (N=421)	16% (10%; 21%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	17% (N=137)	38% (N=202)	21% (12%; 30%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	5% (N=136)	15% (N=208)	10% (4%; 16%)
Klinički odgovorh
Ukupna populacija	28% (N=280)	62% (N=421)	34% (27%; 41%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	35% (N=137)	71% (N=202)	36% (26%; 46%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	20% (N=136)	51% (N=208)	32% (22%; 41%)
Histološko-endoskopsko cijeljenje sluznicei
Ukupna populacija	8% (N=280)	24% (N=421)	16% (11%; 21%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	11% (N=137)	33% (N=202)	22% (13%; 30%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	4% (N=136)	13% (N=208)	9% (3%; 15%)
Poboljšanje umoraj
Ukupna populacija	21% (N=280)	41% (N=421)	20% (13%; 26%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	29% (N=137)	42% (N=202)	12% (2%; 23%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome	13% (N=136)	38% (N=208)	25% (17%; 34%)
Remisija prema IBDQ rezultatuk
Ukupna populacija	30% (N=280)	51% (N=421)	22% (15%; 29%)c
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromd	34% (N=137)	62% (N=202)	28% (18%; 38%)

899160-448436Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitorome24% (N=136)39% (N=208)15% (5%; 25%)aGuselkumab u dozi od 200 mg kao uvodna intravenska doza u 0., 4. i 8. tjednu.

bPodrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

cp < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode (prilagođena za stratifikacijske faktore: neuspješno liječenje biološkim lijekom i /ili JAK inhibitorom i istodobna primjena kortikosteroida na početku ispitivanja).

dDodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 11 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

eUključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.

fPodrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0. gEndoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

hSmanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

iKombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.

jUmor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.

kUkupan IBDQ rezultat ≥ 170.

U ispitivanje QUASAR IS i ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze bilo je uključeno i 48 bolesnika s početnim mMS rezultatom 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1. U bolesnika čiji je početni mMS rezultat iznosio 4 djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 12. tjednu, bila je u skladu s onom u ukupnoj populaciji s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa.

Podrezultati za rektalno krvarenje i učestalost stolice

U bolesnika liječenih guselkumabom smanjenja podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice opažena su već u 2. tjednu, a nastavila su se smanjivati do 12. tjedna.

Ispitivanje terapije održavanja: QUASAR MS

Ispitivanje QUASAR MS ocjenjivalo je 568 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili u ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U ispitivanju QUASAR MS ti su bolesnici bili randomizirani za primanje supkutane terapije održavanja guselkumabom u dozi 100 mg svakih 8 tjedana, guselkumabom u dozi 200 mg svaka 4 tjedna ili placebom tijekom 44 tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 44. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 44. tjednu uključivale su, između ostaloga, simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema IBDQ rezultatu (Tablica 4).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 44. tjednu u objema skupinama liječenima guselkumabom u odnosu na onu koja je primala placebo.

Tablica 4:Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 44. tjednu u ispitivanju QUASAR MS

Mjera ishoda	Placebo	Guselkumab 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomb	Razlika između liječenja (95% CI)
				Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinička remisijac
Ukupna populacijad	19% (N=190)	45% (N=188)	50% (N=190)	25% (16%; 34%)e	30% (21%; 38%)e

Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	26% (N=108)	50% (N=105)	58% (N=96)	24% (12%; 36%)	29% (17%; 41%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	8% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	30% (19%; 42%)	32% (21%; 44%)
Simptomatska remisijah
Ukupna populacijad	37% (N=190)	70% (N=188)	69% (N=190)	32% (23%; 41%)e	31% (21%; 40%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	46% (N=108)	74% (N=105)	76% (N=96)	28% (15%; 40%)	28% (15%; 41%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	24% (N=75)	65% (N=77)	60% (N=88)	39% (26%; 52%)	37% (23%; 50%)
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidai
Ukupna populacijad	18% (N=190)	45% (N=188)	49% (N=190)	26% (17%; 34%)e	29% (20%; 38%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	26% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)	24% (12%; 36%)	27% (14%; 39%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	7% (N=75)	40% (N=77)	40% (N=88)	32% (21%; 43%)	34% (23%; 45%)
Endoskopsko cijeljenjej
Ukupna populacijad	19% (N=190)	49% (N=188)	52% (N=190)	30% (21%; 38%)e	31% (22%; 40%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	26% (N=108)	53% (N=105)	59% (N=96)	27% (15%; 40%)	30% (18%; 42%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	8% (N=75)	45% (N=77)	42% (N=88)	36% (24%; 48%)	35% (23%; 46%)
Histološko-endoskopsko cijeljenje sluznicek
Ukupna populacijad	17% (N=190)	44% (N=188)	48% (N=190)	26% (17%; 34%)e	30% (21%; 38%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	23% (N=108)	50% (N=105)	56% (N=96)	26% (14%; 38%)	30% (17%; 42%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	8% (N=75)	38% (N=77)	39% (N=88)	28% (16%; 39%)	31% (20%; 43%)
Klinički odgovorl
Ukupna populacijad	43% (N=190)	78% (N=188)	75% (N=190)	34% (25%; 43%)e	31% (21%; 40%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf	54% (N=108)	83% (N=105)	81% (N=96)	29% (17%; 41%)	26% (14%; 39%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	28% (N=75)	70% (N=77)	67% (N=88)	41% (27%; 54%)	39% (26%; 53%)
Održana klinička remisija u 44. tjednu u bolesnika koji su ostvarili kliničku remisiju 12 tjedana nakon uvodnog liječenja
Ukupna populacijaq	34% (N=59)	61% (N=66)	72% (N=69)	26% (9%; 43%)m	38% (23%; 54%)e
Prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromr	34% (N=41)	65% (N=43)	79% (N=48)	31% (9%; 51%)	45% (25%; 62%)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg	27% (N=15)	60% (N=20)	56% (N=18)	33%	29%

