Tosynal 5 mg filmom obložene tablete

Tosynal, u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), indiciran je za sprječavanje aterotrombotskih dogaĎaja u odraslih bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (tj. nestabilnom anginom, infarktom miokarda bez elevacije ST-spojnice [engl. unstable angina, non-ST segment elevation myocardial infarction, UA/NSTEMI] ili infarktom miokarda s elevacijom ST-spojnice [engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI]) koji su podvrgnuti primarnoj ili odgoĎenoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).

Za dodatne informacije molimo vidjeti dio 5.1.

Doziranje Odrasli

Liječenje lijekom Tosynal treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti s 10 mg jedanput na dan. U bolesnika s UA-om/NSTEMI-jem, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza smije se dati samo u vrijeme perkutane koronarne intervencije

6261100103993(vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). Bolesnici koji uzimaju Tosynal moraju svakodnevno uzimati i acetilsalicilatnu

kiselinu (ASK) (u dozi od 75 mg do 325 mg).

U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) podvrgnutih PCI-u, prerani prekid primjene bilo kojeg antitrombocitnog lijeka, uključujući Tosynal, moţe povećati rizik od tromboze, infarkta miokarda ili smrti kao komplikacije bolesnikove osnovne bolesti. Preporučuje se liječenje u trajanju do 12 mjeseci osim ako je obustava primjene lijeka Tosynal klinički indicirana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina

Primjena lijeka Tosynal općenito se ne preporučuje u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Ako nakon paţljive procjene koristi i rizika u svakog pojedinog bolesnika liječnik koji propisuje terapiju (vidjeti dio 4.4) ipak ocijeni da je primjena ovog lijeka neophodna u bolesnika u dobnoj skupini ≥ 75 godina, tada se nakon udarne doze od 60 mg mora propisati niţa doza odrţavanja od 5 mg. Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina skloniji su krvarenju i izloţeni su većoj koncentraciji aktivnog metabolita prasugrela (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Bolesnici tjelesne težine < 60 kg

Treba dati jednokratnu udarnu dozu lijeka Tosynal od 60 mg, a zatim nastaviti liječenje u dozi od 5 mg jedanput na dan. Ne preporučuje se doza odrţavanja od 10 mg. Razlog tomu je povećana izloţenost aktivnom metabolitu prasugrela i povećan rizik od krvarenja nakon primjene doze od 10 mg na dan u bolesnika tjelesne teţine < 60 kg u usporedbi s bolesnicima tjelesne teţine ≥ 60 kg (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike u terminalnoj fazi bubreţne bolesti (vidjeti dio 5.2). Terapijsko iskustvo u bolesnika s oštećenjem bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) (vidjeti dio 5.2). Terapijsko iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre je ograničeno (vidjeti dio 4.4). Tosynal je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tosynal u djece mlaĎe od 18 godina nisu ustanovljene. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u djece s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Tosynal se moţe uzimati s hranom ili bez nje. Primjena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte moţe omogućiti najbrţi početak djelovanja (vidjeti dio 5.2). Tablete se ne smiju drobiti niti lomiti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivno patološko krvarenje.

Moţdani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA) u anamnezi. Teško oštećenje jetre (Child-Pugh stadij C).

Rizik od krvarenja

U kliničkom ispitivanju faze III (TRITON) glavni kriteriji za isključenje bili su, izmeĎu ostalog, povećan rizik od krvarenja, anemija, trombocitopenija te patološki intrakranijalni nalazi u anamnezi. Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom podvrgnuti PCI-ju koji su bili liječeni prasugrelom i ASK-om imali su povećan rizik kako od značajnih tako i od manjih krvarenja prema TIMI klasifikaciji. Stoga se primjena prasugrela u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja smije razmotriti samo onda kada se procijeni da dobrobit u smislu prevencije ishemijskih dogaĎaja nadilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. To se osobito odnosi na bolesnike:

• u dobi od ≥ 75 godina (vidjeti u nastavku);

• koji su skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavnog kirurškog zahvata, nedavnog ili opetovanog gastrointestinalnog krvarenja ili aktivnog peptičkog ulkusa);

• tjelesne teţine < 60 kg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U tih se bolesnika ne preporučuje doza odrţavanja od 10 mg. Mora se primjenjivati doza odrţavanja od 5 mg;

• koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) te fibrinolitike.

U bolesnika s aktivnim krvarenjem u kojih je potrebno antagonizirati farmakološke učinke prasugrela moţda će biti primjerena transfuzija trombocita.

Primjena prasugrela u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina općenito se ne preporučuje i smije se provoditi samo uz oprez tek nakon što liječnik koji propisuje terapiju paţljivo procijeni koristi i rizike u pojedinog bolesnika i zaključi da korist u smislu prevencije ishemijskih dogaĎaja nadilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. U kliničkom ispitivanju faze III ti su bolesnici bili izloţeni većem riziku od krvarenja, uključujući i ona sa smrtnim ishodom, u usporedbi s bolesnicima u dobi od < 75 godina. Ako se lijek propisuje, mora se primjenjivati niţa doza odrţavanja od 5 mg. Doza odrţavanja od 10 mg se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Ograničeno je terapijsko iskustvo s prasugrelom u bolesnika s oštećenjem bubrega (uključujući one u terminalnoj fazi bubreţne bolesti) te u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Ti bolesnici mogu imati povećan rizik od krvarenja. Stoga prasugrel u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez.

Bolesnicima treba napomenuti da bi moglo trajati dulje nego obično da se zaustavi krvarenje dok uzimaju prasugrel (u kombinaciji s ASK-om) te da svom liječniku moraju prijaviti svako neuobičajeno krvarenje (mjesto ili trajanje krvarenja).

Rizik od krvarenja povezan s vremenom primjene udarne doze kod NSTEMI-ja

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s NSTEMI-jem (ispitivanje ACCOAST), u kojem su bolesnici bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji unutar 2 do 48 sati nakon randomizacije, udarna doza prasugrela primijenjena prosječno 4 sata prije koronarne angiografije povećala je rizik od značajnih i manjih krvarenja tijekom postupka u usporedbi s primjenom udarne doze prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Stoga se u bolesnika s UA-om/NSTEMI-jem, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza mora dati u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Kirurški zahvat

Bolesnike treba upozoriti da obavijeste liječnika ili stomatologa da uzimaju prasugrel prije planiranja bilo kojeg kirurškog zahvata i prije početka uzimanja bilo kojeg novog lijeka. Ako se u bolesnika planira elektivni kirurški zahvat pri kojem nije poţeljan antitrombocitni učinak, primjena prasugrela mora se prekinuti najmanje 7 dana prije operacije. U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji ugradnje premosnica koronarnih arterija (engl. coronary artery bypass graft, CABG) mogu se povećati učestalost (trostruko) i

teţina krvarenja unutar 7 dana od prestanka primjene prasugrela (vidjeti dio 4.8). Potrebno je paţljivo procijeniti koristi i rizike liječenja prasugrelom u bolesnika u kojih nije poznata anatomija koronarnog krvoţilja, a u kojih postoji mogućnost za hitan CABG.

