Tingoraxin 60 mg filmom obložene tablete

Tingoraxin, primijenjen istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASA), je indiciran za prevenciju aterotrombotičnih dogaĎaja kod odraslih bolesnika s:

 akutnim koronarnim sindromima (ACS) ili

 infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog dogaĎaja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Doziranje

Bolesnici koji uzimaju Tingoraxin trebaju takoĎer svakodnevno uzimati i acetilsalicilatnu kiselinu u niskoj dozi odrţavanja od 75 – 150 mg, osim ako nije kontraindicirana.

Akutni koronarni sindromi

Liječenje Tingoraxinom treba početi s jednokratnom udarnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti s 90 mg dvaput na dan. Preporučeno trajanje liječenja Tingoraxinom 90 mg je 12 mjeseci u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, osim ako je prestanak uzimanja klinički indiciran (vidjeti dio 5.1).

Kada je u bolesnika s povijesti IM-a u razdoblju od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih dogaĎaja potrebno produljeno liječenje, preporučena doza je 60 mg Tingoraxina dvaput dnevno (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom s visokim rizikom od

1

aterotrombotskog dogaĎaja, liječenje se moţe započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon početnog jednogodišnjeg liječenja Tingoraxinom od 90 mg ili drugim inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takoĎer moţe započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda, ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti tikagrelora nakon 3 godine produţenog liječenja.

Ako je potrebno prebacivanje, prva doza Tingoraxina mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog lijeka.

Propuštena doza

Trebalo bi takoĎer izbjegavati propuštanje uzimanja terapije. Bolesnik koji propusti uzeti dozu Tingoraxina treba uzeti samo jednu tabletu (svoju sljedeću dozu) u predviĎeno vrijeme.

Posebne populacije Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je njegova uporaba kod ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagodba doze se ne preporučuje, ali tikagrelor se treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tikagrelora kod djece mlaĎe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene tikagrelora u djece s bolešću srpastih stanica (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tingoraxin se moţe uzimati s hranom ili bez nje.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu (tablete), tablete se mogu razmrviti u fini prašak i promiješati u pola čaše vode te odmah popiti. Čaša se treba isprati sa dodatnih pola čaše vode te sadrţaj popiti. Smjesa se moţe takoĎer primijeniti pomoću nazogastrične cijevi (CH8 ili veće). Vaţno je isprati nazogastričnu cijev s vodom nakon primjene smjese.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).  Aktivno patološko krvarenje.

 Intrakranijalno krvarenje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).  Teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

 Istodobna primjena tikagrelora s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), budući da istodobna primjena moţe dovesti do značajnog povećanja izloţenosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).

Rizik od krvarenja

Primjenu tikagrelora kod bolesnika s poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba procijeniti u odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotskih dogaĎaja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Ako postoje kliničke indikacije, tikagrelor treba koristiti s oprezom u sljedećim skupinama bolesnika:

 Bolesnici sa sklonošću krvarenjima (npr. uslijed nedavne traume, operacije, poremećaja

6044692-261867koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim 21 - 11 - 2022

2

rizikom od traume. Primjena tikagrelora kontraindicirana je kod bolesnika s aktivnim patološkim krvarenjem, kod bolesnika s intrakranijalnim krvarenjem u anamnezi, te kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

 Bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. ne-steroidni protuupalni lijekovi (NSAID), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od uzimanja tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko djelovanje tikagrelora u zdravih dobrovoljaca i malo je vjerojatno da će biti od kliničke koristi u bolesnika sa krvarenjem. Budući da istodobna primjena tikagrelora s dezmopresinom nije smanjila vrijeme krvarenja, malo je vjerojatno da je dezmopresin učinkovit u zbrinjavanju slučajeva klinički značajnih krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična i traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu povećati hemostazu. S primjenom tikagrelora se moţe nastaviti nakon što se uzrok krvarenja otkrije i stavi pod kontrolu.

Operativni zahvat

Bolesnike treba savjetovati da obavijeste liječnike i stomatologe da uzimaju tikagrelor prije bilo kakve operacije i prije uzimanja bilo kojeg novog lijeka.

Kod bolesnika u studiji PLATO koji su bili podvrgnuti ugraĎivanju aortokoronarne premosnice (CABG), tikagrelor je pokazao više krvarenja nego klopidogrel kada se prestao primjenjivati 1 dan prije operacije, ali je broj velikih krvarenja u usporedbi s klopidogrelom bio sličan ako se prestao primjenjivati 2 ili više dana prije operacije (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnika treba podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu i antiagregacijski učinak nije poţeljan, tikagrelor treba prestati primjenjivati 5 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s prethodnim ishemijskim moţdanim udarom

Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moţdani udar mogu biti liječeni tikagrelorom tijekom najdulje 12 mjeseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni bolesnici s infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moţdanim udarom. Stoga se u ovih bolesnika, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje liječenje u trajanju duljem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tikagrelora kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Iskustvo s tikagrelorom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno, stoga se preporučuje oprez u ovih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s rizikom od bradikardijskih dogaĎaja

Praćenje EKG-a (engl. Holter ECG monitoring) pokazalo je povećanu učestalost preteţno asimptomatskih ventrikularnih pauza tijekom liječenja s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom. Bolesnici s povećanim rizikom od bradikardijskih dogaĎaja (npr. bolesnici bez elektrostimulatora srca koji imaju sindrom bolesnog sinusa, AV blok 2. ili 3. stupnja ili sinkopu povezanu s bradikardijom) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja u kojem se procjenjivala sigurnost primjene i djelotvornost tikagrelora. Stoga se kod ovih bolesnika tikagrelor treba koristiti s oprezom zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 5.1).

Nadalje, potreban je oprez prilikom istodobne primjene tikagrelora s lijekovima za koje se zna da uzrokuju bradikardiju. MeĎutim, nisu primijećeni nikakvi dokazi za klinički značajne nuspojave u studiji PLATO nakon istodobne primjene jednog ili više lijekova za koje se zna da uzrokuju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% antagonisti kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (vidjeti dio 4.5).

6044692109222H A 21 - 11 - 2022 U podstudiji Holter studije PLATO, više je bolesnika imalo ventrikularne pauze > 3 sekunde s

tikagrelorom nego s klopidogrelom za vrijeme akutne faze njihovih akutnih koronarnih sindroma. L M E D Povećanje ventrikularnih pauza detektiranih Holterom za vrijeme primjene tikagrelora je bilo veće

kod bolesnika sa kroničnim zatajivanjem srca (KZS) nego u ukupnoj populaciji studije za vrijeme

3

akutne faze akutnih koronarnih sindroma, ali ne nakon mjesec dana primjene tikagrelora ili u usporedbi s klopidogrelom. Nije bilo neţeljenih kliničkih posljedica povezanih s tim poremećajem (uključujući nesvjesticu ili ugradnju srčanog elektrostimulatora) u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).

DogaĎaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji uzimaju tikagrelor (vidjeti dio 4.8), prvenstveno u bolesnika s ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istodobno primjenjivani lijekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utječu na provodljivost srca potencijalni ometajući čimbenici. Potrebno je procijeniti bolesnikovo kliničko stanje i istodobno primjenjivane lijekove kao moguće uzroke prije prilagodbe liječenja.

Dispneja

Dispneja je prijavljena u ispitanika koji su primali tikagrelor. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često nestaje bez potrebe za prestankom liječenja. Bolesnici s astmom/kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB-om) mogu imati povećani apsolutni rizik od dispneje tijekom liječenja tikagrelorom. Tikagrelor treba koristiti s oprezom kod bolesnika koji imaju u anamnezi astmu i/ili KOPB. Mehanizam nije razjašnjen. Ako bolesnik prijavi novu, produljenu ili pogoršanu dispneju, to treba u potpunosti istraţiti i ako ju ne podnosi, liječenje tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne informacije, vidjeti dio 4.8.

Centralna apneja u snu

U bolesnika liječenih tikagrelorom je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţena centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokesovo disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procjenu.

Povišene razine kreatinina

Tijekom liječenja tikagrelorom moţe doći do povišenja razina kreatinina. Mehanizam nije razjašnjen. Bubreţnu funkciju treba provjeriti u skladu s rutinskom medicinskom praksom. U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom preporučeno je da se bubreţna funkcija takoĎer provjeri mjesec dana nakon započinjanja liječenja tikagrelorom, s posebnom pozornošću prema bolesnicima ≥ 75 godina, bolesnicima s umjerenim/teškim oštećenjem bubrega i onima koji istodobno primaju terapiju blokatorima angiotenzinskih receptora.