740664-4022216Normalizacija endoskopskih nalazanUkupna populacijad15% (N=190)35% (N=188)34% (N=190)18% (10%; 27%)e17% (9%; 25%)ePrethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf20% (N=108)38% (N=105)42% (N=96)17% (6%; 29%)17% (6%; 29%)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg8% (N=75)31% (N=77)24% (N=88)21% (10%; 33%)16% (6%; 26%)Poboljšanje umoraoUkupna populacijad29% (N=190)51% (N=188)43% (N=190)20% (11%; 29%)e13% (3%; 22%)mPrethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf36% (N=108)51% (N=105)53% (N=96)15% (2%; 28%)16% (3%; 29%)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg19% (N=75)47% (N=77)32% (N=88)27% (13%; 40%)13% (1%; 26%)Remisija prema IBDQ rezultatupUkupna populacijad37% (N=190)64% (N=188)64% (N=190)26% (17%; 36%)e26% (16%; 35%)ePrethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoromf49% (N=108)68% (N=105)74% (N=96)19% (6%; 32%)24% (11%; 37%)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom i/ili JAK inhibitoromg19% (N=75)58% (N=77)53% (N=88)38% (26%; 50%)35% (23%; 48%)aSupkutana injekcija guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nakon režima uvodnog liječenja. bSupkutana injekcija guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna nakon režima uvodnog liječenja.

cPodrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

dBolesnici koji su ostvarili klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.

ep < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.

fDodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 6 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg te 6 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

gUključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.

hPodrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.

iNe zahtijevaju bilo kakvo liječenje kortikosteroidima najmanje 8 tjedana prije 44. tjedna i ujedno ispunjavaju kriterije za kliničku remisiju u 44. tjednu.

jEndoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

kKombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.

lSmanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

m p < 0,01; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.

nEndoskopski podrezultat 0.

oUmor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.

pUkupan IBDQ rezultat ≥ 170.

qIspitanici koji su postigli kliničku remisiju 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.

rDodatna 3 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg i 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno su bila izložena biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.

U ispitivanjima QUASAR IS i QUASAR MS djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su zabilježene neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini i prethodnom liječenju biološkom terapijom ili JAK inhibitorom.

8961115215763

U ispitivanju QUASAR MS bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od supkutane primjene guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 3 mg/l opažene su klinički značajne brojčane razlike od

> 15% između skupina koje su primale dvije različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda u 44. tjednu: kliničku remisiju (48% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih

8 tjedana), održavanje kliničke remisije (88% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 50% uz 100 mg svakih 8 tjedana), kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih 8 tjedana), endoskopsko cijeljenje (52% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 35% uz 100 mg svakih 8 tjedana) i histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 29% uz 100 mg svakih 8 tjedana).

U ispitivanje QUASAR MS bio je uključen i 31 bolesnik čiji je mMS rezultat na početku uvodnog liječenja iznosio 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1, a koji je ostvario klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U tih je bolesnika djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 44. tjednu, bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Simptomatska remisija tijekom vremena

U ispitivanju QUASAR MS simptomatska remisija, definirana kao podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja i podrezultat za rektalno krvarenje 0, održala se do 44. tjedna u objema skupinama liječenima guselkumabom, dok je u skupini koja je primala placebo opaženo njezino smanjenje (Slika 1):

Slika 1: Udio bolesnika u simptomatskoj remisiji do 44. tjedna u ispitivanju QUASAR MS

Bolesnici koji su odgovorili na produljeno liječenje guselkumabom u 24. tjednu

Bolesnici liječeni guselkumabom koji nisu ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja primili su supkutane doze guselkumaba od 200 mg u 12., 16. i 20. tjednu. U ispitivanju QUASAR IS 66/120 (55%) bolesnika liječenih guselkumabom koji nisu postigli klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja ostvarili su klinički odgovor u 24. tjednu. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje

guselkumabom u 24. tjednu bili su uključeni u ispitivanje QUASAR MS i primali su supkutane doze guselkumaba od 200 mg svaka 4 tjedna. U 44. tjednu ispitivanja QUASAR MS, 83/123 (67%) tih bolesnika održalo je klinički odgovor, a njih 37/123 (30%) ostvarilo je kliničku remisiju.

Povrat djelotvornosti nakon gubitka odgovora na guselkumab

Devetnaest bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana i doživjeli prvi gubitak odgovora (10%) između 8. i 32. tjedna ispitivanja QUASAR MS primalo je zaslijepljeno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. Njih 11 (58%) ostvarilo je simptomatski odgovor, a 5 bolesnika (26%) ostvarilo je simptomatsku remisiju nakon 12 tjedana.