Preosjetljivost uključujući angioedem

Reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem, prijavljene su u bolesnika koji su primali prasugrel, uključujući i bolesnike koji su ranije imali reakciju preosjetljivosti na klopidogrel. Preporučuje se nadzor bolesnika s poznatom alergijom na tienopiridine kako bi se uočili znakovi preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Kod primjene prasugrela prijavljen je TTP. TTP je ozbiljna bolest koja zahtijeva hitno liječenje.

Morfin i drugi opioidi

U bolesnika koji su istodobno primali prasugrel i morfin zabiljeţena je smanjena djelotvornost prasugrela (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Saharoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Varfarin

Nije ispitivana istodobna primjena prasugrela s derivatima kumarina osim varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istodobna primjena varfarina (ili drugih derivata kumarina) i prasugrela mora se provoditi uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL)

Nije ispitivana istodobna primjena kod kroničnog liječenja NSAIL-ima. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su na kroničnoj terapiji NSAIL-ima (uključujući COX-2 inhibitore) (vidjeti dio 4.4).

Prasugrel se moţe primjenjivati istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450 (uključujući statine) kao i s lijekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citokroma P450. Prasugrel se takoĎer moţe primjenjivati istodobno s ASK-om, heparinom, digoksinom i lijekovima koji povisuju ţelučani pH, uključujući i inhibitore protonske pumpe i blokatore H2 receptora. Iako nisu provedena specifična ispitivanja interakcija, prasugrel se u kliničkom ispitivanju faze III primjenjivao s heparinom niske molekulske teţine, bivalirudinom i inhibitorima GP IIb/IIIa (nema podataka o vrsti GP IIb/IIIa inhibitora) bez znakova klinički značajnih štetnih interakcija.

Učinci drugih lijekova na prasugrel Acetilsalicilatna kiselina

Prasugrel se mora primjenjivati zajedno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK). Iako je moguća farmakodinamička interakcija s ASK-om koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja, djelotvornost i sigurnost prasugrela pokazana je u bolesnika istodobno liječenih ASK-om.

Heparin

Jedna doza nefrakcioniranog heparina (100 U/kg) u obliku intravenske bolusne injekcije nije značajno promijenila prasugrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita. Isto tako, prasugrel nije značajno promijenio učinak heparina na parametre koagulacije. Stoga, oba lijeka mogu se istodobno primjenjivati. Moguć je povećan rizik od krvarenja kada se prasugrel primjenjuje istodobno s heparinom.

Statini

Atorvastatin (80 mg dnevno) nije promijenio farmakokinetiku prasugrela niti njegovu inhibiciju agregacije trombocita. Stoga se ne predviĎa da će statini koji su supstrati CYP3A utjecati na farmakokinetiku prasugrela ili na njegov inhibitoran učinak na agregaciju trombocita.

Lijekovi koji povisuju želučani pH

Svakodnevna istodobna primjena ranitidina (blokatora H2 receptora) odnosno lanzoprazola (inhibitora protonske pumpe) s prasugrelom nije dovela do promjene vrijednosti AUC-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je snizila njegov Cmax za 14 % odnosno 29 %. U fazi III kliničkog ispitivanja prasugrel se primjenjivao bez obzira na istodobnu primjenu inhibitora protonske pumpe ili blokatora H2 receptora. Primjenom udarne doze prasugrela od 60 mg bez istodobne primjene inhibitora protonske pumpe moţe se postići najbrţi početak djelovanja.

Inhibitori CYP3A

Ketokonazol (400 mg dnevno), selektivan i snaţan inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nije utjecao na prasugrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita ni na vrijednosti AUC-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjio njegov Cmax za 34 % do 46 %. Stoga se ne predviĎa da bi inhibitori CYP3A poput azolnih antimikotika, inhibitora HIV proteaze, klaritromicina, telitromicina, verapamila, diltiazema, indinavira, ciprofloksacina ili soka od grejpa imali značajan učinak na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Induktori citokroma P450

Rifampicin (600 mg dnevno), snaţan induktor CYP3A i CYP2B6 te induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nije značajno promijenio farmakokinetiku prasugrela. Stoga se ne predviĎa da bi poznati induktori CYP3A poput rifampicina, karbamazepina te drugi induktori citokroma P450 imali značajan učinak na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Morfin i drugi opioidi

U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom koji su liječeni morfinom zabiljeţena je odgoĎena i smanjena izloţenost oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući prasugrel i njegov aktivni metabolit. Ta bi interakcija mogla biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom te bi mogla vrijediti i za druge opioide. Njezin klinički značaj nije poznat, ali podaci ukazuju na moguću smanjenu djelotvornost prasugrela u bolesnika koji se istodobno liječe prasugrelom i morfinom. U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom u kojih se primjena morfina ne moţe prekinuti, a brza inhibicija P2Y12 smatra se presudnom, moţe se razmotriti primjena inhibitora P2Y12 za parenteralnu primjenu.

Učinci prasugrela na druge lijekove Digoksin

Prasugrel nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku digoksina.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C9

Prasugrel nije inhibirao CYP2C9 jer nije utjecao na farmakokinetiku S-varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istodobna primjena varfarina i prasugrela mora se provoditi uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2B6

Prasugrel je slab inhibitor CYP2B6. U zdravih ispitanika prasugrel je za 23 % smanjio izloţenost hidroksibupropionu, metabolitu bupropiona koji se metabolizira putem CYP2B6. Taj će učinak vjerojatno biti od kliničke vaţnosti samo kada se prasugrel primjenjuje istodobno s lijekovima čiji je jedini metabolički put CYP2B6 i koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklofosfamid, efavirenz).

Nisu provedena klinička ispitivanja u trudnica i dojilja.

Trudnoća

Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, koćenje i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Budući da se iz ispitivanja reprodukcije na ţivotinjama ne moţe uvijek predvidjeti odgovor u ljudi, prasugrel se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se prasugrel u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su da se prasugrel izlučuje u mlijeko. Primjena prasugrela tijekom dojenja se ne preporučuje.

Plodnost

Prasugrel nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora koji su dobivali peroralne doze do izloţenosti 240 puta veće od preporučene dnevne doze odrţavanja za ljude (na temelju mg/m²).

Očekuje se da prasugrel ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost prasugrela u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom podvrgnutih PCI-ju procijenjena je u jednom klopidogrelom kontroliranom ispitivanju (TRITON), u kojemu je 6741 bolesnik liječen prasugrelom (udarna doza od 60 mg i doza odrţavanja od 10 mg jedanput na dan). Medijan trajanja liječenja bio je 14,5 mjeseci (5802 bolesnika liječena su dulje od 6 mjeseci, a 4136 bolesnika dulje od godinu dana). Stopa bolesnika u kojih je zbog nuspojava prekinuta primjena ispitivanog lijeka bila je

7,2 % kod primjene prasugrela te 6,3 % kod primjene klopidogrela. Najčešća nuspojava koja je bila razlogom prekida primjene obaju lijekova bilo je krvarenje (2,5 % kod primjene prasugrela i 1,4 % kod primjene klopidogrela).