Povećanje razine uratne (mokraćne) kiseline

Pri liječenju tikagrelorom moţe doći do hiperuricemije (vidjeti dio 4.8.). Preporučuje se oprez kod bolesnika s hiperuricemijom ili s uričnim artritisom u anamnezi. Kao mjera predostroţnosti, uporaba tikagrelora se ne preporučuje kod bolesnika s nefropatijom uzrokovanom povećanom koncentracijom uratne kiseline.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabiljeţena je vrlo rijetko nakon primjene tikagrelora. Karakteriziraju je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija kojima mogu biti pridruţeni neurološki problemi, bubreţna disfunkcija ili vrućica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući i plazmaferezu.

Utjecaj na testove za odreĎivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT)

U testu aktivacije trombocita inducirane heparinom (engl. heparin induced platelet activation, HIPA), koji se koristi za dijagnosticiranje heparinom inducirane trombocitopenije (HIT), protutijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu bolesnika aktiviraju trombocite zdravih darivatelja u prisutnosti heparina.

6044692921698H A 21 - 11 - 2022 Kod bolesnika koji su primali tikagrelor prijavljeni su laţno negativni rezultati testa za odreĎivanje funkcije trombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnosticiranje HIT-a. To je povezano s inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih darivatelja u testu uslijed djelovanja tikagrelora u serumu/plazmi bolesnika. Za tumačenje nalaza testova za odreĎivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnosticiranje HIT-a potrebna je informacija o istodobnom liječenju tikagrelorom.

Kod bolesnika u kojih se razvije HIT potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika nastavka liječenja L M E D tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja kod

istodobnog liječenja antikoagulansima i tikagrelorom.

4

60446929815830

Drugo

Prema odnosu uočenom u studiji PLATO izmeĎu doze odrţavanja acetilsalicilatne kiseline i relativne djelotvornosti tikagrelora u usporedbi s klopidogrelom, istodobna primjena tikagrelora i visoke doze odrţavanja acetilsalicilatne kiseline (> 300 mg) se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Prijevremeni prekid terapije

Prijevremeni prestanak uzimanja antitrombocitne terapije, uključujući i Tingoraxin, moţe rezultirati povećanim rizikom od smrti uslijed kardiovaskularnog zatajenja, infarkta miokarda ili moţdanog udara zbog postojeće bolesti. Stoga treba izbjegavati prijevremeni prekid terapije.

Tikagrelor je primarno supstrat i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takoĎer supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slabi inhibitor P-gp-a, te moţe povećati izloţenost supstratima P-gp-a.

Učinci lijekova i drugih proizvoda na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

 Jaki inhibitori CYP3A4 - istodobna primjena ketokonazola s tikagrelorom je povećala Cmax i AUC tikagrelora za 2,4 puta, odnosno 7,3 puta. Cmax i AUC aktivnog metabolita smanjeni su za 89%, odnosno 56%. Očekuje se da bi drugi jaki inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imali slične učinke i stoga je istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 s tikagrelorom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

 Umjereni inhibitori CYP3A4 - istodobna primjena diltiazema s tikagrelorom je povećala Cmax tikagrelora za 69% i AUC tikagrelora 2,7 puta, i smanjila Cmax aktivnog metabolita za 38%, a AUC je ostao nepromijenjen. Nisu zabiljeţeni učinci tikagrelora na plazmatske razine diltiazema. Drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) bi očekivano imali slične učinke i mogu se istodobno primjenjivati s tikagrelorom.

 Primijećeno je dvostruko povećanje izloţenosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpa (3x200 ml). Ne očekuje se da je ova razina povećanog izlaganja klinički relevantna za većinu bolesnika.

Induktori CYP3A

Istodobna primjena rifampicina s tikagrelorom je smanjila C max i AUC tikagrelora za 73%, odnosno za 86%. Cmax aktivnog metabolita je bio nepromijenjen a AUC je smanjen za 46%. Očekuje se da bi drugi induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) takoĎer smanjili izloţenost tikagreloru. Istodobna primjena tikagrelora s potentnim induktorima CYP3A moţe smanjiti izloţenost tikagreloru i njegovu djelotvornost, pa se njihova istodobna primjena s tikagrelorom ne preporučuje.

Ciklosporin (inhibitor P-gp-a i CYP3A)

Istodobna primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov AUC 2,8 puta. Prisutnost ciklosporina povećala je AUC aktivnog metabolita za 32% i smanjila njegov C max za 15%.

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni tikagrelora s drugim djelatnim tvarima koje su takoĎer potentni inhibitori P-gp-a i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i kinidin) koji takoĎer mogu povećati izloţenost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lijekova ne moţe izbjeći, potreban je

oprez prilikom njihove istodobne primjene.

5

Drugi lijekovi

Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilatnom kiselinom ili dezmopresinom nije imala nikakav učinak na farmakokinetiku tikagrelora ili aktivnog metabolita, kao ni na ADP -induciranu agregaciju trombocita, u usporedbi sa samim tikagrelorom. Ukoliko su klinički indicirani, lijekove koji mijenjaju hemostazu treba koristiti oprezno u kombinaciji s tikagrelorom.

OdgoĎena i smanjena izloţenost oralnim inhibitorima P2Y12 receptora, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, zapaţena je u bolesnika sa ACS-om liječenih sa morfinom (35% smanjenje izloţenosti tikagreloru). Ova interakcija moţe biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i vrijedi i za druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci pokazuju potencijal smanjenja djelotvornosti tikagrelora u bolesnika koji su istodobno uzimali tikagrelor i morfin. U bolesnika sa ACS-om kod kojih se morfin ne moţe prekinuti i u kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, moţe se razmotriti uporaba parenteralnih inhibitora P2Y12 receptora.

Učinci tikagrelora na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira CYP3A4

 Simvastatin – istodobna primjena tikagrelora sa simvastatinom je povećala C max simvastatina za 81% i AUC simvastatina za 56%, i povećala je C max simvastatinske kiseline za 64% i AUC simvastatinske kiseline za 52% s nekim pojedinačnim povećanjima od 2 do 3 puta. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina koje prelaze 40 mg dnevno moţe uzrokovati nuspojave uzrokovane simvastatinom, što treba odvagati u odnosu na potencijalne prednosti. Nije bilo učinka simvastatina na plazmatsku razinu tikagrelora. Tikagrelor bi mogao imati sličan učinak na lovastatin. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina ili lovastatina većima od 40 mg se ne preporučuje.

 Atorvastatin – istodobna primjena atorvastatina i tikagrelora je povećala C max atorvastatinske kiseline za 23% i AUC atorvastatinske kiseline za 36%. Slična su povećanja AUC-a i C max uočena za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ova povećanja ne smatraju se klinički značajnima.

 Ne moţe se isključiti sličan učinak na druge statine koje metabolizira CYP3A4. Bolesnici u studiji PLATO koji su primali tikagrelor uzimali su različite statine, bez voĎenja računa o povezanosti sa sigurnošću primjene statina u 93% kohorte PLATO-a koja je uzimala ove lijekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Ne preporučuje se istodobna primjena tikagrelora i supstrata CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. cisaprid ili ergot alkaloidi), budući da tikagrelor moţe povećati izloţenost ovim lijekovima.

Supstrati P-gp-a (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istodobna primjena tikagrelora povećala je C max digoksina za 75% i AUC digoksina za 28%. Srednje vrijednosti najniţih razina digoksina bile su povećane oko 30% kod istodobne primjene tikagrelora s pojedinim individualnim maksimalnim povećanjima do dva puta. Prisutnost digoksina nije imala učinka na C max i AUC tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se lijekovi uske terapijske širine koji ovise o P-gp, kao što je digoksin, daju istodobno s tikagrelorom.

Nije bilo učinka tikagrelora na razine ciklosporina u krvi. Učinak tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije proučavan.

Lijekovi koje metabolizira CYP2C9

Istodobna primjena tikagrelora s tolbutamidom je rezultirala u nepromijenjenim plazmatskim razinama oba lijeka, što upućuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 te da je malo vjerojatno da mijenja metabolizam lijekova posredovan CYP2C9 kao npr. za varfarin ili tolbutamid.

Rosuvastatin

fosfokinaze te rabdomiolize. 21 - 11 - 2022

6

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola je povećala izloţenost etinilestradiolu za pribliţno 20%, ali nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela. Ne očekuje se klinički značajan učinak na djelotvornost oralnog kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol istodobno primjenjuju s tikagrelorom.

Lijekovi za koje je poznato da potiču bradikardiju

Budući da su primijećene većinom asimptomatske ventrikularne pauze i bradikardija potreban je oprez pri primjeni tikagrelora istodobno s lijekovima za koje je poznato da potiču bradikardiju (vidjeti

dio 4.4). MeĎutim, nisu uočeni dokazi o klinički značajnim nuspojavama tijekom studije PLATO nakon istodobne primjene s jednim ili više lijekova za koje se zna da potiču bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istodobne terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor se obično primjenjivao s acetilsalicilatnom kiselinom, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i blokatorima angiotenzinskih receptora koji su se primjenjivali dugoročno po potrebi za pridruţena medicinska stanja, kao i s heparinom, heparinom niske molekularne teţine i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa koji su se primjenjivali kratkoročno (vidjeti dio 5.1). Nisu uočeni znakovi klinički značajnih štetnih interakcija s ovim lijekovima.

Istodobna primjena tikagrelora s heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala učinka na pretrage: aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV), aktivirano vrijeme zgrušavanja (activated coagulation time - ACT) ili faktor zgrušavanja Xa. Ipak, zbog mogućih farmakodinamskih interakcija potreban je oprez pri istodobnoj primjeni tikagrelora s lijekovima za koje se zna da mijenjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih koţnih krvarenja prilikom primjene lijekova iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), potreban je oprez pri primjeni ovih lijekova s tikagrelorom s obzirom da to moţe povećati rizik od krvarenja.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi bi trebale koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere kako bi izbjegle trudnoću tijekom terapije tikagrelorom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni tikagrelora u trudnica ograničeni. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti tikagrelor tijekom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u ţivotinja pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdrţati se od liječenja tikagrelorom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ţenu.

Plodnost

Tikagrelor nije imao učinak na mušku ili ţensku plodnost u ţivotinja (vidjeti dio 5.3).

6044692440332Tikagrelor ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja tikagrelorom prijavljene su omaglica i konfuzija. Stoga, bolesnici koji osjete ove simptome trebaju biti oprezni tijekom voţnje ili korištenja strojeva.

7

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil tikagrelora procijenjen je u dva velika ispitivanja ishoda faze 3 (PLATO i PEGASUS), uključujući više od 39 000 bolesnika (vidjeti dio 5.1).

U studiji PLATO, incidencija prekida liječenja zbog nuspojava bila je viša u bolesnika koji su primali tikagrelor nego u onih koji su primali klopidogrel (7,4% naprema 5,4%). U studiji PEGASUS, incidencija prekida liječenja zbog nuspojava bila je viša u bolesnika koji su primali tikagrelor nego u onih koji su primali samo acetilsalicilatnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom naprema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilatnom kiselinom). Najčešće prijavljivane nuspojave u bolesnika liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nakon provedenih studija, te nakon stavljanja tikagrelora u promet uočene su sljedeće nuspojave (Tablica 1).

Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava (SOC, engl. System organ class). Unutar svakog SOC-a, nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 – nuspojave prema učestalosti i klasifikaciji organskog sustava (SOC)

60446929815830

830884-5449316Klasifikacija organskog sustava Vrlo često Često Manje često Nije poznato sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava Krvarenja u probavnom sustavug, proljev, mučnina, dispepsija, konstipacija Retroperitonealno krvarenje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Potkoţno ili koţno krvarenjeh, osip, pruritus Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićno krvarenjei Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Krvarenje u urinarnom traktuj Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Krvarenje u reproduktivnom sustavuk Pretrage Povišen kreatinin u krvid Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje nakon zahvata, traumatsko krvarenjel

a npr. krvarenje raka mokraćnog mjehura, raka ţeluca ili raka debelog crijeva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi c Identificirano nakon stavljanja lijeka u promet

d Učestalosti dobivene iz laboratorijskih pretraga (razina uratne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Razina kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a ne učestalost prijave nuspojava.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na ţelucu h npr. ekhimoza, koţno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje mišića

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

m tj. spontano, povezano s postupkom ili traumatsko intrakranijalno krvarenje

Opis odabranih nuspojava

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishod učestalosti krvarenja u studiji PLATO je prikazan u tablici 2.

9

Tablica 2 – Analiza sveukupnih dogaĎaja krvarenja, Kaplan-Meierova procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)

899463-2576167 Tikagrelor 90 mg dvaput dnevno N=9235 Klopidogrel N=9186 p-vrijednost* PLATO ukupno velika 11,6 11,2 0,4336 PLATO velika fatalna / opasna po ţivot 5,8 5,8 0,6988 Ne-CABG PLATO velika 4,5 3,8 0,0264 Ne-proceduralna PLATO velika 3,1 2,3 0,0058 PLATO ukupna velika + manja 16,1 14,6 0,0084 Ne-proceduralna PLATO velika + manja 5,9 4,3 0,0001 Definirana po TIMI kao velika 7,9 7,7 0,5669 Definirana po TIMI kao velika + manja 11,4 10,9 0,3272 Definicije kategorija krvarenja:

Velika fatalna / krvarenja opasna po život: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili je fatalno; ili je intrakranijalno; ili je intraperikardijalno sa srčanom tamponadom; ili s hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva lijekove za povišenje krvnog tlaka ili operaciju.

Ostala velika: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljenje osobe.

Manje krvarenje: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili liječenje krvarenja. Veliko TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnim krvarenjem.

Manje TIMI krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

*p-vrijednost izračunata iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom skupinom kao jedinom eksplanatornom varijablom

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu učestalosti krvarenja za PLATO velika fatalna/krvarenja opasna po ţivot, PLATO ukupna velika krvarenja, TIMI velika krvarenja, ili TIMI manja krvarenja (tablica 2). MeĎutim, više se PLATO kombiniranih velikih + manjih krvarenja dogodilo sa tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom. Nekoliko bolesnika u PLATO studiji je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) s tikagrelorom i 23 (0,3%) s klopidogrelom (vidjeti dio 4.4).

Dob, spol, tjelesna teţina, rasa, zemljopisna regija, komorbiditeti, istodobna terapija i povijest bolesti, uključujući prethodni moţdani udar i tranzitornu ishemijsku ataku, ništa od navedenog nije moglo predvidjeti ukupno ili ne-proceduralno krvarenje u ispitivanju PLATO. Stoga nije izdvojena niti jedna skupina kao rizična za neku od podskupina krvarenja.

Krvarenje povezano s CABG:

U studiji PLATO, 42% od 1584 bolesnika (12% kohorte) koji su bili podvrgnuti operaciji aortokoronarne premosnice (CABG) imali su PLATO veliko fatalno/krvarenje koje ugroţava ţivot bez razlike izmeĎu liječenih skupina. Do fatalnog krvarenja u ispitanika s CABG-om došlo je u po 6 ispitanika u svakoj liječenoj skupini (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje koje nije povezano s CABG i krvarenje koje nije povezano s procedurama: Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu ne-CABG PLATO-definiranih velikih fatalnih/opasnih po ţivot krvarenja, ali su PLATO-definirana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + manja krvarenja bila češća s tikagrelorom. Slično tome, kad se otklone sva krvarenje povezana s postupcima, više

6044692112867H A krvarenja se dogodilo s tikagrelorom nego s klopidogrelom (tablica 2). Prekid liječenja zbog

899464185445 neproceduralnog krvarenja je bio češći za tikagrelor (2,9%) nego za klopidogrel (1,2%; p<0,001). L M E D

Intrakranijalno krvarenje: 21 - 11 - 2022

10

Zabiljeţeno je više neproceduralnih intrakranijalnih krvarenja s tikagrelorom (n=27 krvarenja u 26 ispitanika, 0,3%) u odnosu na klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%) od čega je 11 krvarenja s tikagrelorom i jedno s klopidogrelom bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaklučci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishod učestalosti krvarenja u studiji PEGASUS je prikazan u tablici 3.

Tablica 3 – Analiza sveukupnih dogaĎaja krvarenja, Kaplan-Meireova procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)

830884-4914605 Tikagrelor 60 mg dvaput dnevno + acetilsalicilatna kiselina N=6958 Samo acetilsalicilatna kiselina N=6996 Sigurnosni ishodi KM% Omjer hazarda (95% CI) KM% p-vrijednost Kategorije krvarenja definirane po TIMI TIMI Velika 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001 Fatalna 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ICH 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Ostala TIMI velika 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001 TIMI velika ili manja 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001 TIMI velika ili manja ili koja zahtijevaju medicinsku pozornost 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001 Kategorije krvarenja definirane po PLATO PLATO Velika 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001 Fatalna/opasna po ţivot 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001 Ostala PLATO velika 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001 PLATO velika ili manja 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znakovi krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: DogaĎaj krvarenja koji je izravno doveo do smrti unutar 7 dana. ICH: Intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI manja: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

TIMI koja zahtijevaju medicinsku pozornost: Koja zahtijevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtijevaju hitnu medicinsku procjenu.

PLATO Velika Fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovlemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva lijekove za povišenje krvnog tlaka ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita

PLATO manja: Zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili liječenje krvarenja.

11

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja bila su češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno nego za samo acetilsalicilatnu kiselinu. Nije zamijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je za intrakranijalna krvarenja zamijećeno samo malo povećanje, u usporedbi s terapijom samo acetilsalicilatnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih dogaĎaja krvarenja tijekom studije, 11 (0,3%) za tikagrelor od 60 mg i 12 (0,3%) za terapiju samo acetilsalicilatnom kiselinom. Opaţen povećani rizik od TIMI velikih krvarenja s tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica veće učestalosti Drugih TIMI velikih krvarenja, potaknutih dogaĎajima u probavnom organskom sustavu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika zamijećeni su i za kategorije TIMI velika ili manja te PLATO velika i PLATO velika ili manja (vidjeti tablicu 3). Prekid liječenja zbog krvarenja bio je češći za tikagrelor od 60 mg, u usporedbi s terapijom samo acetilsalicilatnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaţa (klasificirana kao TIMI koja zahtijevaju medicinsku pozornost), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja za tikagrelor od 60 mg bio je dosljedan u višestrukim prethodno definiranim podskupinama (npr. po dobi, spolu, tjelesnoj teţini, rasi, geografskoj regiji, istodobno prisutnim stanjima, istodobno primjenjivanim lijekovima i anamnezi) za dogaĎaje krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili manja te PLATO velika.

Intrakranijalno krvarenje:

Spontana intrakranijalna krvarenja prijavljena su sa sličnim stopama za tikagrelor od 60 mg i terapiju samo acetilsalicilatnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obje terapijske skupine). Za traumatska i proceduralna intrakranijalna krvarenja pokazano je malo povećanje za tikagrelor od 60 mg (n = 15, 0,2%), u usporedbi s terapijom samo acetilsalicilatnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Bilo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja s tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja s terapijom samo acetilsalicilatnom kiselinom. Incidencija intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obje terapijske skupine, uzevši u obzir značajne komorbiditete i kardiovaskularne rizične faktore ispitivane populacije.

Dispneja

Dispneju, osjećaj nedostatka zraka, su prijavili bolesnici liječeni s tikagrelorom. U studiji PLATO, štetni dogaĎaj dispneju (dispneja, dispneja u mirovanju, dispneja uslijed fizičkog napora, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), sve zajedno, je prijavilo 13,8% bolesnika liječenih tikagrelorom i 7,8% bolesnika liječenih klopidogrelom. Kod 2,2% bolesnika koji su primali tikagrelor i kod 0,6% koji su primali klopidogrel ispitivači su smatrali da je dispneja uzročno povezana s terapijom u studiji PLATO, a nekoliko dispneja je bilo ozbiljno (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (vidjeti dio 4.4). Većina prijavljenih simptoma dispneje bila je blage do umjerene jačine i većina je prijavljena kao jedna epizoda rano nakon početka liječenja.

U usporedbi s klopidogrelom, bolesnici s astmom/KOPB-om liječeni tikagrelorom mogu imati povećani rizik od pojave dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% s klopidogrelom). Sveukupno, ovaj je rizik bio veći nego kod ukupne populacije u studiji PLATO. Tikagrelor treba koristiti s oprezom kod bolesnika koji imaju u anamnezi astmu i/ili KOPB (vidjeti dio 4.4).

Oko 30% epizoda je razriješeno unutar 7 dana. Studija PLATO je uključivala bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca, KOPB-om ili astmom; ovi bolesnici kao i stariji ispitanici su vjerojatnije prijavljivati dispneju. Za tikagrelor, 0,9% bolesnika je prestalo s uzimanjem ispitivane djelatne tvari zbog dispneje u usporedbi s 0,1% bolesnika koji su uzimali klopidogrel. Veća učestalost dispneje s tikagrelorom nije povezana s novim ili pogoršanim srčanom ili plućnom bolešću (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utječe na testove plućne funkcije.

6044692762136U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena u 14,2% bolesnika koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i u 5,5% bolesnika koji su uzimali samo acetilsalicilatnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih dogaĎaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti dio 4.4). Bolesnici koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, KOPB ili astmu.

12

Povišenje razine uratne kiseline: u studiji PLATO, serumska razina uratne kiseline povećana je iznad normalne gornje granice u 22% bolesnika koji su primali tikagrelor u odnosu na 13% bolesnika koji su primali klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija uratne kiseline u serumu povećana je za oko 15% s tikagrelorom u odnosu na oko 7,5% s klopidogrelom, a nakon prekida liječenja smanjena je na oko 7% za tikagrelor, ali smanjenje nije primijećeno za klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaţeno je reverzibilno povećanje srednje serumske razine uratne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u usporedbi sa smanjenjem od 1,5% u skupini koja je primala placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5867146325882902511487426Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Tikagrelor je dobro podnošljiv u jednokratnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila ograničavajuća za dozu u ispitivanju povećavanja jednokratne doze. Druge klinički značajne nuspojave koje se mogu dogoditi pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, mogu se pojaviti gore navedene nuspojave, pa treba razmisliti o praćenju EKG-a.

Trenutno nema poznatog antidota koji moţe poništiti učinke tikagrelora i tikagrelor se ne moţe dijalizirati (vidjeti dio 5.2). Terapija u slučaju predoziranja treba slijediti standardnu lokalnu medicinsku praksu. Očekivani učinak prekomjerne doze tikagrelora je produljeno trajanje rizika od krvarenja povezano s inhibicijom trombocita. Malo je vjerojatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi u bolesnika sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ako doĎe do krvarenja treba poduzeti druge odgovarajuće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita isključujući heparin, ATK oznaka: B01AC24

Mehanizam djelovanja

Tingoraxin sadrţi tikagrelor, koji pripada kemijskoj skupini ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP), peroralni je, direktno djelujući, selektivni antagonist P2Y12 receptora koji se reverzibilno veţe i sprječava ADP-om posredovanu, o P2Y12 ovisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezanje ADP-a, ali kada je vezan na P2Y12 receptore sprječava prijenos signala izazvan ADP-om. Budući da trombociti sudjeluju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotske bolesti, pokazalo se da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik za kardiovaskularne dogaĎaje kao što su smrt, infarkt miokarda ili moţdani udar.

Tikagrelor takoĎer podiţe lokalne endogene razine adenozina inhibicijom uravnoteţujućeg transportera nukleozida-1 (ENT-1).

6044692439404H 21 - 11 - 2022 Zabiljeţeno je da tikagrelor, kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, pospješuje sljedeće adenozinom inducirane učinke: vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom; glavobolja),

inhibiciju funkcije trombocita (mjereno in vitro u ljudskoj punoj krvi) i dispneju. MeĎutim, veza A L M E D izmeĎu primijećenog porasta razine adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditet-mortalitet) nije

potpuno razjašnjena.

13

Farmakodinamički učinci Nastup djelovanja

U bolesnika sa stabilnom bolesti koronarnih arterija na acetilsalicilatnoj kiselini, tikagrelor pokazuje brz nastup farmakološkog učinka kako je pokazano srednjom vrijednošću inhibicije agregacije trombocita (Inhibition of Platelet Aggregation - IPA) od oko 41% za tikagrelor 0,5 sati nakon 180 mg udarne doze, s maksimalnim IPA učinkom od 89% za 2 – 4 sata nakon uzimanja doze, koji je odrţan izmeĎu 2 – 8 sati. 90% bolesnika imalo je konačnu razinu IPA >70% do 2 sata nakon uzimanja doze.

Prestanak djelovanja

Ako se planira ugradnja aortokoronarne premosnice, povećan je rizik od krvarenja zbog tikagrelora u odnosu na klopidogrel ako se prestane s uzimanjem u roku kraćem od 96 sati prije postupka.

Podaci o promjeni lijeka

Prebacivanje s klopidogrela od 75 mg na tikagrelor od 90 mg dvaput dnevno rezultira apsolutnim povećanjem IPA od 26,4% i prebacivanje s tikagrelora na klopidogrel rezultira apsolutnim smanjenjem IPA od 24,5%. Bolesnici se mogu prebaciti s klopidogrela na tikagelor bez ikakvog prekidanja antitrombocitnog učinka (vidjeti dio 4.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički dokazi o djelotvornosti i sigurnosti tikagrelora dobiveni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

 Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], usporedba tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.

 Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], usporedba kombinacije tikagrelora i acetilsalicilatne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilatnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

U studiju PLATO uključeno je 18 624 bolesnika u roku od 24 sata od pojave simptoma nestabilne angine, infarkta miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), te su inicijalno bili zbrinuti medikamentozno, ili liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI), ili CABG-om.

Klinička djelotvornost

Tikagrelor od 90 mg dvaput na dan, uz svakodnevno uzimanje acetilsalicilatne kiseline, pokazao je superiornost u odnosu na klopidogrel od 75 mg dnevno u sprječavanju sloţene mjere ishoda koja se sastojala od KV smrti, infarkta miokarda [IM], ili moţdanog udara, što se najviše pokazalo kod KV smrti i IM. Bolesnici su primili 300 mg udarne doze klopidogrela (moguće i 600 mg ako su imali PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultati su se rano pojavili (smanjenje apsolutnog rizika - absolute risk reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika - Relative Risk Reduction [RRR] od 12% nakon 30 dana), s trajnim učinkom liječenja tijekom cijelog razdoblja od 12 mjeseci, rezultirajući smanjenjem apsolutnog rizika (ARR) od 1,9% godišnje i relativnog rizika (RRR) od 16%. Ovo ukazuje da je prikladno liječiti bolesnike tikagrelorom u dozi od 90 mg dvaput dnevno tijekom 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2). Liječenje 54 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom tikagrelorom umjesto klopidogrelom spriječit će 1 aterotrombotični dogaĎaj; liječenje 91 bolesnika spriječit će 1 KV smrt (pogledajte sliku 1 i tablicu 4).Terapijski učinak tikagrelora nad klopidogrelom je konzistentan u mnogim podskupinama, uključujući tjelesnu teţinu; spol; šećernu bolest, prolazne ishemijske napade ili ne-hemoragični moţdani udar ili ponovnu vaskularizaciju u anamnezi; istodobnu terapiju uključujući heparine, inhibitore GpIIb/IIIa i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); konačni indeks dogaĎaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI ili nestabilna angina); i smjer liječenja predviĎen pri randomizaciji (invazivni ili medikamentozni).

14

tikagrelora sa povećanjem doze acetilsalicilatne kiseline. Kronične dnevne doze acetilsalicilatne kiseline uz tikagrelor trebale bi iznositi 75 - 150 mg (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvo pojavljivanje bilo kojeg dogaĎaja sloţene mjere ishoda djelotvornosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog kompozitnog ishoda KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

988060-3660366

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarne sloţene mjere ishoda u usporedbi s klopidogrelom u obje populacije nestabilne angine/NSTEMI i STEMI (tablica 4). Prema tome, Tingoraxin od 90 mg dvaput dnevno primijenjen zajedno s niskom dozom acetilsalicilatne kiseline moţe se primjenjivati u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući bolesnike koji su liječeni lijekovima kao i one koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili aortokoronarnom premosnicom (CABG).

Tablica 4 - Analiza primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti (PLATO)

830884-4076446predviĎeni za invazivno liječenje bolesnici predviĎeni za medikamentozno liječenje 11,3 13,2 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d KV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 IM (isklj. tihi IM)b 5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045 Moţdani udar 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249 ukupna smrtnost, IM (isklj. tihi IM) ili moţdani udar 9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001 KV smrt, ukupni IM, moţdani udar, SRI, RI, TIA, ili drugih ATEc 13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006 Smrtnost od svih uzroka 4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d Definitivna tromboza stenta 1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d

aARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika = (1-omjer hazarda) x 100%. Negativni RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

bisključuje tihi IM.

cSRI = ozbiljna ponovljena ishemija; RI = ponovljena ishemija; TIA = tranzitorna ishemijska ataka; ATE = arterijski trombotični dogaĎaj. Ukupni IM uključuje tihi (subklinički) IM, a za datum dogaĎaja uzima se datum otkrivanja dogaĎaja. dnominalna vrijednost značaja; svi drugi su formalno statistički značajni u prethodno definiranom hijerarhijskom testiranju.

Genetičko podispitivanje PLATO

Genotipizacija CYP2C19 i ABCB1 kod 10 285 bolesnika u studiji PLATO je dala povezanost genotipskih skupina s ishodima studije PLATO. Na superiornost tikagrelora nad klopidogrelom u smanjenju velikih KV dogaĎaja genotip CYP2C19 i ABCB1 bolesnika nije značajno utjecao. Slično kao i u ukupnoj studiji PLATO, ukupno veliko krvarenje u studiji PLATO se nije razlikovalo izmeĎu tikagrelora i klopidogrela, bez obzira na genotip CYP2C19 i ABCB1. Ne-CABG veliko PLATO krvarenje je bilo povećano s tikagrelorom u usporedbi s klopidogrelom kod bolesnika koji imaju gubitak jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je slično klopidogrelu kod bolesnika bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinacija djelotvornosti i sigurnosti primjene

Rezultati djelotvornosti i sigurnosti primjene koji se odnose na kombinacije dogaĎaja (KV smrti, IM, moţdanog udara ili PLATO definiranih „ukupnih velikih“ krvarenja) pokazuju da se prednosti u djelotvornosti tikagrelora u odnosu na klopidogrel ne smanjuju zbog incidencije većih krvarenja (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tijekom razdoblja od 12 mjeseci nakon ACS-a.

Klinička sigurnost

Podispitivanje Holter:

fazi; i 2,2% odnosno 1,6% nakon mjesec dana (vidjeti dio 4.4). Povećanje u ventrikularnim stankama 11 - 2022

16

u akutnoj fazi akutnog koronarnog sindroma bilo je izraţenije kod bolesnika koji su primali tikagrelor s kroničnim zatajivanjem srca (KZS) u anamnezi (9,2% u odnosu na 5,4% kod bolesnika bez anamneze KZS; za ispitanike s klopidogrelom 4,0% u onih koji su imali anamnezu KZS u odnosu na 3,6% onih koji je nisu imali). Ova se neravnoteţa nije pojavila u roku jednog mjeseca: 2,0% u odnosu na 2,1% za ispitanike s tikagrelorom sa i bez anamneze KZS; te 3,8% u odnosu na 1,4% za ispitanike s klopidogrelom. Nije bilo neţeljenih kliničkih posljedica povezanih s ovom neravnoteţom (uključujući ugradnju elektrostimulatora) u ovoj populaciji bolesnika.

Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila dogaĎajima uvjetovana, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, meĎunarodna, multicentrična studija s paralelnim skupinama koja je uključivala 21 162 bolesnika, za procjenu prevencije aterotrombotskih dogaĎaja s tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dvaput dnevno ili 60 mg dvaput dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom (75 – 150 mg), u usporedbi s terapijom samo acetilsalicilatnom kiselinom u bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim rizičnim faktorima za aterotrombozu.

Za sudjelovanje u studiji bili su podobni bolesnici u dobi od 50 ili više godina, s IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) te koji su imali najmanje jedan od sljedećih rizičnih čimbenika za aterotrombozu: dob ≥65 godina, diabetes mellitus kojeg je potrebno liječiti, drugi prethodni IM, dokaz bolesti koronarnih arterija koja zahvaća višestruke krvne ţile ili kronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadiju.

Bolesnici nisu bili pogodni za sudjelovanje ako je postojala planirana primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tijekom razdoblja ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili povijest ishemijskog moţdanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor središnjeg ţivčanog sustava ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih ţila; ako su imali krvarenje u probavnom sustavu unutar prethodnih 6 mjeseci ili veliki kirurški zahvat unutar prethodnih 30 dana.

Klinička djelotvornost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog kompozitnog ishoda KV smrti, IM i moždanog udara (PEGASUS)

899160160683

17

Tablica 5 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti (PEGASUS)

8994633278 Tikagrelor 60 mg dvaput dnevno + acetilsalicilatna kiselina N = 7045 Samo acetilsalicilatna kiselina N = 7067 p- vrijednost Karakteristika Bolesnici s dogaĎajem KM % HR (95% CI) Bolesnici s dogaĎajem KM % Primarni ishod Kompozitni ishod KV smrt /IM /moţdani udar 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s) KV smrt 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 IM 285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Moţdani udar 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Sekundarni ishod KV smrt 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% - Mortalitet svih uzroka 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -

Omjeri hazarda i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor naprema terapiji samo acetilsalicilatnom kiselinom iz

Coxovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom skupinom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM postotak izračunat nakon 36 mjeseci.

Napomena: broj prvih dogaĎaja za komponente KV smrt, IM i moţdani udar su stvarni broj prvih dogaĎaja za svaku komponentu i ne zbrajaju se u broj dogaĎaja u kompozitnom ishodu. (s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = omjer hazarda; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj bolesnika.

Oba reţima tikagrelora, 60 mg dvaput dnevno i 90 mg dvaput dnevno, u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilatnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih dogaĎaja (kompozitni ishod: KV smrt, IM i moţdani udar), uz dosljedan učinak liječenja tijekom cijelog perioda ispitivanja, rezultirajući sa 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

604469276368321 - 11 - 2022 Iako su profili djelotvornosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se niţa doza bolje podnosi i ima bolji sigurnosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih dogaĎaja (KV smrt, IM i moţdani udar) u bolesnika s IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih dogaĎaja preporučuje samo primjena lijeka Tingoraxin od 60 mg dvaput dnevno u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom.

je smanjio primarni kompozitni ishod KV smrti, IM i moţdanog udara. Svaka od komponenti

18

doprinijela je smanjenju primarnog kompozitnog ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moţdani udar 25% RRR).

RRR za kompozitni krajnji ishod od 1. do 360. dana (17% RRR) te od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti tikagrelora nakon 3 godine produţenog liječenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog kompozitnog ishoda kadriovaskularne smrti, IM i moţdanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dvaput dnevno primjenjivao u klinički stabilnih bolesnika koji su imali IM prije >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takoĎer vidjeti dio 4.2).

Klinička sigurnost

Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je viša u bolesnika u dobi od >75 godina (42%) nego u mlaĎih bolesnika (raspon: 23 – 31%), uz razliku naprema placebu višu od 10% (42% naprema 29%) u bolesnika starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III s paralelnim skupinama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2 do manje od 18 godina) s bolešću srpastih stanica bila su randomizirana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dvaput dnevno, ovisno o tjelesnoj teţini. Tikagrelor je doveo do medijana inhibicije trombocita od 35% prije primjene doze, odnosno 56% 2 sata nakon primjene doze u stanju dinamičke ravnoteţe.

Nije zabiljeţen koristan učinak liječenja tikagrelorom na stopu vazookluzivnih kriza u usporedbi s placebom.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tingoraxin u svim podskupinama pedijatrijske populacije s akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloţenost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je pribliţno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Apsorpcija

Apsorpcija tikagrelora je brza, s medijanom t max od pribliţno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulirajućeg metabolita AR-C124910XX (takoĎer aktivnog) iz tikagrelora odvija se brzo s medijanom t max od pribliţno 2,5 sati. Nakon peroralne primjene jednokratne doze tikagrelora od 90 mg na prazan ţeludac u zdravih ispitanika, C max je 529 ng/ml, a AUC je 3451 ng*h/ml. Omjeri metabolita i polazne tvari su 0,28 za C max i 0,42 za AUC. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX u bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi bila je uglavnom slična onoj u populaciji bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. Temeljeno na analizi populacijske farmakokinetike u studiji PEGASUS, medijan tikagrelora C max bio je 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteţe za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, C max je bio 627 ng/ml, a AUC 6255 ng*h/ml u stanju ravnoteţe.

Srednja apsolutna bioraspoloţivost tikagrelora procijenjena je na 36%. Unos obroka s visokim udjelom masti je rezultirao povećanjem AUC-a tikagrelora za 21% i smanjenjem C max aktivnog metabolita za 22%, ali nije imao nikakav učinak na C max tikagrelora ili AUC aktivnog metabolita. Za ove male promjene smatra se da imaju minimalni klinički značaj; stoga se tikagrelor moţe davati sa ili bez hrane. Tikagrelor, kao i aktivni metabolit, je supstrat P-glikoproteina.

6044692601544Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta promiješanih u vodi, primijenjenih kroz usta ili kroz nazogastričnu cijev u ţeludac, ima usporedivu bioraspoloţivost cijelim tabletama s obzirom na AUC i C max za tikagrelor i aktivni metabolit. Početna izloţenost (0,5 i 1 sat nakon primjene doze) smrvljenih tikagrelor tableta promiješanih u vodi bila je viša u usporedbi sa cijelim tabletama, s općenito

19

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju dinamičke ravnoteţe je 87,5 l. Tikagrelor i aktivni metabolit se opseţno veţu za proteine ljudske plazme (> 99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje aktivnog metabolita, i njihove interakcije s drugim supstratima CYP3A variraju od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takoĎer aktivan kada se procjenjuje in vitro vezanjem za P2Y12 ADP-receptor trombocita. Sistemska izloţenost aktivnom metabolitu iznosi pribliţno 30-40% od one dobivene za tikagrelor.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je putem jetrenog metabolizma. Kada se daje radioobiljeţeni tikagrelor, prosječna vrijednost izlučene radioaktivnosti je pribliţno 84% (57,8% u fecesu i 26,5% u urinu). Količina izlučenog tikagrelora i aktivnog metabolita u urinu je za obje tvari manja od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najvjerojatnije izlučivanje preko ţuči. Srednji t1/2 je bio pribliţno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijskom farmakokinetičkom analizom primijećene su veće izloţenosti tikagreloru (pribliţno 25% za C max i AUC) i aktivnom metabolitu kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom starije dobi (≥ 75 godina) u odnosu na mlaĎe bolesnike. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnima (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci kod djece s bolešću srpastih stanica (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). U ispitivanju HESTIA 3, bolesnici u dobi od 2 do manje od 18 godina i tjelesne teţine ≥ 12 do 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali su tikagrelor u obliku raspadljivih tableta za djecu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dvaput dnevno. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize srednji AUC kretao se u rasponu od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji C max u rasponu od 143 ng/ml do 206 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteţe.

Spol

Veća je izloţenost tikagreloru i aktivnom metabolitu uočena u ţena nego u muškaraca. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloţenost tikagreloru bila je pribliţno 20% manja, a izloţenost aktivnom metabolitu pribliţno 17% veća kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) u usporedbi s osobama s normalnom bubreţnom funkcijom.

U bolesnika u završnom stadiju bubreţne bolesti na hemodijalizi, AUC i C max tikagrelora u dozi od 90 mg primijenjenog u danu bez dijalize bili su 38% i 51% viši u usporedbi sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloţenosti opaţeno je kada se tikagrelor primijenio neposredno prije dijalize (49% i 61%), što pokazuje da se tikagrelor ne moţe dijalizirati. Izloţenost aktivnom metabolitu povećana je u manjoj mjeri (AUC 13-14% i C max 17-36%). Učinak tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) bio je neovisan o dijalizi u bolesnika u završnom stadiju bubreţne bolesti i sličan kao u ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

6044692597099H A 21 - 11 - 2022 C max i AUC za tikagrelor bili su 12% i 23% viši u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa odgovarajućim zdravim ispitanicima, meĎutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan izmeĎu dvije skupine. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije proučavan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te ne postoje podaci o

farmakokinetici u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika koji su na početku L M E D studije imali umjereno ili teško povišenje za jednu ili više pretraga jetrene funkcije, koncentracije

tikagrelora u plazmi bile su u prosjeku slične ili više od onih u bolesnika bez početnog povišenja. Ne

20

preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). 60446929815830

Etnička pripadnost

Bolesnici azijskog podrijetla imaju 39% veću srednju bioraspoloţivost u odnosu na bolesnike bijele rase. Bolesnici koji se smatraju crncima imaju 18% manju bioraspoloţivost tikagrelora u usporedbi s bolesnicima bijele rase, u kliničkim farmakološkim ispitivanjima, izloţenost (C max i AUC) tikagreloru kod ispitanika japanskog podrijetla bila je pribliţno 40% (20% nakon prilagodbe tjelesne teţine) viša u usporedbi s onom kod bijelaca. Izloţenost u bolesnika koji se smatraju hispanskog ili latino podrijetla bila je slična onoj u bijelaca.

Neklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu ne ukazuju na neprihvatljiv rizik od nuspojava za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratne i ponovljenih doza i ispitivanja genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je primijećena kod nekoliko ţivotinjskih vrsta pri klinički značajnim razinama izloţenosti (vidjeti dio 4.8).

Kod ţenki štakora, tikagrelor je pri visokim dozama pokazao povećanu incidenciju tumora maternice (adenokarcinoma) i povećanu incidenciju adenoma jetre. Mehanizam za tumore maternice je vjerojatno hormonalna neravnoteţa koja moţe dovesti do tumora u štakora. Mehanizam za adenome jetre je vjerojatno enzimska indukcija u jetri koja je specifična za glodavce. Stoga se nalazi karcinogenosti ne smatraju značajnima za ljude.

Kod štakora su manje razvojne anomalije uočene pri toksičnoj dozi za majku (granica sigurnosti primjene od 5,1). Kod zečeva je uočeno manje kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju kostiju kod fetusa ţenki tretiranih visokim dozama kod kojih nije uočena toksičnost za majku (granica sigurnosti primjene od 4,5).

Ispitivanja na štakorima i zečevima su pokazala reproduktivnu toksičnost, s blagim smanjenjem dobivanja na tjelesnoj teţini majke i smanjenom neonatalnom vitalnošću i poroĎajnom teţinom, i s odgoĎenim razvojem. Tikagrelor je uzrokovao nepravilne cikluse (uglavnom produljene) kod ţenki

štakora, ali nije utjecao na sveukupnu plodnost muških i ţenskih štakora. Farmakokinetička ispitivanja s radioobiljeţenim tikagrelorom su pokazala su da se polazna tvar i njeni metaboliti izlučuju u mlijeku štakora (vidjeti dio 4.6).

Jezgra tablete manitol

kalcijev hidrogenfosfat dihidrat krospovidon (vrsta A) hipromeloza (2910) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tablete

Tingoraxin 60 mg - Vivacoat light red PC-3P-578 koja se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

ţeljezov oksid, crveni (E172)

21

Ovojnica tablete 60446929815830

Tingoraxin 90 mg - Vivacoat yellow PS-2P-040 koja se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Prozirni PVC/PVDC/Al ili

OPA/Al/PVC/Al blisteri pakirani u kartonske kutije.

Veličina pakiranja je 56 tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Tingoraxin

Tingoraxin sadrži djelatnu tvar koja se naziva tikagrelor. Pripada skupini lijekova koji se zovu antitromboticima.

Za što se Tingoraxin koristi

Tingoraxin, u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lijekom), primjenjuje se samo kod odraslih. Dobili ste ovaj lijek zato što ste imali:

 srčani udar, prije više od godinu dana.

Tingoraxin smanjuje vjerojatnost drugog srčanog, moždanog udara ili smrti uslijed bolesti povezane s Vašim srcem ili krvnim žilama.

Kako Tingoraxin djeluje

Tingoraxin djeluje na stanice koje se nazivaju krvnim pločicama (ili trombocitima). Ove vrlo male krvne stanice pomažu u zaustavljanju krvarenja tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne rupe na krvnim žilama koje su oštećene ili porezane.

MeĎutim, krvne pločice takoĎer mogu stvoriti krvne ugruške u oboljelim krvnim žilama srca ili mozga. To može biti vrlo opasno iz sljedećih razloga:

 ugrušak može zaustaviti dotok krvi u potpunosti; što može uzrokovati srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili

 ugrušak može djelomično blokirati krvne žile do srca; što smanjuje protok krvi prema srcu i može izazvati prolaznu bol u prsnom košu (koja se naziva „nestabilna angina“).

Tingoraxin pomaže u sprječavanju nakupljanja krvnih pločica. Ovo smanjuje mogućnost stvaranja krvnog ugruška koji može smanjiti protok krvi.

Nemojte uzimati Tingoraxin:

 ako ste alergični na tikagrelor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  ako trenutno krvarite.ako ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu.

 ako imate tešku bolest jetre.

 ako uzimate bilo koji od ovih lijekova:

- ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija),

- klaritromicin (za liječenje bakterijskih infekcija), - nefazodon (antidepresiv),

- ritonavir i atazanavir (za liječenje infekcije HIV-om i SIDA-e).

Nemojte uzimati Tingoraxin ukoliko se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tingoraxin ako:  Imate povećani rizik od krvarenja zbog:

- nedavne ozbiljne ozljede

- nedavne operacije (uključujući i zahvate kod zubara, upitajte o tome svog zubara) - ako imate neko stanje koje utječe na zgrušavanje krvi

- ako ste nedavno imali krvarenje u želucu ili crijevima (na primjer, zbog čira u želucu ili polipa na debelom crijevu)

 Ako trebate imati operaciju (uključujući i zahvate kod zubara) u bilo koje vrijeme dok uzimate Tingoraxin. Ovo se odnosi na povećani rizik od krvarenja. Vaš će liječnik možda htjeti da prestanete uzimati ovaj lijek 5 dana prije operacije.

 Ako je Vaš puls neuobičajeno nizak (obično niži od 60 otkucaja u minuti) a nemate već ugraĎen ureĎaj koji stimulira rad srca (elektrostimulator).

 Ako imate astmu ili druge probleme s plućima ili teškoće pri disanju.

 Ako razvijete oblike nepravilnog disanja kao što su ubrzano disanje, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš liječnik će odlučiti ukoliko trebate dodatnu procjenu.

 Ako ste ikada imali problema s jetrom ili ste prethodno patili od bolesti koja je mogla utjecati na Vašu jetru.

 Ako ste na krvnim pretragama imali vrijednosti mokraćne kiseline više od uobičajenih.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni da li se odnosi na Vas), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.

Ako uzimate i Tingoraxin i heparin:

 Ako Vaš liječnik posumnja na rijedak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom, možda će mu trebati uzorak Vaše krvi za dijagnostičke pretrage. Važno je da kažete svom liječniku da uzimate i Tingoraxin i heparin, jer Tingoraxin može utjecati na nalaze dijagnostičkog testa.

Djeca i adolescenti

Tingoraxin se ne preporučuje za djecu i adolescente u dobi ispod 18 godina.

Drugi lijekovi i Tingoraxin

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Razlog tomu je što Tingoraxin može utjecati na način djelovanja drugih lijekova, a i neki drugi lijekovi mogu utjecati na Tingoraxin.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:  rosuvastatin (lijek za liječenje visokog kolesterola)

 više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lijekovi za liječenje visokog kolesterola)  rifampicin (antibiotik),

 fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (za kontrolu epileptičkih napadaja),  digoksin (za liječenje zatajenja srca),

 ciklosporin (za smanjenje obrane Vašeg organizma),

 kinidin i diltiazem (za liječenje poremećaja srčanog ritma),

 beta blokatore i verapamil (za liječenje visokog krvnog tlaka),  morfin i drugi opioidi (za liječenje teške boli).

Svakako kažite svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

 „oralni antikoagulansi“, često se nazivaju lijekovima „za razrjeĎivanje krvi“, što uključuje A L M E D

 nesteroidni protuupalni lijekovi (skraćeno NSAIL) kao što su lijekovi protiv bolova poput ibuprofena i naproksena.

 selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, kao što su paroksetin, sertralin i citalopram.

 drugi lijekovi kao što su ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje infekcije HIV-om i SIDA-e), cisaprid (za liječenje žgaravice), ergot alkaloidi (za liječenje migrena i glavobolja).

TakoĎer kažite svom liječniku da ste zbog uzimanja Tingoraxina izloženi većem riziku od krvarenja, ako Vam liječnik propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju lijekovima „koji otapaju ugruške“ kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Trudnoća i dojenje

Ne preporučuje se uzimanje lijeka Tingoraxin ako ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti. Tijekom uzimanja ovog lijeka, žene trebaju koristiti odgovarajuću kontracepcijsku zaštitu kako bi izbjegle trudnoću.

Ako dojite, prije uzimanja ovog lijeka razgovarajte sa svojim liječnikom. Vaš liječnik će Vam objasniti koristi i rizike od uzimanja lijeka Tingoraxin tijekom razdoblja dojenja.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da Tingoraxin utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Ukoliko osjetite omaglicu ili smetenost tijekom uzimanja ovog lijeka, budite oprezni tijekom vožnje ili korištenja strojeva.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko treba uzeti

 Uobičajena doza je jedna tableta od 60 mg dvaput na dan. Nastavite uzimati lijek Tingoraxin toliko dugo koliko Vam je propisao liječnik.

 Uzimajte ovaj lijek otprilike u isto vrijeme svakog dana (primjerice, jednu tabletu ujutro i jednu navečer).

Uzimanje lijeka Tingoraxin s drugim lijekovima koji sprječavaju zgrušavanje krvi

Liječnik će Vam obično reći da uzimate i acetilsalicilatnu kiselinu. Ova je tvar prisutna u mnogim lijekovima koji sprječavaju zgrušavanje krvi. Liječnik će Vam reći koju dozu trebate uzimati (obično izmeĎu 75-150 mg dnevno).

Kako uzimati Tingoraxin

 Tabletu možete uzimati s hranom ili bez nje.

Ukoliko imate problema sa gutanjem tablete

Ukoliko imate problema sa gutanjem tablete možete je zdrobiti i pomiješati sa vodom na sljedeći način:

 Zdrobite tabletu u fini prašak

 Naspite prašak u pola čaše vode  Promućkajte i odmah popijte

 Kako biste bili sigurni da nema zaostalog lijeka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i to

popijte

Ako ste u bolnici, ovu tabletu možete dobiti pomiješanu s malo vode putem cijevi kroz nos (nazogastrična cijev).

Ako uzmete više lijeka Tingoraxin nego što ste trebali

Ako ste uzeli veću dozu Tingoraxina nego što Vam je liječnik propisao, posavjetujte se s liječnikom ili odmah otiĎite u bolnicu. Uzmite pakiranje lijeka sa sobom. Mogli biste biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili uzeti Tingoraxin

Ako ste zaboravili uzeti dozu, samo uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) kako biste nadomjestili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Tingoraxin

Nemojte prestati uzimati Tingoraxin bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Uzimajte ovaj lijek redovito i onoliko dugo koliko Vam ga liječnik propisuje. Ukoliko prestanete uzimati Tingoraxin, to može povećati vjerojatnost za još jedan srčani ili moždani udar ili rizik od smrti zbog bolesti povezanih s Vašim srcem i krvnim žilama.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Pri uzimanju ovog lijeka moguće su sljedeće nuspojave:

Tingoraxin utječe na zgrušavanje krvi, stoga je većina nuspojava povezana s krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kojem dijelu tijela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je manje često, ali može biti opasno po život.

Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo što od dolje navedenog - možda Vam je potrebno hitno medicinsko liječenje:

 Krvarenje u mozgu ili unutar lubanje manje je česta nuspojava, a može uzrokovati znakove moždanog udara kao što su:

- iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, osobito ako se pojavi samo na jednoj strani tijela

- iznenadna smetenost, poteškoće pri govoru ili razumijevanju drugih - iznenadne teškoće u hodanju, gubitak ravnoteže ili koordinacije

- iznenadan osjećaj omaglice ili iznenadna jaka glavobolja bez poznatog uzroka

 Znakovi krvarenja poput:

- teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolirati - neočekivano ili dugotrajno krvarenje

- urin roze, crvene ili smeĎe boje

- povraćanje crvene krvi ili Vaš sadržaj povraćanja izgleda kao „mljevena kava“ - crvena ili crna stolica (izgleda kao katran)

- iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka

 Nesvjestica (sinkopa)

- privremeni gubitak svijesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često)

 Znakovi poteškoća u zgrušavanju krvi nazvani trombotična trombocitopenična purpura (TTP) poput:

- vrućica i crvene točkice na koži ili u ustima (purpura), sa ili bez žute boje kože ili očiju (žutica), neobjašnjivog teškog umora ili smetenosti

Ako primijetite bilo što od dolje navedenog, razgovarajte s liječnikom:

 Nedostatak zraka – vrlo česta nuspojava. Razlog tomu može biti Vaša srčana bolest ili drugi uzrok, ili može biti nuspojava Tingoraxina. Nedostatak zraka povezan s Tingoraxinom općenito je

blaga nuspojava za koju je karakteristična iznenadna, neočekivana glad za zrakom, koja se obično 11 - 2022

javlja u mirovanju i može se javiti u prvim tjednima liječenja te nestati nakon dužeg vremena. Ako se osjećaj nedostatka zraka pogorša ili ako traje dulje vrijeme, recite to liječniku. Vaš će liječnik odlučiti trebate li liječenje ili daljnje pretrage.

Druge moguće nuspojave

Vrlo često (može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 Visoka razina mokraćne kiseline u Vašoj krvi (kako se vidi na pretragama)  Krvarenje uzrokovano poremećajima krvi

Često (može se javiti u do 1 na 10 osoba)  Modrice

 Glavobolja

 Osjećaj omaglice ili osjećaj da se soba okreće  Proljev ili probavne tegobe

 Mučnina  Zatvor

 Osip

 Svrbež

 Jaka bol i oticanje Vaših zglobova – ovo su znakovi gihta

 Osjećaj omaglice ili ošamućenosti, ili zamućen vid – ovo su znakovi niskog krvnog tlaka  Krvarenje iz nosa

 Krvarenje nakon operacije ili iz posjekotina (na primjer tijekom brijanja) i rana više od normalnog

 Krvarenje iz sluznice želuca (čira)  Krvarenje desni

Manje često (može se javiti u do 1 na 100 osoba)

 Alergijske reakcije – osip, svrbež, oticanje lica ili oticanje usana/jezika mogu biti znakovi alergijske reakcije

 Smetenost

 Smetnje vida uzrokovane krvi u Vašem oku

 Vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se dogaĎa izvan normalnog menstrualnog ciklusa  Krvarenje u Vaše zglobove i mišiće koje uzrokuje bolno oticanje

 Krv u uhu

 Unutarnje krvarenje, koje može uzrokovati omaglicu ili ošamućenost

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  Neuobičajeno usporen puls (broj otkucaja obično niži od 60 u minuti)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti se odnosi na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika A L M E D kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša. 21 - 11 - 2022

Što Tingoraxin sadrži

- Djelatna tvar je tikagrelor. Tingoraxin 60 mg filmom obložene tablete sadrže 60 mg tikagrelora.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: manitol, kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, krospovidon (vrsta A), hipromeloza 2910, magnezijev stearat (E470b).

Film ovojnica tablete: Vivacoat light red PC-3P-578 koja se sastoji od: hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 400, željezov oksid, crveni (E172).

Kako Tingoraxin izgleda i sadržaj pakiranja

Tingoraxin 60 mg filmom obložene tablete: Ružičaste, bikonveksne, okrugle filmom obložene tablete, s jedne strane označene oznakom EL1, promjera približno 8,1 mm.

Prozirni PVC/PVDC/Al ili OPA/Al/PVC/Al blisteri pakirani u kartonske kutije.

Veličina pakiranja je 56 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče, Slovenija Tel.: + 386 1 300 42 90

Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Portugal Bugarska

Tingoraxin 60 mg comprimidos revestidos por película Tingoraxin 60 mg film-coated tablets

Hrvatska Slovenija

Tingoraxin 60 mg filmom obložene tablete Tingoraxin 60 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenome 2022.