Histološka i endoskopska ocjena

Histološka remisija definirala se kao histološki rezultat na Geboesovoj ljestvici ≤ 2 B.0 (bez prisutnosti neutrofila u sluznici [i lamini propriji i epitelu], izostanak oštećenja kripta i izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva prema Geboesovoj ocjenskoj ljestvici). U ispitivanju QUASAR IS histološku remisiju u 12. tjednu postiglo je 40% bolesnika liječenih guselkumabom i 19% onih koji su primali placebo. U ispitivanju QUASAR MS histološku remisiju u 44. tjednu postiglo je 59% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, 61% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 27% bolesnika koji su primali placebo.

Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definirala se kao endoskopski podrezultat 0. U ispitivanju QUASAR IS normalizaciju endoskopskog nalaza u 12. tjednu postiglo je 15% bolesnika liječenih guselkumabom i 5% bolesnika koji su primali placebo.

Objedinjeni ishodi za histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice

Objedinjene ishode, koji su uključivali simptomatsku remisiju, normalizaciju endoskopskog nalaza, histološku remisiju i razinu fekalnog kalprotektina ≤ 250 mg/kg u 44. tjednu, ostvario je veći udio bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana (22%) ili 200 mg svaka 4 tjedna (28%) u odnosu na one koji su primali placebo (9%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu ispitivanja QUASAR IS bolesnici liječeni guselkumabom su u usporedbi s onima koji su primali placebo ostvarili veća i klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata i rezultata za sve domene IBDQ-a (crijevne simptome, uključujući bol u abdomenu i neodgodivu potrebu za pražnjenjem crijeva, sistemsku funkciju, emocionalnu funkciju i društvenu funkciju). Ta su se poboljšanja održala do 44. tjedna u bolesnika liječenih guselkumabom u ispitivanju QUASAR MS.

Hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom

Do 12. tjedna ispitivanja QUASAR IS hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom zabilježene su kod manjeg udjela bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo (1,9%; 8/421 naspram 5,4%; 15/280).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na oralne kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP, MTX) i/ili biološku terapiju (inhibitor TNF-a ili vedolizumab) ili nisu podnosili te terapije ocjenjivale su se u trima kliničkim ispitivanjima faze III: dvama 48-tjednim multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivnim lijekom (ustekinumabom) kontroliranim ispitivanjima s paralelnim skupinama koja su imala identičan dizajn (GALAXI 2 i GALAXI 3) i jednom 24-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (GRAVITI). Sva tri ispitivanja imala su dizajn bez ponovne randomizacije (engl. treat-through): bolesnici randomizirani za primanje guselkumaba (ili ustekinumaba u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3) nastavili su primati tu terapiju za cijelog trajanja ispitivanja.

GALAXI 2 i GALAXI 324338267474331

U ispitivanjima faze III GALAXI 2 i GALAXI 3 umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao indeks aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Indeks, CDAI)

≥ 220 i ≤ 450 i pojednostavljeni endoskopski indeks težine Crohnove bolesti (engl. Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma). Dodatni kriteriji za ispitivanja GALAXI 2/3 uključivali su srednju vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice > 3 ili srednju vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu > 1.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:2:2:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna odnosno guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana ili ustekinumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od približno 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 90 mg svakih 8 tjedana, ili su primali placebo. Bolesnici koji nisu odgovorili na placebo od 12. tjedna primali su ustekinumab.

Ukupno je u ispitivanjima GALAXI 2 (n=508) i GALAXI 3 (n=513) ocijenjen 1021 bolesnik. Medijan dobi iznosio je 34 godine (raspon: 18 do 83 godine); 57,6% bolesnika bilo je muškog spola; 74,3% identificiralo se kao bijelci, 21,3% kao Azijci, a 1,5% kao crnci.

U ispitivanju GALAXI 2, 52,8% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 7,5% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,9% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 5,3% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 37,4% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 29,9% njih konvencionalne imunomodulatore.

U ispitivanju GALAXI 3, 51,9% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,3% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 9,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,5% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 6,6% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 36,1% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 30,2% njih konvencionalne imunomodulatore.

Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda u odnosu na placebo u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 prikazani su u Tablici 5 (12. tjedan) i Tablici 6 (48. tjedan). Rezultati za glavne sekundarne mjere ishoda u 48. tjednu u odnosu na ustekinumab prikazani su u Tablici 7 i Tablici 8.

Tablica 5: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

	GALAXI 2	GALAXI 3
	Placebo	Uvodno intravensko liječenje guselkumaboma	Placebo	Uvodno intravensko liječenje guselkumaboma
Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost
Klinička remisijab u 12. tjednu
Ukupna populacija	22% (N=76)	47%i (N=289)	15%(N=72)	47%i (N=293)
Prethodno neliječeni biološkim lijekomc	18% (N=34)	50% (N=121)	15% (N=27)	50% (N=123)
Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomd	23% (N=39)	45% (N=150)	15% (N=39)	47% (N=150)