Krvarenje

Krvarenja nevezana uz premosnice koronarnih arterija (CABG)

Učestalost bolesnika u kojih je u ispitivanju TRITON došlo do krvarenja nevezanog uz CABG prikazana je u Tablici 1. Incidencija značajnih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG, uključujući po ţivot opasna i smrtonosna krvarenja, kao i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) bila je statistički znatno viša u bolesnika liječenih prasugrelom u odnosu na one liječene klopidogrelom u populaciji bolesnika koji su imali UA/NSTEMI kao i u populaciji svih bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. U populaciji bolesnika koji su imali STEMI nije zabiljeţena značajna razlika. Najčešće mjesto spontanog krvarenja bio je gastrointestinalni trakt (stopa od 1,7 % kod primjene prasugrela i stopa od 1,3 % kod primjene klopidogrela), a najčešće mjesto izazvanog krvarenja bilo je mjesto punkcije arterije (stopa od

1,3 % kod primjene prasugrela i stopa od 1,2 % kod primjene klopidogrela).

Tablica 1: Incidencija krvarenja nevezanih uz CABGa (% bolesnika)

963472116632DogaĎaj Svi bolesnici s akutnim koronarnim sindromom UA/NSTEMI STEMI Prasugrelb + ASK (N = 6741) Klopidogrelb + ASK (N = 6716) Prasugrelb + ASK (N = 5001) Klopidogrelb + ASK (N = 4980) Prasugrelb + ASK (N = 1740) Klopidogrelb + ASK (N = 1736) Značajno krvarenje prema TIMIc 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0 Ţivotno ugroţavajućed 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0 Smrtonosno 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1 Simptomatsko IKKe 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 potrebna primjena inotropnih lijekova 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2 Potrebna kirurška intervencija 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 Potrebna transfuzija (≥ 4 jedinice) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 Manje krvarenje prema TIMIf 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

aCentralno odreĎeni dogaĎaji definirani prema kriterijima ispitivačke skupine za trombolizu u infarktu miokarda (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).

bDruge standardne terapije primijenjene su po potrebi.

cSvako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički zamjetno krvarenje udruţeno s padom vrijednosti hemoglobina od ≥ 5 g/dl.

dŢivotno ugroţavajuće krvarenje podskupina je značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima i uključuje oblike krvarenja navedene u nastavku. Bolesnici mogu biti uključeni u više od jednog retka.

eIKK = intrakranijalno krvarenje.

fKlinički zamjetno krvarenje udruţeno s padom vrijednosti hemoglobina od ≥ 3 g/dl ali < 5 g/dl.

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG:

8979403330< 75 godina (N = 7180)** 2,0 % (0,1 % smrtonosna)a 1,3 % (0,1 % smrtonosna) Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg ≥ 75 godina (N = 2060) ** 2,6 % (0,3 % smrtonosna) 3,0 % (0,5 % smrtonosna)

*Ispitivanje TRITON provedeno u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u. **Ispitivanje TRILOGY-ACS u bolesnika koji nisu podvrgnuti PCI-u (vidjeti dio 5.1). a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako je tjelesna teţina < 60 kg.

Bolesnici tjelesne težine < 60 kg

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG:

894892-1500016Tjelesna teţina Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg < 60 kg (N = 664)* 10,1 % (0 % smrtonosna) 6,5 % (0,3 % smrtonosna) ≥ 60 kg (N = 12 672)* 4,2 % (0,3 % smrtonosna) 3,3 % (0,1 % smrtonosna) ≥ 60 kg (N = 7845)** 2,2 % (0,2 % smrtonosna)a 1,6 % (0,2 % smrtonosna) Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg < 60 kg (N = 1391)** 1,4 % (0,1 % smrtonosna) 2,2 % (0,3 % smrtonosna) *Ispitivanje TRITON provedeno u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u. **Ispitivanje TRILOGY-ACS u bolesnika koji nisu podvrgnuti PCI-u (vidjeti dio 5.1). a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako je dob ≥ 75 godina.

Bolesnici tjelesne težine ≥ 60 kg i dobi < 75 godina

U bolesnika tjelesne teţine ≥ 60 kg i dobi < 75 godina, stopa značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) nevezanih uz CABG iznosila je 3,6 % uz prasugrel te 2,8 % uz klopidogrel, dok je stopa smrtonosnih krvarenja bila 0,2 % uz prasugrel i 0,1 % uz klopidogrel.

Krvarenje vezano uz CABG

U fazi III kliničkog ispitivanja, u 437 bolesnika tijekom ispitivanja učinjen je CABG. U tih je bolesnika udio značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijima) vezanih uz CABG bio 14,1 % u skupini koja je dobivala prasugrel te 4,5 % u skupini koja je dobivala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja u ispitanika liječenih prasugrelom odrţao se do najviše 7 dana od posljednje doze ispitivanog lijeka. MeĎu bolesnicima koji su dobili tienopiridin unutar 3 dana prije CABG-a učestalost značajnih ili manjih krvarenja prema TIMI kriterijima iznosila je 26,7 % (12 od 45 bolesnika) u skupini koja je dobivala prasugrel u usporedbi s 5,0 % (3 od 60 bolesnika) u skupini koja je dobivala klopidogrel. MeĎu bolesnicima koji su dobili posljednju dozu tienopiridina u roku od 4 do 7 dana prije CABG-a, učestalost se smanjila na 11,3 % (9 od 80 bolesnika) u skupini koja je dobivala prasugrel, odnosno na 3,4 % (3 od 89 bolesnika) u skupini koja je dobivala klopidogrel. Više od 7 dana nakon prekida primjene lijeka zabiljeţene stope krvarenja vezanog uz CABG bile su slične u obje terapijske skupine (vidjeti dio 4.4).

