Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tablete

Tolutris je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika čiji je tlak adekvatno kontroliran telmisartanom/hidroklorotiazidom koji se uzimaju kao dvokomponentni lijek i amlodipinom kao jednokomponentnom formulacijom, koji se daju istodobno u istoj dozi kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta navedene jačine. Ovaj lijek nije prikladan za početnu terapiju.

Prije prelaska na Tolutris bolesnike je potrebno kontrolirati stabilnim dozama sva tri antihipertenziva koja se uzimaju istodobno. Doza se treba temeljiti na dozama pojedinačnih komponenti u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promjena doziranja, potrebno ju je provesti titracijom individualnih komponenata kombinacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Tolutris je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3). Iako je iskustvo s kombinacijom telmisartana/hidroklorotiazida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega skromno, ništa ne upućuje na bubrežne nuspojave, pa se smatra da prilagodba doze nije potrebna. Savjetuje se povremeno praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega, stoga se preporučuje normalno doziranje. Telmisartan i amlodipin se ne odstranjuju dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Tolutris je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, doza ne smije premašiti 40/5/12,5 mg jednom dnevno.

Tiazide treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4). Potreban je oprez pri povećanju doze amlodipina. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja jetre.

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Tolutrisa u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu utvrĎene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tolutris tablete su namijenjene za peroralnu primjenu i treba ih uzimati s tekućinom, s ili bez hrane.

6049264149218

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je hidroklorotiazid derivat sulfonamida).

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). - Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

- Teško oštećenje funkcije jetre.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, anurija). - Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

- Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Hemodinamski nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

- Opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja).

Istodobna primjena lijeka Tolutris s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Primjena blokatora receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u trudnoći. Osim kada se nastavak terapije blokatorima receptora angiotenzina II smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrĎen profil sigurnosti u primjeni tijekom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se trenutno prekinuti i, prema potrebi, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Tolutris se ne smije davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. U takvih se bolesnika očekuje smanjeni jetreni klirens za telmisartan.

Nadalje, Tolutris se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom na to da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu precipitirati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s lijekom Tolutris u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije produženo je poluvrijeme eliminacije amlodipina, a AUC vrijednosti su više. Potreban je oprez pri povećanju doze amlodipina.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih blokatorima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene blokatora receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje funkcije bubrega i presaĎen bubreg

6049264308339Tolutris se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo u pogledu primjene lijeka Tolutris u bolesnika s

nedavno presaĎenim bubregom. Iskustvo s lijekom Tolutris je skromno u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom.

Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Bolesnici s deplecijom volumena i/ili natrija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija zbog snažne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja, pogotovo deplecija volumena i/ili natrija, moraju se korigirati prije primjene lijeka Tolutris. Uz primjenu hidroklorotiazida uočeni su izolirani slučajevi hiponatremije praćene neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

U bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija ovise uglavnom o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili oni s postojećom bubrežnom bolesti, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili rijetko akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Tolutris.

Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je poseban oprez u bolesnika koji pate od aortalne i mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok u dijabetičkih bolesnika podvrgnutih inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se u ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagoĎavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom; meĎutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u lijeku Tolutris, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. Može doći do pojave hiperuricemije ili precipitacije manifestnog gihta u pojedinih bolesnika liječenih tiazidima.

Neravnoteža elektrolita

6049264308657Kao u svih bolesnika liječenih diureticima mora se periodično odreĎivati serumske elektrolite u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeĎ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

- Hipokalemija

Iako se hipokalemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može reducirati hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalemije veći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika koji su imali snažnu diurezu, u onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i u bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

- Hiperkalemija

Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT1) putem telmisartanske komponente ovog lijeka, može doći do pojave hiperkalemije. Iako klinički značajna hiperkalemija nije zabilježena uz Tolutris, rizični faktori za razvoj hiperkalemije uključuju bubrežnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca, te dijabetes melitus. Ako se uz Tolutris istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij, potreban je dodatan oprez (vidjeti dio 4.5).

- Hipokloremična alkaloza

Deficit klorida je općenito blag te obično ne zahtijeva liječenje.

- Hiperkalcemija

Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom te izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisustva poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

- Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike

Kao i kod svih drugih blokatora receptora angiotenzina II, telmisartan je očigledno manje učinkovit kod snižavanja krvnog tlaka u ljudi crne rase nego u ljudi koji nisu crne rase, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih razina renina kod populacije crne rase s hipertenzijom.

Ishemijska bolest srca

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Općenito

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u bolesnika s ili bez anamneze alergija ili bronhijalne astme, ali su izglednije u bolesnika s takvom anamnezom. Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno je s primjenom tiazidskih diuretika, uključujući hidroklorotiazid.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako doĎe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Efuzija žilnice, akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta

6049264308773Lijekovi koji sadrže sulfonamid i derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolaznom akutnom miopijom i akutnim

glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutan nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a karakteristično je da se pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je prekid primjene hidroklorotiazida što je prije moguće. Može doći do potrebe razmatranja promptnih medicinskih ili kirurških liječenja, ako se intraokularni tlak ne kontrolira. Rizični faktori za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak (vidjeti dio 4.8). Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tolutris i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Bolesnici sa zatajivanjem srca

U liječenju bolesnika sa zatajivanjem srca neophodan je oprez. U dugotrajnom, placebo-kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajivanjem srca (NYHA stupanj III i IV), prijavljena incidencija plućnog edema bila je viša u skupini bolesnika liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je dobivala placebo. Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, s obzirom na to da mogu povećati rizik od kardiovaskularnih dogaĎaja i smrti.

Laktoza i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Povezano s telmisartanom i hidroklorotiazidom

Litij

Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin. Rijetki slučajevi takoĎer su zabilježeni uz blokatore receptora angiotenzina II (uključujući Tolutris). Istodobna primjena litija i lijeka Tolutris se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.

6049264148699

Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbonoksolon, penicilin G natrij, salicilatna kiselina i derivati). Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak hidroklorotiazida na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).

Jodirana kontrastna sredstva

U slučaju dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik od akutnog zatajenja funkcije bubrega, naročito tijekom primjene visokih doza jodiranih kontrastnih sredstava. Prije primjene jodiranog sredstva nužna je rehidracija.

Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin ili drugi lijekovi kao što je heparinnatrij).

Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu, te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG kada se Tolutris uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.

- skupina Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

- skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

- ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupima aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja telmisartanom potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s povećanom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)

Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

6049264309260Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s hidroklorotiazidom.

60492649817100

Kolestiramin i kolestipol smole

Apsorpcija hidroklorotiazida narušava se prisustvom smola anionske izmjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doza, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu reducirati diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika te antihipertenzivni učinak blokatora receptora angiotenzina II.

U pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena blokatora receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju, istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja, do 2,5 puta, u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može se smanjiti.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)

Učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja može se potencirati hidroklorotiazidom.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijeve soli

Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji štede kalcij (npr. terapija vitaminom D), mora se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagoĎavati dozu kalcija.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida može se pojačati tiazidima.

Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu reducirati renalnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće potenciranje hipotenzivnih učinaka svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući telmisartan, sa sljedećim lijekovima: baklofen, amifostin.

Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati alkoholom, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.

Povezano s amlodipinom

8

60492649817100

Utjecaj drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povisiti izloženost amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji u starijih osoba. Stoga može biti potreban klinički nadzor i prilagoĎavanje doze.

CYP3A4 induktori: Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa, jer se u nekih bolesnika može povećati bioraspoloživost dovodeći do pojačanog djelovanja na snižavanje krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija): U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps u povezanosti s hiperkalemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala (kao što je amlodipin) u bolesnika koji su podložni malignoj hipertermiji te u liječenju maligne hipertermije.

Učinak amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na sniženje krvnoga tlaka doprinose učincima na sniženje krvnoga tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istodobne primjene s amlodipinom potrebno je pratiti razine takrolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Klaritromicin: Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo promatranje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje zajedno s klaritromicinom.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin u monoterapiji. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

9

60492649817100

Trudnoća

Tolutris je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Tolutris se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a može se koristiti samo ako nema sigurnije alternative i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus (vidjeti dio 4.4).

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kombinacije telmisartana i hidroklorotiazida u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki dokaz, s obzirom na rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; meĎutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku uz blokatore receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utemeljen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, prema potrebi, početi sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji blokatorima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, kašnjenje osifikacije lubanje) kao i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako doĎe do izloženosti blokatorima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale blokatore receptora angiotenzina II moraju se pažljivo promatrati radi hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo uz hidroklorotiazid tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dostatne. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju, te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u esencijalnoj hipertenziji u trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.

Nije utvrĎena sigurnost primjene amlodipina u trudnica. U ispitivanjima na životinjama, pri visokim dozama je zabilježena reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ne preporučuje se primjena lijeka Tolutris tijekom dojenja. Alternativno liječenje s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja ima prednost, osobito tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščadi.

Ne postoje dostupni podaci o primjeni telmisartana tijekom dojenja.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka.

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni učinci telmisartana i hidroklorotiazida na mušku i žensku plodnost.

U nekih su bolesnika, koji su liječeni blokatorima kalcijevih kanala, opisane reverzibilne biokemijske promjene u glavama spermatozoida. Nedostatni su klinički podaci u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima su opisane nuspojave koje su utjecale na plodnost u muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Tolutris može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod uzimanja lijeka Tolutris mogu se povremeno pojaviti omaglica, sinkopa ili vrtoglavica. Ako bolesnik koji uzima Tolutris pati od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, sposobnost reagiranja može biti narušena.

Ako u bolesnika nastaju takvi štetni dogaĎaji, onda moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja su somnolencija, omaglica, glavobolja, palpitacije, navale crvenila, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su klasificirane po učestalosti koristeći sljedeću podjelu: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

900988951809160492649817100

894892-2555225edem vrlo često umor često slabost manje često Pretrage povišena mokraćna kiselina u krvi manje često rijetko povišen kreatinin u krvi rijetko manje često povišena kreatin fosfokinaza u krvi rijetko rijetko povišeni jetreni enzimi rijetko rijetko vrlo rijetko3 snižen hemoglobin rijetko povećana tjelesna težina, smanjena tjelesna težina manje često 1 Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. 2 Za dodatne informacije pogledajte odlomke u nastavku.

a Nuspojave su se pojavljivale sa sličnom učestalošću u bolesnika koji su uzimali placebo i bolesnika koji su liječeni telmisartanom. Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih uz telmisartan (41,4%) obično je bila usporediva s onom uz placebo (43,9%) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Gore navedene nuspojave prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih telmisartanom zbog hipertenzije ili u bolesnika u dobi od 50 ili više godina s visokim rizikom od kardiovaskularnih dogaĎaja.

Opis odabranih nuspojava

Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre

Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva u razdoblju nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se meĎu japanskom populacijom. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS, primijećena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom. DogaĎaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (takoĎer vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su iz iskustva tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, a vremenski su povezani s unosom telmisartana. MeĎutim, uzročno-posljedična veza nije utvrĎena.

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu upotrebe hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1).

Intestinalni angioedem

Nakon primjene blokatora receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325715Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

15

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi predoziranja telmisartanom u ljudi. Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem amlodipinom u ljudi.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija; takoĎer su prijavljeni omaglica povezana s bradikardijom, povraćanje, povišene razine serumskog kreatinina i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje hidroklorotiazidom je povezano s deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili odreĎenih antiaritmika. Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje amlodipinom moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju i refleksnu tahikardiju. S amlodipinom su zabilježeni i slučajevi značajne i vjerojatno produljene sustavne hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Telmisartan i amlodipin se ne uklanjaju hemodijalizom. Stupanj do kojeg se hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom nije utvrĎen.

Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Potrebno je pomno pratiti bolesnikovu srčanu i respiratornu funkciju, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja do 2 sata nakon primjene. Serumski elektroliti i kreatinin moraju se učestalo pratiti te posebno obratiti pozornost na volumen cirkulirajuće tekućine i izlučivanje urina. Ako doĎe do pojave hipotenzije, bolesnik se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena mora biti trenutna. Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može pomoći u suzbijanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; Antagonisti angiotenzina II, ostale kombinacije; ATK oznaka: C09DX08.

Tolutris je kombinacija antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana, inhibitora dotoka kalcijevih iona, amlodipina i tiazidnog diuretika, hidroklorotiazida.

Mehanizam djelovanja

60492641595597Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan blokator receptora podtipa 1 angiotenzina II (AT1). Telmisartan izmješta angiotenzin II s vrlo velikim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelomičnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru. Telmisartan selektivno veže AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti učinak njihove moguće prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije se vrijednosti povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju putem telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takoĎer degradira bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje

nuspojava posredovanih bradikininom.

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona iz skupine dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila.

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi imaju učinak na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući ekskreciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata urinom, te smanjenjem kalija u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sustava renin-angiotenzin-aldosteron, istodobna primjena telmisartana ima tendenciju vraćanja gubitka kalija povezanog s ovim diureticima.

Farmakodinamički učinci

Telmisartan u dozi od 80 mg primijenjen u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti inhibira povišenje krvnog tlaka uzrokovano angiotenzinom II. Inhibitorni učinak se održava tijekom 24 sata i može se izmjeriti i do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja i održava se tijekom dugotrajnog liječenja. Anihipertenzivni učinak zadržava se neprekidno tijekom 24 sata nakon doziranja što uključuje i posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kao što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka. Ovo je potvrĎeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom učinku i neposredno prije sljedeće doze (omjer izmeĎu najnižih i vršnih vrijednosti neprekidno iznad 80% nakon doza od 40 mg i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim studijama).

U bolesnika s hipertenzijom telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak bez utjecaja na puls. Antihipertenzivna djelotvornost telmisartana usporediva je s djelotvornošću drugih lijekova koji spadaju u druge skupine antihipertenziva (dokazano u kliničkim studijama koje usporeĎuju telmisartan s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj (rebound) hipertenziji. Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža u bolesnika liječenih telmisartanom nego u onih koji su liječeni inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima u kliničkim ispitivanjima koja su izravno usporeĎivala ova dva antihipertenzivna liječenja.

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza amlodipina na dan osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka (i u ležećem i u uspravnom položaju) tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog sporog nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom. Amlodipin nije povezan ni s kakvim nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama u vrijednostima lipida plazme, te je stoga prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Početak diureze javlja se za 2 sata od primjene hidroklorotiazida, dok vršni učinak postiže nakon otprilike 4 sata, a samo djelovanje traje oko 6-12 sati.

Klinička djelotvornost i sigurnost trostruke kombinacije

U ispitivanju (n=393) koje je procjenjivalo učinkovitost i sigurnost telmisartana 80 mg/amlodipina 5 mg/hidroklorotiazida 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) u liječenju hipertenzije koja nije kontrolirana telmisartanom 80 mg/amlodipinom 5 mg (TA 80/5 mg), bolesnici s trajno povišenim krvnim tlakom

prošli su dvostruko slijepo razdoblje u trajanju od 8 tjedana. Oni koji nisu postigli cilj u razdoblju od 6 tjedana od uvoĎenja terapije nasumično su rasporeĎeni ili u TAH 80/5/12,5 mg ili u TA 80/5 mg skupinu. Nakon 8 tjedana liječenja skupina s trostrukom kombinacijom pokazala je značajno veće prilagoĎeno srednje smanjenje DKT-a (dijastoličkog krvnog tlaka) i SKT-a (sistoličkog krvnog tlaka)

u sjedećem položaju u usporedbi sa skupinom s dvostrukom kombinacijom, s razlikom od -3,9 mmHg (95% CI: -5,3 do -2,4; P<0,0001), odnosno -5,3 mmHg (95 CI: -7,6 do -3,1; P<0,000l).

U drugom ispitivanju (n=132), cilj je bio usporediti učinke TAH 80/5/12,5 na snižavanje krvnog tlaka s telmisartanom 80 mg/hidroklorotiazidom 12,5 mg (TH 80/12,5) u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom esencijalnom hipertenzijom. Nakon uvodnog razdoblja u trajanju od 6 tjedana u kojem su bolesnici primali TH 80/12,5 mg, bolesnici su nasumično, dvostruko slijepo rasporeĎeni u skupine koje su liječene TAH-om ili TH-om tijekom 8 tjedana. Nakon 8 tjedana liječenja skupina s trostrukom kombinacijom pokazala je značajno veće prilagoĎeno srednje smanjenje DKT-a i SKT-a u sjedećem položaju u usporedbi sa skupinom s dvostrukom kombinacijom, s razlikom od -6,2 mmHg (95% CI: -8,6 do -3,8; P<0,0001) odnosno -8,6 mmHg (95 CI: -13,0 do -4,1; P=0,0002).

U ispitivanju u trajanju od 8 tjedana (n=310), bolesnicima s hipertenzijom je u prvoj fazi uvedena terapija s TA 40/5 mg u trajanju od 4 tjedna. Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom i nakon

4 tjedna terapije s TA su tada nasumično rasporeĎeni u skupine liječene s TAH 40/5/12,5 mg ili s TA 40/5 mg tijekom 2 tjedna. Nakon toga, bolesnicima su uvedene više doze TAH od 80/10/12,5 mg i TA od 80/10 mg u trajanju od 6 tjedana. Skupina TAH pokazala je značajno veće smanjenje prosječnog SKT-a u sjedećem položaju u usporedbi sa skupinom TA (-18,7 [1,1] naspram -12,2

[1,1] mmHg, P<0,001). Slični rezultati primijećeni su za promjene srednjeg DKT-a u sjedećem položaju (9,3 [0,6] naspram -7,0 [0,6] mmHg; P=0,013).

Klinička djelotvornost i sigurnost dvostrukih kombinacija

U dvostruko-slijepom kontroliranom kliničkom ispitivanju (učinkovitost ocjenjivana na n=687 bolesnika) usporeĎivan je učinak kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid u dozi od 80 mg/12,5 mg i dozi od 80 mg/25 mg u osoba koje nisu postigle zadovoljavajuću kontrolu

hipertenzije uz dozu od 80 mg/12,5 mg. Postignut je inkrementalni učinak na snižavanje krvnog tlaka s dozom od 80 mg/25 mg u odnosu na nastavak liječenja s dozom od 80 mg/12,5 mg, u vrijednosti od 2,7/1,6 mmHg (SKT/DKT) (razlika u podešenim prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost). U ispitivanju praćenja (org. follow-up) s kombinacijom 80 mg/25 mg, krvni tlak se nastavio snižavati (što je rezultiralo ukupnim smanjenjem od 11,5/9,9 mmHg (SKT/DKT).

U združenoj analizi dvaju sličnih dvostruko-slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 8 tjedana, liječenje s kombinacijom valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (djelotvornost ocjenjivana na n=2121 bolesnika) postignut je značajno veći učinak na snižavanje krvnog tlaka, u vrijednosti 2,2/1,2 mmHg (SKT/DKT) (razlika u podešenim prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost, po istom redoslijedu) u korist kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid 80 mg/25 mg.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET ispitivanje – (Tekuće globalno ispitivanje ishoda monoterapije telmisartana i kombinacije telmisartana s ramiprilom - engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) je usporedilo učinke telmisartana i ramiprila te kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode na 25 620 bolesnika u dobi od 55 i više godina s anamnezom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA-e, periferne arterijske bolesti, ili dijabetus melitusa tipa 2 popraćenog dokazom o oštećenju perifernih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijevog ventrikula, makro- ili mikroalbuminurija), a koji su predstavljali populaciju pod rizikom za kardiovaskularne dogaĎaje.

Bolesnici su randomizirani u jednu od sljedećih triju ispitivanih skupina: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502), te su bili praćeni u prosječnom trajanju promatranja od 4,5 godina.

6049264470319Telmisartan je pokazao sličan učinak kao i ramipril u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog kongestivnog zatajenja srca. Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupini na telmisartanu

(16,7%) i ramiprilu (16,5%). Omjer rizika za telmisartan naspram ramiprila bio je 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (za neinferiornost)=0,0019 na margini od 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka bila je 11,6% meĎu bolesnicima liječenih telmisartanom i 11,8% meĎu bolesnicima liječenih ramiprilom.

Otkriveno je da telmisartan ima sličnu učinkovitost kao i ramipril u unaprijed odreĎenom sekundarnom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (za neinferiornost)=0,0004], što je bio primarni cilj u referentnoj studiji HOPE (studija procjene prevencije ishoda povezanih sa srcem - engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), a koja je ispitivala učinak ramiprila u usporedbi s placebom.

U TRASCEND ispitivanju su randomizirani bolesnici s nepodnošljivošću na ACE inhibitore, s inače sličnim kriterijima uključivanja kao i u ONTARGET ispitivanju, na skupinu koja je primala telmisartan 80 mg (n=2954) i skupinu koja je primala placebo (n=2972), koji su u obje skupine davani povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja bilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronaĎena statistički značajna razlika u incidenciji primarnog kompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) [15,7% u skupini na telmisartanu i 17,0% u skupini na placebu, s omjerom rizika od 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p=0,22)]. Postojao je dokaz pozitivnih učinaka telmisartana u usporedbi s placebom u unaprijed odreĎenom sekundarnom kompozitnom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nije bilo dokaza pozitivnih učinaka na kardiovaskularnu smrtnost (omjer rizika 1,03, 95% CI 0,85-1,24).

Kašalj i angioedem su bili rjeĎe prijavljivani u bolesnika liječenih telmisartanom nego u bolesnika liječenih ramiprilom dok je hipotenzija bila češće prijavljivana uz telmisartan.

Kombinacija telmisartana s ramiprilom nije imala dodatne pozitivne učinke u odnosu na monoterapiju ramiprila ili monoterapiju telmisartana, a KV smrtnost i smrtnost svih uzroka bile su brojčano veće uz kombinaciju. Nadalje, došlo je do značajno veće incidencije hiperkalemije, zatajenja bubrega, hipotenzije i sinkope u skupini liječenoj kombinacijom. Stoga se ovoj populaciji ne preporučuje primjena kombinacije telmisartana i ramiprila.

U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”(PRoFESS), provedenom na bolesnicima od 50 i više godina starosti koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom, 0,70% u odnosu na 0,49% [RR 1,43 (95% interval pouzdanosti 1,00-2,06)]; incidencija slučajeva fatalne sepse je povećana za bolesnike koji su uzimali telmisartan (0,33%) u odnosu na bolesnike na placebu (0,16%) [RR 2,07 (95% interval pouzdanosti 1,14-3,76)]. Primijećena povećana stopa pojavnosti sepse povezana s primjenom telmisartana može biti zbog ili slučajnog otkrića ili nekog mehanizma koji za sada nije poznat.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa.

VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

6049264310309ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom reducira rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.

Učinci kombinacije fiksne doze telmisartana/HCTZ-a na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

Ispitivanje terapije za prevenciju srčanog udara (engl. ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje smrtnosti i pobola pod nazivom engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je kako bi se usporedili noviji lijekovi: amlodipin u dozi 2,5 mg-10 mg/dan (blokator kalcijskih kanala) ili lizinopril u dozi 10 mg-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije u usporedbi s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi 12,5 mg-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 godina i više koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), pušenje cigareta (21,9%). Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija smrtonosne koronarne bolesti srca i nesmrtonosnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i one koja se temeljila na klortalidonu: relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti 0,90-1,07), p=0,65. MeĎu sekundarnim ciljevima, incidencija zatajivanja srca (komponenta zbirnog kombiniranog kardiovaskularnog ishoda ispitivanja) bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom skupinom (10,2% naspram 7,7% RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001). MeĎutim, nije bilo značajne razlike u smrtnosti od svih uzroka izmeĎu amlodiponske i klortalidonske skupine. RR 0,96 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija

pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usnica usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazana je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

6049264310335Ne smatra se da istodobna primjena amlodipina, hidroklorotiazida i telmisartana utječe na farmakokinetiku jednog od njih u zdravih osoba.

Apsorpcija

Telmisartan: nakon peroralne primjene vršne koncentracije telmisartana postižu se 0,5-1,5 h nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana pri dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42% i 58%, po istom redoslijedu. Hrana u vrlo maloj mjeri reducira bioraspoloživost telmisartana, s redukcijom površine ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme (AUC) od oko 6% uz tabletu od 40 mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncentracije u plazmi su slične bez obzira je li telmisartan uzet s ili bez hrane. Ne očekuje se da malo smanjenje u AUC uzrokuje smanjenje terapijske djelotvornosti lijeka. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni.

Amlodipin: nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Apsolutna biološka raspoloživost je procijenjena na izmeĎu 64% i 80%. Bioraspoloživost amlodipina nije pod utjecajem hrane.

Hidroklorotiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolutris, vršne koncentracije hidroklorotiazida postižu se za oko 1-3 sata nakon doziranja. Na osnovi kumulativne renalne ekskrecije hidroklorotiazida, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa 1-kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije za telmisartan je oko 500 litara, ukazujući na dodatno vezanje u tkivima.

Amlodipin: volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

64% hidroklorotiazida je vezano na proteine u plazmi, a njegov prividni volumen distribucije iznosi 0,83 ± 0,3 l/kg.

Biotransformacija

Telmisartan se metabolizira konjugacijom u farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid izvorne tvari je jedini metabolit koji je otkriven u ljudi. Nakon jedne doze 14C označenog telmisartana glukuronid predstavlja oko 11% mjerene radioaktivnosti u plazmi. Citokrom P450 izoenzimi nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Amlodipin: poluživot eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladan je s doziranjem jednom na dan.

Hidroklorotiazid se ne metabolizira u ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C označenog telmisartana, većina primijenjene doze (>97%) eliminira se fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su neznatne količine pronaĎene u urinu. Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500 ml/min. Poluvrijeme eliminacije je >20 sati.

Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10% nepromijenjene djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem urina.

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60% peroralne doze se eliminira unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida je 10-15 sati.

Linearnost/nelinearnost

Telmisartan: farmakokinetika peroralno primijenjenog telmisartana nije linearna u dozama od 20 mg-160 mg s više nego proporcionalnim povećanjem koncentracija u plazmi (Cmax i AUC) pri rastućim dozama. Telmisartan se ne akumulira značajno u plazmi pri ponavljanoj primjeni.

Amlodipin i hidroklorotiazid pokazuju linearnu farmakokinetiku.

Farmakokinetika u posebnih populacija

Starije osobe

6049264149251Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se izmeĎu starijih i mlaĎih bolesnika.

Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a u vezi s time povećava se AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme izlučivanja. Povećanja AUC i poluživota eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca bila su u skladu s očekivanjima s obzirom na dob ispitivanih bolesnika.

Spol

Koncentracije telmisartana u plazmi su općenito 2-3 puta veće u žena nego u muškaraca. MeĎutim, u kliničkim ispitivanjima nisu pronaĎena značajna povećanja u odgovoru krvnog tlaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije u žena. Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Zabilježen je trend prema većim koncentracijama hidroklorotiazida u plazmi u žena nego u muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom podvrgnutih dijalizi uočene su niže plazmatske koncentracije. Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme u bubrežno insuficijentnih ispitanika i ne može se ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nepromijenjen je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom brzina eliminacije hidroklorotiazida je smanjena. U tipičnoj studiji na bolesnicima s prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida se povećalo. U bolesnika s nefunkcionalnim bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičke studije na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina, što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i porastom AUC od približno 40-60%.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je populacijsko farmakokinetičko ispitivanje u 74 djece s hipertenzijom u dobi od 1 do 17 godina (34 bolesnika u dobi od 6 do 12 godina i 28 bolesnika u dobi od 13 do 17 godina) koja su

dobivala amlodipin u dozama od 1,25 mg do 20 mg jednom ili dvaput dnevno. U djece u dobi od 6 do 12 godina tipični oralni klirens (CL/F) je iznosio 22,5 za dječake i 16,4 za djevojčice te u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina iznosio je 27,4 l/h za dječake te 21,3 l/h za djevojčice. Uočene su značajne varijacije u izloženosti izmeĎu pojedinih ispitanika. Ograničeni su podaci za djecu mlaĎu od 6 godina.

Povezano s telmisartanom i hidroklorotiazidom

Prethodne pretkliničke studije sigurnosti izvedene s istodobnom primjenom telmisartana i hidroklorotiazida na normotenzivnim štakorima i psima, pri dozama koje dovode do izloženosti usporedivoj s onima u kliničkom terapijskom rasponu nisu dale dodatna otkrića koja već ranije nisu bila primijećena u primjeni svake tvari zasebno. Zabilježeni toksikološki nalazi nisu se pokazali relevantnima za terapijsku primjenu u ljudi.

6049264469857Toksikološki nalazi takoĎer dobro poznati iz pretkliničkih studija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i s blokatorima receptora angiotenzina II bili su: smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj hemodinamici (povišeni dušik iz

uree u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen i kreatinin), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih stanica i ozljeda želučane sluznice. Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim nadomjescima soli i grupnim smještanjem životinja. U pasa su primijećeni renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana. Nisu uočeni učinci telmisartana na mušku ili žensku plodnost.

Nije uočen jasan dokaz teratogenog učinka, meĎutim, pri toksičnim dozama telmisartana primijećeni su učinci na postnatalni razvoj legla, kao što su niža tjelesna težina i odgoĎeno otvaranje očiju. Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti u štakora i miševa. Studije s hidroklorotiazidom pokazale su nepouzdan dokaz genotoksičnog ili kancerogenog učinka kod pojedinih eksperimentalnih modela.

U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid, vidjeti dio 4.6.

Povezano s amlodipinom

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su produljenje termina okota, produljeno trajanje trudova i smanjeno preživljenje mladunčadi pri dozama približno 50 puta višim od najviših preporučenih doza za ljude na temelju mg/kg.

Utjecaj na plodnost

Nije bilo utjecaja na plodnost štakora pri dozama amlodipina (mužjaci 64 i ženka 14 dana prije parenja) do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od najviše preporučene doza za ljude od 10 mg na temelju mg/m2). Rezultati drugog ispitivanja u kojem su mužjaci štakora dobivali amlodipinbesilat kroz

30 dana u dozama usporedivim s onima u ljudi na temelju mg/kg, pokazali su smanjene razine FSH i testosterona, kao i smanjenje gustoće sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogeneza, mutageneza

Nije dokazana kancerogenost u štakora i miševa koji su dobivali amlodipin u hrani tijekom dvije godine u dnevnim dozama od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan. Najviša doza (za miševe, slično kao i za štakore dva puta* veća od najviše preporučene kliničke doze od 10 mg na temelju mg/m2) bila je slična najvišoj podnošljivoj dozi za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

* na temelju tjelesne mase bolesnika od 50 kg

povidon K30 natrijev hidroksid laktoza hidrat meglumin krospovidon

celuloza, mikrokristalična natrijev stearilfumarat škrob, prethodno geliran

natrijev škroboglikolat, vrste A magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6049264309500željezov oksid, žuti (E172) (samo u 40 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg i 80 mg/10 mg/25 mg) željezov oksid, crveni (E172) (samo u 80 mg/5 mg/12,5 mg i 80 mg/10 mg/12,5 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Blister OPA/Al/PVC//Al: 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tableta, u kutiji.

Blister OPA/Al/PVC//Al, kalendarsko pakiranje: 28, 56 i 84 tablete, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Tolutris je kombinacija triju djelatnih tvari, telmisartana, amlodipina i hidroklorotiazida, u jednoj tableti. Sve te tvari pomažu u kontroli visokog krvnog tlaka.

- Telmisartan pripada skupini lijekova koji se nazivaju blokatori receptora angiotenzina II. Angiotenzin II je tvar koja se proizvodi u organizmu, a dovodi do sužavanja krvnih žila i na taj način povišenja krvnog tlaka. Telmisartan blokira učinak angiotenzina II tako što opušta krvne žile te je krvni tlak niži.

- Amlodipin pripada skupini lijekova koji se nazivaju blokatori kalcijevih kanala, koji djeluju tako da opuštaju i šire krvne žile, zbog čega krv lakše prolazi kroz njih.

- Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se nazivaju tiazidski diuretici, koji uzrokuju povećano izlučivanje urina, što takoĎer snižava krvni tlak.

Tolutris se primjenjuje za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) u bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani pojedinačnim lijekovima koji se daju istodobno u istoj dozi kao u kombinaciji, ali kao zasebne tablete.

Nemojte uzimati Tolutris

- ako ste alergični na telmisartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste alergični na hidroklorotiazid ili neki od drugih derivata sulfonamida. - ako ste alergični na amlodipin ili neki drugi antagonist kalcija.

- ako ste trudni više od 3 mjeseca (TakoĎer je bolje izbjegavati Tolutris u ranoj trudnoći – pogledajte dio o trudnoći.)

- ako imate teške jetrene tegobe kao što je kolestaza ili opstrukcija žuči (poteškoće s istjecanjem žuči iz jetre i žučnog mjehura) ili neku drugu tešku bolest jetre.

- ako imate tešku bolest bubrega ili anuriju (manje od 100 ml mokraće na dan).

- ako liječnik ustanovi da imate niske vrijednosti kalija ili visoke vrijednosti kalcija u krvi, a stanje se ne poboljšava s liječenjem.

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- ako imate izrazito nizak krvni tlak (tešku hipotenziju).

- ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenozu aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kojem srce ne može opskrbiti tijelo s dovoljno krvi).

- ako bolujete od zatajivanja srca nakon srčanog udara.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego počnete uzimati Tolutris.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Tolutris ako bolujete ili ste bolovali od nekih od sljedećih stanja ili bolesti:

- niski krvni tlak (hipotenzija), može nastati uslijed dehidracije (prekomjerni gubitak vode iz tijela) ili manjka soli zbog terapije diureticima („tablete za izmokravanje”), prehrane s niskim unosom soli, proljeva, povraćanja ili hemodijalize.

- izraziti porast krvnog tlaka (hipertenzivnu krizu). - bolest bubrega ili presaĎeni bubreg.

- stenoza bubrežne arterije (sužavanje krvnih žila koje vode u jedan ili oba bubrega). - bolest jetre.

- srčane tegobe, uključujući zatajenje srca i nedavno preboljeli srčani udar. - šećerna bolest.

- giht.

- povišene vrijednosti aldosterona (zadržavanje vode i soli u tijelu zajedno s neravnotežom raznih minerala u krvi).

- sistemski lupus eritematozus (takoĎer zvan „lupus“ ili „SLE“), bolest u kojoj imunološki sustav napada tijelo.

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja lijeka Tolutris.

- ako osjetite smanjenje vida ili bol u oku. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povišenog tlaka u oku, a do njih može doći unutar nekoliko sati do tjedana od primjene lijeka Tolutris. Ako se ne liječe, mogu dovesti do trajnog oštećenja vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti pod većim rizikom od razvoja ovakvih tegoba.

- ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Tolutris, odmah potražite liječničku pomoć.

- starija ste osoba i potrebno Vam je povećanje doze.

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Tolutris ako uzimate: - digoksin.

- bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka: - ACE-inhibitor (primjerice enalapril, lizinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne

tegobe povezane sa šećernom bolešću. - aliskiren.

Liječenje hidroklorotiazidom može izazvati neravnotežu elektrolita u Vašem tijelu. Tipični simptomi neravnoteže tekućine ili elektrolita uključuju suhoću usta, slabost, letargiju, omamljenost, nemir, bolove ili grčeve mišića, mučninu, povraćanje, umor mišića i neuobičajeno brze otkucaje srca (brže od 100 otkucaja u minuti). Ako imate nešto od spomenutog, morate obavijestiti liječnika.

Ako imate bol u trbuhu, mučninu, povraćanje ili proljev nakon uzimanja lijeka Tolutris, obratite se svojem liječniku. Vaš će liječnik odlučiti o daljnjem liječenju. Nemojte prestati uzimati Tolutris bez savjetovanja s liječnikom.

TakoĎer morate obavijestiti liječnika ako imate pojačanu osjetljivost kože na sunce sa simptomima opeklina (kao što su crvenilo, svrbež, oticanje, mjehurići) koji se pojavljuju brže nego što je normalno.

Ako trebate na operaciju ili primati anestetik, morate biti sigurni da Vaš liječnik zna da uzimate Tolutris.

Tolutris može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Tolutris“.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Tolutris u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Tolutris

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu drugih lijekova ili poduzeti druge mjere opreza. U nekim slučajevima možda ćete morati prekinuti uzimanje nekog od lijekova. Ovo se osobito odnosi na lijekove navedene u nastavku koji se uzimaju istodobno uz Tolutris:

- lijekovi koji sadrže litij za liječenje odreĎenih oblika depresije.

- lijekovi koji su povezani s niskim vrijednostima kalija u krvi (hipokalemija) kao što su drugi diuretici („tablete za izmokravanje”), laksativi (npr. ricinusovo ulje), kortikosteroidi (npr. prednizon), ACTH (hormon), amfotericin (lijek za liječenje gljivičnih infekcija), karbenoksolon (koji se primjenjuje u liječenju ulkusa u ustima), penicilin-G-natrij (antibiotik), te salicilatna kiselina i derivati.

- lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija u krvi kao što su diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ACE inhibitori, ciklosporin (imunosupresivni lijek) i drugi lijekovi kao što je heparinnatrij (lijek protiv zgrušavanja krvi).

- lijekovi na koje utječu promjene vrijednosti kalija u krvi kao što su lijekovi za srce (npr. digoksin) ili lijekovi za kontrolu srčanog ritma (npr. kinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol), lijekovi koji se primjenjuju za liječenje duševnih poremećaja (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin) i drugi lijekovi kao što su odreĎeni antibiotici (npr. sparfloksacin, pentamidin) ili odreĎeni lijekovi za liječenje alergijskih reakcija (npr. terfenadin).

- lijekovi za liječenje dijabetesa (inzulini ili lijekovi koji se primjenjuju kroz usta kao što je metformin).

- kolestiramin, kolestipol ili simvastatin, lijekovi za snižavanje vrijednosti masnoća u krvi. - lijekovi za povišenje krvnog tlaka kao što je noradrenalin.

- lijekovi za opuštanje mišića kao što je tubokurarin. - nadomjesci kalcija i/ili nadomjesci vitamina D.

- antikolinergički lijekovi (lijekovi koji se primjenjuju u liječenju niza poremećaja poput grčeva probavnog sustava, grča mokraćnog mjehura, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti te kao pomoć u anesteziji) kao što su atropin i biperiden.

- amantadin (lijek koji se primjenjuje za liječenje Parkinsonove bolesti te se takoĎer primjenjuje u liječenju ili prevenciji odreĎenih bolesti uzrokovanih virusima).

- drugi lijekovi koji se primjenjuju u liječenju visokog krvnog tlaka, kortikosteroidi, lijekovi protiv bolova (kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi [NSAIL-ovi]), lijekovi za liječenje raka, gihta ili artritisa.

- ako uzimate ACE inhibitor ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Tolutris“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

- ketokonazol, itrakonazol (lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija).

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV-a). - rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici koji se koriste u liječenju bakterijskih

infekcija).

- Gospina trava (Hypericum perforatum). - verapamil, diltiazem (lijekovi za srce).

- dantrolen (infuzija koja se koristi kod velikih poremećaja tjelesne temperature).

- takrolimus, sirolimus, temsirolimus i everolimus (lijekovi koji se koriste za promjenu načina na koji Vaš imunološki sustav funkcionira).

Tolutris može pojačati učinak snižavanja krvnog tlaka drugih lijekova koji se primjenjuju u liječenju visokog krvnog tlaka ili lijekova s potencijalom snižavanja krvnog tlaka (npr. baklofen, amifostin). Nadalje, niski krvni tlak se može pogoršati uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva. To se može primijetiti u obliku omaglice prilikom ustajanja. Potrebno je posavjetovati se s liječnikom ako trebate prilagoĎavanje doze drugog lijeka dok uzimate Tolutris.

Učinak lijeka Tolutris se može smanjiti dok uzimate NSAIL-e (nesteroidni protuupalni lijekovi, npr. acetilsalicilatnu kiselinu ili ibuprofen).

Tolutris s hranom i alkoholom

Tolutris možete uzimati s hranom ili bez nje.

Izbjegavajte konzumiranje alkohola dok se ne posavjetujete s liječnikom. Alkohol može još više sniziti krvni tlak i/ili povećati rizik od omaglice ili osjećaja nesvjestice.

Osobe koje uzimaju Tolutris ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zato što grejp i sok od grejpa mogu uzrokovati porast vrijednosti djelatne tvari amlodipina u krvi, što može izazvati nepredvidljivo pojačano djelovanje lijeka Tolutris na snižavanje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste (ili biste mogli postati) trudni. Liječnik će Vam, u redovnom slučaju, savjetovati prekid primjene lijeka Tolutris prije nego ostanete trudni ili čim saznate da ste trudni, te će Vam preporučiti drugi lijek umjesto lijeka Tolutris. Tolutris se ne preporučuje u trudnoći, te se ne smije primjenjivati kada ste trudni dulje od 3 mjeseca, jer može izazvati ozbiljno oštećenje bebe kada se primjenjuje nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili trebate početi dojiti. Tolutris se ne preporučuje majkama koje doje, a liječnik može odabrati drugo liječenje za Vas ako želite dojiti. Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tolutris može utjecati na Vašu sposobnost vožnje i upravljanja strojevima. Ako nakon uzimanja tableta osjećate mučninu, omaglicu ili umor, imate glavobolju, nemojte voziti niti upravljati strojevima te se odmah obratite liječniku.

Tolutris sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Tolutris je jedna tableta dnevno. Pokušajte uzimati tabletu u isto vrijeme svaki dan.

Možete uzimati Tolutris prije ili nakon obroka. Tablete se moraju progutati s vodom ili drugim bezalkoholnim pićem. Važno je da uzimate Tolutris svaki dan dok Vam liječnik ne kaže drugačije. Nemojte uzimati Tolutris sa sokom od grejpa.

Ako uzmete više lijeka Tolutris nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta, može doći do pojave simptoma kao što su niski krvni tlak i ubrzani otkucaji srca. TakoĎer su prijavljeni i usporeni otkucaji srca, nesvjestica, omaglica, povraćanje, smanjena funkcija bubrega uključujući i zatajenje bubrega. U slučaju jakog pada krvnog tlaka, može nastupiti šok. Koža Vam može postati hladna i znojna i možete izgubiti svijest. U slučaju da ste uzeli previše tableta lijeka Tolutris, odmah potražite medicinsku pomoć.

Zbog hidroklorotiazida kao komponente, takoĎer može doći i do izrazitijeg niskog krvnog tlaka i niskih vrijednosti kalija u krvi, što može rezultirati mučninom, pospanošću i grčevima mišića i/ili nepravilnim otkucajima srca povezanim s istodobnom primjenom lijekova kao što su digitalis ili odreĎeni antiaritmici. Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili se javite u hitnu službu najbliže bolnice.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Tolutris

Ako zaboravite uzeti jednu dozu, ne brinite. Uzmite je čim se sjetite, a zatim nastavite kao i ranije. Ako ne uzmete tabletu jedan dan, uzmite normalnu dozu sljedeći dan. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene pojedinačne doze.

Ako prestanete uzimati Tolutris

Liječnik će Vas savjetovati koliko dugo trebate uzimati lijek. Bolest se može ponovo pojaviti ako lijek prestanete uzimati prije nego što Vam je to preporučio liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevati trenutno medicinsko zbrinjavanje: Morate se trenutno javiti liječniku ako imate neki od sljedećih simptoma:

- sepsa* (često se naziva „trovanje krvi“; teška infekcija s upalnom reakcijom cijelog tijela koja može imati smrtni ishod) (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba);

- teške kožne reakcije uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznice (Stevens Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis) (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba);

- brzo oticanje kože i sluznice (angioedem) (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba); - oticanje očnih kapaka, lica ili usana (Quinckeov edem) (mogu se javiti u manje od 1 na

10 000 osoba);

- mjehurići i ljuštenje gornjeg sloja kože (toksična epidermalna nekroliza) (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka);

- srčani udar (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba);

- poremećeni otkucaji srca (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba);

- upala gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i leĎima praćene s jakom mučninom (može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba).

Moguće nuspojave lijeka Tolutris:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

Snižena razina kalija u krvi, povišena razina lipida u krvi, zadržavanje tekućine (edemi).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Povećana razina mokraćne kiseline u krvi, niska razina natrija, niska razina magnezija u krvi, smanjen apetit, omaglica, pospanost, glavobolja, poremećaji vida, palpitacije (svjesni doživljaj otkucaja srca), nagli pad krvnog tlaka pri ustajanju, navale crvenila, kratkoća daha (dispneja), proljev, bolovi u trbuhu, zatvor, probavne smetnje, povraćanje, mučnina, poremećaj u pražnjenju crijeva, osip, koprivnjača (urtikarija), grčevi mišića (grčevi u nogama), oticanje gležnjeva, erektilna disfunkcija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije), slabost, umor.

Manje često (mogu se javiti u manje od to 1 na 100 osoba):

Infekcija gornjih dišnih putova (npr. grlobolja, upaljeni sinusi, prehlada), infekcija mokraćnog sustava, upala mokraćnog mjehura, nedostatak crvenih krvnih stanica (anemija), povišena razina kalija u krvi, tjeskoba, depresija, nesanica, nesvjestica (sinkopa), osjećaj trnaca i bockanja (parestezija), drhtanje, poremećaji okusa, gubitak osjeta boli, osjećaj vrtnje (vrtoglavica), zujanje u ušima, ubrzan rad srca (tahikardija), usporen rad srca (bradikardija), nizak krvni tlak, kašalj, kihanje/curenje iz nosa uzrokovano upalom sluznice nosa (rinitis), suha usta, nadutost, svrbež, pojačano znojenje, opadanje kose, crvene mrlje na koži, promjena boje kože, rašireni osip, bol u leĎima, bol u mišićima, bol u zglobovima, oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega, poremećaji mokrenja, povećana potreba za mokrenjem noću, povećan broj mokrenja, nelagoda ili povećanje grudi kod muškaraca, bolovi u prsištu, bol, osjećaj slabosti, povišena mokraćna kiselina u krvi, povišen kreatinin u krvi, povećanje ili smanjenje tjelesne težine.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Upala pluća, bronha (bronhitis), grla i/ili sinusa, porast broja odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija), nizak broj trombocita (trombocitopenija) što povećava rizik od krvarenja ili modrica (male ljubičasto-crvene mrlje na koži ili drugom tkivu uzrokovane krvarenjem), ozbiljna alergijska reakcija (npr. preosjetljivost, anafilaktička reakcija, osip uzrokovan lijekovima), niska razina šećera u krvi (kod bolesnika sa šećernom bolešću), visoka razina kalcija u krvi, višak šećera u krvi (hiperglikemija), poremećaji spavanja, smetenost, zamagljen vid, edem pluća, upala želuca, nelagoda u trbuhu, abnormalna funkcija jetre, žutica, višak žučnih tvari u krvi (kolestaza), crvenilo kože (eritem), ekcem (poremećaj kože), izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, toksično izbijanje kožnih promjena, osjetljivost na svjetlost, bol u ekstremitetima (bol u nozi), bol u tetivama (simptomi slični tendonitisu), sistemski eritemski lupus (bolest u kojoj imunološki sustav tijela napada tijelo), glukoza u mokraći (glukozurija), bolest nalik gripi, povišeni jetreni enzimi ili kreatin fosfokinaza u krvi, smanjen hemoglobin (krvni protein).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

Smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukocitopenija, agranulocitoza), abnormalna razgradnja crvenih krvnih stanica, nemogućnost pravilnog rada koštane srži, alergijske reakcije, povišen pH zbog niske razine klorida u krvi (poremećena acidobazna ravnoteža, hipokloremijska alkaloza), povećana napetost mišića, poremećaj živaca koji može uzrokovati mišićnu slabost, trnce ili utrnulost, upalu krvnih žila (nekrotizirajući vaskulitis), progresivan nastanak ožiljaka u tkivu pluća (intersticijska bolest pluća)*, akutni respiratorni distres (znakovi uključuju teški nedostatak zraka), oticanje desni, upalu jetre (hepatitis), sindrom nalik lupusu (stanje koje oponaša bolest zvanu sistemski eritemski

lupus gdje imunološki sustav tijela napada tijelo), mjehuri na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, vrućica (mogući znakovi multiformnog eritema).

* Slučajevi progresivnog nastanka ožiljaka u tkivu pluća prijavljeni su tijekom unosa telmisartana. MeĎutim, nije poznato je li telmisartan uzrok.

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Rak kože i usana (nemelanomski rak kože), nedostatak krvnih stanica (aplastična anemija), drhtanje, ukočeno držanje, lice nalik maski, usporeni pokreti i teturavi, neuravnoteženi hod, oslabljen vid ili bol u oku zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutna kratkovidnost ili glaukom zatvorenog kuta), intestinalni angioedem: nakon primjene sličnih lijekova prijavljeno je oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tolutris sadrži

- Djelatne tvari su telmisartan, amlodipin i hidroklorotiazid. Tolutris 40 mg/5 mg/12,5 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 40 mg telmisartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Tolutris 80 mg/10 mg/12,5 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Tolutris 80 mg/10 mg/25 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 25 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su povidon K30, natrijev hidroksid, laktoza hidrat, meglumin, krospovidon, mikrokristalična celuloza, natrijev stearilfumarat, prethodno geliran škrob, natrijev škroboglikolat vrste A, magnezijev stearat, koloidni bezvodni silicijev dioksid, žuti željezov oksid (E172) (samo u 40 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg i 80 mg/10 mg/25 mg) i crveni željezov oksid (E172) (samo u 80 mg/5 mg/12,5 mg i 80 mg/10 mg/12,5 mg). Vidjeti dio

2 „Tolutris sadrži laktozu i natrij“.

Kako Tolutris izgleda i sadržaj pakiranja Tolutris 40 mg/5 mg/12,5 mg tablete:

Okrugle, bikonveksne, dvoslojne tablete. Jedan sloj tablete je bijele ili gotovo bijele boje, s oznakom L1. Drugi sloj tablete je smećkastožut, prošaran.

Dimenzije tableta: promjer oko 10 mm. Tolutris 80 mg/5 mg/12,5 mg tablete:

Ovalne, bikonveksne, dvoslojne tablete. Jedan sloj tablete je bijele ili gotovo bijele boje, s oznakom L2. Drugi sloj tablete je ružičast, prošaran.

Dimenzije tableta: oko 18 mm x 9 mm. Tolutris 80 mg/10 mg/12,5 mg tablete:

Ovalne, bikonveksne, dvoslojne tablete. Jedan sloj tablete je bijele ili gotovo bijele boje, s oznakom L3. Drugi sloj tablete je narančast, prošaran.

Dimenzije tableta: oko 18 mm x 9 mm. Tolutris 80 mg/10 mg/25 mg tablete:

Ovalne, bikonveksne, dvoslojne tablete. Jedan sloj tablete je bijele ili gotovo bijele boje, s oznakom L4. Drugi sloj tablete je smećkastožut, prošaran.

Dimenzije tableta: oko 18 mm x 9 mm.

Tolutris je dostupan u pakiranjima koji sadrže:

- 28, 30, 56, 60, 84 ili 90 tableta, u blisterima, u kutiji

- 28, 56 ili 84 tablete, u blisterima, kalendarsko pakiranje, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.