899160-4763262Endoskopski odgovore u 12. tjednuUkupna populacija11% (N=76)38%i (N=289)14% (N=72)36%i (N=293)Prethodno neliječeni biološkim lijekomc15% (N=34)51% (N=121)22% (N=27)41% (N=123)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomd5% (N=39)27% (N=150)8% (N=39)31% (N=150)Glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornostRemisija prema PRO-2 rezultatuf u 12. tjednuUkupna populacija21% (N=76)43%i (N=289)14% (N=72)42%i(N=293)Prethodno neliječeni biološkim lijekomc24% (N=34)43% (N=121)15% (N=27)47% (N=123)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomd13% (N=39)41% (N=150)13% (N=39)39% (N=150)Poboljšanje umorag u 12. tjednuUkupna populacija29% (N=76)45%j (N=289)18% (N=72)43%i(N=293)Prethodno neliječeni biološkim lijekomc32% (N=34)48% (N=121)19% (N=27)46% (N=123)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomd26% (N=39)41% (N=150)18% (N=39)43% (N=150)Endoskopska remisijah u 12. tjednuUkupna populacija1% (N=76)15%(N=289)8% (N=72)16% (N=293)Prethodno neliječeni biološkim lijekomc3% (N=34)22% (N=121)19% (N=27)25% (N=123)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomd0% (N=39)9% (N=150)0% (N=39) 9% (N=150)aUvodno intravensko liječenje guselkumabom u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu – U ovom su stupcu prikazani objedinjeni podaci za obje skupine liječene guselkumabom jer su bolesnici do 12. tjedna primali isti uvodni intravenski režim.

bKlinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

c Dodatnih 9 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 38 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u intravenskoj dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

dUključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a ili vedolizumab) za Crohnovu bolest.

eEndoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.

fRemisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

gPoboljšanje umora definira se kao poboljšanje rezultata Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava PROMIS za ≥ 7 bodova.

hEndoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2. ip < 0,001

jp < 0,05

899160322706GALAXI 2GALAXI 3PlaceboGuselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomaGuselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijombPlacebo (N=72)Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomaGuselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijombKlinička remisija bez primjene kortikosteroidac u 48. tjednufUkupna populacija12% (N=76)45%e (N=143)51%e (N=146)14% (N=72)44%e (N=143)48%e (N=150)Endoskopski odgovord u 48. tjednufUkupna populacija7% (N=76)38%e (N=143)38%e (N=146)6% (N=72)33%e (N=143)36%e (N=150)Tablica 6: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 37223765342255

aGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

bGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

cKlinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u 48. tjednu.

dEndoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2. ep < 0,001

fSudionici koji su u 12. tjednu ispunjavali kriterije za nedovoljno dobar odgovor smatrali su se bolesnicima bez odgovora u 48. tjednu, neovisno o liječenoj skupini.

Tablica 7: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

GALAXI 2	GALAXI 3
	Ustekinumab: 6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje → 90 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomc	Ustekinumab: 6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje → 90 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomc
Klinička remisija u 48. tjednu i endoskopski odgovord u 48. tjednu
Ukupna populacija	39% (N=143)	42% (N=143)	49% (N=146)	28% (N=148)	41%k (N=143)	45%k (N=150)
Endoskopski odgovore u 48. tjednul
Ukupna populacija	42% (N=143)	49% (N=143)	56% (N=146)	32% (N=148)	47% (N=143)	49% (N=150)
Endoskopska remisijaf u 48. tjednu
Ukupna populacija	20% (N=143)	27% (N=143)	24% (N=146)	13% (N=148)	24%k (N=143)	19% (N=150)
Klinička remisijag u 48. tjednu
Ukupna populacija	65% (N=143)	64% (N=143)	75% (N=146)	61% (N=148)	66% (N=143)	66% (N=150)
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidah u 48. tjednul
Ukupna populacija	61% (N=143)	63% (N=143)	71% (N=146)	59% (N=148)	64% (N=143)	64% (N=150)
Postojana klinička remisijai u 48. tjednu
Ukupna populacija	45% (N=143)	46% (N=143)	52% (N=146)	39% (N=148)	50% (N=143)	49% (N=150)

7223764574159Ustekinumab: 6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje → 90 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomaGuselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijombGuselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomcKlinička remisija u 48. tjednu i endoskopski odgovord u 48. tjednuUkupna populacija34% (N=291)42% (N=286)47% (N=296)Prethodno neliječeni biološkim lijekome43% (N=121)51% (N=116)55% (N=128)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomf26% (N=156)37% (N=153)41% (N=147)Endoskopski odgovorg u 48. tjednuUkupna populacija37% (N=291)48% (N=286)53% (N=296)Prethodno neliječeni biološkim lijekome43% (N=121)59% (N=116)59% (N=128)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomf31% (N=156)43% (N=153)47% (N=147)Endoskopska remisijah u 48. tjednuUkupna populacija16% (N=291)25% (N=286)21% (N=296)Prethodno neliječeni biološkim lijekome19% (N=121)34% (N=116)27% (N=128)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomf13% (N=156)21% (N=153)14% (N=147)

719328-490981Remisija prema PRO-2 rezultatuj u 48. tjednuUkupna populacija59% (N=143)60% (N=143)69% (N=146)53% (N=148)58% (N=143)56% (N=150)aUstekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

bGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

cGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

dKombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.

eEndoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2. fEndoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.

gKlinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

h Klinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u 48. tjednu. i Postojana klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150 pri ≥ 80% svih posjeta između 12. i 48. tjedna (najmanje 8 od

10 posjeta), koji moraju uključivati posjet u 48. tjednu.

jRemisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

kp < 0,05

lOdgovori u 48. tjednu ocjenjivali su se neovisno o kliničkom odgovoru u 12. tjednu.