Rizik od krvarenja povezan s vremenom primjene udarne doze kod NSTEMI-ja

U kliničkom ispitivanju u bolesnika s NSTEMI-jem (ispitivanje ACCOAST), u kojem su bolesnici bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji unutar 2 do 48 sati nakon randomizacije, bolesnici koji su dobili udarnu dozu od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije te zatim udarnu dozu od 30 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije imali su povećan rizik od krvarenja nevezanog za CABG tijekom postupka, a nisu imali nikakve dodatne koristi u odnosu na bolesnike koji su dobili udarnu dozu od 60 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Stope krvarenja nevezanog za CABG prema TIMI kriterijima tijekom 7 dana bile su kako slijedi:

900988-5116 aDruge standardne terapije primijenjene su po potrebi. Planom kliničkog ispitivanja bilo je predviĎeno da svi bolesnici primaju aspirin i dnevnu dozu odrţavanja prasugrela.

bSvako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički zamjetno krvarenje udruţeno s padom vrijednosti hemoglobina ≥ 5 g/dl.

cŢivotno ugroţavajuće krvarenje podskupina je značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima i uključuje oblike krvarenja navedene u nastavku. Bolesnici mogu biti uključeni u više od jednog retka.

dIKK = intrakranijalno krvarenje.

eKlinički zamjetno krvarenje udruţeno s padom vrijednosti hemoglobina od ≥ 3 g/dl ali < 5 g/dl.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 saţeto su prikazane hemoragijske i nehemoragijske nuspojave u ispitivanju TRITON ili iz spontanih prijava, klasificirane prema učestalosti i organskim sustavima. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Hemoragijske i nehemoragijske nuspojave

U bolesnika koji imaju odnosno nemaju TIA-u ili moţdani udar u anamnezi, incidencija moţdanog udara u fazi III kliničkog ispitivanja bila je kako slijedi (vidjeti dio 4.4):

1565402166076TIA ili moţdani udar u anamnezi Prasugrel Klopidogrel Da (N = 518) 6,5 % (2,3 % IKK*) 1,2 % (0 % IKK*) Ne (N = 13 090) 0,9 % (0,2 % IKK*) 1,0 % (0,3 % IKK*)

* IKK = intrakranijalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4595749319170navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava

Predoziranje prasugrelom moţe dovesti do produljenja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. Nema podataka o reverziji farmakološkog učinka prasugrela, meĎutim, ako je potrebna brza korekcija produljenog vremena krvarenja, moţe se razmotriti transfuzija trombocita i/ili drugih krvnih pripravaka.

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita (izuzev heparina), ATK oznaka: B01AC22

Mehanizam djelovanja / Farmakodinamički učinci

Prasugrel inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita ireverzibilnim vezanjem aktivnog metabolita na ADP receptore tipa P2Y12 na trombocitima. Budući da trombociti sudjeluju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotske bolesti, inhibicija funkcije trombocita moţe rezultirati smanjenjem stope kardiovaskularnih dogaĎaja poput smrti, infarkta miokarda ili moţdanog udara.

Nakon primjene udarne doze od 60 mg prasugrela inhibicija ADP-om potaknute agregacije trombocita nastupa nakon 15 minuta uz 5 µm ADP-a, a nakon 30 minuta uz 20 µm ADP-a. Maksimalna inhibicija ADP-om potaknute agregacije trombocita prasugrelom iznosi 83 % uz 5 µm ADP-a, odnosno 79 % uz 20 µm ADP-a. U oba se slučaja u 89 % zdravih ispitanika i bolesnika sa stabilnom aterosklerozom postiţe najmanje

50 %-tna inhibicija agregacije trombocita unutar sat vremena. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita iskazuje nisku interindividualnu (9 %) i intraindividualnu (12 %) varijabilnost i uz 5 µm i uz

20 µm ADP-a. Prosječna inhibicija agregacije trombocita u stanju dinamičke ravnoteţe iznosila je 74 % uz 5 µm ADP-a, odnosno 69 % uz 20 µm ADP-a. Stanje dinamičke ravnoteţe postignuto je nakon 3 – 5 dana primjene doze odrţavanja od 10 mg prasugrela, kojoj je prethodila udarna doza od 60 mg. U više od 98 % ispitanika tijekom primjene doze odrţavanja postignuta je inhibicija agregacije trombocita od ≥ 20 %.

Agregacija trombocita nakon liječenja se postupno vratila na početne vrijednosti, i to za 7 do 9 dana nakon primjene jednokratne udarne doze prasugrela od 60 mg, odnosno za 5 dana nakon prekida primjene doze odrţavanja u stanju dinamičke ravnoteţe.

Podaci o prebacivanju: nakon primjene klopidogrela u dozi od 75 mg jedanput na dan tijekom 10 dana, 40 zdravih ispitanika prebačeno je na prasugrel u dozi od 10 mg jedanput na dan, s udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Uočena je slična ili jača inhibicija agregacije trombocita uz primjenu prasugrela. Izravnim prebacivanjem na udarnu dozu od 60 mg prasugrela postignut je najbrţi nastup pojačane inhibicije agregacije trombocita. Nakon primjene udarne doze klopidogrela od 900 mg (uz ASK), 56 ispitanika s akutnim koronarnim sindromom liječeno je 14 dana ili prasugrelom u dozi od 10 mg jedanput na dan ili klopidogrelom u dozi od 150 mg jedanput na dan, a nakon toga su tijekom sljedećih 14 dana prebačeni na klopidogrel u dozi od 150 mg odnosno prasugrel u dozi od 10 mg. Veća inhibicija agregacije trombocita primijećena je u bolesnika prebačenih na prasugrel u dozi od 10 mg u odnosu na one liječene klopidogrelom u dozi od 150 mg. U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 276 bolesnika s ACS-om podvrgnutih PCI-ju, prebacivanje s početne udarne doze od 600 mg klopidogrela ili placeba, primijenjene u trenutku primitka u bolnicu prije koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela, primijenjenu u vrijeme perkutane koronarne intervencije, dovelo je do sličnog povećanja inhibicije agregacije trombocita tijekom razdoblja od 72 sata, koliko je trajalo ispitivanje.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Akutni koronarni sindrom (ACS)

U fazi III ispitivanja pod nazivom TRITON usporeĎivao se prasugrel s klopidogrelom, pri čemu su se oba primjenjivala istodobno s ASK-om i drugim standardnim lijekovima. TRITON je bilo multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama s 13 608 uključenih bolesnika. Bolesnici su bolovali od akutnog koronarnog sindroma (ACS) s umjerenim do visokim rizikom za razvoj nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST-spojnice (NSTEMI) ili infarkta miokarda s elevacijom ST-spojnice (STEMI) i bili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).

6261100119796

Bolesnici koji su imali UA/NSTEMI randomizirani su unutar 72 sata od pojave simptoma, a oni koji su imali STEMI u razdoblju izmeĎu 12 sati i 14 dana od pojave simptoma, s tim da je kod svih prethodno utvrĎena anatomija koronarnog krvoţilja. Bolesnike koji su imali STEMI i u kojih je planiran primarni PCI moglo se randomizirati unutar 12 sati od pojave simptoma i bez prethodnog odreĎivanja anatomije koronarnih krvnih ţila. Svim se bolesnicima udarna doza mogla primijeniti bilo kada u razdoblju od randomizacije do sat vremena nakon što je bolesnik napustio salu za kateterizaciju.

