Tovedeso 3,5 mg tablete sa produljenim oslobađanjem

Tovedeso se primijenjuje kod odraslih osoba za liječenje simptoma (povećana učestalost mokrenja i/ili urgencija i/ili urgentna inkontinencija) koji mogu nastati kod sindroma pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije bolesnike)

Preporučuje se početna doza od 3,5 mg jedanput na dan. Na temelju odgovora pojedinog bolesnika, doza se može povisiti na 7 mg jedanput na dan. Maksimalna dnevna doza je 7 mg.

Potpuni terapijski učinak opaža se izmeĎu 2. i 8. tjedna. Stoga se preporučuje ponovno procijeniti djelotvornost terapije u pojedinog bolesnika nakon 8 tjedana liječenja.

60492649817100

U osoba s normalnom funkcijom bubrega i jetre koji istovremeno primaju jake inhibitore enzima CYP3A4, maksimalna dnevna doza desfesoterodina treba biti 3,5 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Posebna populacija

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Sljedeća tablica prikazuje preporučene dnevne doze za osobe s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre koje uzimaju i one koje ne uzimaju umjerene i jake inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

Desfesoterodin je kontraindiciran u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost desfesoterodina u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Trenutno dostupni podaci za fesoterodin, prolijek desfesoterodina, navedeni su u dijelovima 5.1 i 5.2.

Način primjene

Tablete se uzimaju jedanput na dan s tekućinom i trebaju se progutati cijele. Tovedeso se može uzeti s hranom ili bez nje.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar (desfesoterodin), fesoterodin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

 Retencija mokraće  Želučana retencija

 Nekontrolirani glaukom uskog kuta  Miastenija gravis

 Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C)

 Istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A4 u osoba s umjereno teškim i teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

 Teški ulcerozni kolitis  Toksični megakolon

Desfesoterodin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa:

2

- Klinički značajnom opstrukcijom izlaza mokraćnog mjehura i rizikom od retencije mokraće (npr., klinički značajno povećanje prostate zbog benigne hiperplazije prostate, vidjeti dio 4.3)

- Opstruktivni poremećaji probavnog sustava (npr. stenoza pilorusa)

- Gastroezofagealni refluks i/ili osobe koje istovremeno uzimaju lijekove (kao što su peroralni bisfosfonati) koji mogu prouzročiti ili pogoršati ezofagitis

- Smanjen gastrointestinalni motilitet - Autonomna neuropatija

- Kontrolirani glaukom uskog kuta.

Potreban je oprez kod propisivanja ili povišenja doze desfesoterodina u bolesnika u kojih se očekuje povećana izloženost djelatnom metabolitu (vidjeti dio 5.1):

- Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2)

- Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2)

- Istovremena primjena jakih ili umjereno jakih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5) - Istovremena primjena jakog inhibitora CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Povišenje doze

U bolesnika s kombinacijom ovih čimbenika očekuje se povećana izloženost. Postoji vjerojatnost nastanka antimuskarinskih nuspojava ovisnih o dozi. U populacijama kod kojih se doza može povisiti na 7 mg jedanput na dan, prije povišenja doze treba procijeniti odgovor i podnošljivost u pojedinog bolesnika.

Prije razmatranja bilo kakvog liječenja antimuskarinskim lijekovima potrebno je isključiti organske uzroke. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s neurogenim uzrokom pretjerane aktivnosti detrusora još nisu ustanovljene.

Prije početka liječenja desfesoterodinom potrebno je procijeniti i druge uzroke učestalog mokrenja (liječenje zatajivanja srca ili bolesti bubrega). Ako je prisutna infekcija mokraćnih puteva, potrebno je primijeniti odgovarajući medicinski pristup/započeti antibiotsku terapiju.

Angioedem

Uz fesoterodin, prolijek desfesoterodina, je zabilježena pojava angioedema koji je u nekim slučajevima nastao nakon prve doze. Neki slučajevi mogu biti povezani s oticanjem u gornjim dišnim putevima te mogu biti po život opasni. Ako se razvije angioedem, potrebno je prekinuti primjenu desfesoterodina i odmah osigurati odgovarajuću terapiju.

Jaki induktori enzima CYP3A4

Ne preporučuje se istovremena primjena desfesoterodina s jakim induktorima CYP3A4 (tj. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fenitoinom, gospinom travom) (vidjeti dio 4.5).

Produljenje QT intervala

Desfesoterodin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od produljenja QT intervala (npr. hipokalijemija, bradikardija i istovremena primjena lijekova za koje se zna da produljuju QT interval) i relevantnim srčanim bolestima (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivno zatajenje srca) (vidjeti dio 4.8). To osobito vrijedi za uzimanje jakih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.1).