Tablica 8: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

899160-1306322Klinička remisijai u 48. tjednuUkupna populacija63% (N=291)65% (N=286)70% (N=296)Prethodno neliječeni biološkim lijekome75% (N=121)73% (N=116)77% (N=128)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomf53% (N=156)61% (N=153)64% (N=147)aUstekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

bGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

cGuselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

dKombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.

eDodatnih 14 bolesnika u skupini koja je primala ustekinumab, 21 bolesnik u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

fUključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.

gEndoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2. hEndoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.

iKlinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su se bilježile neovisno o dobi, spolu, rasi i tjelesnoj težini.

Prema analizi potpopulacija iz objedinjenih ispitivanja faze III iz programa GALAXI, bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od primjene guselkumaba u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 5 mg/l opažene su klinički značajne razlike između skupina koje su primale dvije različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda: kliničku remisiju u 48. tjednu (54,1% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 71,0% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka

4 tjedna), endoskopski odgovor u 48. tjednu (36,5% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih

8 tjedana naspram 50,5% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna) i remisiju prema PRO-2 rezultatu u 48. tjednu (51,8% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 61,7% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna).

Klinička remisija tijekom vremena

CDAI rezultati bilježili su se pri svakom bolesnikovu posjetu. Na Slici 2 prikazan je udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna.

Slika 2:Udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 39006831043051

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu su u skupinama koje su primale guselkumab u usporedbi s onom koja je primala placebo opažena veća poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata. Ta su se poboljšanja u obama ispitivanjima održala do 48. tjedna.

GRAVITI

U ispitivanju faze III GRAVITI umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao CDAI rezultat ≥ 220 i ≤ 450 i SES-CD rezultat ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma) te srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≥ 4 ili srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≥ 2.

U ispitivanju GRAVITI bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i

8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna, ili placeba. Svi bolesnici iz skupine koja je primala placebo koji su zadovoljili kriterije za prelazak na aktivno liječenje primili su guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 16., 20. i 24. tjednu, a zatim su primali supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana.

Ukupno je ocijenjeno 347 bolesnika. Medijan dobi iznosio je 36 godina (raspon: 18 do 83 godine); 58,5% bolesnika bilo je muškog spola; 66% identificiralo se kao bijelci, 21,9% kao Azijci, a 2,6% kao crnci.

U ispitivanju GRAVITI 46,4% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom, 46,4% prethodno nije primalo biološki lijek, a 7,2% prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 29,7% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 28,5% njih konvencionalne imunomodulatore.

899160162940PlaceboGuselkumab u dozi od 400 mg supkutanom injekcijomaKoprimarne mjere ishoda za djelotvornostKlinička remisijab u 12. tjednuUkupna populacija21% (N=117)56%c (N=230)Prethodno neliječeni biološkim lijekomd25% (N=56)50% (N=105)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome17% (N=53)60% (N=108)Endoskopski odgovorf u 12. tjednuUkupna populacija21% (N=117)41%c (N=230)Prethodno neliječeni biološkim lijekomd27% (N=56)49% (N=105)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome17% (N=53)33% (N=108)Glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornostKlinički odgovorg u 12. tjednuUkupna populacija33% (N=117)73%c (N=230)Prethodno neliječeni biološkim lijekomd38% (N=56)68% (N=105)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome28% (N=53)78% (N=108)Remisija prema PRO-2 rezultatuh u 12. tjednuUkupna populacija17% (N=117)49%c (N=230)Prethodno neliječeni biološkim lijekomd18% (N=56)44% (N=105)Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome17% (N=53)52% (N=108)Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u odnosu na placebo prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GRAVITI

aGuselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu bKlinička remisija: CDAI rezultat < 150

cp < 0,001

dDodatnih 8 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

eUključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.

fEndoskopski odgovor: poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50%.

gKlinički odgovor: smanjenje početnog CDAI rezultata za ≥ 100 bodova ili CDAI < 150.

hRemisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

Kliničku remisiju u 24. tjednu postigao je značajno veći udio bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna nego onih koji su primali placebo (60,9% odnosno 58,3% naspram 21,4%,

p-vrijednost < 0,001 za obje usporedbe). Kliničku remisiju u 48. tjednu postiglo je 60% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 66,1% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Endoskopski odgovor u 48. tjednu postiglo je 44,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 51,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od

200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U ispitivanju GRAVITI opažena su klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva, koja se ocjenjivala na temelju ukupnog IBDQ rezultata u 12. i 24. tjednu u odnosu na placebo.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja guselkumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg u zdravih ispitanika, srednja vrijednost (± SD) vršnih serumskih koncentracija (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 μg/ml postignuta je

približno 5,5 dana nakon primjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost guselkumaba nakon jedne supkutane injekcije od 100 mg u zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.

Nakon supkutane primjene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga u bolesnika s plak psorijazom, serumske koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna. Srednja vrijednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže u dvama ispitivanjima faze III kod plak psorijaze iznosila je

1,15 ± 0,73 μg/ml odnosno 1,23 ± 0,84 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumaba u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila je slična onoj u bolesnika s psorijazom. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg u 0. i 4. tjednu te svakih

8 tjedana nakon toga, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže također je iznosila približno 1,2 μg/ml. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg svaka 4 tjedna, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 3,8 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumaba bila je slična u bolesnika s ulceroznim kolitisom i onih s Crohnovom bolešću. Nakon preporučenog režima primjene intravenske uvodne doze guselkumaba u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, srednja vrijednost vršnih koncentracija guselkumaba u serumu u 8. tjednu iznosila je 68,27 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom te 70,5 μg/ml u onih s Crohnovom bolešću.