Bolesnici su randomizirani da dobivaju prasugrel (udarna doza od 60 mg, a zatim 10 mg jedanput na dan) ili klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg jedanput na dan) te su liječeni tijekom medijana od 14,5 mjeseci (najviše 15 mjeseci uz najmanje 6 mjeseci praćenja nakon liječenja). Bolesnici su dobivali i ASK (75 mg do 325 mg jedanput na dan). Primjena bilo kojeg tienopiridina unutar 5 dana prije uključenja u ispitivanje bila je kriterij za isključenje. Drugi lijekovi poput heparina ili inhibitora GP IIb/IIIa primjenjivani su u skladu s procjenom liječnika. Pribliţno 40 % bolesnika (u svakoj od liječenih skupina) dobivalo je inhibitore GP IIb/IIIa kao potporu PCI-ju (nema podataka o vrsti primijenjenih GP IIb/IIIa inhibitora). Pribliţno 98 % bolesnika (u svakoj od liječenih skupina) dobivalo je antitrombinske lijekove (heparin, heparin niske molekulske teţine, bivalirudin ili druge lijekove) kao izravnu potporu PCI-u.

Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bilo je vrijeme do prve pojave smrti uzrokovane kardiovaskularnim (KV) dogaĎajem, nesmrtonosnog infarkta miokarda (IM) ili nesmrtonosnog moţdanog udara. Analiza kompozitnog ishoda u populaciji svih bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (zdruţene UA/NSTEMI i STEMI kohorte) ovisila je o dokazivanju statističke superiornosti prasugrela u odnosu na klopidogrel u kohorti bolesnika koji su imali UA/NSTEMI (p < 0,05).

Populacija svih bolesnika s ACS-om:

Prasugrel je bio djelotvorniji od klopidogrela u smanjenju broja kompozitnih dogaĎaja primarne mjere ishoda kao i unaprijed definiranih dogaĎaja koji su činili sekundarne mjere ishoda, uključujući trombozu stenta (vidjeti Tablicu 3). Korist od primjene prasugrela vidjela se već u prva 3 dana i trajala je do kraja ispitivanja. Bolja djelotvornost bila je popraćena povećanjem broja značajnih krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U populaciji bolesnika bilo je 92 % bijelaca, 26 % ţena i 39 % osoba u dobi od ≥ 65 godina. Korist od primjene prasugrela bila je neovisna o akutnoj ili dugoročnoj primjeni drugih lijekova za liječenje bolesti srca i krvnih ţila, uključujući heparin ili heparin niske molekulske teţine, bivalirudin, intravensku primjenu inhibitora GP IIb/IIIa, lijekove za sniţavanje lipida, beta-blokatore i inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima. Djelotvornost prasugrela nije ovisila o dozi ASK-a

(75 – 325 mg jedanput na dan). U ispitivanju TRITON nije bila dozvoljena primjena oralnih antikoagulansa, antiagregacijskih lijekova koji nisu bili predmet ispitivanja kao ni kronična primjena NSAIL-a. U populaciji svih bolesnika s ACS-om primjena prasugrela je u usporedbi s primjenom klopidogrela bila povezana s niţom incidencijom smrti zbog KV uzroka, nesmrtonosnog IM-a odnosno nesmrtonosnog moţdanog udara, bez obzira na početne karakteristike poput dobi, spola, tjelesne teţine, geografske regije, primjene inhibitora GP IIb/IIIa i vrste stenta. Korist se primarno temeljila na znatnom smanjenju broja nesmrtonosnih infarkta miokarda (vidjeti Tablicu 3). U ispitanika s dijabetesom uočeno je znatno smanjenje primarne i svih objedinjenih sekundarnih mjera ishoda.

Korist liječenja prasugrelom u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina bila je manja od one u bolesnika u dobi od < 75 godina. Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina imali su povećan rizik od krvarenja, uključujući i ona smrtonosna (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8). Korist od primjene prasugrela bila je primjetnija u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina koji su imali dijabetes, STEMI, povećan rizik od tromboze stenta te onih u kojih su se dogaĎaji ponavljali.

U bolesnika koji su imali TIA-u ili ishemijski moţdani udar više od 3 mjeseca prije početka liječenja prasugrelom nije došlo do smanjenja kompozitne primarne mjere ishoda.

6261100139689

Tablica 3: Bolesnici u kojih je nastupio neki dogaĎaj uključen u mjeru ishoda u primarnoj analizi ispitivanja TRITON

960424-5077304 DogaĎaji uključeni u mjeru ishoda Prasugrel + ASK Klopidogrel + ASK Omjer hazarda (HR) (95 % CI) p-vrijednost Svi bolesnici s akutnim koronarnim sindromom (N = 6813) % (N = 6795) % 0,812 (0,732; 0,902) < 0,001 Kompozitni dogaĎaji iz primarne mjere ishoda smrt zbog kardiovaskularnog (KV) uzroka, nesmrtonosni IM ili nesmrtonosni moţdani udar 9,4 11,5 Pojedinačni dogaĎaji iz primarne mjere ishoda smrt zbog KV uzroka 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307 nesmrtonosni IM 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) < 0,001 nesmrtonosni moţdani udar 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930 UA/NSTEMI Kompozitni dogaĎaji iz primarne mjere ishoda (N = 5044) % (N = 5030) % smrt zbog KV uzroka, nesmrtonosni IM ili nesmrtonosni moţdani udar 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002 smrt zbog KV uzroka 1,8 1,8 0,979 (0,732; 1,309) 0,885 nesmrtonosni IM 7,1 9,2 0,761 (0,663; 0,873) < 0,001 nesmrtonosni moţdani udar 0,8 0,8 0,979 (0,633; 1,513) 0,922 STEMI Kompozitni dogaĎaji iz primarne mjere ishoda (N = 1769) % (N = 1765) % smrt zbog KV uzroka, nesmrtonosni IM ili nesmrtonosni moţdani udar 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019 smrt zbog KV uzroka 2,4 3,3 0,738 (0,497; 1,094) 0,129 nesmrtonosni IM 6,7 8,8 0,746 (0,588; 0,948) 0,016 nesmrtonosni moţdani udar 1,2 1,1 1,097 (0,590; 2,040) 0,770

U populaciji svih bolesnika s ACS-om analiza svake od sekundarnih mjera ishoda pokazala je značajnu korist (p < 0,001) od primjene prasugrela u odnosu na klopidogrel. Obuhvaćene su sljedeće sekundarne mjere ishoda: dokazana odnosno vjerojatna tromboza stenta na kraju ispitivanja (0,9 % u odnosu na 1,8 %; omjer hazarda (engl. Hazard Ratio, HR): 0,498; CI: 0,364; 0,683); smrt zbog KV uzroka, nesmrtonosni IM ili hitna revaskularizacija ciljne krvne ţile do 30. dana (5,9 % u odnosu na 7,4 %; HR: 0,784; CI: 0,688; 0,894); smrt zbog bilo kojeg uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili nesmrtonosni moţdani udar do završetka ispitivanja (10,2 % u odnosu na 12,1 %; HR: 0,831; CI: 0,751; 0,919); smrt zbog KV uzroka, nesmrtonosni IM, nesmrtonosni moţdani udar ili ponovna hospitalizacija zbog srčanog ishemijskog dogaĎaja do završetka ispitivanja (11,7 % u odnosu na 13,8 %; HR: 0,838; CI: 0,762; 0,921). Analiza smrti zbog bilo kojeg uzroka nije pokazala značajnu razliku izmeĎu prasugrela i klopidogrela u populaciji svih bolesnika s ACS-om (2,76 % u odnosu na 2,90 %), u populaciji bolesnika koji su imali UA/NSTEMI (2,58 % u odnosu na 2,41 %) kao ni u populaciji bolesnika koji su imali STEMI (3,28 % u odnosu na

4,31 %).

Primjena prasugrela bila je povezana s 50 %-tnim smanjenjem broja tromboza stenta tijekom razdoblja praćenja od 15 mjeseci. Smanjenje broja tromboza stenta kod primjene prasugrela opaţeno je i u ranoj fazi liječenja kao i nakon više od 30 dana, a odnosilo se kako na čiste metalne tako i na stentove koji izlučuju

6261100107307lijek.

U analizi bolesnika koji su preţivjeli ishemijski dogaĎaj uočena je povezanost prasugrela sa smanjenjem incidencije naknadnog razvoja dogaĎaja obuhvaćenih primarnim ishodom (7,8 % kod primjene prasugrela u odnosu na 11,9 % kod primjene klopidogrela).

Iako je broj krvarenja bio povećan uz primjenu prasugrela, rezultati analize kompozitnih ishoda koji su uključivali smrt zbog bilo kojeg uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moţdani udar i značajno krvarenje (prema TIMI) nevezano uz CABG govorili su u prilog prasugrela u usporedbi s klopidogrelom (HR: 0,87; 95 % CI: 0,79 do 0,95; p = 0,004). U ispitivanju TRITON na svakih je 1000 bolesnika liječenih prasugrelom broj bolesnika s infarktom miokarda bio manji za 22, dok se broj onih sa značajnim krvarenjem (prema TIMI) nevezanim uz CABG povećao za 5 u usporedbi s bolesnicima liječenima klopidogrelom.

Rezultati farmakodinamičkih/farmakogenomskih ispitivanja provedenih u 720 bolesnika azijskog podrijetla s ACS-om podvrgnutih PCI-u pokazali su da prasugrel dovodi do višeg stupnja inhibicije trombocita nego klopidogrel te da udarna doza prasugrela od 60 mg i doza odrţavanja od 10 mg predstavljaju primjeren reţim doziranja za bolesnike azijskog podrijetla koji imaju najmanje 60 kg i mlaĎi su od 75 godina (vidjeti dio 4.2).

U 30-mjesečnom ispitivanju (TRILOGY-ACS) s 9326 bolesnika koji su imali UA/NSTEMI ACS liječen bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost kompozitne mjere ishoda, koja je uključivala kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moţdani udar, u usporedbi s klopidogrelom. Stope značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima (uključujući po ţivot opasna, smrtonosna i intrakranijalna krvarenja) bile su slične u bolesnika liječenih prasugrelom i onih liječenih klopidogrelom. Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina ili oni čija je tjelesna teţina manja od 60 kg (N = 3022) randomizirani su u skupinu koja je dobivala prasugrel u dozi od 5 mg. Kao i u bolesnika u dobi od < 75 godina i onih tjelesne teţine ≥ 60 kg koji su uzimali dozu prasugrela od 10 mg, nije primijećena razlika izmeĎu prasugrela u dozi od 5 mg i klopidogrela u dozi od 75 mg kada su u pitanju kardiovaskularni ishodi. Stope značajnih krvarenja bile su slične u bolesnika liječenih prasugrelom u dozi od 5 mg i onih liječenih klopidogrelom u dozi od 75 mg. Prasugrel u dozi od 5 mg imao je jači antitrombocitni učinak od klopidogrela u dozi od

75 mg. Prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina te u bolesnika tjelesne teţine < 60 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

U 30-dnevnom ispitivanju (ACCOAST) u 4033 bolesnika s NSTEMI-jem i povišenim razinama troponina, koji su bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji, a zatim i perkutanoj koronarnoj intervenciji, unutar 2 do 48 sati nakon randomizacije, ispitanici koji su dobili udarnu dozu prasugrela od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije te zatim udarnu dozu od 30 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije

(n = 2037) imali su povećan rizik od krvarenja nevezanog za CABG tijekom postupka, a nisu imali nikakve dodatne koristi u odnosu na bolesnike koji su dobili udarnu dozu od 60 mg u vrijeme perkutane koronarne intervencije (n = 1996). Konkretno, u ispitanika koji su dobili prasugrel prije koronarne angiografije, prasugrel tijekom 7 dana nakon randomizacije nije znatno smanjio učestalost kompozitne mjere ishoda, koja je uključivala kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda, moţdani udar, hitnu revaskularizaciju ili hitno liječenje inhibitorom glikoproteina IIb/IIIa, u usporedbi s bolesnicima koji su primili cijelu udarnu dozu prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Nadalje, stopa ključnog cilja za sigurnost primjene – svih značajnih krvarenja prema TIMI kriterijima (vezanih i nevezanih uz CABG) tijekom 7 dana nakon randomizacije u svih liječenih ispitanika bila je znatno veća u ispitanika koji su dobili prasugrel prije koronarne angiografije nego u bolesnika koji su dobili cijelu udarnu dozu prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Stoga, u bolesnika s UA-om/NSTEMI-jem, u kojih se koronarna angiografija provodi unutar 48 sati nakon primitka u bolnicu, udarna doza mora se dati u vrijeme perkutane koronarne intervencije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

6261100293896Ispitivanje TADO bilo je ispitivanje faze III u kojem se ispitivala primjena prasugrela (n = 171) naspram placeba (n = 170) za smanjenje vazookluzivne krize u bolesnika s anemijom srpastih stanica u dobi od 2 do

manje od 18 godina. Ispitivanjem se nije postigla nijedna od primarnih ni sekundarnih mjera ishoda. Sveukupno nisu utvrĎeni novi sigurnosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji bolesnika.

Prasugrel je predlijek i brzo se metabolizira in vivo u jedan aktivni i više neaktivnih metabolita. Izloţenost aktivnom metabolitu (AUC) pokazuje umjerenu do malu interindividualnu (27 %) i intraindividualnu (19 %) varijabilnost. Farmakokinetika prasugrela slična je u zdravih ispitanika, bolesnika sa stabilnom aterosklerozom i bolesnika podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Apsorpcija

Apsorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, a vršna koncentracija (Cmax) aktivnog metabolita u plazmi postiţe se za otprilike 30 minuta. Izloţenost (AUC) aktivnom metabolitu povećava se razmjerno dozi unutar terapijskog raspona. U ispitivanju zdravih ispitanika punomastan, visokokaloričan obrok nije utjecao na AUC aktivnog metabolita, ali je njegov Cmax smanjen za 49 %, a vrijeme do nastupa Cmax (Tmax) produljeno s 0,5 na 1,5 sati. Prasugrel se u ispitivanju TRITON primjenjivao neovisno o obroku. Stoga se prasugrel moţe davati neovisno o obroku, no primjena udarne doze prasugrela natašte moţe omogućiti najbrţi nastup djelovanja (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Aktivni metabolit vezuje se na humani serumski albumin (u puferiranoj otopini od 4 %) u omjeru od 98 %.

Biotransformacija

Prasugrel nije detektiran u plazmi nakon peroralne primjene. On se u tankom crijevu vrlo brzo hidrolizira u tiolakton, koji se potom u jednom koraku, pomoću citokroma P450 – preteţito CYP3A4 i CYP2B6, a u manjoj mjeri CYP2C9 i CYP2C19 – pretvara u aktivni metabolit. Aktivni metabolit se S-metilacijom ili konjugacijom s cisteinom dalje metabolizira u dva neaktivna spoja.

U zdravih ispitanika, bolesnika sa stabilnom aterosklerozom i bolesnika s ACS-om koji su primali prasugrel nisu zabiljeţeni značajni učinci genetskih varijacija na CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19 na farmakokinetiku prasugrela odnosno na njegov učinak na inhibiciju agregacije trombocita.

Eliminacija

Pribliţno 68 % doze prasugrela izlučuje se mokraćom, a 27 % fecesom u obliku neaktivnih metabolita. Pribliţno poluvrijeme eliminacije aktivnog metabolita iz plazme iznosi 7,4 sata (raspon 2 – 15 sati).

Farmakokinetika u posebnim populacijama Starije osobe

U ispitivanju zdravih ispitanika u dobi izmeĎu 20 i 80 godina dob nije značajno utjecala na farmakokinetiku prasugrela ni njegovu inhibiciju agregacije trombocita. U velikom kliničkom ispitivanju faze III prosječna procijenjena izloţenost (AUC) aktivnom metabolitu bila je 19 % veća u vrlo starih bolesnika (≥ 75 godina) u usporedbi s ispitanicima u dobi od < 75 godina. Prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina zbog mogućeg rizika od krvarenja u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrijednost AUC-a aktivnog metabolita u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina liječenih prasugrelom u dozi od 5 mg bila je pribliţno dvostruko niţa nego u bolesnika u dobi od < 65 godina liječenih prasugrelom u dozi od 10 mg, dok je antitrombocitni učinak doze od 5 mg bio manji, ali ne i inferioran u odnosu na dozu od 10 mg.

Oštećenje jetre

6261100301901Nije potrebno prilagoĎavati dozu u osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita bile su slične u

ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Nisu ispitivane farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Prasugrel se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4. 3).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike u terminalnoj fazi bubreţne bolesti. Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita slične su u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije 30 < 50 ml/min/1,73 m2) i zdravih ispitanika. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita bila je slična i u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti kojima je potrebna hemodijaliza u usporedbi sa zdravim ispitanicima, iako je u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti Cmax aktivnog metabolita bio 51 % niţi, a AUC 42 % niţi.

Tjelesna težina

Prosječna izloţenost (AUC) aktivnom metabolitu prasugrela pribliţno je 30 do 40 % veća u zdravih ispitanika i bolesnika tjelesne teţine < 60 kg u usporedbi s onima čija je teţina ≥ 60 kg.

Prasugrel treba primjenjivati uz oprez u bolesnika tjelesne teţine < 60 kg zbog mogućeg rizika od krvarenja u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici sa stabilnom aterosklerozom srednja vrijednost AUC-a aktivnog metabolita u bolesnika tjelesne teţine < 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 5 mg bila je 38 % niţa nego u bolesnika tjelesne teţine ≥ 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 10 mg, dok je antitrombocitni učinak doze od 5 mg bio sličan učinku doze od 10 mg.

Etničko podrijetlo

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima nakon korekcije za tjelesnu teţinu AUC aktivnog metabolita bio je pribliţno 19 % veći u ispitanika kineskog, japanskog i korejskog podrijetla nego u bijelaca, što je uglavnom bilo povezano s većom izloţenošću u Azijata tjelesne teţine < 60 kg. Nema razlike u izloţenosti izmeĎu kineskih, japanskih i korejskih ispitanika. Izloţenost u ispitanika afričkog i latinoameričkog podrijetla slična je kao u bijelaca. Ne preporučuje se prilagoĎavati dozu samo s obzirom na etničko podrijetlo.

Spol

U zdravih ispitanika i bolesnika farmakokinetika prasugrela slična je u muškaraca i ţena.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti. U nekliničkim ispitivanjima zapaţeni su učinci samo pri izloţenosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Toksikološka ispitivanja embrio-fetalnog razvoja na štakorima i kunićima nisu ukazala na malformacije povezane s primjenom prasugrela. Pri vrlo visokim dozama (> 240 puta većima od preporučene dnevne doze odrţavanja u ljudi na temelju mg/m2) koje su imale učinak na maternalnu tjelesnu teţinu i/ili unos hrane, zabiljeţeno je malo smanjenje tjelesne teţine potomaka (u odnosu na kontrolnu skupinu). U istraţivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, davanje lijeka majci nije imalo učinka na razvoj ponašanja niti na reproduktivni razvoj potomaka pri dozama koje su dovele do 240 puta veće izloţenosti od one koja se postiţe u ljudi kod primjene preporučene dnevne doze odrţavanja (na temelju mg/m2).

U dvogodišnjem istraţivanju na štakorima, uz izloţenost prasugrelu koja je bila i do 75 puta veća od

preporučene terapijske izloţenosti u ljudi (na temelju izloţenosti aktivnom i glavnim cirkulirajućim metabolitima u plazmi), nije uočena pojava tumora povezana s primjenom lijeka. Incidencija tumora (hepatocelularnih adenoma) bila je povećana u miševa koji su dvije godine bili izloţeni visokim dozama (> 75 puta veća izloţenost nego u ljudi), ali se to smatralo posljedicom enzimske indukcije izazvane prasugrelom. Specifična povezanost tumora jetre i lijekom izazvane indukcije enzima u glodavaca dobro je dokumentirana u literaturi. Povećanje broja tumora jetre uz primjenu prasugrela u miševa ne smatra se relevantnim rizikom za ljude.

Jezgra tablete: krospovidon, vrsta A laktoza hidrat karmelozanatrij, umreţena celuloza, mikrokristalična saharoza stearat, vrsta III

Film ovojnica: hipromeloza laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin

ţeljezov oksid, crveni (E172) (samo filmom obloţene tablete 10 mg) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

talk

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Tosynal tablete pakirane su u aluminij/aluminij blistere. Dostupne su kutije koje sadrţe 30 tableta u blisterima.

Nema posebnih zahtjeva.

Tosynal, koji sadrži djelatnu tvar prasugrel, pripada skupini lijekova koji se nazivaju antitrombocitni lijekovi. Trombociti (krvne pločice) su vrlo male stanice koje cirkuliraju u krvi. Kad doĎe do oštećenja krvne žile, primjerice ako se porežete, trombociti se nakupljaju i pomažu da se stvori krvni ugrušak (tromb). Zato su trombociti neophodni za zaustavljanje krvarenja. Stvore li se ugrušci unutar otvrdnute krvne žile, primjerice u arteriji, oni mogu biti vrlo opasni jer mogu prekinuti opskrbu krvlju i tako prouzročiti srčani udar (infarkt miokarda), moždani udar ili smrt. Ugrušci u arterijama koje opskrbljuju srce krvlju takoĎer mogu smanjiti dotok krvi, uzrokujući nestabilnu anginu (jaku bol u prsnom košu).

Tosynal sprječava nakupljanje trombocita te tako smanjuje vjerojatnost nastanka krvnog ugruška.

Liječnik Vam je propisao Tosynal jer ste već imali srčani udar ili nestabilnu anginu te ste liječeni postupkom kojim se otvaraju začepljene srčane arterije. Možda Vam je ugraĎen i jedan ili više stentova, koji osiguravaju da začepljene ili sužene arterije koje opskrbljuju srce krvlju ostanu prohodne. Tosynal smanjuje vjerojatnost ponovnog srčanog udara, moždanog udara ili smrti kao posljedice nekog od tih aterotrombotskih dogaĎaja. Liječnik će Vam propisati i acetilsalicilatnu kiselinu (npr. aspirin) kao drugi

antitrombocitni lijek.

).

Što prije obavijestite liječnika ako primijetite neki od sljedećih simptoma:

 krv u mokraći;

 krvarenje iz završnog dijela debelog crijeva (rektuma), krv u stolici ili crnu stolicu;  krvarenje koje ne možete zaustaviti, npr. iz posjekotine.

Sve to mogu biti znakovi krvarenja, koje je najčešća nuspojava liječenja lijekom Tosynal. Iako se dogaĎa manje često, jako krvarenje može ugrožavati život.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  krvarenje u želucu ili crijevima

 krvarenje na mjestu uboda iglom  krvarenje iz nosa

 kožni osip

 male crvene modrice na koži (ekhimoze)  krv u mokraći

 hematomi (potkožna krvarenja na mjestu davanja injekcije ili krvarenja u mišić koja uzrokuju oticanje)

 niska razina hemoglobina ili malen broj crvenih krvnih stanica (anemija)  stvaranje modrica

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 alergijska reakcija (osip, svrbež, oticanje usana/jezika ili nedostatak zraka)  spontana krvarenja iz oka, rektuma, desni ili oko unutarnjih organa u trbuhu  krvarenje nakon operacije

 iskašljavanje krvi  krv u stolici

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  nizak broj krvnih pločica

 potkožni hematom (potkožno krvarenje koje uzrokuje oticanje)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza lijeka Tosynal je 10 mg na dan. Liječenje ćete započeti jednokratnom dozom od 60 mg. Ako imate manje od 60 kg ili ste stariji od 75 godina, doza lijeka Tosynal iznosi 5 mg na dan.

Liječnik će Vam takoĎer reći da uzimate acetilsalicilatnu kiselinu i reći Vam točno koju dozu trebate uzimati (obično izmeĎu 75 mg i 325 mg na dan).

Tosynal možete uzimati s hranom ili bez nje. Uzmite dozu svakoga dana približno u isto vrijeme. Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti.

Važno je da obavijestite svog liječnika, stomatologa i ljekarnika da uzimate Tosynal.

Ako uzmete više lijeka Tosynal nego što ste trebali

Odmah se javite svom liječniku ili idite u bolnicu jer postoji rizik od jakog krvarenja. Pokažite liječniku pakiranje lijeka Tosynal.

Ako ste zaboravili uzeti Tosynal

Ako ste propustili predviĎenu dnevnu dozu, uzmite Tosynal kad se sjetite. Ako niste uzeli Tosynal tijekom cijelog dana, samo nastavite s uobičajenom dozom sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Tosynal

Nemojte prestati uzimati Tosynal bez savjetovanja s liječnikom. Ako prerano prestanete uzimati Tosynal, rizik od srčanog udara može biti povećan.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite neki od sljedećih simptoma:

 iznenadnu utrnulost ili slabost u ruci, nozi ili na licu, osobito ako je zahvaćena samo jedna strana

tijela;

 iznenadnu smetenost, otežano govorenje ili razumijevanje drugih osoba;  iznenadne poteškoće pri hodanju ili gubitak ravnoteže ili koordinacije;

 iznenadnu omaglicu ili iznenadnu jaku glavobolju bez jasnog uzroka.

Sve to mogu biti znakovi moždanog udara. Moždani udar manje je česta nuspojava lijeka Tosynal u bolesnika koji ranije nisu imali moždani udar ni tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

Isto tako, odmah se obratite liječniku ako primijetite neke od sljedećih simptoma:

 vrućicu i potkožne modrice koje se mogu pojaviti kao okrugle, crvene točkice veličine vrška pribadače, a mogu, ali ne moraju, biti popraćene neobjašnjivim izrazitim umorom, smetenošću, žutilom kože ili očiju (žutica) (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako L M E D

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tosynal sadrži

- Djelatna tvar je prasugrel.

Tosynal 5 mg: jedna tableta sadrži 5 mg prasugrela.

Tosynal 10 mg: jedna tableta sadrži 10 mg prasugrela.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: krospovidon vrste A, laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, mikrokristalična

celuloza, saharoza stearat vrste III.

Film ovojnica: hipromeloza, laktoza hidrat, titanijev dioksid (E171), triacetin, crveni željezov

oksid (E172) (samo 10 mg filmom obložene tablete), žuti željezov oksid (E172) i talk.

Kako Tosynal izgleda i sadržaj pakiranja

Tosynal 5 mg: žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „F1” na jednoj strani, dimenzija 10,55 x 5,35 mm.

Tosynal10 mg: narančaste, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „F2” na jednoj strani, dimenzija 13,25 x 6,75 mm.

Tosynal tablete pakirane su u aluminij/aluminij blistere. Dostupne su kutije koje sadrže 30 tableta u blisterima.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče, Slovenija Tel: +386 1 300 42 90

Fax: +386 1 300 42 91 e-mail: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Tosynal 5 mg filmom obložene tablete

Tosynal 10 mg filmom obložene tablete

Bugarska Tosynal 5 mg film-coated tablets

Tosynal 10 mg film-coated tablets

Slovenija Tosynal 5 mg filmsko obložene tablete

Tosynal 10 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2020.