Pomoćna tvar Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze i malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Farmakološke interakcije

604926446399H A L Potreban je oprez kod istovremene primjene desfesoterodina s drugim antimuskarinskim lijekovima i M E D

ostalim lijekovima s antikolinergičkim svojstvima (npr. amantadin, triciklički antidepresivi, odreĎeni neuroleptici), jer to može dovesti do izraženijih terapijskih učinaka i nuspojava (npr. konstipacija, suha usta, omamljenost, retencija mokraće). Desfesoterodin može smanjiti učinak lijekova koji potiču motilitet gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid.

Farmakokinetičke interakcije

Podaci in vitro pokazuju da djelatni metabolit desfesoterodina u klinički važnim koncentracijama u plazmi ne inhibira enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 i ne inducira enzime CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ili 3A4. Stoga desfesoterodin najvjerojatnije neće promijeniti klirens lijekova koje metaboliziraju ovi enzimi.

Inhibitori CYP3A4

 Jaki inhibitori CYP3A4

Nakon inhibicije CYP3A4 istovremeno primijenjenim ketokonazolom u dozi od 200 mg dvaput na dan, Cmax djelatnog metabolita desfesoterodina povećala se 2,0, a AUC 2,3 puta u osoba s velikom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6, dok se Cmax povećala 2,1, a AUC 2,5 puta u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6. Stoga maksimalnu dozu desfesoterodina treba ograničiti na 3,5 mg kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom (i svim režimima inhibitorima proteaze pojačanima ritonavirom), sakvinavirom i telitromicinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)).

 Umjereno jaki inhibitori CYP3A4

Nakon blokade CYP3A4 istovremenom primjenom umjereno jakog inhibitora CYP3A4 flukonazola u dozi od 200 mg dvaput na dan tijekom 2 dana, Cmax djelatnog metabolita desfesoterodina povećala se približno 19%, a AUC 27%. Ne preporučuje se prilagodba doze u prisutnosti umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr., eritromicina, flukonazola, diltiazema, verapamila i soka od grejpa).

 Slabi inhibitori CYP3A4

Učinak slabih inhibitora CYP3A4 (npr. cimetidina) nije bio ispitan; ne očekuje se da će imati veći učinak od umjereno jakih inhibitora.

Induktori CYP3A4

Nakon indukcije CYP3A4 istovremenom primjenom rifampicina u dozi od 600 mg jedanput na dan, Cmax djelatnog metabolita fesoterodina smanjila se za približno 70%, a AUC za približno 75% nakon peroralne primjene prolijeka desfesoterodina, fesoterodina, u dozi od 8 mg. Indukcija CYP3A4 može izazvati subterapijske razine u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primjena s induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fenitoinom, gospinom travom) (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2D6

Interakcija s inhibitorima CYP2D6 nije klinički provjerena. Prosječna Cmax djelatnog metabolita je 1,7 puta veća, a prosječna AUC je 2 puta veća u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6 u usporedbi s onima s velikom sposobnošću metaboliziranja. Istovremena primjena jakog inhibitora CYP2D6 može rezultirati povećanom izloženošću i nuspojavama. Možda bude potrebno sniziti dozu na 3,5 mg (vidjeti dio 4.4).

Oralna kontracepcija

Fesoterodin, prolijek desfesoterodina, ne smanjuje supresiju ovulacije izazvanu oralnom hormonskom kontracepcijom.

Prisutnost fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, ne izaziva promjene koncentracija u plazmi kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel.

Varfarin

Kliničko ispitivanje u zdravih dobrovoljaca pokazalo je da fesoterodin, prolijek desfesoterodina, u dozi od 8 mg jedanput na dan nema značajnog učinka na farmakokinetiku ili antikoagulacijsko djelovanje jednokratne doze varfarina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su jedino provedena kod odraslih osoba.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti fesoterodina na životinjama pokazala su manju embriotoksičnost U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, peroralna primjena fesoterodina u nosećih ženki miševa i kunića tijekom organogeneze rezultirala je fetotoksičnošću pri maternalnim izloženostima koje su bile 6 odnosno 3 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) na temelju AUC-a (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se koristiti desfesoterodin tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se fesoterodin, desfesoterodin ili metaboliti u majčino mlijeko; stoga se ne preporučuje dojiti tijekom liječenja desfesoterodinom.

Plodnost

Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima bi se procijenio učinak fesoterodina na plodnost u ljudi. Rezultati dobiveni u miševa pri izloženostima otprilike 5 do 19 puta većim od onih pri MRHD-u pokazuju učinak na plodnost ženki, no kliničke implikacije ovih rezultata dobivenih tijekom ispitivanja na životinjama nisu poznate (vidjeti dio 5.3). Žene reproduktivne dobi trebaju znati da nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi, a desfesoterodin se smije primijeniti samo nakon razmatranja rizika i koristi u pojedine žene.