Nakon preporučenog režima primjene supkutane uvodne doze guselkumaba od 400 mg u 0., 4. i

8. tjednu, procijenjena srednja vrijednost vršnih koncentracija lijeka u serumu iznosila je 27,7 μg/ml u bolesnika s Crohnovom bolešću. Ukupna sistemska izloženost (AUC) nakon preporučenog režima uvodnog liječenja bila je slična kod supkutane i intravenske primjene.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,4 μg/ml odnosno 10,7 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,2 μg/ml odnosno 10,1 μg/ml.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od približno 7 do 10 l u svim ispitivanjima.

Biotransformacija

Točan put kojim se guselkumab metabolizira nije okarakteriziran. Budući da je guselkumab humano IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 l/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrijednost poluvijeka (T1/2) guselkumaba u svim je ispitivanjima iznosila približno 17 dana u zdravih ispitanika, približno

15 do 18 dana u bolesnika s plak psorijazom te približno 17 dana u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da istodobna primjena NSAIL-ova, AZA, 6-MP, oralnih kortikosteroida i csDMARD-ova, kao što je MTX, nije utjecala na klirens guselkumaba.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost guselkumabu (Cmax i AUC) nakon jedne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg u zdravih ispitanika ili bolesnika s plak psorijazom povećavala se približno proporcionalno dozi. Serumske koncentracije guselkumaba bile su približno proporcionalne dozi nakon intravenske primjene u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Pedijatrijski bolesnici

Nije utvrđena farmakokinetika guselkumaba u pedijatrijskih bolesnika.

Stariji bolesnici

Nisu provedena specifična ispitivanja primjene u starijih bolesnika. Od 1384 bolesnika s plak psorijazom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, 70 bolesnika imalo je 65 ili više godina, uključujući

4 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Od 746 bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III, ukupno 38 bolesnika imalo je 65 ili više godina, a nijedan bolesnik nije imao 75 ili više godina. Od 859 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze II/III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno su 52 bolesnika imala 65 ili više godina, a 9 bolesnika imalo je

75 ili više godina. Od 1009 bolesnika s Crohnovom bolešću koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno je

39 bolesnika imalo 65 ili više godina, a 5 bolesnika imalo je 75 ili više godina.

Populacijske farmakokinetičke analize provedene u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću pokazale su da nema primjetnih promjena procijenjene vrijednosti CL/F u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nije provedeno specifično ispitivanje kojim bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome,

IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens guselkumaba. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, ni klirens kreatinina ni jetrena funkcija nisu značajno utjecali na klirens guselkumaba.

Tjelesna težina

Klirens i volumen distribucije guselkumaba povećavaju se s porastom tjelesne težine. Međutim, opaženi podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu zbog tjelesne težine.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti te prenatalnog i postnatalnog razvoja.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima guselkumab se dobro podnosio i nakon intravenske i nakon supkutane primjene. Tjedna supkutana primjena doze od 50 mg/kg majmunima dovela je do izloženosti (AUC) koje su bile najmanje 23 puta veće od maksimalne kliničke izloženosti nakon intravenske primjene doze od 200 mg. Osim toga, tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i ciljanog farmakološkog ispitivanja sigurnosti za kardiovaskularni sustav provedenog na makaki majmunima nisu primijećeni štetni imunotoksični ni kardiovaskularni učinci.

Nisu opažene predneoplastične promjene u histopatološkim ocjenama životinja liječenih do 24 tjedna kao ni nakon 12-tjednog razdoblja oporavka tijekom kojega su razine djelatne tvari bile mjerljive u serumu.

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti ni kancerogenosti guselkumaba.

Guselkumab nije pronađen u mlijeku ženki makaki majmuna pri mjerenju provedenom 28. dana nakon okota.

6. FARMACEUTSKI PODACI

EDTA dinatrijeva sol dihidrat (E385) histidin

histidinklorid hidrat metionin

polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Tremfya se smije razrjeđivati samo s otopinom natrijeva klorida od

9 mg/ml (0,9%). Tremfya se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.

2 godine.

Razrijeđena otopina za infuziju:

Razrijeđena otopina za infuziju može se čuvati na sobnoj temperaturi do 25°C tijekom najviše 10 sati. Vrijeme čuvanja na sobnoj temperaturi počinje nakon pripreme razrijeđene otopine. Infuziju treba dovršiti unutar 10 sati od razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici.

Ne zamrzavati.

Neiskorištenu otopinu za infuziju treba baciti.

Neotvorena bočica:

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

200 mg koncentrata za otopinu za infuziju u bočici od prozirnog stakla tipa I s čepom od butilne gume, aluminijskim zaštitnim prstenom i polipropilenskim flip-off poklopcem.

Tremfya je dostupna u pakiranju od 1 bočice.

