Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Trabektedin EVER Pharma indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspješnog liječenja antraciklinima i ifosfamidom ili za liječenje bolesnika koji ne mogu primati te lijekove. Podaci o djelotvornosti temelje se uglavnom na bolesnicima s liposarkomima i leiomiosarkomima.

Trabektedin EVER Pharma je u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD) indiciran za liječenje bolesnica s relapsom raka jajnika koji je osjetljiv na platinu.

Trabektedin EVER Pharma mora se primijeniti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni kemoterapije. Njegovo korištenje moraju nadzirati kvalificirani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m2 površine tijela koja se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom 24 sata s tri tjedna pauze izmeĎu ciklusa.

Za liječenje raka jajnika Trabektedin EVER Pharma primjenjuje se svaka tri tjedna u obliku trosatne infuzije u dozi od 1,1 mg/m2, odmah nakon PLD-a u dozi od 30 mg/m2. Da bi se smanjio rizik od

reakcija na infuziju PLD-a, početna doza se primjenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije

uočena infuzijska reakcija, sljedeće infuzije PLD-a mogu se primijeniti tijekom jednog sata (vidjeti takoĎer saţetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o primjeni).

Svi bolesnici moraju primiti kortikosteroide, primjerice 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta prije PLD-a (u kombiniranoj terapiji) ili Trabektedina EVER Pharma (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne učinke. Prema potrebi mogu se primijeniti dodatni antiemetici.

Sljedeći su uvjeti nuţni da bi se odobrilo liječenje Trabektedinom EVER Pharma:

- apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500/mm3 - broj trombocita ≥ 100 000/mm3

- bilirubin ≤ gornja normalna granica (GGN)

- alkalna fosfataza ≤ 2,5 x GGN (uzeti u obzir jetrene izoenzime 5-nukleotidaze ili gama

glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog podrijetla)

albumin ≥ 25 g/l

- alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x GGN

- klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (monoterapija), serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6

μmol/l) ili klirens kreatinina ≥ 60 ml/min (kombinirana terapija) - kreatin fosfokinaza (CPK) ≤ 2,5 x GGN

- hemoglobin ≥ 9 g/dl

Isti uvjeti kao gore navedeni moraju biti ispunjeni prije ponovnog početka liječenja. U suprotnom liječenje se mora odgoditi do 3 tjedna dok se ne ispune kriteriji.

Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora provoditi jednom tjedno tijekom prva dva ciklusa liječenja te najmanje jednom izmeĎu liječenja u sljedećim ciklusima.

Istu dozu se mora dati u svim ciklusima pod uvjetom da nisu uočene toksičnosti 3-4. stupnja te da bolesnik ispunjava kriterije za ponovni početak liječenja.

Prilagodba doze tijekom liječenja

914704435566 Prije početka ponovnog liječenja bolesnici moraju ispuniti gore definirane osnovne uvjete. Ako se dogodi bilo koji od sljedećih dogaĎaja u bilo koje vrijeme izmeĎu ciklusa, doza za sljedeće cikluse se mora smanjiti za jednu razinu, prema niţe navedenoj Tablici 1:

- neutropenija < 500/mm3 koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili infekcijom - trombocitopenija < 25 000/mm3

- porast bilirubina > GGN i/ili alkalne fosfataze > 2,5 x GGN

- porast aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN

(kombinirana terapija), koji traje do 21. dana

- bilo koje druge nuspojave 3. ili 4. stupnja (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sljedećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u sljedećim ciklusima kod bolesnika s kliničkom dobrobiti od lijeka, doza se moţe dodatno smanjiti (vidjeti u tekstu koji slijedi). Čimbenici stimulacije kolonije mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu s lokalnom standardnom praksom.

- preosjetljivost na trabektedin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - istodobna ozbiljna ili nekontrolirana infekcija

- dojenje (vidjeti dio 4.6)

- kombinacija s cjepivom protiv ţute groznice (vidjeti dio 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Da bi započeli liječenje Trabektedinom EVER Pharma, bolesnici moraju ispunjavati specifične kriterije za parametre jetrene funkcije. Budući da je sistemska izloţenost trabektedinu u prosjeku otprilike podvostručena (vidjeti dio 5.2) zbog oštećenja funkcije jetre te bi stoga i rizik od toksičnosti mogao biti povećan, bolesnici s klinički značajnom bolešću jetre, kao što je aktivni kronični hepatitis, moraju se pomno nadzirati, a doza se mora po potrebi prilagoditi. Bolesnici s povišenim serumskim bilirubinom ne smiju se liječiti trabektedinom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina se mora pratiti prije i tijekom liječenja. Monoterapija Trabektedinom EVER Pharma i kombinirani reţimi ne smiju se koristiti kod bolesnika koji imaju klirens kreatinina < 30 ml/min, odnosno < 60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja povezane s terapijom Trabektedinom EVER Pharma zabiljeţene su vrlo često. Kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita, mora se ispitati na početku, jednom tjedno u prva dva ciklusa i potom jednom izmeĎu ciklusa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji dobiju vrućicu moraju odmah potraţiti liječničku pomoć. U tom slučaju mora se odmah započeti s aktivnim potpornim liječenjem.

Trabektedin EVER Pharma ne smije se primjenjivati kod bolesnika s početnom vrijednošću neutrofila manjom od 1500 stanica/mm3 i brojem trombocita manjim od 100 000 stanica/mm3. U slučaju teške neutropenije (ABN < 500 stanica/mm3) koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili

infekcijom, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Mučnina i povraćanje

Antiemetička profilaksa kortikosteroidima kao što je deksametazon mora se primijeniti kod svih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Rabdomioliza i jako povišen CPK (> 5 x GGN)

Trabektedin se ne smije koristiti kod bolesnika s CPK-om > 2,5 x GGN (vidjeti dio 4.2). Rabdomioliza je prijavljivana manje često, obično udruţena s mijelotoksičnošću, teškim abnormalnostima testova jetrene funkcije i/ili zatajenjem bubrega ili većeg broja organa. Stoga, CPK se mora pomno nadzirati kad god bolesnik osjeti bilo koju od ovih reakcija toksičnosti ili slabost mišića ili bol u mišićima. U slučaju rabdomiolize moraju se odmah uspostaviti potporne mjere kao što su parenteralna hidracija, alkalizacija mokraće i dijaliza, kako je indicirano. Liječenje Trabektedinom EVER Pharma se mora prekinuti dok se bolesnik potpuno ne oporavi.

Lijekovi povezani s rabdomiolizom (primjerice statini) moraju se oprezno primjenjivati istodobno s trabektedinom jer se rizik od rabdomiolize moţe povećati.

Abnormalnosti testa jetrene funkcije

Reverzibilna akutna povećanja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) zabiljeţena su u većine bolesnika. Trabektedin EVER Pharma se ne smije primjenjivati kod bolesnika s povišenim bilirubinom. Prilagodbe doze mogu biti potrebne u bolesnika s povećanjem AST-a, ALT-a i alkalne fosfataze izmeĎu ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na mjestu injiciranja

Strogo se preporučuje primjena središnjega venskog pristupa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici mogu razviti potencijalno tešku reakciju na mjestu injiciranja kad se trabektedin primjenjuje kroz periferni venski put.

Ekstravazacija trabektedina moţe prouzročiti nekrozu tkiva koja zahtijeva čišćenje rubova nekroze. Ne postoji specifični antidot u slučaju ekstravazacije trabektedina. Ekstravazacija se mora sanirati u skladu s lokalnom standardnom praksom.

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet reakcije preosjetljivosti s vrlo rijetkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primjenu trabektedina bilo samog bilo u kombinaciji s PLD-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Srčana disfunkcija

Bolesnike treba nadzirati na srčane štetne dogaĎaje ili disfunkciju miokarda.

Prije uvoĎenja trabektedina, te u vremenskim intervalima od 2 do 3 mjeseca nakon toga, sve do prestanka primjene trabektedina, potrebno je provoditi temeljitu kardiološku procjenu, uključujući odreĎivanje istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ehokardiogramom ili ekvilibrijskom radionuklidnom ventrikulografijom (engl. multi-gated radionuclide angiography, MUGA).

Bolesnici s LVEF-om ispod donje granice normale (LVEF < DGN), prethodnom kumulativnom dozom antraciklina >300 mg/m2, bolesnici u dobi > 65 godina ili s anamnezom kardiovaskularne bolesti (posebno oni koji uzimaju kardiološke lijekove) mogu biti izloţeni povećanom riziku od srčane disfunkcije tijekom liječenja trabektedinom kao monoterapijom ili u kombinaciji s doksorubicinom.

U bolesnika sa srčanim štetnim dogaĎajima 3. ili 4. stupnja koji ukazuju na kardiomiopatiju ili u bolesnika s LVEF-om koji pada ispod DGN (procijenjeno bilo kao apsolutno smanjenje LVEF-a za ≥15%, ili < DGN s apsolutnim smanjenjem od ≥5%) primjena trabektedina mora se prekinuti.

Sindrom kapilarnog curenja (engl. Capillary Leak Syndrome, CLS)

Nakon primjene trabektedina, prijavljeni su slučajevi sindroma kapilarnog curenja (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom). Ako se pojave simptomi mogućeg sindroma kapilarnog curenja, kao što su neobjašnjeni edem s ili bez hipotenzije, nadleţni liječnik mora ponovno procijeniti razinu albumina u serumu. Nagli pad razine albumina u serumu moţe ukazivati na sindrom kapilarnog curenja. Ako se dijagnoza sindroma kapilarnog curenja potvrdi nakon isključivanja drugih uzroka, nadleţni liječnik mora prekinuti liječenje trabektedinom i započeti liječenje sindroma kapilarnog curenja prema smjernicama ustanove (vidi odlomke 4.2 i 4.8).

Drugo

Mora se izbjegavati istodobna primjena trabektedina s potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je pomno pratiti toksičnosti, a smanjenje doze trabektedina se mora razmotriti.

Lijekovi povezani s hepatotoksičnošću se moraju primjenjivati s oprezom ako se primjenjuju istodobno s trabektedinom jer se rizik od hepatotoksičnosti moţe povećati.

Istodobna uporaba trabektedina s fenitoinom moţe smanjiti apsorpciju fenitoina, što uzrokuje egzacerbaciju konvulzija. Kombinacija trabektedina s fenitoinom ili ţivim oslabljenim cjepivima nije preporučljiva, a posebno je kontraindicirana primjena cjepiva protiv ţute groznice (vidjeti dio 4.3).

Mora se izbjegavati istodobna uporaba trabektedina s alkoholom (vidjeti dio 4.5).

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga i odmah moraju obavijestiti liječnika koji ih liječi u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3). Muškarci u plodnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.6).

Vidjeti takoĎer saţetak opisa svojstava lijeka PLD za iscrpnije informacije o upozorenjima i mjerama opreza.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih tvari na trabektedin

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Budući da se trabektedin metabolizira uglavnom putem CYP3A4, koncentracije trabektedina u plazmi vjerojatno će se povećati kod bolesnika koji istodobno primjenjuju lijekove koji mogu inhibirati aktivnost tog izoenzima. Slično tome, istodobna primjena trabektedina s potentnim induktorima CYP3A4 moţe povećati metabolički klirens trabektedina. Dva in vivo ispitivanja interakcija meĎu lijekovima faze I potvrdila su trend prema povećanju, odnosno smanjenju izloţenosti trabektedinu kada je primijenjen s ketokonazolom, odnosno rifampicinom.

Kod istodobne primjene ketonazola sa trabektedinom, izloţenost trabektedinu u plazmi bila je povećana za 21 % za Cmax i 66 % za AUC, ali bez identificiranih novih sigurnosnih pitanja. Potrebno je paţljivo pratiti toksičnosti kod bolesnika koji primaju trabektedin u kombinaciji s potentnim CYP3A4 inhibitorima (npr. peroralni ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ili aprepitant) i ako je moguće takve kombinacije trebale bi se izbjegavati. Ako su takve kombinacije lijekova nuţne, u slučaju pojave toksičnosti potrebne su odgovarajuće prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kada se rifampicin primjenjivao istodobno s trabektedinom, izloţenost trabektedinu u plazmi bila je smanjena za otprilike 22 % za Cmax i 31 % za AUC. Stoga, istodobnu primjenu trabektedina sa snaţnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, fenobarbital, gospina trava) treba izbjegavati ako je to moguće (vidjeti dio 4.4).

Konzumacija alkohola mora se izbjegavati tijekom liječenja trabektedinom zbog hepatotoksičnosti lijeka (vidjeti dio 4.4).

Pretklinički podaci su pokazali da je trabektedin supstrat enzima P-gp. Istodobna primjena inhibitora P-gp, npr. ciklosporina i verapamila, moţe izmijeniti raspodjelu i/ili eliminaciju trabektedina. Vaţnost

te interakcije, primjerice toksičnosti za središnji ţivčani sustav (SŢS), nije utvrĎena. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Trudnoća

Nije dostupno dovoljno kliničkih podataka o izlaganju tijekom trudnoće. MeĎutim, zbog svog poznatog mehanizma djelovanja trabektedin moţe, ako se primjenjuje tijekom trudnoće, prouzročiti ozbiljne uroĎene mane. Trabektedin prelazi placentu kada se primjenjuje u skotnih štakora. Trabektedin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako tijekom liječenja doĎe do trudnoće, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus (vidjeti dio 5.3.) te je pomno pratiti. Ako se trabektedin primjenjuje pred kraj trudnoće, moraju se paţljivo pratiti potencijalne nuspojave u novoroĎenčadi.

Žene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i 3 mjeseca nakon liječenja te moraju odmah obavijestiti liječnika u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3).

U slučaju trudnoće tijekom liječenja, mora se razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se trabektedin u majčino mlijeko. Izlučivanje trabektedina u mlijeko nije ispitano na ţivotinjama. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Muškarci u plodnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trabektedin moţe imati genotoksične učinke. Prije liječenja mora se zatraţiti savjet o očuvanju jajašca ili sperme jer postoji mogućnost pojave ireverzibilne neplodnosti zbog terapije Trabektedinom EVER Pharma.

Genetičko savjetovanje preporučuje se i bolesnicima koji ţele imati djecu nakon terapije.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, kod bolesnika koji su primali trabektedin zabiljeţeni su umor i/ili astenija. Bolesnici koji primijete bilo koju od tih nuspojava tijekom terapije ne smiju voziti niti upravljati strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

U većine bolesnika liječenih trabektedinom mogu se očekivati nuspojave bilo kojeg stupnja (91 % u monoterapiji i 99,4 % u kombiniranoj terapiji), a kod manje od jedne trećine mogu se očekivati ozbiljne nuspojave 3. ili 4. stupnja teţine (10 % u monoterapiji i 25 % u kombiniranoj terapiji). Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja teţine bile su neutropenija, mučnina, povraćanje, porast razina AST-a/ALT-a, anemija, umor, trombocitopenija, anoreksija i proljev.

Smrtonosne nuspojave pojavile su se u 1,9 % bolesnika liječenih monoterapijom, odnosno 0,6 % bolesnika liječenih kombiniranim reţimima. Često su bile rezultat kombinacije dogaĎaja uključujući pancitopeniju, febrilnu neutropeniju, ponekad udruţenu sa sepsom, oštećenje jetre, zatajenje bubrega ili više organa te rabdomiolizu.

Tablični saţetak nuspojava

Sljedeći sigurnosni profil trabektedina temelji se na nuspojavama prijavljenim u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet i spontanom prijavljivanju.

Tablica koja slijedi prikazuje nuspojave prijavljene u bolesnika sa sarkomom mekih tkiva i rakom jajnika liječenih preporučenim reţimima trabektedina za svaku indikaciju. Pri odreĎivanju učestalosti u obzir su uzete i nuspojave i laboratorijske vrijednosti.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je odreĎena kao vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), manje česta (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetka (≥ 1/10 000 i <

1/1000).

849172914146 poremećaji Palpitacije* Disfunkcija lijeve klijetke* Krvoţilni poremećaji Hipotenzija Navale crvenila Sindrom kapilarnog curenja Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja Kašalj Plućna embolija* Plućni edem Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu Mučnina Povraćanje Konstipacija Proljev Stomatitis Dispepsija Poremećaji jetre i ţuči Povišena alanin aminotransferaza Povišena aspartat aminotransferaza Povišena alkalna fosfataza u krvi Povišen bilirubin u krvi Povišena gama glutamiltransfe-raza Zatajenje jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije* Osip Alopecija Hiperpigmenta-cija koţe* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u leĎima Povišena kreatin fosfokinaza u krvi Artralgija Mialgija Rabdomioliza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Pireksija Edem Upala sluznice* Reakcija na mjestu injiciranja Ekstravazacija Nekroza mekog tkiva Pretrage Povišen kreatinin u krvi Sniţen albumin u krvi Smanjenje tjelesne teţine

849172-169799 * Nuspojave se odnose samo na bolesnike s rakom jajnika, uključujući podatke iz ispitivanja ET743-OVA-301, randomiziranog ispitivanja faze 3 u koje je bilo uključeno 672 bolesnika koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svaka 3 tjedna ili PLD (50 mg/m2) svaka 4 tjedna te iz ispitivanja ET743-OVC-3006 u koje je bilo uključeno 576 bolesnika koji su primali ili PLD (30 mg/m2) i nakon njega trabektedin (1,1 mg/m2) svaka 3 tjedna ili samo PLD (50 mg/m2) svaka 4 tjedna.

U skupini ispitivanja ET743-OVA-301 koja je primala trabektedin + PLD, bolesnici rase koja nije bijela (uglavnom Azijci) imali su veću učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja (96 % prema 87 %) i ozbiljnih nuspojava (44 % prema 23 % nuspojava svih stupnjeva) nego bolesnici bijele rase. Razlike su uglavnom primijećene u vezi s neutropenijom (93 % prema 66 %), anemijom (37 % prema 14 %) i trombocitopenijom (41 % prema 19 %). MeĎutim, incidencija kliničkih komplikacija koje su povezane s hematološkom toksičnošću kao što su teške infekcije ili krvarenje, ili onih koje prouzročuju smrt ili prekid liječenja, bile su slične u objema podpopulacijama.

Opis odabranih nuspojava

Najčešće nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija:

Neutropenija je najčešća hematološka toksičnost. Nastupa predvidivo brzo, uz reverzibilnost te se rijetko povezuje s vrućicom ili infekcijom. Najniţe vrijednosti neutrofila pojavljuju se s medijanom od 15 dana, i oporavljaju unutar tjedan dana. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih reţimom monoterapije pokazala je neutropeniju 3. i 4. stupnja u pribliţno 19 % odnosno 8 % ciklusa. U toj se populaciji febrilna neutropenija pojavila u 2 % bolesnika i u < 1 % ciklusa.

Trombocitopenija:

Krvarenja povezana s trombocitopenijom pojavila su se u < 1 % bolesnika liječenih reţimom monoterapije. Analiza izvršena po ciklusu u tih bolesnika pokazala je trombocitopeniju 3. i 4. stupnja u pribliţno 3 % odnosno < 1 % ciklusa.

Anemija:

Anemija se pojavila u 93 % bolesnika liječenih monoterapijom odnosno 94 % bolesnika liječenih kombiniranim reţimima. Postotci anemičnih bolesnika na početku iznosili su 46 % odnosno 35 %. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih reţimom monoterapije pokazala je anemiju 3. i 4. stupnja u pribliţno 3 % odnosno 1 % ciklusa.

Poremećaji jetre i žuči

Povišene razine AST-a/ALT-a:

Medijan vremena do dostizanja vršnih vrijednosti bio je 5 dana i za AST i za ALT. Većina se vrijednosti smanjila na 1. stupanj ili se normalizirala do 14.-15. dana (vidjeti dio 4.4). Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih reţimom monoterapije pokazala je porast 3. stupnja AST -a u 12 % ciklusa odnosno ALT-a u 20 % ciklusa. Povišenja 4. stupnja AST-a i ALT-a pojavila su se u 1 %, odnosno 2 % ciklusa. Većina povišenja transaminaza poboljšala su se na 1. stupanj ili na razine prije početka liječenja u roku od 15 dana te je manje od 2 % ciklusa imalo vrijeme oporavka dulje od 25 dana. Povišene razine ALT-a i AST-a nisu slijedile kumulativni uzorak, ali su tijekom vremena pokazale tendenciju prema manjim povišenjima.

Hiperbilirubinemija:

Vršne vrijednosti bilirubina postiţu se tjedan dana nakon nastupa i normaliziraju se pribliţno dva tjedna nakon nastupa poremećaja.

Testovi jetrene funkcije koji predviĎaju tešku toksičnost (a sukladni su Hyjevu zakonu) i kliničke manifestacije teškog oštećenja jetre bile su rijetke s manje od 1 % incidencije pojedinačnih znakova i simptoma koji uključuju ţuticu, hepatomegaliju ili bol u jetri. Smrtnost u prisutnosti oštećenja jetre u oba reţima se dogodila u manje od 1 % bolesnika.

Druge nuspojave

Zatajenje jetre: rijetki slučajevi zatajenja jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod bolesnika s prisutnim teškim osnovnim medicinskim stanjima liječenima trabektedinom, kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet. Neki mogući čimbenici rizika koji su moţda doprinijeli porastu toksičnosti zabiljeţenoj u tim slučajevima bili su upravljanje dozom neusklaĎeno s preporučenim smjernicama, moguća interakcija CYP3A4 zbog više konkurentnih supstrata CYP3A4 ili inhibitora CYP3A4, ili zbog pomanjkanja profilakse deksametazonom.

Sindrom kapilarnog curenja (engl. Capillary Leak Syndrome, CLS): Nakon primjene trabektedina prijavljeni su slučajevi sindroma kapilarnog curenja (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5878957325812914704485832Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijava nuspojava: navedenog u

Postoje ograničeni podaci o učincima predoziranja trabektedinom. Glavne očekivane toksičnosti su gastrointestinalna, supresija koštane srţi i jetrena toksičnost. Trenutačno ne postoji specifični antidot za trabektedin. U slučaju predoziranja bolesnike treba pomno pratiti i prema potrebi provesti simptomatske potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, drugi biljni alkaloidi i prirodni proizvodi; ATK oznaka: L01CX01

Mehanizam djelovanja

Trabektedin se veţe na manji utor deoksiribonukleinske kiseline (DNA), svijajući uzvojnicu do velikog utora. Vezanje na DNA potiče niz dogaĎaja koji utječu na nekoliko transkripcijskih čimbenika, proteine koji se veţu na DNA te mehanizme popravka DNA, što sve zajedno uzrokuje poremećaje u staničnom ciklusu.

Farmakodinamički učinci

Trabektedin je pokazao da potiče antiproliferativnu in vitro i in vivo aktivnost protiv niza staničnih linija tumorskih stanica u ljudi i pokusnih tumora, uključujući zloćudne bolesti poput sarkoma, raka dojke, raka nemalih stanica pluća, raka jajnika i melanoma.

Ispitivanja elektrokardiograma (EKG)

U placebom kontroliranom istraţivanju QT/QTc -a, trabektedin nije produljio QTc interval kod bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim bolestima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost primjene trabektedina u sarkomu mekih tkiva temelje se na randomiziranom ispitivanju kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim liposarkomom ili leiomiosarkomom, čija je bolest napredovala ili se ponovno pojavila nakon liječenja barem s antraciklinima i ifosfamidom. U ovom ispitivanju trabektedin se primjenjivao ili pri dozi od 1,5 mg/m2 kao 24-satna intravenska infuzija svaka 3 tjedna ili pri dozi od 0,58 mg/m2 tjedno kao trosatna intravenska infuzija tijekom 3 tjedna u ciklusu od 4 tjedna. Analiza protokol-specifičnog finalnog vremena do progresije bolesti (engl. Time to progression, TTP) pokazala je smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti za bolesnike liječene u skupini od 24 sata svaka 3 tjedna od 26,6 % [Omjer hazarda (engl. Hazard Ratio, HR) = 0,734, interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval, CI): 0,554 – 0,974]. Medijan TTP vrijednosti iznosio je 3,7 mjeseci (CI: 2,1 – 5,4 m) u skupini liječenoj primanjem lijeka 24 sata svaka 3 tjedna te 2,3 mjeseca (CI: 2,0 – 3,5 m) u skupini koja je primala lijek 3 sata svaki tjedan (p = 0,0302). Nisu zabiljeţene znatnije razlike u ukupnom preţivljavanju (, prema engl. Overall survival, OS). Medijan OS-a s reţimom 24-satne infuzije svaka 3 tjedna iznosio je 13,9 mjeseci (interval CI: 12,5 – 18,6) i 60,2 % bolesnika bilo je ţivo u prvoj godini (CI: 52,0 – 68,5 %). Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz 3 ispitivanja, iz faze II, na pojedinačnim skupinama sa sličnim populacijama koje su liječene istim reţimom. Ta su ispitivanja obuhvatila ukupno 100 bolesnika s liposarkomom i leiomiosarkomom te 83 bolesnika s drugim tipovima sarkoma.

Rezultati iz programa proširene dostupnosti lijeka za bolesnike sa STS-om (engl. Soft tissue sarcoma, STS) (ispitivanje ET743-SAR-3002) pokazuju da je meĎu 903 ispitanika procijenjenih za OS medijan vremena preţivljenja iznosio 11,9 mjeseci (95 % CI: 11,2, 13,8). Medijan preţivljenja ovisno o histološkom tipu tumora bio je 16,2 mjeseca [95 % CI: 14,1, 19,5] za ispitanike s leiomiosarkomima i liposarkomima i 8,4 mjeseca [95 % CI: 7,1,10,7] za ispitanike s drugim tipovima sarkoma. Medijan preţivljenja za ispitanike s liposarkomom iznosio je 18,1 mjeseci [95 % CI: 15,0, 26,4], a za ispitanike s leiomiosarkomom 16,2 mjeseca [95 % CI: 11,7, 24,3].

Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz randomiziranog ispitivanja faze III trabektedina naspram dakarbazina kao kontrolnog aktivnog lijeka (ispitivanje ET743-SAR -3007), u bolesnika u kojih je liječen neresektabilni ili metastatski lipo- ili leiomiosarkom, a koji su ranije bili liječeni barem reţimom koji sadrţi antraciklin i ifosfamid, ili reţimom koji sadrţi antraciklin te jedan dodatni reţim citotoksične kemoterapije. Bolesnici u skupini s trabektedinom morali su primati 20 mg deksametazona putem intravenske injekcije prije svake infuzije trabektedina. Sveukupno, 384 bolesnika randomizirana su u skupinu s trabektedinom [1,5 mg/m2 jednom svaka 3 tjedna (24 satne infuzije svaka 3 tjedna)], a 193 bolesnika u skupinu s dakarbazinom (1 g/m2 jednom svaka 3 tjedna). Medijan dobi bolesnika iznosio je 56 godina (raspon od 17 do 81), 30 % su bili muškarci, 77 % bijelci, 12 % Afroamerikanci i 4 % Azijci. Bolesnici u skupini s trabektedinom primili su medijan od 4 ciklusa, a u skupini s dakarbazinom primili su medijan od 2 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bilo je OS, što je uključivalo 381 dogaĎaj smrti (66 % svih randomiziranih bolesnika): 258 (67,2 %) smrti u skupini s trabektedinom i 123 (63,7 %) smrti u skupini s dakarbazinom (HR 0,927 [95 % CI: 0,748; 1,150; p=0,4920]). Završna analiza nije pokazala značajnu razliku u medijanu preţivljenja u razdoblju praćenja od 21,2 mjeseca koji je rezultirao medijanom od 13,7 mjeseci (95 % CI: 12,2; 16,0) za skupinu s trabektedinom i medijanom od 13,1 mjesec [95 % CI: 9,1; 16,2] za skupinu s dakarbazinom. Glavni sekundarni ishodi su saţeti u tablici koja slijedi:

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ET743-SAR-3007

Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz randomiziranog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze II [JapicCTI-121850] provedenog na japanskim bolesnicima sa sarkomima povezanim s translokacijom (engl. translocation-related sarcoma, TRS), meĎu kojima je najčešći bio miksoidni liposarkom okruglih stanica (n=24), sinovijalni sarkom (n=18), mezenhimalni hondrosarkom (n=6) i ekstraskeletalni Ewingov sarkom/ primitivni neuroektodermalni tumor (engl. primitive neuroectodermal tumor, PNET), alveolarni sarkom mekog tkiva, alveolarni rabdomiosarkom i sarkom svijetlih stanica (svaki n=5). Ispitivanje je ocjenjivalo djelotvornost i sigurnost trabektedina u odnosu na najbolju suportivnu terapiju (engl. best supportive care, BSC) kao terapiju druge ili kasnije linije liječenja za bolesnike s uznapredovalim TRS-om koji ne odgovaraju ili ne podnose standardni reţim kemoterapije. Bolesnici su primili trabektedin u dozi od 1,2 mg/m2 koja se preporučuje za japanske bolesnike [1,2 mg/m2 jednom svaka 3 tjedna (24 satna infuzija svaka 3 tjedna )]. U ispitivanju je

sudjelovalo ukupno 76 japanskih bolesnika, od kojih su 73 bila uključena u set završne analize. Primarni ishod ispitivanja bio je preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) koja je pokazala statistički značajno poboljšanje u korist trabektedina u odnosu na BSC [HR=0,07; 95 % CI: 0,03-0,16; p<0,0001], s medijanom PFS u skupini s trabektedinom od 5,6 mjeseci [95 % CI: 4,1-7,5], a u skupini s BSC-om od 0,9 mjeseci [95 % CI: 0,7-1,0]. Sekundarni ishodi uključivali su objektivni odgovor analiziran pomoću RECIST i Choi kriterija. Prema RECIST kriterijima, stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) kod bolesnika liječenih trabektedinom iznosila je 3 (8,1 %; 95 % CI: 1,7-21,9 %), a u bolesnika liječenih najboljom suportivnom terapijom iznosila je 0 (0 %, 95 % CI: 0,0-9,7 %), dok je stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) iznosila 24 (64,9 %, 95 % CI: 47,5-79,9 %) za bolesnike liječene trabektedinom odnosno 0 (0 %, 95 % CI: 0,0-9,7 %) za bolesnike koji su primali BSC. Prema Choi kriterijima, ORR je kod bolesnika liječenih trabektedinom iznosio 4 (10,8 %; 95 % CI: 3,0-25,4 %) odnosno 0 (0 %, 95 % CI: 0,0-9,7 %) kod bolesnika liječenih najboljom suportivnom terapijom, dok je CBR iznosio 7 (18,9 %, 95 % CI: 8,0-35,2 %) za bolesnike liječene trabektedinom odnosno 0 (0 %, 95 % CI: 0,0-9,7 %) za bolesnike koji su primali BSC.

Djelotvornost kombinacije trabektedina/PLD u relapsu raka jajnika temelji se na ET743-OVA-301,

randomiziranog ispitivanja faze 3 sa 672 bolesnika koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD

(30 mg/m2) svaka 3 tjedna ili PLD (50 mg/m2) svaka 4 tjedna. Primarna analiza preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) provedena je na 645 bolesnika s mjerljivom bolešću te je procijenjena na temelju neovisnog radiološkog očitanja. Liječenje u skupini koja je primala kombinirano liječenje je rezultiralo smanjenjem rizika za progresiju bolesti od 21 % u usporedbi sa skupinom koja je liječena samo PLD -om (HR = 0,79, CI: 0,65 – 0,96, p = 0,0190). Sekundarne analize PFS-a i stope odgovora takoĎer su išli u prilog skupini kod koje je primijenjeno kombinirano liječenje. Rezultati glavnih analiza djelotvornosti saţeti su u tablici koja slijedi.

Analize djelotvornosti iz ispitivanja ET743-OVA-301

911656-4734800 Trabektedin + PLD PLD Omjer hazarda / izgleda p- vrijednost Preţivljenje bez progresije bolesti Nezavisna radiološka procjena, mjerljiva bolest * n = 328 n = 317 Medijan PFS-a (95 % CI) (mjeseci) 7,3 (5,9 – 7,9) 5,8 (5,5 – 7,1) 0,79 (0,65 – 0,96) 0,0190a Dvanaestomjesečna stopa PFS-a (95 % CI) ( %) 25,8 (19,7 – 32,3) 18,5 (12,9 – 24,9) Nezavisna onkološka procjena, svi nasumično izabrani n = 336 n = 335 Medijan PFS-a (95 % CI) (mjeseci) 7,4 (6,4 – 9,2) 5,6 (4,2 – 6,8) 0,72 (0,60 – 0,88) 0,0008a Ukupno preţivljenje (konačna analiza – n=522 dogaĎaja) svi nasumično izabrani n = 337 n = 335 Medijan OS (95 % CI) (mjeseci) 22,2 (19,3 – 25,0) 18,9 (17,1 – 21,5) 0,86 (0,72 – 1,02) 0,0835a Ukupno preţivljenje populacije osjetljive na platinu (konačna analiza n=316 dogaĎaja) n=218 n=212 Medijan OS (95 % CI) (mjeseci) 27,0 (24,1 – 31,4) 24,1 (20,9 – 25,9) 0,83 (0,67 – 1,04) 0,1056a Ukupna stopa odgovora (ORR) Nezavisna radiološka procjena, svi nasumično izabrani n = 337 n = 335 ORR (95 % CI) ( %) 27,6 (22,9 – 32,7) 18,8 (14,8 – 23,4) 1,65 (1,14 – 2,37) 0,0080 b *Analize primarne djelotvornosti a Log rank test

b Fisherov test

Na temelju nezavisne onkološke procjene bolesnici s intervalom bez uporabe platine (PFI) < 6 mjeseci (35 % u skupini koja je primala trabektedin + PLD i 37 % u skupini koja je primala samo PLD) imali su sličan PFS u dvije skupine koje su obje imale medijan PFS-a od 3,7 mjeseci (HR = 0,89, CI: 0,67 – 1,20). Kod bolesnika s PFI ≥ 6 mjeseci (65 % u skupini uz trabektedin + PLD i 63 % u skupini s PLD-om), medijan PFS-a iznosio je 9,7 mjeseci u skupini koja je primala trabektedin + PLD u usporedbi sa 7,2 mjeseci u skupini koja je primala samo PLD (HR = 0,66, CI: 0,52 – 0,85).

U konačnoj analizi, učinak kombinacije trabektedin + PLD nasuprot samom PLD-u na ukupno preţivljenje bio je izraţeniji kod bolesnika s PFI-om ≥ 6 mjeseci (populacija osjetljiva na platinu: 27,0 prema 24,1 mjeseca, HR = 0,83, CI: 0,67 – 1,04), nego u onih s PFI-om < 6 mjeseci (populacija otporna na platinu: 14,2 prema 12,4 mjeseci, HR = 0,92, CI: 0,70 – 1,21).

Korist u OS-u kod trabektedina i PLD-a nije bila posljedica učinka naknadnih terapija koje su bile dobro usklaĎene izmeĎu dvije skupine koje su liječene.

U multivarijantnim analizama uključujući PFI, učinak liječenja na ukupno preţivljenje bio je statistički značajan u prilog kombinaciji trabektedina + PLD nasuprot samom PLD-u (svi nasumično izabrani: p = 0,0285, populacija osjetljiva na platinu: p = 0,0319).

60492649815830

Nisu pronaĎene statistički značajne razlike izmeĎu skupina za liječenje u općim mjerenjima kvalitete ţivota.

Kombinacija trabektedina + PLD u relapsu raka jajnika procijenjena je i u ispitivanju ET743-OVC-

3006, ispitivanju faze 3 u kojem su ţene s rakom jajnika, nakon neuspješnosti drugog reţima liječenja

koji je sadrţavao platinu, randomizirane kako bi primale trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svaka 3 tjedna ili PLD (50 mg/m2) svaka 4 tjedna. Ispitanici su trebali biti osjetljivi na platinu (PFI ≥ 6 mjeseci) nakon prvog reţima liječenja koje je sadrţavalo platinu i imati potpuni ili djelomični odgovor na kemoterapiju druge linije temeljenu na platini (bez ograničenja za PFI), što znači da su ti bolesnici nakon provedbe drugog reţima liječenja koji sadrţi platinu mogli biti osjetljivi na platinu (PFI ≥ 6 mjeseci) ili otporni na platinu (PFI < 6 mjeseci). Post hoc analizom utvrĎeno je da je 42 % ispitanika bilo otporno na platinu (PFI < 6 mjeseci) nakon provedbe posljednjeg reţima liječenja koje je sadrţavalo platinu.

Primarna mjera ishoda ispitivanja ET743-OVC-3006 bio je OS, dok su sekundarne mjere ishoda uključivale PFS i ORR. Ispitivanje je osmišljeno tako da obuhvaća pribliţno 670 bolesnika kako bi se promotrilo 514 smrti radi utvrĎivanja HR-a od 0,78 za OS s 80 % snage s obzirom na dvostranu razinu značajnosti od 0,05 rasprostranjenu na dvije planirane analize OS-a, u interim (60 % ili 308/514 smrti) i konačnoj analizi (514 smrti). Dvije rane neplanirane analize beskorisnosti (engl. Futility analyses) provedene su na zahtjev neovisnog odbora za praćenje podataka (IDMC, Independent Data Monitoring Committee). Nakon druge analize beskorisnosti provedene pri 45 % planiranih dogaĎaja (232/514 smrti) IDMC je preporučio prekid ispitivanja zbog (1) beskorisnosti primarne analize OS-a i (2) prekomjernog rizika temeljenog na neravnoteţi štetnih dogaĎaja koji nisu išli u korist kombinaciji trabektedin + PLD. Zbog ranog prekida ispitivanja 9 % (52/572) ispitanika prekinulo je liječenje, 45 % (260/576 randomiziranih) prekinulo je praćenje, a 54 % (310/576 randomiziranih) cenzurirano je iz procjene OS-a, isključujući tako pouzdanu procjenu ishoda PFS-a i OS-a.

Nema raspoloţivih podataka koji bi usporedili kombinaciju trabektedina + PLD s liječenjem temeljenim na platini kod bolesnika koji su osjetljivi na platinu.

Pedijatrijska populacija

U fazi I-II ispitivanja SAR-2005 ukupno je bilo uključeno 50 pedijatrijskih bolesnika s

rabdomiosarkomom, Ewingovim sarkomom ili nerabdomiosarkomom mekog tkiva. Osam bolesnika

liječeno je dozom od 1,3 mg/m2 i 42 s 1,5 mg/m2. Trabektedin se primjenjivao kao 24-satna intravenska infuzija svakih 21 dan. Kod četrdeset bolesnika odgovor na terapiju procijenjen je u potpunosti. Uočen je jedan djelomičan odgovor (PR) potvrĎen od strane središnjice: ukupni RR: 2,5 % CI95 % (0,1 %-13,2 %). PR odgovara bolesniku s alveolarnim rabdomiosarkomom. Trajanje odgovora bilo je 6,5 mjeseci. Nisu uočeni odgovori kod bolesnika s Ewingovim sarkomom i NRSTS-om. [RR: 0 % CI95 % (0 %-30,9 %)]. U tri bolesnika postignuto je stanje stabilne bolesti (jedan s rabdomiosarkomom nakon 15 ciklusa, jedan sa sarkomom vretenastih stanica nakon 2 ciklusa i jedan s Ewingovim sarkomom nakon 4 ciklusa).

Nuspojave uključuju reverzibilno povišenje jetrenih enzima i hematološke dogaĎaje. TakoĎer su se javljale vrućica, infekcija, dehidracija i tromboza/embolija.

Distribucija

Sistemska izloţenost nakon intravenske primjene uz konstantnu brzinu infuzije proporcionalno je

dozi, pri dozama do i uključujući 1,8 mg/m2. Farmakokinetički profil trabektedina sukladan je s

modelom raspoloţivosti s više odjeljaka.

15

60492649815830

Nakon intravenske primjene trabektedin pokazuje veliki prividni volumen distribucije koji je sukladan s produţenim vezanjem za proteine tkiva i plazme (94 do 98 % trabektedina u plazmi vezano je na proteine). Volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteţe trabektedina u ljudi premašuje 5000 l.

Biotransformacija

Citokrom P450 3A4 glavni je izoenzim citokroma P450 odgovoran za oksidativni metabolizam trabektedina pri klinički značajnim koncentracijama. Drugi enzimi P450 mogu pridonijeti metabolizmu. Trabektedin ne inducira glavne enzime citokroma P450 niti ih inhibira.

Eliminacija

Bubreţna eliminacija nepromijenjenog trabektedina u ljudi je niska (manje od 1 %). Terminalni poluvijek je dug (populacijska vrijednost terminalne faze eliminacije: 180 sati). Nakon primjene doze trabektedina obiljeţenog radioaktivnim biljegom kod bolesnika s rakom, aritmetička sredina (SD) prikupljene totalne radioaktivnosti u fecesu iznosila je 58 % (17 %), a aritmetička sredina (SD) prikupljena u mokraći 5,8 % (1,73 %). Na temelju procjena unutar populacije za plazmatski klirens trabektedina (30,9 l/h) i omjera krv/plazma (0,89) klirens trabektedina u punoj krvi iznosi otprilike 35 l/h. Ta je vrijednost pribliţno jednaka polovini brzine protoka krvi kroz jetru u ljudi. Stoga se omjer ekstrakcije trabektedina moţe smatrati umjerenim. Varijabilnost izmeĎu bolesnika za procjenu unutar populacije za plazmatski klirens trabektedina iznosila je 49 %, a varijabilnost za bolesnika iznosila je 28 %.

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da se, kad se primijenio u kombinaciji s PLD-om, plazmatski klirens trabektedina smanjio za 31 %, a istodobna primjena trabektedina nije utjecala na plazmatsku farmakokinetiku PLD-a.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da na plazmatski klirens trabektedina ne utječu dob (raspon od 19 do 83 godine), spol, ukupna tjelesna teţina (raspon: od 36 do 148 kg) ni površina tijela (raspon: 0,9 do 2,8 m2). Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da su koncentracije trabektedina u plazmi kod japanske populacije pri dozi od 1,2 mg/m2 ekvivalentne onima kod ne-japanske zapadnjačke populacije pri dozi od 1,5 mg/m2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema bitnoga utjecaja bubreţne funkcije izmjerene klirensom kreatinina na farmakokinetiku trabektedina unutar raspona vrijednosti (≥ 30,3 ml/min) prisutnih kod bolesnika uključenih u ova klinička ispitivanja. Nisu dostupni podaci na bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od

30,3 ml/min. Nizak stupanj prikupljene (< 9 % u svih bolesnika iz ispitivanja) ukupne radioaktivnosti

u mokraći nakon pojedinačne doze 14C-označenog trabektedina upućuje na to da oštećenje bubrega ima malo utjecaja na eliminaciju trabektedina ili njegovih metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku trabektedina procijenjen je kod 15 bolesnika s rakom pri dozama koje su varirale od 0,58 do 1,3 mg/m2 primijenjeno kroz trosatnu infuziju. Geometrijska srednja vrijednost izloţenosti trabektedinu (AUC) normalizirano za dozu, povećala se za 97 % (90 % CI: 20 %, 222 %) u 6 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (povišene serumske razine bilirubina od

1,5 do 3 x GGN i porast aminotransferaza (AST ili ALT) < 8 x GGN) nakon primjene jedne doze

trabektedina od 0,58 mg/m2 (n=3) ili 0,9 mg/m2 (n=3) u usporedbi s 9 bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom nakon primjene jedne doze trabektedina od 1,3 mg/m2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

16

Neklinički podaci upućuju da trabektedin, kad je riječ o AUC-u, ima ograničeni učinak na kardiovaskularni, dišni i središnji ţivčani sustav pri izlaganjima niţima od terapijskog kliničkog raspona.

17010386269332 Učinci trabektedina na kardiovaskularnu i dišnu funkciju proučavani su in vivo (na anesteziranim Cynomolgus (makaki) majmunima) . Raspored jednosatne infuzije odabran je za postizanje najviših razina u plazmi (Cmax vrijednosti) u rasponu klinički primijećenih razina. Postignute razine trabektedina u plazmi bile su 10,6 ± 5,4 (Cmax), više od onih koje su dosegli bolesnici nakon infuzije od 1500 µg/m tijekom 24 sata (Cmax od 1,8 ± 1,1 ng/ml) te slične onima koje su postignute nakon primjene iste doze tijekom trosatne infuzije (Cmax od 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Mijelosupresija i hepatotoksičnost identificirane su kao primarne toksičnosti trabektedina. Dobiveni nalazi obuhvaćali su hematopoetsku toksičnost (tešku leukopeniju, anemiju te depleciju limfoida i koštane srţi) te porast vrijednosti testova jetrene funkcije, hepatocelularnu degeneraciju, crijevnu epitelnu nekrozu te teške lokalne reakcije na mjestu injiciranja. Nalazi bubreţne toksičnosti primijećeni su u ispitivanjima toksičnosti više ciklusa provedenih na majmunima. Ti su nalazi bili sekundarni u odnosu na tešku lokalnu reakciju na mjestu primjene i stoga ih se ne moţe zasigurno pripisati trabektedinu. No, potreban je oprez u interpretaciji tih bubreţnih nalaza, a toksičnost povezana s liječenjem ne moţe se isključiti.

Trabektedin je genotoksičan i in vitro i in vivo. Nisu provedena dugoročna ispitivanja karcinogenosti.

Ispitivanja plodnosti s trabektedinom nisu provedena, ali ograničene histopatološke promjene primijećene su na gonadama u ispitivanjima toksičnosti s ponovljenim dozama. Uzimajući u obzir prirodu tvari (citotoksičnost i mutagenost), vjerojatno je da će utjecati na reproduktivnu sposobnost.

Prijenos trabektedina kroz placentu i fetalna izloţenost trabektedinu promatrane su u ispitivanju na skotnim štakorima koji su primili jednu intravensku dozu 14C-trabektedina od 0,061 mg/kg. Maksimalna koncentracija radioaktivnosti u fetalnom tkivu bila je slična onoj u plazmi ili krvi majke.

citratna kiselina (E330) arginin

koncentrirana fosforna kiselina (za podešavanje pH) (E338) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E 524)

Trabektedin EVER Pharma ne smije se miješati ni razrjeĎivati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice:

0,25 mg: 2 godine 1 mg: 3 godine

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu mora se razrijediti i odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne razrijedi i ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja rekonstituiranog lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika te normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od

2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nakon razrjeĎivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg

Bezbojna bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume obloţenim fluoropolimerom i pokrivenim svijetlo plavim aluminijskim zaštitnim “flip-off” zatvaračem koja sadrţi 0,25 mg trabektedina.

Jedna kutija sadrţi jednu bočicu.

Trabektedin EVER Pharma 1 mg

Bezbojna bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume obloţenim fluoropolimerom i pokrivenim ruţičastim aluminijskim zaštitnim “flip-off” zatvaračem koja sadrţi 1 mg trabektedina.

Jedna kutija sadrţi jednu bočicu.

Bočice mogu i ne moraju biti omeĎene zaštitnim omotom.

Priprema za intravensku infuziju

Trabektedin EVER Pharma mora se rekonstituirati i potom dodatno razrijediti prije intravenske infuzije. Za pripremu infuzijske otopine moraju se primijeniti odgovarajuće aseptičke tehnike (vidjeti upute za rekonstituciju i razrjeĎivanje).

Kada se primjenjuje u kombinaciji s PLD-om, intravenski kateter potrebno je dobro isprati otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) nakon primjene PLD-a i prije primjene trabektedina. Uporaba bilo kojeg drugog sredstva za razrjeĎivanje osim otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) za ispiranje katetera moţe prouzročiti taloţenje PLD-a (vidjeti takoĎer saţetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Upute za rekonstituciju

Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg

Jedna bočica koja sadrţi 0,25 mg trabektedina rekonstituira se s 5 ml vode za injekcije. Dobivena otopina ima koncentraciju 0,05 mg/ml te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

60492649815830

Štrcaljka se upotrebljava za injiciranje 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočicu se mora protresti dok se sadrţaj potpuno ne otopi. Rekonstituirana je otopina bistra, bezbojna ili blago ţućkaste boje, u osnovi bez vidljivih čestica.

Ta rekonstituirana otopina sadrţi 0,05 mg/ml trabektedina. Otopinu je potrebno dalje razrijediti te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Trabektedin EVER Pharma 1 mg

Jedna bočica koja sadrţi 1 mg trabektedina rekonstituira se s 20 ml vode za injekcije. Dobivena otopina ima koncentraciju 0,05 mg/ml te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Štrcaljka se upotrebljava za injiciranje 20 ml sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočicu se mora protresti dok se sadrţaj potpuno ne otopi. Rekonstituirana je otopina bistra, bezbojna ili blago ţućkaste boje, u osnovi bez vidljivih čestica.

Ta rekonstituirana otopina sadrţi 0,05 mg/ml trabektedina. Otopinu je potrebno dalje razrijediti te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Upute za razrjeđivanje

Rekonstituiranu otopinu treba razrijediti 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5 %) otopinom glukoze za infuziju. Potrebni volumen treba računati na sljedeći način:

1859532165716Volumen (ml) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2)

0,05 mg/ml

BSA = površina tijela (engl. Body Surface Area)

Ako se primjena obavlja putem središnjeg venskog katetera, potrebno je izvući odgovarajuću količinu rekonstituirane otopine iz bočice i dodati je u infuzijsku vrećicu koja sadrţi ≥ 50 ml otapala,

(9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5 %) otopinu glukoze za infuziju), koncentracija trabektedina u infuzijskoj otopini iznosit će ≤ 0,030 mg/ml.

Ako nije moguće ostvariti središnji venski pristup, a mora se primijeniti periferni venski kateter, rekonstituiranu otopinu treba dodati u vrećicu za infuziju koja sadrţi ≥ 1000 ml otapala,

(9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5 %) otopinu glukoze).

Parenteralne otopine prije primjene treba vizualno provjeriti na prisutnost čestica. Kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrijebiti.

Upute za rukovanje i odlaganje

Trabektedin EVER Pharma je citotoksični lijek protiv raka te se njime, kao i svim drugim potencijalno toksičnim tvarima, mora rukovati oprezno. Nuţno je pridrţavati se postupaka za ispravno rukovanje i odlaganje citotoksičnih lijekova. Osoblje treba biti obučeno u ispravnim tehnikama rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka te treba nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice tijekom rekonstitucije i razrjeĎivanja. Trudne članice osoblja ne smiju rukovati ovim lijekom.

Koţa, oči ili sluznica koji doĎu u slučajni kontakt s lijekom moraju se odmah isprati obilnim količinama vode.

Nisu primijećene inkompatibilnosti izmeĎu Trabektedin EVER Pharma i bočica od stakla tipa I, vrećica i cijevi od polivinilklorida (PVC) i polietilena (PE), spremnika od poliizoprena i titanijevih

ugradbenih sustava za pristup krvnim ţilama.

19

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje citotoksičnih lijekova.

Trabektedin EVER Pharma sadrži djelatnu tvar trabektedin. Trabektedin EVER Pharma je lijek protiv raka koji djeluje tako da sprječava umnažanje tumorskih stanica.

Trabektedin EVER Pharma koristi se za liječenje bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekog tkiva kada se prethodni lijekovi nisu pokazali uspješnima ili ako bolesnik nije podoban za liječenje tim lijekovima. Sarkom mekog tkiva je zloćudna bolest koja se razvija u mekom tkivu kao što su mišići, masno tkivo ili druga tkiva (primjerice hrskavice ili krvne žile).

Trabektedin EVER Pharma se u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD: drugi lijek protiv raka) koristi za liječenje bolesnica s rakom jajnika koji se ponovno pojavio nakon najmanje jednog prethodnog liječenja te koji nije otporan na lijekove protiv raka koji sadrže spojeve platine.

Nemojte primjenjivati Trabektedin EVER Pharma

- ako ste alergični na trabektedin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate bilo kakve ozbiljne infekcije.

- ako dojite.

- ako ćete primiti cjepivo protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite Trabektedin EVER Pharma.

Trabektedin EVER Pharma ili kombinacija Trabektedina EVER Pharma i pegiliranog liposomalnog doksorubicina (PLD-a) ne smije se primjenjivati u slučaju teškog oštećenja jetre, bubrega ili srca.

Prije početka liječenja Trabektedinom EVER Pharma obavijestite svojeg liječnika ako znate ili sumnjate da kod vas postoji bilo što od sljedećeg:

• Problemi s jetrom ili bubrezima.

• Srčani problemi, prisutni trenutno ili u povijesti bolesti.

• Vrijednost istisne frakcije lijeve klijetke (engl. Left ventricular ejection fraction, LVEF) ispod

donje granice normale.

• Prethodno liječenje visokom dozom antraciklina.

Morate odmah potražiti liječničku pomoć ako se pojavi bilo koje od sljedećih stanja:

• Ako dobijete vrućicu jer Trabektedin EVER Pharma može prouzročiti nuspojave koje utječu na

krv i jetru.

• Ako još uvijek osjećate mučninu, povraćate ili ne možete piti tekućinu te stoga mokrite manje

unatoč uzimanju lijekova protiv mučnine.

• Ako osjetite jaku bol u mišićima ili slabost jer to može biti znak oštećenja mišića

(rabdomioliza; pogledajte dio 4.)

• Ako primijetite da infuzija Trabektedin EVER Pharma istječe izvan vene tijekom primanja

infuzije. To može dovesti do oštećenja i smrti tkivnih stanica oko mjesta injiciranja (nekroza

tkiva, pogledajte takoĎer dio 4) što može zahtijevati kirurški zahvat.

• Ako imate alergijsku reakciju (preosjetljivost). U tom slučaju mogli biste osjetiti jedan ili više

sljedećih znakova: vrućicu, otežano disanje, crvenilo ili navale crvenila kože ili osip, mučninu ili

povraćanje (povraćanje; pogledajte dio 4).

• Ako primijetite neobjašnjivo djelomično ili opće oticanje (edem), s mogućom ošamućenosti,

omaglicom ili žeĎi (nizak krvni tlak), to može biti znak poremećaja (sindrom kapilarnog

curenja) koji uzrokuje pojačano nakupljanje tekućine u tkivima te zahtijeva hitan pregled

liječnika.

Djeca i adolescenti

Trabektedin EVER Pharma ne smije se primjenjivati kod djece mlaĎe od 18 godina s pedijatrijskim sarkomima.

Drugi lijekovi i Trabektedin EVER Pharma

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ne smijete koristiti Trabektedin EVER Pharma ako ćete primiti cjepivo protiv žute groznice te nije preporučljivo koristiti Trabektedin EVER Pharma ako ćete primiti cjepivo koje sadrži čestice živog virusa. Učinak lijekova koji sadrže fenitoin (za epilepsiju) može biti smanjen ako se ti lijekovi primjenjuju zajedno s Trabektedinom EVER Pharma te se to stoga ne preporučuje.

Ako koristite bilo koji od sljedećih lijekova tijekom liječenja Trabektedinom EVER Pharma, morat ćete biti pomno nadzirani jer učinci Trabektedina EVER Pharma su u tom slučaju:

• smanjeni (primjer su lijekovi koji sadržavaju rifampicin (za bakterijske infekcije), fenobarbital

(za epilepsiju) ili gospinu travu (Hypericum perforatum, biljni lijek za depresiju) ili

• povećani (primjer su lijekovi koji sadržavaju ketokonazol ili flukonazol (za gljivične infekcije),

ritonavir (za infekciju virusom humane imunodeficijencije [HIV]), klaritromicin (za bakterijske

infekcije), aprepitant (za sprječavanje mučnine i povraćanja), ciklosporin (inhibira imunosni

sustav organizma) ili verapamil (za visoki krvni tlak i bolesti srca).

Stoga je potrebno izbjegavati primjenu ovih lijekova zajedno sa Trabektedinom EVER Pharma, ako je to moguće.

Ako primate Trabektedin EVER Pharma ili kombinaciju Trabektedin EVER Pharma + PLD istodobno s lijekom koji može oštetiti jetru ili mišiće (rabdomioliza), možda će Vas se morati pomno nadzirati jer se rizik od oštećenja mišića ili jetre može povećati. Lijekovi koji sadržavaju statine (za snižavanje razine kolesterola i sprječavanje kardiovaskularne bolesti) su primjerice lijekovi koji mogu prouzročiti oštećenje mišića.

Trabektedin EVER Pharma s alkoholom

Mora se izbjegavati konzumacija alkohola tijekom liječenja Trabektedinom EVER Pharma jer to može oštetiti jetru.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Trabektedin EVER Pharma ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati odgovarajuće kontracepcijske mjere dok primaju Trabektedin EVER Pharma i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

U slučaju trudnoće morate o njoj odmah obavijestiti svog liječnika, a preporučuje se i genetičko savjetovanje jer Trabektedin EVER Pharma može prouzročiti genetsko oštećenje.

Dojenje

Trabektedin EVER Pharma ne smije se davati bolesnicama koje doje. Stoga morate prestati dojiti prije početka liječenja i ne smijete ponovno početi dojiti sve dok liječnik ne potvrdi da je nastavak dojenja bezopasan.

Plodnost

Muškarci u plodnoj dobi moraju primjenjivati odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom primanja Trabektedina EVER Pharma i 5 mjeseci nakon završetka liječenja.

Bolesnici bi prije liječenja Trabektedinom EVER Pharma morali zatražiti savjet o zamrzavanju jajašca ili sperme jer zbog liječenja Trabektedinom EVER Pharma postoji rizik od trajne neplodnosti.

Bolesnicima koji žele imati djecu nakon liječenja preporučuje se genetičko savjetovanje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja lijekom Trabektedin EVER Pharma možda ćete osjećati umor i gubitak snage. Nemojte voziti ni koristiti ikakve alate ili strojeve ako osjećate bilo koju od ovih nuspojava.

Trabektedin EVER Pharma sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmol (23 mg) po bočici pa se može smatrati da sadrži

zanemarive količine natrija.

Trabektedin EVER Pharma primit ćete pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni kemoterapije. Njegova primjena mora biti pod nadzorom stručnih onkologa ili drugih zdravstvenih radnika specijaliziranih za primjenu citotoksičnih lijekova.

Za liječenje sarkoma mekog tkiva uobičajena doza iznosi 1,5 mg/m2 površine tijela. Tijekom razdoblja liječenja liječnik će Vas pomno nadzirati te odrediti dozu lijeka Trabektedin EVER Pharma koja Vam najbolje odgovara. Preporučena doza kod japanskih bolesnika niža je od uobičajene doze za pripadnike drugih rasa, te iznosi 1,2 mg/m2 tjelesne površine.

Za liječenje raka jajnika uobičajena je doza 1,1 mg/m2 površine tijela nakon primjene 30 mg/m2 površine tijela PLD-a.

Trabektedin EVER Pharma se prije primjene priprema i razrjeĎuje za intravensku uporabu. Svaki put kada primite Trabektedin EVER Pharma za liječenje sarkoma mekog tkiva, bit će potrebno otprilike 24 sata da sva otopina uĎe u krvotok. Za jedan ciklus liječenja raka jajnika potrebna su 3 sata.

Da biste izbjegli iritaciju na mjestu injiciranja, preporučuje se primanje lijeka Trabektedin EVER Pharma kroz središnji venski kateter.

Radi zaštite jetre te smanjivanja rizika od nuspojava poput mučnine i povraćanja dobit ćete odgovarajući lijek prije i po potrebi tijekom liječenja lijekom Trabektedin EVER Pharma.

Infuzija se primjenjuje svaka 3 tjedna, iako Vaš liječnik može povremeno preporučiti odgodu doze da bi se osigurao unos najbolje odgovarajuće doze lijeka Trabektedin EVER Pharma.

Trajanje cijelog razdoblja liječenja ovisit će o napretku liječenja i o tome kako se osjećate. Liječnik će Vam reći koliko će dugo trajati liječenje. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek ili njegova kombinacija s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD-om) može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako niste sigurni što znače dolje navedene nuspojave, morate zamoliti svog liječnika da Vam ih iscrpnije objasni.

Ozbiljne nuspojave prouzročene liječenjem Trabektedinom EVER Pharma:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• Možete imati povišene razine žutog pigmenta bilirubina u krvi koji može prouzročiti žuticu

(žutilo kože, sluznice i očiju).

• Vaš liječnik će Vas uputiti na krvne pretrage da bi se otkrile bilo kakve abnormalnosti u krvi.

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

• Možete imati infekciju krvi (sepsu) ako doĎe do velikog oštećenja Vašeg imunosnog sustava.

Ako imate vrućicu, morate odmah potražiti liječničku pomoć.

• Možda ćete takoĎer osjetiti bol u mišićima (mialgija). Može doći i do oštećenja živaca, što

može prouzročiti bol u mišićima, slabost i obamrlost. Može doći do sveopćeg oticanja ili

oticanja udova te osjeta ježenja po koži.

• Možete imati reakciju na mjestu injiciranja. Infuzija lijeka Trabektedin EVER Pharma

može istjecati iz vene dok ju primate, što može prouzročiti oštećenje i odumiranje tkivnih

stanica oko mjesta injiciranja (nekroza tkiva, pogledajte takoĎer dio 2. Upozorenja i mjere

opreza) te može biti potreban kirurški zahvat.

• Možete imati alergijsku reakciju. U tom slučaju može Vam se javiti vrućica, otežano disanje,

crvenilo kože ili navale crvenila, osip, mučnina ili povraćanje.

• Kada se Trabektedin EVER Pharma primjenjuje u kombinaciji s PLD-om, možete imati

sinkopu, još zvanu nesvjestica. Nadalje, mogli biste osjetiti da Vam srce prejako ili prebrzo lupa

u grudima (palpitacije), imati slabost u klijetkama, glavnim srčanim komorama za pumpanje

krvi (disfunkcija lijeve klijetke) ili iznenadnu blokadu plućne arterije (plućna embolija).

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

• Mogli biste osjetiti jaku bol u mišićima, ukočenost i slabost mišića. Mogli biste takoĎer imati

mokraću tamnije boje. Sve navedeno može biti znak oštećenja mišića (rabdomioliza).

• Vaš liječnik će Vas uputiti na krvne pretrage u nekim situacijama kako bi se izbjeglo oštećenje

mišića (rabdomioliza). U vrlo ozbiljnim slučajevima to može dovesti do zatajenja bubrega. Ako

osjetite jaku bol ili slabost u mišićima, odmah zatražite medicinsku pomoć.

• Mogli biste osjetiti otežano disanje, nepravilne otkucaje srca, smanjenu količinu izlučenog

urina, nagle promjene psihičkog stanja, područja pjegave kože, izuzetno niski krvni tlak

udružen s odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih pretraga (smanjeni broj

trombocita u krvi). Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah

zatražite medicinsku pomoć.

• Mogli biste osjetiti abnormalno nakupljanje tekućine u plućima, što uzrokuje oticanje (plućni

edem).

• Mogli biste primijetiti neobjašnjivo djelomično ili opće oticanje (edem), s mogućom

ošamućenosti, omaglicom ili žeĎi (nizak krvni tlak). To može biti znak poremećaja (sindrom

kapilarnog curenja) koji uzrokuje pojačano nakupljanje tekućine u tkivima. Ako imate gore

navedene simptome ili znakove, odmah zatražite medicinsku pomoć.

• Možda primijetite da infuzija Trabektedina EVER Pharma istječe izvan vene (ekstravazacija)

tijekom primanja infuzije. Tada ćete primijetiti odreĎeno crvenilo, oticanje, svrbež i nelagodu

na mjestu injiciranja. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah

obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

To može dovesti do oštećenja i smrti tkivnih stanica oko mjesta injiciranja (nekroza tkiva) što može zahtijevati kirurški zahvat.

Neki od navedenih simptoma ili znakova ekstravazacije mogu postati vidljivi tek nekoliko sati nakon njezina nastanka. Na mjestu injiciranja mogu se pojaviti mjehurići, ljuštenje i tamnjenje

kože. Može proći nekoliko dana prije nego postane vidljiv potpuni opseg oštećenja tkiva. Ako imate bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah zatražite medicinsku pomoć.

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

• Mogli biste imati žutilo kože i bjeloočnica (žutica), bol u gornjem desnom dijelu trbuha,

mučninu, povraćanje, opće loše osjećanje, poteškoće s koncentracijom, gubitak orijentacije ili

smetenost, pospanost. Navedeni znakovi mogu upućivati na nesposobnost jetre u izvršavanju

normalnih funkcija. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah

zatražite medicinsku pomoć.

Druge manje ozbiljne nuspojave:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• Možda ćete:

• biti umorni

• imati otežano disanje i kašljati

• imati bol u leĎima

• imati prekomjernu tekućinu u tijelu (edem).

• lakše dobivati modrice

• krvariti iz nosa

• biti skloniji infekcijama. Od infekcije možete dobiti povišenu temperaturu (vrućicu). Ako razvijete bilo koji od tih simptoma, morate odmah potražiti liječničku pomoć.

• Možete takoĎer imati probavne tegobe kao što su gubitak apetita, mučnina ili povraćanje te

imati bol u abdomenu, proljev ili zatvor. Ako osjećate mučninu, povraćate ili ne možete piti

tekućinu te stoga mokrite manje, unatoč tome što primate lijekove protiv mučnine, morate

odmah potražiti liječničku pomoć.

• Možete osjetiti glavobolju.

• Možete dobiti upalu sluznice koja se očituje kao oticanje s crvenilom na unutarnjoj strani usta

koje vodi do bolnih ulceracija i mjehurića u ustima (stomatitis), ili kao upala probavnog

sustava, kada se Trabektedin EVER Pharma koristi sa PLD-om.

• U bolesnika koji primaju Trabektedin EVER Pharma sa PLD-om za liječenje raka jajnika

možda će se javiti sindrom šake i stopala. Može se manifestirati kao crvenilo kože na

dlanovima, prstima i tabanima stopala, koje kasnije može prijeći u oticanje i ljubičastu boju.

Lezije se mogu isušiti i oljuštiti, ili mogu nastati mjehurići s ulceracijama.

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

• Možete imati gubitak vode iz tijela, gubitak tjelesne težine, probavne tegobe i promjenu u

osjetu okusa.

• Mogli biste izgubiti kosu (alopecija).

• TakoĎer biste mogli osjetiti omaglicu, nizak krvni tlak i navale crvenila ili osip na koži.

• Može se pojaviti pojačana pigmentacija kože u bolesnika koji primaju Trabektedin EVER

Pharma s PLD-om za liječenje raka jajnika.

• Mogli biste osjetiti bol u zglobovima.

• Mogli biste imati probleme sa snom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici na bočici iza oznake “Rok valjanosti” ili EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC).

Informacije o stabilnosti pripremljenih i razrijeĎenih otopina nalaze se u dijelu za liječnike i zdravstvene radnike.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice nakon pripreme ili razrjeĎivanja lijeka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje citotoksičnih lijekova.

Što Trabektedin EVER Pharma sadrži:

- Djelatna tvar je trabektedin.

Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg: jedna bočica praška sadrži 0,25 mg trabektedina.

Trabektedin EVER Pharma 1 mg: jedna bočica praška sadrži 1 mg trabektedina.

- Drugi sastojci su: citratna kiselina (E330), arginin, koncentrirana fosforna kiselina (za

podešavanje pH) (E338) i natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E524).

Kako Trabektedin EVER Pharma izgleda i sadržaj pakiranja

Trabektedin EVER Pharma je prašak za koncentrat za otopinu za infuziju. Prašak je bijele do bjelkaste boje te se isporučuje u staklenoj bočici.

Bočica od stakla koja sadrži 0,25 mg trabektedina zatvorena je gumenim čepom i svijetlo plavim aluminijskim zaštitnim “flip-off” zatvaračem.

Bočica od stakla koja sadrži 1 mg trabektedina zatvorena je gumenim čepom i ružičastim

aluminijskim zaštitnim “flip-off” zatvaračem.

Jedna kutija sadrži 1 bočicu od 0,25 mg ili 1 mg trabektedina.

Bočice mogu i ne moraju biti omeĎene zaštitnim omotom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee Austrija

ProizvoĎač

EVER Pharma Jena GmbH Otto-Schott-Straße 15 07745 Jena

Njemačka

EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Straße 18

07747 Jena Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10 000 Zagreb, Hrvatska Tel. +385 1 55 84 604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Trabectedin EVER Pharma 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Belgija Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor

infusie

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Trabectedin EVER Pharma 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Trabectedin EVER Pharma 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Trabectedin EVER Pharma 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Češka Trabectedin EVER Pharma

Njemačka Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Trabectedin EVER Pharma 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Španjolska Trabectedina EVER Pharma 0,25 mg polvo para concentrado para solución para

perfusión

Trabectedina EVER Pharma 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Finska Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä

varten, liuos

Trabectedin EVER Pharma 1 mg Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä

varten, liuos

Francuska Trabectedine EVER Pharma 0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Trabectedine EVER Pharma 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Hrvatska Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Trabektedin EVER Pharma 1 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Madžarska Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Trabectedin EVER Pharma 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Italija Trabectedina EVER Pharma

Nizozemska Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor

infusie

Trabectedin EVER Pharma 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Norveška Trabectedin EVER Pharma

Poljska Trabectedin EVER PHARMA

Portugal Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Trabectedin EVER Pharma 1 mg pó para concentrado para solução para perfusão Rumunjska Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru solužie

perfuzabilă

Trabectedin EVER Pharma 1 mg pulbere pentru concentrat pentru solužie perfuzabilă Švedska Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Trabectedin EVER Pharma 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Slovenija Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Trabektedin EVER Pharma 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Slovačka Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Trabectedin EVER Pharma 1 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2024.

__________________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu – priprema, rukovanje i odlaganje

Nužno je pridržavati se odgovarajućih postupaka za rukovanje i odlaganje citotoksičnih lijekova. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje citotoksičnih lijekova.

Nužno je da proĎete obuku o ispravnim tehnikama rekonstitucije i razrjeĎivanja Trabektedina EVER Pharma ili njegove kombinacije s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD-om) te tijekom rekonstitucije i razrjeĎivanja morate nositi zaštitnu odjeću, uključujući masku, zaštitne naočale i rukavice. Ako doĎe do slučajnoga kontakta s kožom, očima ili sluznicama, morate ih odmah isprati obilnim količinama vode. Ne smijete rukovati ovim lijekom ako ste trudni.

Priprema za intravensku infuziju

Trabektedin EVER Pharma se mora rekonstituirati i potom razrijediti prije infuzije (vidjeti takoĎer dio 3.). Potrebno je upotrebljavati odgovarajuće aseptičke tehnike.

Trabektedin EVER Pharma se ne smije upotrebljavati u mješavini s drugim lijekovima u istoj infuziji, osim s otopinom za razrjeĎivanje. Nisu primijećene inkompatibilnosti izmeĎu Trabektedina EVER Pharma i bočica od stakla tipa I, vrećica i cijevi od polivinilklorida (PVC) i polietilena (PE), spremnika od poliizoprena i titanijskih ugradbenih sustava za pristup krvnim žilama.

Kada se Trabektedin EVER Pharma primjenjuje u kombinaciji s PLD-om, intravenski kateter se mora dobro isprati s otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) nakon primjene PLD-a i prije primjene Trabektedina EVER Pharma. Uporaba bilo koje druge otopine za razrjeĎivanje osim otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) može prouzročiti taloženje PLD-a. (Vidjeti takoĎer sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Upute za rekonstituciju

Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg: ubrizgajte 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu.

Trabektedin EVER Pharma 1 mg: ubrizgajte 20 ml sterilne vode za injekcije u bočicu.

Štrcaljka se upotrebljava za ubrizgavanje točne količine sterilne vode za injekcije u bočicu. Protresite bočicu dok se sadržaj potpuno ne otopi. Rekonstituirana je otopina bistra, bezbojna ili blago žućkaste boje, u osnovi bez vidljivih čestica.

Rekonstituirana otopina sadrži 0,05 mg/ml trabektedina. Otopinu je potrebno dalje razrijediti te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Upute za razrjeĎivanje

Rekonstituiranu otopinu treba razrijediti s otopinom natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili s otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %). Izračunajte potrebni volumen na sljedeći način:

Volumen (ml) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2)

0,05 mg/ml

BSA = površina tijela (prema engl. Body Surface Area)

Izvucite odgovarajuću količinu rekonstituirane otopine iz bočice. Ako se intravenska primjena obavlja kroz središnji venski kateter, potrebno je dodati rekonstituiranu otopinu u infuzijsku vrećicu koja sadrži ≥ 50 ml otapala (otopinu natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %)), pri čemu je koncentracija trabektedina u infuzijskog otopini 0,030 mg/ml.

Ako nije moguće ostvariti središnji venski pristup te se mora primijeniti periferni venski kateter, rekonstituiranu otopinu treba dodati u vrećicu za infuziju koja sadržava ≥ 1000 ml otapala (otopinu natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %)).

Parenteralne otopine prije intravenske primjene treba vizualno provjeriti na prisutnost čestica. Jednom kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrijebiti.

Stabilnost otopina u uporabi

Rekonstituirana otopina

Nakon rekonstitucije kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu treba odmah razrijediti i upotrijebiti. Ako se lijek odmah ne razrijedi i upotrijebi, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja rekonstituirane otopine prije uporabe odgovornost su korisnika te normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do

8 °C, osim ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

RazrijeĎena otopina

Nakon razrjeĎivanja kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25 °C.