Desfesoterodin ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez kod upravljanja vozilima i rada na strojevima zbog mogućeg nastanka nuspojava kao što su zamagljen vid, omaglica i pospanost (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, procijenjena je u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ukupno 2859 bolesnika s pretjerano aktivnim mokraćnim mjehurom, od kojih je 780 primalo placebo.

Zbog farmakoloških svojstava fesoterodina, liječenje može prouzročiti blage do umjereno jake antimuskarinske učinke kao što su suha usta, suho oko, dispepsija i zatvor. Manje često može doći do retencije mokraće.

Suha usta, jedina vrlo česta nuspojava, javila se učestalošću od 28,8% u skupini koja je primala fesoterodin i u 8,5% ispitanika u skupini koja je primala placebo. Većina nuspojava nastala je tijekom prvog mjeseca liječenja uz izuzetak slučajeva kategoriziranih kao retencija mokraće ili volumen zaostale mokraće nakon mokrenja veći od 200 ml, koji su mogli nastati nakon dugotrajnog liječenja i bili su češći u muških nego ženskih ispitanika.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje učestalost nuspojava tijekom liječenja u placebom kontroliranim kliničkim

ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, u promet. Nuspojave su u ovoj tablici zabilježene prema sljedećoj konvenciji prikaza učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000).

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, zabilježena učestalost slučajeva s izrazito povišenim enzimima jetre nije bila veća od one u skupini koja je primala placebo. Odnos s liječenjem desfesoterodinom nije jasan.

6049264949024U 782 bolesnika liječenih s 4 mg fesoterodina, 785 liječenih s 8 mg fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, 222 liječenih s 12 mg fesoterodina i 780 koji su primali placebo napravljen je elektrokardiogram. QT interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnika liječenih fesoterodinom nije se razlikovao od onog u bolesnika koji su primali placebo. Incidencija QTc ≥500 ms nakon početka liječenja ili povišenje QTc za ≥60 ms iznosila je 1,9% u skupini koja je primala 4 mg, 1,3% u skupini koja je primala 8 mg, 1,4% u skupini koja je primala 12 mg fesoterodina te 1,5% u skupini

koja je primala placebo. Klinička važnost ovih nalaza ovisit će o čimbenicima rizika koji su prisutni u pojedinog bolesnika i njegovoj osjetljivosti (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet opisani su slučajevi retencije mokraće kod kojih se morala napraviti kateterizacija, obično tijekom prvog tjedna liječenja fesoterodinom, prolijekom desfesoterodina. Slučajevi su uglavnom uključivali starije bolesnike (u dobi od ≥65 godina) muškog spola koji su u anamnezi imali tegobe sukladne benignoj hiperplaziji prostate (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5850001332666900988497258Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Predoziranje antimuskarinskim lijekovima, uključujući desfesoterodin, može imati teške antikolinergičke učinke. Liječenje treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se elektrokardiografsko praćenje; potrebno je primijeniti standardne potporne mjere za liječenje produljenja QT intervala. U kliničkim je ispitivanjima primjena fesoterodina bila sigurna kad se davao u dozama do 28 mg/dan.

U slučaju predoziranja desfesoterodinom, liječenje uključuje ispiranje želuca i davanje aktivnog ugljena.

Simptomi se liječe na sljedeći način:

- teški centralni antikolinergički učinci (npr. halucinacije, veliki nemir): liječiti fizostigminom - konvulzije ili izraziti nemir: liječiti benzodiazepinima

- respiratorna insuficijencija: liječiti umjetnom respiracijom - tahikardija: liječiti beta blokatorima

- retencija mokraće: liječiti kateterizacijom

- midrijaza: liječiti pilokarpinskim kapima za oko i/ili staviti bolesnika u mračnu prostoriju.

Farmakoterapijska skupina: urologici, urinarni antispazmolitici, ATK oznaka: G04BD13.

8827003686Mehanizam djelovanja

Desfesoterodin je kompetitivni, specifični antagonist muskarinskih receptora. Desfesoterodin je primarni djelatni metabolit fesoterodina, te se smatra glavnim farmakološkim djelatnim oblikom fesoterodina; fesoterodin je prolijek desfesoterodina.

Fesoterodinfumarat brz i opsežno hidroliziraju nespecifične esteraze u plazmi do desfesoterodina, 5-hidroksimetilnog derivata (5-HMT). Mehanizam djelovanja fesoterodina je blokada muskarinskih receptora (M1-M5). Afinitet desfesoterodina za muskarinske receptore je 2 puta veći od fesoterodina. Budući da desfesoterodin brzo nastaje hidrolizom esteraza, u većini vrsta, fesoterodin se ne može detektirati u krvnoj plazmi; meĎutim, desfesoterodin se može detektirati. To je slučaj kod nekoliko vrsta uključujući ljude i miševe, miševi se smatraju jednom od najrelevantnijih nekliničkih vrsta koje najviše sliče PK situaciji u ljudi. U obje vrste, fesoterodin funkcionalno djeluje kao prolijek te je toksičnost izazvana antimuskarinskim učincima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

882700-368Budući da fesoterodin ostvaruje svoju farmakološku aktivnost putem svog metabolita, desfesoterodina, podaci o fesoterodinu su direktno primjenjivi na učinkovitost i sigurnost desfesoterodina.

Djelotvornost fiksnih doza fesoterodina u dozi od 4 mg i 8 mg procijenila se u dva placebom kontrolirana, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 12 tjedana. Ispitivanje je uključilo žene (79%) i muškarce (21%) prosječne dobi od 58 godina (raspon 19-91 godina). Ukupno je 33% bolesnika bilo u dobi od ≥65 godina, a 11% u dobi od ≥75 godina.

Fesoterodinom liječeni bolesnici su, na kraju liječenja, imali statistički značajno smanjen prosječni broj mokrenja u 24 sata i broj epizoda urgentne inkontinencije u 24 sata u usporedbi s placebom. Isto tako, postotak odgovora (% bolesnika koji su prijavili da im se stanje „uvelike poboljšalo“ ili „poboljšalo“ na četverostupanjskoj ljestvici za mjerenje koristi od liječenja) bio je značajno veći kod fesoterodina nego kod placeba. Nadalje, fesoterodin je poboljšao prosječnu promjenu volumena izmokrene mokraće po mokrenju i prosječnu promjenu broja kontinentnih dana tjedno (vidjeti niže tablicu 1).

Tablica 1: Prosječne promjene od početka do završetka liječenja za primarne i odabrane sekundarne ishode

882700265# primarni ishodi

Elektrofiziologija srca

Učinak fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, u dozi od 4 mg i 28 mg na QT interval temeljito je provjeren u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom i aktivno kontroliranom (moksifloksacin u dozi od 400 mg) ispitivanju na usporednim skupinama u kojem se primjenjvao jedanput na dan tijekom razdoblja od 3 dana u 261 ispitanika oba spola u dobi od 45 do 65 godina. Promjena QTc-a temeljenog na Fridericijinoj metodi korekcije u odnosu na početnu vrijednost nije se razlikovala izmeĎu skupine koja je primala aktivno liječenje i skupine koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Fesoterodin, prolijek desfesoterodina, je procijenjen u randomiziranom, otvorenom ispitivanju koje je obuhvaćalo 12-tjednu fazu ispitivanja djelotvornosti nakon koje je slijedila faza 12-tjednog produžetka ispitivanja sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora. Ispitane su dvije kohorte. U Kohorti 1 je 124 bolesnika tjelesne težine > 25 kg primalo fiksnu dozu tableta fesoterodina od 4 mg ili 8 mg jedanput na dan ili tablete aktivnog komparatora oksibutinina XL. U fazi produžetka ispitivanja sigurnosti primjene bolesnici randomizirani za primanje tableta aktivnog komparatora prešli su na tablete fesoterodina od 4 mg ili 8 mg (koje je odredio ispitivač). U Kohorti 2 je 57 bolesnika tjelesne težine ≤ 25 kg primalo fiksnu dozu fesoterodina od 2 mg ili 4 mg u obliku ispitivanih kuglica u kapsuli jedanput na dan. U fazi produžetka ispitivanja sigurnosti primjene bolesnici su nastavili primati dozu fesoterodina za koju su bili randomizirani. Za uključenje u ispitivanje bolesnici su trebali imati stabilnu neurološku bolest i klinički ili urodinamički dokazanu prekomjernu neurogenu aktivnost detrusora (vidjeti dio 4.2).

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti za obje kohorte bila je srednja vrijednost promjene maksimalnog cistometrijskog kapaciteta mokraćnog mjehura (engl. maximum cystometric bladder capacity, MCBC) od početnih vrijednosti u 12. tjednu. Liječenje tabletama fesoterodina od 4 mg ili 8 mg dovelo je do poboljšanja u mjeri primarnog ishoda djelotvornosti, MCBC-u, od početka ispitivanja do 12. tjedna kod pedijatrijskih bolesnika u Kohorti 1, uz brojčano veće promjene od

početnih vrijednosti zabilježene za tablete fesoterodina od 8 mg, u usporedbi s tabletama fesoterodina od 4 mg. Liječenje fesoterodinom u obliku kuglica u kapsuli od 2 mg i 4 mg dovelo je do poboljšanja od početnih vrijednosti do 12. tjedna u mjeri primarnog ishoda djelotvornosti, MCBC-u, kod pedijatrijskih bolesnika u Kohorti 2, uz brojčano veće promjene od početnih vrijednosti za fesoterodin u obliku kuglica u kapsuli od 4 mg, u usporedbi s fesoterodinom u obliku kuglica u kapsuli od 2 mg.

Desfesoterodin je djelatni metabolit prolijeka fesoterodina.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, fesoterodin nije otkriven u plazmi zato što ga brzo i opsežno hidroliziraju nespecifične esteraze u plazmi.

Pokazalo se da je farmakokinetika desfesoterodina ekvivalentna nakon peroralne primjene fesoterodina i desfesoterodina u jednakim dozama, uzetim u uvjetima natašte i uvjetima uz hranu. Zbog metabolizma prvog prolaska, bioraspoloživost djelatnog metabolita desfesoterodina je 52%. Farmakokinetika desfesoterodina je linearna nakon jednokratne peroralne primjene u dozi od 3,5 i 7 mg.

Izloženosti zdravih odraslih ispitanika 5-HMT-u u stanju dinamičke ravnoteže nakon primljenih tableta fesoterodina od 4 mg i 8 mg jedanput na dan sažeto su prikazane u tablici 3.

Tablica 3

60492649817100

Saţeti prikaz geometrijske srednje vrijednosti [% CV] farmakokinetičkih parametara za aktivni metabolit nakon doziranja fesoterodina u stanju dinamičke ravnoteţe u zdravih odraslih ispitanika u dobi od 18 do 50 godina

Kratice: AUCtau,ss = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže tijekom 24-satnog intervala doziranja; Cmax,ss = najviša koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; CV = koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation); N = broj bolesnika s farmakokinetičkim podacima

Najviše razine u plazmi postižu se nakon približno 5 sati. Terapijske razine u plazmi postižu se nakon prve primjene fesoterodina. Ne dolazi do nakupljanja nakon primjene višestrukih doza.

Nakon peroralne primjene, izloženost desfesoterodinu je povećana za oko 5-10% u uvjetima uz hranu, u usporedbi s uzimanjem natašte. Bez obzira što se bioekvivalentnost izmeĎu za dva načina uzimanja ne može dokazati, ta se razlika ne smatra klinički relevantnom. Stoga prilagodba doze s uzimanjem hrane nije potrebna.

Fesoterodin i desfesoterodin pokazuju komparabilnu farmakokinetiku nakon primjene lijeka u uvjetima uz hranu ili natašte.

Distribucija

Vezanje desfesoterodina za proteine plazme je nisko: približno 50% vezano je za albumin i alfa-

1-kiseli glikoprotein. Prosječni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske infuzije djelatnog metabolita je 169 l.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, fesoterodin brzo se i opsežno hidrolizira do svog djelatnog metabolita desfesoterodina. Desfesoterodin se dalje metabolizira u jetri do svog karboksi- i N-dezizopropilnog metabolita u čemu sudjeluju enzimi CYP2D6 i CYP3A4. Nadalje, CYP2A6 može biti uključen u formiranje N-dezizopropilnog metabolita. Prosječna Cmax djelatnog metabolita

je 1,7 puta veća, a AUC 2 puta veća u osoba sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6 u usporedbi s brzim metabolizatorima.

In vivo nije zabilježena interkonverzija R-enantiomera nakon primjene R-desfesoterodina u formulaciji s produljenim oslobaĎanjem.

Eliminacija

Jetreni metabolizam i izlučivanje bubregom značajno pridonose eliminaciji djelatnog metabolita. Nakon peroralne primjene fesoterodina, približno se 70% primijenjene doze otkrije u mokraći u obliku djelatnog metabolita (16%), karboksi metabolita (34%), karboksi-N-dezizopropilnog metabolita (18%) ili N-dezizopropilnog metabolita (1%), a manja je količina (7%) otkrivena u stolici. Terminalni poluvijek djelatnog metabolita nakon peroralne primjene iznosi približno 7 sati i ograničen je brzinom apsorpcije.

Dob i spol

Ne preporučuje se prilagodba doze u ovih populacijskih skupina. Dob i spol ne utječu značajno na farmakokinetiku desfesoterodina nakon peroralne primjene fesoterodina.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 – 80 ml/min), Cmax desfesoterodina, nakon peroralne primjenefesoterodina, povećala se do 1,5 puta, a AUC do 1,8 puta u usporedbi s onima u zdravih ispitanika. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), Cmax povećala se 2,0 puta, a AUC se povećala 2,3 puta.

Oštećenje jetre

11

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), Cmax desfesoterodina, nakon peroralne primjene fesoterodina, povećala se 1,4 puta, a AUC 2,1 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika fesoterodina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika desfesoterodina nije ispitana u pedijatrijskih bolesnika.

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora, tjelesnom težinom od 35 kg i statusom ekstenzivnog metabolizatora putem enzima CYP2D6, koji primaju tablete fesoterodina, procjenjuje se da srednje vrijednosti prividnog peroralnog klirensa, volumena distribucije i konstante brzine apsorbcije 5-HMT-a iznose približno 72 l/h, 68 l odnosno 0,09 h-1 . Procjenjuje se da vrijednost Tmax i poluvijek 5-HMT-a iznose približno 2,55 h odnosno 7,73 h. Kao i kod odraslih osoba, procjenjuje se da je izloženost 5-HMT-u kod slabih metabolizatora putem enzima CYP2D6 približno 2 puta veća u usporedbi s ekstenzivnim metabolizatorima.

Post-hoc procjene izloženosti pedijatrijskih bolesnika 5-HMT-u u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tableta fesoterodina od 4 mg i 8 mg jedanput na dan sažeto su prikazane u tablici 4.

Tablica 4

885748658755 Dob Doza/Formulacija N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml) 6 do 17 godina (bolesnici s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora) 4 mg jednom dnevno/tableta 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7) 8 mg jednom dnevno/tableta 39 8,47 (41,6) 103 (46,2) 8 do 17 godina (bolesnici s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora ili pretjerano aktivnim mokraćnim mjehurom) 8 mg jednom dnevno/tableta 1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0) Saţeti prikaz geometrijske srednje vrijednosti [% CV] farmakokinetičkih parametara za aktivni metabolit nakon doziranja fesoterodina u stanju dinamičke ravnoteţe u pedijatrijskih bolesnika s prekomjernom neurogenom aktivnošću detrusora ili pretjerano aktivnim mokraćnim mjehurom, tjelesne teţine > 25 kg

1 doziranje je započeto s 4 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna te je povećano na 8 mg jedanput na dan tijekom sljedeća 4 tjedna. Kratice: AUCtau,ss= površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže tijekom 24-satnog intervala doziranja; Cmax,ss = najviša koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; CV = koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation); N = broj bolesnika s farmakokinetičkim podacima

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosne farmakologije, opće toksičnosti, genotoksičnost i kancerogenosti fesoterodina, prolijeka desfesoterodina, nisu opaženi klinički važni učinci, osim oni povezani s farmakološkim učinkom djelatne tvari.

6049264323869Ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazala su manju embriotoksičnost pri dozama koje su blizu toksičnim dozama za majku (povećan broj resorpcija, predimplantacijski i postimplantacijski gubici).

12 20 - 06 - 2024

60492649817100

Pokazalo se da koncentracije desfesoterodina koje su iznad terapijskih inhibiraju

protok K+ kroz klonirane ljudske hERG (engl. ether-à-go-go-related gene) kanale i produljuju trajanje akcijskog potencijala (70% i 90% repolarizacije) u izoliranim Purkinjeovim vlaknima u pasa. MeĎutim, u pasa koji su bili pri svijesti, djelatni metabolit nije imao nikakav učinak na QT interval i QTc interval kod koncentracija u plazmi koje su najmanje 33 puta više od prosječne vršne slobodne koncentracije u plazmi u ljudskih ispitanika s jakom sposobnošću metaboliziranja te 21 puta viša od one izmjerene u ispitanika sa slabom sposobnošću metaboliziranja putem CYP2D6 nakon primjene fesoterodina u dozi od 8 mg jedanput na dan.

U ispitivanju utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj u miša, fesoterodin nije imao učinka na na reproduktivnu funkciju ili plodnost mužjaka pri dozama do 45 mg/kg na dan. Pri dozi od

45 mg/kg na dan zabilježen je manji broj žutih tijela, mjesta implantacije i fetusa s izgledima za preživljenje u ženki miševa kojima je davana doza fesoterodina tijekom 2 tjedna prije parenja pa sve do 7. dana gestacije. Najviša doza bez vidljivog učinka na majku (NOEL; engl. No-Observed- Effect Level) i NOEL za učinke na reprodukciju i rani embrionalni razvoj iznosila je 15 mg/kg na dan. Na temelju AUC, sustavna izloženost bila je 0,6 do 1,5 puta veća u miševa nego u ljudi pri MRHD, dok je na temelju vršnih koncentracija u plazmi, izloženost u miševa bila 5 do 9 puta veća.

mikrokristalična celuloza (tip 101) povidon 25

hipromeloza 2208

microcelac 100 (sadrži laktozu hidrat i mikrokristaličnu celulozu) magnezijev stearat

hipromeloza 2910 glicerol 85%

titanijev dioksid (E171)

indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Aluminij-aluminij blisteri koji sadrže 14, 28, 56, 84, 98, 100 i 112 tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

13

Tovedeso sadrži djelatnu tvar koja se zove desfesoterodinsukcinat i ona je takozvani antimuskarinski lijek koji smanjuje aktivnost pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura i primjenjuje se u odraslih za liječenje tih simptoma.

Tovedeso liječi simptome pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura kao što su:

- nemogućnost kontrole mokrenja nakon pražnjenja mokraćnog mjehura (što se zove urgentna inkontinencija)

- iznenadna potreba da se isprazni mokraćni mjehur (što se zove urgencija)

- potreba da se mokraćni mjehur prazni češće nego obično (što se zove učestalo mokrenje).

Nemojte uzimati Tovedeso

- ako ste alergični na desfesoterodin, fesoterodin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) (vidjeti dio 2, “Tovedeso sadrži laktozu”)

- ako ne možete potpuno isprazniti mokraćni mjehur (zadržavanje mokraće) - ako Vam se želudac sporo prazni (želučana retencija)

- ako imate očnu bolest koja se zove glaukom uskog kuta (visoki tlak u oku), koja nije pod - kontrolom

- ako imate izrazitu slabost mišića (miastenija gravis)

- ako imate vrijedove i upalu debelog crijeva (teški ulcerozni kolitis)

- ako imate neprirodno veliko ili prošireno debelo crijevo (toksični megakolon) - ako imate teške tegobe s jetrom

- ako imate tegobe s bubrezima ili umjerene do jake tegobe s jetrom i uzimate lijekove koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari: itrakonazol ili ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), ritonavir, atazanavir, indinavir, sakvinavir ili nelfinavir (antivirusni lijekovi za

liječenje HIV infekcije), klaritromicin ili telitromicin (za liječenje bakterijskih infekcija) i nefazodon

(za liječenje depresije) (vidjeti dio Drugi lijekovi i Tovedeso).

Upozorenja i mjere opreza

Desfesoterodin ne mora uvijek biti pogodan lijek za Vas. Razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Tovedeso, ako nešto od sljedećeg vrijedi za Vas:

- ako imate poteškoće s potpunim pražnjenjem mokraćnog mjehura (na primjer, zbog povećanja prostate)

- ako ikad imate smanjeno pražnjenje crijeva ili bolujete od teškog zatvora - ako se liječite zbog očne bolesti koja se zove glaukom uskog kuta

- ako imate ozbiljne tegobe s bubrezima ili jetrom, liječnik će Vam morati prilagoditi dozu

- ako imate bolest koja se zove autonomna neuropatija, koju možete primijetiti po simptomima kao što su promjene krvnog tlaka ili poremećaji crijeva ili seksualne funkcije

- ako imate bolest probavnog sustava koja utječe na prolazak i/ili probavu hrane - ako imate žgaravicu ili često podrigivanje

- ako imate infekciju mokraćnih puteva, liječnik će Vam morati propisati neke antibiotike.

Tegobe sa srcem: Razgovarajte sa svojim liječnikom ako imate neko od sljedećih zdravstvenih stanja:

- imate poremećaj na EKG-u (zapisu rada srca) poznat kao produljenje QT intervala ili uzimate lijek za koji se zna da ga uzrokuje

- imate usporen rad srca (bradikardiju)

- imate bolest srca kao što je ishemija miokarda (smanjen protok krvi kroz srčani mišić), nepravilan srčani ritam ili zatajivanje srca

- imate hipokalijemiju, koja je manifestacija izrazito niske razine kalija u krvi.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima u dobi manjoj od 18 godina zato što se tek treba ustanoviti je li u njih lijek djelotvoran i siguran.

Drugi lijekovi i Tovedeso

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Liječnik će Vam reći smijete li uzimati Tovedeso s drugim lijekovima.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate lijekove na sljedećem popisu. Uzimanje tih lijekova istovremeno s desfesoterodinom može pojačati ozbiljnost i učestalost nuspojava poput suhih usta, zatvora, otežanog potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura i pospanosti.

- lijekovi koji sadrže djelatnu tvar amantadin (za liječenje Parkinsonove bolesti)

- odreĎeni lijekovi koji se primjenjuju za poticanje kretnji crijeva ili ublažavanje želučanih grčeva te za sprječavanje mučnine kod putovanja, kao što su lijekovi koji sadrže

- metoklopramid.

- odreĎeni lijekovi za liječenje psihijatrijskih bolesti, poput antidepresiva i neuroleptika.

TakoĎer obavijestite liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

- lijekovi koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari mogu povećati razgradnju desfesoterodina i tako smanjiti njegov učinak: gospina trava (biljni lijek), rifampicin (za liječenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (koristi se, izmeĎu ostaloga, za liječenje epilepsije)

- lijekovi koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari mogu povisiti razinu desfesoterodina u krvi: itrakonazol ili ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), ritonavir, atazanavir, indinavir, sakvinavir ili nelfinavir (antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om), klaritromicin ili telitromicin (za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (za liječenje depresije), fluoksetin

ili paroksetin (za liječenje depresije ili tjeskobe), bupropion (za prestanak pušenja ili za liječenje depresije), kinidin (za liječenje aritmija) i cinakalcet (za liječenje hiperparatireoze).

- lijekovi koji sadrže djelatnu tvar metadon (koristi se u liječenju jakih bolova i problema s A L M E D

ovisnošću).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Tovedeso ako ste trudni jer nisu poznati učinci desfesoterodina na trudnoću i neroĎeno dijete.

Nije poznato izlučuje li se desfesoterodin u majčino mlijeko; stoga, nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Tovedeso.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tovedeso može izazvati zamagljeni vid, omaglicu i pospanost. ako osjetite takve učinke, nemojte upravljati vozilima, koristiti alate niti raditi na strojevima.

Tovedeso sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena početna doza lijeka Tovedeso je jedna tableta od 3,5 mg na dan. Ovisno o tome kako ćete odgovoriti na lijek, liječnik Vam može propisati višu dozu: jednu tabletu od 7 mg na dan.

Tabletu trebate progutati cijelu uz čašu vode. Nemojte žvakati tabletu. Tovedeso se može uzimati s hranom ili bez nje.

Možda ćete se lakše sjetiti uzeti tabletu ako je uzimate svaki dan u isto vrijeme.

Ako uzmete više lijeka Tovedeso nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je rečeno ili ako netko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah se javite liječniku ili otiĎite u bolnicu po savjet. Pokažite im pakiranje s tabletama.

Ako ste zaboravili uzeti Tovedeso

Ako zaboravite uzeti tabletu, uzmite je čim se sjetite, ali nemojte uzeti više od jedne tablete na dan. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Tovedeso

Nemojte prestati uzimati Tovedeso, a da o tome niste razgovarali sa svojim liječnikom jer Vam se simptomi pretjerano aktivnog mokraćnog mjehura mogu vratiti ili pogoršati nakon što prestanete uzimati Tovedeso.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne

Ozbiljne alergijske reakcije uključujući angioedem rijetko su se javljale. Ako dobijete otok lica, usta ili grla, trebate odmah prestati uzimati Tovedeso i obratiti se svom liječniku budući da to može biti po život opasno.

Druge nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Možete imati suha usta. Taj je učinak obično blag do umjeren. Može dovesti do povećanog rizika od zubnog karijesa pa stoga treba redovito prati zube dvaput na dan i u slučaju sumnje posjetiti zubara.

Česte (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba)  suho oko

 zatvor

 otežana probava hrane (dispepsija)

 napinjanje ili bol prilikom pražnjenja mokraćnog mjehura (dizurija)  omaglica

 glavobolja  bol u želucu  proljev

 mučnina

 poteškoće sa spavanjem (nesanica)  suho grlo

Manje česte (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba)  infekcije mokraćnih puteva

 pospanost (somnolencija)

 promjene osjeta okusa (disgeuzija)  vrtoglavica

 ospi

 suha koža  svrbež

 osjećaj nelagode u želucu  vjetrovi (nadutost)

 poteškoće da se potpuno isprazni mokraćni mjehur (retencija mokraće)  odgoĎen početak mokrenja (oklijevanje kod mokrenja)

 izraziti umor (iscrpljenost)

 ubrzani otkucaji srca (tahikardija)  lupanje srca

 tegobe s jetrom  kašalj

 suhoća nosa  grlobolja

 refluks želučane kiseline  zamagljen vid

Rijetke (mogu se javiti u najviše 1 na 1000 osoba)  koprivnjača

 smetenost

 utrnulost oko ustiju (oralna hipoestezija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti L M E D

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tovedeso sadrži

 Djelatna tvar je desfesoterodinsukcinat. Tovedeso 3,5 mg

Jedna tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 3,5 mg desfesoterodinsukcinata, što odgovara 2,6 mg desfesoterodina.

Tovedeso 7 mg

Jedna tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 7 mg desfesoterodinsukcinata, što odgovara 5,2 mg desfesoterodina.

 Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza (tip 101), povidon 25, hipromeloza 2208, microcelac 100 (sadrži laktozu hidrat i mikrokristaličnu celulozu), magnezijev stearat hipromeloza 2910, glicerol 85%, titanijev dioksid (E171) i indigo carmine aluminium lake (E132)

Kako Tovedeso izgleda i sadržaj pakiranja

Tovedeso 3,5 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su svijetloplave, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, dimenzija 11,6 mm x 6,35 mm, te utisnutom oznakom „3.5‟ na jednoj strani tablete. Tovedeso 7 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su plave, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, dimenzija 11,6 mm x 6,35 mm, te utisnutom oznakom „7‟ na jednoj strani tablete.

Tovedeso tablete s produljenim oslobaĎanjem dostupne su u blister pakiranju od 14, 28, 56, 84, 98, 100 ili 112 tableta s produljenim oslobaĎanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg, 89143 Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Belgija

Njemačka

Španjolska

Tovedeso 3,5 mg tabletten met verlengde afgifte Tovedeso 7 mg tabletten met verlengde afgifte Tovedeso 3,5 mg Retardtabletten

Tovedeso 7,5 mg Retardtabletten

Tovedeso 3,5 mg comprimidos de liberación prolongada Tovedeso 7 mg comprimidos de liberación prolongada

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2024.