Tremfya otopinu za intravensku infuziju mora razrijediti, pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku. Tremfya ne sadrži konzervanse. Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Prije primjene potrebno je vizualno pregledati lijek Tremfya kako bi se provjerila moguća prisutnost čestica i promjena boje. Tremfya je bistra i bezbojna do svjetložuta otopina, koja može sadržavati male prozirne čestice. Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži velike čestice, ako je promijenila boju ili ako je mutna.

Upute za razrjeđivanje i primjenu

Lijek Tremfya treba na sljedeći način dodati u vrećicu za intravensku infuziju od 250 ml koja sadrži 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida za injekcije:

1.Iz vrećice za intravensku infuziju od 250 ml izvucite i zatim bacite 20 ml 0,9%-tne otopine natrijeva klorida, što odgovara volumenu lijeka Tremfya koji će se dodati.

2.Izvucite 20 ml lijeka Tremfya iz bočice i dodajte ga u vrećicu za intravensku infuziju od 250 ml koja sadrži 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida da biste dobili konačnu koncentraciju lijeka od 0,8 mg/ml. Nježno promiješajte razrijeđenu otopinu. Bacite bočicu i svu preostalu otopinu.

3.Prije primjene infuzije vizualno pregledajte razrijeđenu otopinu kako biste provjerili sadrži li čestice i je li promijenila boju. Infuzija razrijeđene otopine treba trajati najmanje jedan sat.

4.Koristite isključivo infuzijski set s ugrađenim, sterilnim, nepirogenim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora: 0,2 mikrometra).

5.Nemojte primijeniti lijek Tremfya istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. 6.Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tremfya sadrži djelatnu tvar guselkumab, koji je vrsta proteina koja se zove monoklonsko protutijelo.

Djeluje tako da blokira aktivnost proteina pod nazivom IL-23, čije su razine povećane u osoba s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Ulcerozni kolitis

Tremfya se koristi za liječenje odraslih osoba s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom – upalnom bolešću crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge lijekove. Ako na te lijekove ne odgovorite dovoljno dobro ili u slučaju da ih ne podnosite, možete dobiti lijek Tremfya.

Primjena lijeka Tremfya kod ulceroznog kolitisa može Vam pomoći tako što će ublažiti znakove i simptome bolesti, uključujući krv u stolici, hitnu potrebu za pražnjenjem crijeva i broj odlazaka na toalet, bol u trbuhu i upalu sluznice crijeva. Ti učinci mogu Vam poboljšati sposobnost obavljanja uobičajenih svakodnevnih aktivnosti i smanjiti umor.

Crohnova bolest

Tremfya se koristi za liječenje odraslih osoba s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću – upalnom bolešću crijeva. Ako imate Crohnovu bolest, prvo ćete dobiti druge lijekove. Ako na te lijekove ne odgovorite dovoljno dobro ili u slučaju da ih ne podnosite, možete dobiti lijek Tremfya.

Primjena lijeka Tremfya kod Crohnove bolesti može Vam pomoći tako što će ublažiti znakove i simptome bolesti kao što su proljev, bol u trbuhu i upala sluznice crijeva. Ti učinci mogu Vam poboljšati sposobnost obavljanja uobičajenih svakodnevnih aktivnosti i smanjiti umor.

Nemojte primijeniti lijek Tremfya

 ako ste alergični na guselkumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što primijenite lijek Tremfya.

 ako imate aktivnu infekciju, uključujući aktivnu tuberkulozu.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite lijek Tremfya:  ako se liječite zbog infekcije;

 ako imate infekciju koja ne prolazi ili se stalno vraća;

 ako imate tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu s nekime tko ima tuberkulozu;

 ako mislite da imate infekciju ili imate simptome infekcije (pogledajte odlomak „Pripazite na infekcije i alergijske reakcije“ u nastavku);

 ako ste nedavno primili cjepivo ili ako trebate primiti neko cjepivo tijekom liječenja lijekom Tremfya.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primijenite lijek Tremfya.

U skladu s uputama liječnika, možda ćete prije početka liječenja lijekom Tremfya te tijekom liječenja morati raditi krvne pretrage kako bi se provjerilo imate li visoke razine jetrenih enzima. Povišenja razina jetrenih enzima mogu se češće javljati u bolesnika koji lijek Tremfya primaju svaka 4 tjedna nego u onih koji ga primaju svakih 8 tjedana (pogledajte dio

Tremfya je namijenjena za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ulceroznog kolitisa.

Koliko se lijeka Tremfya primjenjuje i koliko dugo

Vaš će liječnik odlučiti koliko dugo trebate primjenjivati lijek Tremfya.

Ulcerozni kolitis

Početak liječenja (uvodno liječenje):

 Prva doza lijeka Tremfya je 200 mg, a dat će Vam je liječnik ili medicinska sestra intravenskom infuzijom (ukapavanjem u venu na ruci). Drugu dozu primit ćete 4 tjedna nakon prve doze, a treću dozu nakon sljedeća 4 tjedna.

Terapija održavanja:

Doza održavanja lijeka Tremfya daje se injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom), a iznosi 100 mg ili 200 mg. Vaš će liječnik odlučiti koju dozu održavanja ćete primati:

 Doza od 100 mg daje se 8 tjedana nakon treće uvodne doze, a zatim svakih 8 tjedana.  Doza od 200 mg daje se 4 tjedna nakon treće uvodne doze, a zatim svaka 4 tjedna.

Crohnova bolest

Početak liječenja (uvodno liječenje):

Tremfya se na početku liječenja može primjenjivati ili intravenskom infuzijom ili supkutano:  Intravenska infuzija: Prva doza lijeka Tremfya je 200 mg, a dat će Vam je liječnik ili

medicinska sestra intravenskom infuzijom (ukapavanjem u venu na ruci). Drugu dozu primit ćete 4 tjedna nakon prve doze, a treću dozu nakon sljedeća 4 tjedna.

 Supkutana primjena: Prva doza lijeka Tremfya je 400 mg, a primit ćete je injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom) na različitim mjestima na tijelu. Drugu dozu primit ćete 4 tjedna nakon prve doze, a treću dozu nakon sljedeća 4 tjedna.

Terapija održavanja:

Doza održavanja lijeka Tremfya daje se injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom), a iznosi 100 mg ili 200 mg. Vaš će liječnik odlučiti koju dozu održavanja ćete primati:

 Doza od 100 mg daje se 8 tjedana nakon treće uvodne doze, a zatim svakih 8 tjedana.  Doza od 200 mg daje se 4 tjedna nakon treće uvodne doze, a zatim svaka 4 tjedna.

Ako primijenite više lijeka Tremfya nego što ste trebali

Ako ste primili više lijeka Tremfya nego što ste trebali ili ako ste dozu primili prije nego što je propisano, obavijestite o tome svog liječnika.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Tremfya

Ako ste zaboravili injicirati dozu lijeka Tremfya, obavijestite o tome svog liječnika.

Ako prestanete primjenjivati lijek Tremfya

Ne smijete prestati primjenjivati lijek Tremfya bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Ako prekinete liječenje, Vaši se simptomi mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite svom liječniku ili potražite liječničku pomoć ako se pojavi bilo koja od sljedećih nuspojava:

Moguća ozbiljna alergijska reakcija (može se javiti u do 1 na 100 osoba) – znakovi ili simptomi mogu uključivati:

- otežano disanje ili gutanje

- oticanje lica, usana, jezika ili grla

- jak svrbež kože praćen crvenim osipom ili izdignutim kvržicama - ošamućenost, nizak krvni tlak ili omaglicu

Ostale nuspojave

Sljedeće su nuspojave odreda blage do umjerene težine. Ako bilo koja od njih postane teška, odmah o tome obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - infekcije dišnih putova

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - glavobolja

- bol u zglobovima (artralgija) - proljev

- povišena razina jetrenih enzima u krvi - kožni osip

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih stanica koje se zovu neutrofili - herpes simpleks

- gljivična infekcija kože, primjerice između nožnih prstiju (npr. atletsko stopalo) - želučana viroza (gastroenteritis)

- koprivnjača

- crvenilo, nadražaj ili bol na mjestu injiciranja

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - alergijska reakcija

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Tremfya 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju daje se u bolnici ili klinici i bolesnici ga ne bi trebali čuvati niti rukovati njime.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake „Rok valjanosti” ili „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Ne tresti.

Nemojte primijeniti lijek ako primijetite da je mutan, da je promijenio boju ili da sadrži velike čestice.

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tremfya sadrži

- Djelatna tvar je guselkumab. Jedna bočica sadrži 200 mg guselkumaba u 20 ml otopine.

- Drugi sastojci su EDTA dinatrijeva sol dihidrat (E385), histidin, histidinklorid hidrat, metionin, polisorbat 80 (E433), saharoza i voda za injekcije.

Kako Tremfya izgleda i sadržaj pakiranja

Tremfya je bistra te bezbojna do svjetložuta otopina za infuziju.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija

Proizvođač

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: 0 800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tremfya 200 mg koncentrat za otopinu za infuziju guselkumab

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Tremfya 200 mg/20 ml (10 mg/ml) bočica za intravensku infuziju

Upute za razrjeđivanje i primjenu

Lijek Tremfya treba na sljedeći način dodati u vrećicu za intravensku infuziju od 250 ml koja sadrži 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida za injekcije:

1. Iz vrećice za intravensku infuziju od 250 ml izvucite i zatim bacite 20 ml 0,9%-tne otopine natrijeva klorida, što odgovara volumenu lijeka Tremfya koji će se dodati.

2. Izvucite 20 ml lijeka Tremfya iz bočice i dodajte ga u vrećicu za intravensku infuziju od 250 ml koja sadrži 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida da biste dobili konačnu koncentraciju lijeka od 0,8 mg/ml. Nježno promiješajte razrijeđenu otopinu. Bacite bočicu i svu preostalu otopinu.

3. Prije primjene infuzije vizualno pregledajte razrijeđenu otopinu kako biste provjerili sadrži li čestice i je li promijenila boju. Infuzija razrijeđene otopine treba trajati najmanje jedan sat.

4. Koristite isključivo infuzijski set s ugrađenim, sterilnim, nepirogenim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora: 0,2 mikrometra).

5. Nemojte primijeniti lijek Tremfya istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju. 6. Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Tremfya*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Tremfya 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 1 napunjena štrcaljka s 1 ml otopine, u kutiji

Tremfya 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 1 napunjena brizgalica s 1 ml otopine, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Tremfya* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Tremfya*

3. Kako uzimati lijek Tremfya*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Tremfya*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta