Tigeciklin Accord*

Tigeciklin Accord je indiciran u odraslih i u djece starije od osam godina za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):

· Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva, isključujući infekcije dijabetičkog stopala (vidjeti dio 4.4);

· Komplicirane intraabdominalne infekcije.

Tigeciklin Accord se može primjenjivati samo u situacijama kada alternativni antibiotici nisu prikladni (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o ispravnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je početna doza od 100 mg, nakon čega slijedi 50 mg svakih 12 sati tijekom 5 do 14 dana.

Djeca i adolescenti (od 8 do 17 godina)

Djeca u dobi od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati u venu do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati tijekom 5 do 14 dana.

Adolescenti u dobi od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina svakih 12 sati tijekom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije ovisi o težini, mjestu infekcije te o kliničkom odgovoru bolesnika.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

2

Oštećenje jetre

Nema potrebe za prilagodbom doze u bolesnika s blagim do umjereno teškim oštećenjem jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

U bolesnika (uključujući i pedijatrijske bolesnike) s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C), potrebno je smanjiti dozu tigeciklina za 50%. Doza u odraslih bolesnika treba se smanjiti na 25 mg svakih

12 sati nakon udarne doze od 100 mg. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) treba liječiti oprezno i kontrolirati s obzirom na terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega ili u bolesnika koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tigeciklin Accord u djece mlađe od 8 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Tigeciklin Accord se ne smije primjenjivati u djece ispod 8 godina starosti zbog promjene boje zubi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Tigeciklin se primjenjuje isključivo kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 60 minuta (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6). Tigeciklin treba po mogućnosti primjenjivati u infuziji trajanja 60 minuta u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Za upute o pripremi i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji su preosjetljivi na tetraciklinsku skupinu antibiotika mogu biti preosjetljivi i na tigeciklin.

U kliničkim ispitivanjima s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva, kompliciranim intraabdominalnim infekcijama, infekcijama dijabetičkog stopala, bolničkom pneumonijom i ispitivanjima rezistentnih patogena, opažena je brojčano veća stopa smrtnosti među bolesnicima koji su primali tigeciklin u odnosu na one koji su primali usporedni lijek. Uzrok ovih nalaza ostaje nepoznat, no ne može se isključiti slabija djelotvornost i sigurnost primjene u odnosu na ispitivane usporedne lijekove.

Superinfekcije

U kliničkim ispitivanjima provedenima na bolesnicima s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom, poremećeno zacjeljivanje kirurških rana povezano je sa superinfekcijom. Bolesnika u kojeg je prisutno poremećeno zacjeljivanje potrebno je često kontrolirati kako bi se uočila superinfekcija (vidjeti dio 4.8).

Čini se da su bolesnici koji razviju superinfekcije, osobito bolničku pneumoniju, povezani sa slabijim ishodima. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati s obzirom na razvoj superinfekcija. Ako se ustanovi žarište infekcije različito od komplicirane infekcije kože i mekih tkiva ili komplicirane intraabdominalne infekcije nakon uvođenja liječenja tigeciklinom, potrebno je razmotriti uvođenje alternativnog antibakterijskog liječenja koje se pokazalo djelotvorno u liječenju specifičnog tipa prisutne infekcije (ili više njih).

Anafilaksija

3

Pri primjeni tigeciklina prijavljene su anafilaksija/anafilaktoidne reakcije, potencijalno opasne po život (vidjeti dijelove 4.3. i 4.8).

Zatajenje jetre

U bolesnika koji su liječeni tigeciklinom prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre pretežno kolestatskog tipa, uključujući neke slučajeve zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. Iako se zatajenje jetre može javiti u bolesnika liječenih tigeciklinom zbog drugih osnovnih bolesti ili istovremene primjene drugih lijekova, potrebno je razmotriti mogući doprinos tigeciklina (vidjeti dio 4.8).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska skupina antibiotika strukturno je slična tetraciklinskoj skupini antibiotika. Tigeciklin može imati nuspojave slične tetraciklinskoj skupini antibiotika. Takve reakcije uključuju fotosenzibilnost, pseudotumor velikog mozga, pankreatitis te antianabolički učinak koji dovodi do porasta dušika iz ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Uz liječenje tigeciklinom može se razviti akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan (učestalost: manje često) (vidjeti dio 4.8). Potrebno je uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa u bolesnika koji primaju tigeciklin, a koji razvijaju kliničke simptome, znakove ili laboratorijske poremećaje koji upućuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva razvila se nakon najmanje jednog tjedna liječenja. Slučajevi su prijavljeni u bolesnika bez poznatog čimbenika rizika za pankreatitis. Bolesnici se obično oporave nakon prekida terapije tigeciklinom. U slučajevima sumnje na razvijeni pankreatitis treba uzeti u obzir prekid terapije s tigeciklinom.

Koagulopatija

Tigeciklin može produljiti kako protrombinsko vrijeme (PV), tako i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV). Osim toga, kod primjene tigeciklina prijavljena je hipofibrinogenemija. Stoga je potrebno prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja tigeciklinom pratiti parametre koagulacije krvi poput protrombinskog vremena ili nekog drugog prikladnog koagulacijskog testa, uključujući mjerenje razine fibrinogena u krvi. Preporučuje se poseban oprez u ozbiljno oboljelih bolesnika i u bolesnika koji uzimaju i antikoagulanse (vidjeti dio 4.5).

Osnovne bolesti

Iskustvo s primjenom tigeciklina u liječenju infekcija u bolesnika s teškim osnovnim bolestima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima s cSSTI-ovima (engl. complicated skin and soft tissue infections), najčešći oblik infekcije u bolesnika koji su liječeni tigeciklinom bio je celulitis (58,6 %), a potom slijede veliki apscesi (24,9 %). U ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s teškom osnovnom bolešću, poput onih koji su imunokompromitirani, zatim bolesnici s infekcijama dekubitalnog ulkusa ili bolesnici s infekcijom koja je zahtijevala više od 14 dana liječenja (primjerice, nekrotizirajući fasciitis). Uključen je ograničen broj bolesnika s istovremeno prisutnim bolestima poput šećerne bolesti (25,8 %), periferne vaskularne bolesti (10,4 %), ovisnika o intravenskim tvarima (4,0 %) te HIV-pozitivnom infekcijom (1,2 %). Također postoji samo ograničeno iskustvo u liječenju bolesnika s istovremenom bakterijemijom (3,4 %). Stoga je potreban oprez prilikom liječenja ovih bolesnika. Rezultati velikog ispitivanja u bolesnika s infekcijom dijabetičkog stopala pokazali su da je tigeciklin bio manje učinkovit od terapije s kojom je uspoređivan, zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za primjenu kod takvih bolesnika (vidjeti dio 4.1).

4

U kliničkim ispitivanjima s cIAI-ovima (engl. complicated intra-abdominal infections), najčešći oblik infekcije u bolesnika koji su liječeni tigeciklinom bio je komplicirani apendicitis (50,3 %), a potom slijede ostale rjeđe prijavljene dijagnoze poput kompliciranog kolecistitisa (9,6 %), perforacije crijeva (9,6 %), intraabdominalnog apscesa (8,7 %), perforacije želučanog ili duodenalnog ulkusa (8,3 %), peritonitisa (6,2 %) i kompliciranog divertikulitisa (6,0 %). Među ovim bolesnicima, 77,8 % je imalo kirurški verificirani peritonitis. Uključen je ograničen broj bolesnika s teškom osnovnom bolešću, poput imunokompromitiranih bolesnika, bolesnika s APACHE II bodovima > 15 (3,3 %) ili kirurški verificiranim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4 %). Također postoji ograničeno iskustvo u liječenju bolesnika s istovremenom bakterijemijom (5,6 %). Stoga je potreban oprez prilikom liječenja ovih bolesnika.

Nužan je oprez prilikom primjene kombinacije antibiotika u svim slučajevima u kojima se tigeciklin daje teškim bolesnicima s cIAI-ovima, koje su posljedica klinički verificirane perforacije crijeva ili bolesnicima s početnom sepsom ili septičkim šokom (vidjeti dio 4.8).

Djelovanje kolestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u cijelosti utvrđeno. Izlučivanje putem žuči odgovorno je za oko 50 % ukupnog izlučivanja tigeciklina. Stoga su potrebne česte kontrole u bolesnika sa simptomima i znakovima kolestaze.

Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova opisan je pseudomembranozni kolitis, koji prema težini može varirati od blagog do opasnog po život. Stoga je ovu dijagnozu nužno uzeti u obzir u bolesnika koji se javljaju zbog proljeva tijekom ili neposredno nakon primjene bilo kojeg antibakterijskog lijeka (vidjeti dio 4.8).

Primjena tigeciklina može dovesti do pretjeranog rasta mikroorganizama koji nisu osjetljivi na ovaj lijek, uključujući gljivice. Bolesnike je za vrijeme terapije potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na štakorima pokazali su promjenu boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan s trajnom promjenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se primjenjuje u razdoblju razvoja zuba (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo s upotrebom tigeciklina za liječenje infekcija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina i starijih vrlo je ograničeno (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Posljedično, primjenu kod djece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima nema dostupne alternativne antibakterijske terapije.

Mučnina i povraćanje vrlo su česte nuspojave u djece i odraslih (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pripaziti na moguću dehidraciju. Tigeciklin treba po mogućnosti primjenjivati u infuziji trajanja 60 minuta u pedijatrijskih bolesnika.

Bol u abdomenu često je prijavljivana u djece i u odraslih. Bol u abdomenu može indicirati pankreatitits. Ako dođe do pankreatitisa, liječenje tigeciklinom mora se prekinuti.

Testovi funkcije jetre, koagulacijski parametri, hematološki parametri, amilaza i lipaza trebaju se pratiti prije početka liječenja tigeciklinom i redovito tijekom trajanja liječenja.

Tigeciklin Accord se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 8 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini i zato što tigeciklin može biti povezan s trajnom promjenom boje zuba (vidjeti dio 4.8).

Tigeciklin Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

5

Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (jednokratna doza od 25 mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina za 40 %, a S-varfarina za 23 % te porasta AUC-a

R-varfarina za 68 % odnosno S-varfarina za 29 %. Mehanizam ove interakcije još nije razjašnjen. Dostupni podaci ne upućuju na to da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promjena INR-a. Međutim, budući da tigeciklin može produžiti kako protrombinsko vrijeme (PV), tako i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV), potrebna je česta kontrola relevantnih koagulacijskih testova u slučaju istovremene primjene tigeciklina i antikoagulansa (vidjeti dio 4.4). Varfarin nije utjecao na farmakokinetički profil tigeciklina.

Metabolizam tigeciklina nije opsežan. Stoga se ne očekuje značajniji utjecaj djelatnih tvari koje inhibiraju ili induciraju aktivnost izoenzima CYP450 na klirens tigeciklina. Tigeciklin nije niti kompetitivni niti ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 in vitro (vidjeti dio 5.2).

Tigeciklin primijenjen u zdravih odraslih ispitanika u preporučenoj dozi nije utjecao na brzinu ili opseg apsorpcije ili klirens digoksina (0,5 mg, te potom 0,25 mg dnevno). Digoksin nije utjecao na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije potrebna prilagodba doze u slučaju istovremene primjene tigeciklina i digoksina.

Istovremena primjena antibiotika s peroralnim kontraceptivima može umanjiti djelotvornost peroralnih kontraceptiva.

Istodobna primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, kao što su takrolimus ili ciklosporin, može dovesti do povećanja najnižih koncentracija inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno pratiti koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu tijekom liječenja tigeciklinom kako bi se izbjegla toksičnost lijeka.

Na temelju in vitro studija tigeciklin je P-gp supstrat. Istovremena primjena P-gp inhibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicin) mogu imati utjecaj na farmakokinetički učinak tigeciklina (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni tigeciklina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kao što je poznato za tetraciklinsku skupinu antibiotika, i tigeciklin može prouzročiti trajna oštećenja zuba (promjena boje i oštećenje cakline), usporiti proces osifikacije kod fetusa koji su bili in utero izloženi tijekom druge polovice trudnoće, kao i u djece mlađe od osam godina uslijed nakupljanja u tkivima s velikom pregradnjom kalcija i stvaranja kompleksa kelata kalcija (vidjeti dio 4.4). Tigeciklin se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se tigeciklin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u životinja pokazuju da se tigeciklin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tigeciklinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu ispitani učinci tigeciklna na plodnost ljudi. Neklinička ispitivanja provedena s tigeciklinom u štakora ne ukazuju na štetne učinke s obzirom na plodnost ili sposobnost reprodukcije. U ženki štakora nije bilo s djelatnom tvari povezanih učinaka na jajnike niti spolne cikluse pri izloženosti dozama do 4,7 puta većima od dnevne doze za ljude na temelju AUC-a (vidjeti dio 5.3).

6

Može se javiti omaglica, koja može utjecati na upravljanje vozilima i rad sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni broj bolesnika s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva i kompliciranim intraabdominalnim infekcijama liječenih tigeciklinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 i 4 iznosio je 2393.

U kliničkim ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s lijekom bile su mučnina (21 %) i povraćanje (13 %), koje su se obično javljale rano (1.- 2. dan liječenja) i općenito su bile blage do umjereno teške.

Niže su tablično prikazane nuspojave zabilježene uz primjenu tigeciklina u kliničkim ispitivanjima i prema iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablični popis nuspojava

7

904036-4702810povišena razina alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, hiperbilirubinemija Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritus, osip teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom* Klasifikacija organskih sustava Vrlo često ≥ 1/10 Često ≥ 1/100 do < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 do < 1/100 Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene poremećeno zacjeljivanje, reakcija na mjestu injiciranja, glavobolja upala na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, edem na mjestu injiciranja, flebitis na mjestu injiciranja Pretrage povećana razina amilaze u serumu, povećana razina dušika u krvi (BUN) *Nuspojava identificirana nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Učinak klase antibiotika

Pseudomembranozni kolitis koji može varirati po težini od blagog do opasnog po život (vidjeti dio 4.4).

Prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (vidjeti dio 4.4).

Učinak tetraciklinskog razreda

Glicilciklinski razred antibiotika je strukturno sličan tetraciklinskom razredu antibiotika. Nuspojave tetraciklinskog razreda mogu uključivati fotosenzibilnost, pseudotumor velikog mozga, pankreatitis i antianaboličko djelovanje koje vodi do povišenog BUN-a, azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).

Ako se tigeciklin primjenjuje tijekom razdoblja razvoja zubi njegovo djelovanje može biti povezano s trajnom promjenom boje zubi (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 i 4 kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva i kompliciranih intraabdominalnih infekcija, nuspojave povezane s infekcijom bile su češće zabilježene u ispitanika koji su primali tigeciklin (7,1 %) u odnosu na bolesnike koji su primali usporedne lijekove (5,3 %). Opažena je značajna razlika u sepsi/septičkom šoku s tigeciklinom (2,2 %) u odnosu na usporedne lijekove (1,1 %).

8

Poremećaji AST-a i ALT-a u bolesnika koji su primali tigeciklin češće su zabilježeni u razdoblju nakon terapije za razliku od bolesnika koji su primali usporedni lijek kod kojih su bili češći za vrijeme terapije.

U svim ispitivanjima faze 3 i 4 (kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva i kompliciranih intraabdominalnih infekcija), smrt je nastupila u 2,4 % (54/2216) bolesnika koji su primali tigeciklin i 1,7 % (37/2206) bolesnika koji su primali aktivne usporedne lijekove.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz dva farmakokinetička ispitivanja (vidjeti dio 5.2). U tim ispitivanjima nisu opažena nova ili neočekivana pitanja u vezi sa sigurnošću primjene tigeciklina.

U otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju s jednom postupno rastućom dozom, sigurnost tigeciklina ispitivana je u 25 djece u dobi od 8 do 16 godina koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil nuspojava tigeciklina u tih 25 ispitanika općenito je bio dosljedan profilu odraslih.

Sigurnost tigeciklina također je ispitivana u otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju s više postupno rastućih doza u 58 djece u dobi od 8 do 11 godina s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva (n=15), kompliciranim intraabdominalnim infekcijama (n=24) ili upalom pluća zadobivenom u socijalnim kontaktima (n=19). Profil nuspojava tigeciklina u tih 58 ispitanika općenito je bio dosljedan profilu odraslih, uz mučninu (48,3 %), povraćanje (46,6 %) i povećane lipaze u serumu (6,9 %) kao iznimke koje su učestalije primijećene u djece nego u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322747900988482767Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu dostupni specifični podaci o liječenju predoziranja. Intravenska primjena tigeciklina u zdravih dobrovoljaca u jednokratnoj dozi od 300 mg tijekom 60 minuta dovela je do povećane incidencije mučnine i povraćanja. Hemodijalizom se ne uklanjaju značajne količine tigeciklina.

Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, tetraciklini, ATK oznaka: J01AA12.

Mehanizam djelovanja

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina u bakterijama tako što se veže na ribosomsku podjedinicu 30S i blokira ulazak molekula amino-acil-tRNK na mjesto A na ribosomu. Na taj se način sprječava ugradnja ostataka aminokiselina u peptidne lance koji se produljuju.

Općenito se tigeciklin smatra bakteriostatskim antibiotikom. Pri koncentraciji 4 puta većoj od minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) tigeciklina, opaženo je smanjenje za 2-log broja kolonija Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Mehanizam rezistencije

9

Tigeciklin može nadvladati dva glavna mehanizma rezistencije kod tetraciklina, ribosomsku zaštitu i efluks. Pokazalo se da kod Enterobacterales postoji križna rezistencija u izolata rezistentnih na tigeciklin i minociklin zbog efluks-pumpi rezistencije na više lijekova (engl. multi-drug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena križna rezistencija između tigeciklina i većine skupina antibiotika. 97261678798429726169486392

Tigeciklin je osjetljiv na kromosomski kodirane efluks pumpe za više lijekova u Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Uzročnici iz obitelji Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) općenito su manje osjetljivi na tigeciklin od ostalih članova skupine Enterobacterales. Smanjena osjetljivost u obje se skupine pripisuje pretjeranoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lijekova. Smanjena osjetljivost bakterije Acinetobacter baumannii pripisuje se pretjeranoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima

U in vitro ispitivanjima rijetko je opažen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primjenjivanih skupina antibiotika.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za tigeciklin, a navedeni su ovdje:

Za anaerobne bakterije postoje klinički dokazi o djelotvornosti kod polimikrobnih intraabdominalnih infekcija, ali nema korelacije između vrijednosti MIK-a, podataka o PK/PD i kliničkog ishoda. Stoga nije moguće navesti graničnu vrijednost osjetljivosti. Treba napomenuti da je distribucija MIK-a za organizme rodova Bacteroides i Clostridium široka i može uključivati vrijednosti veće od 2 mg/l tigeciklina.

Iskustvo s kliničkom djelotvornošću tigeciklina na enterokoke je ograničeno. Međutim, u kliničkim je ispitivanjima dokazano da polimikrobne intraabdominalne infekcije odgovaraju na liječenje tigeciklinom.

Osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za pojedine vrste može se razlikovati s obzirom na zemljopisni položaj i vrijeme, te su stoga poželjne lokalne informacije o rezistenciji, posebice ukoliko se radi o liječenju teških infekcija. Po potrebi je nužno potražiti savjet stručnjaka u slučaju da je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist od lijeka barem kod jednog tipa infekcija upitna.

10

904036-4404360Uzročnik Escherichia coli* Anaerobi Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp. † Prevotella spp. Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem Gram-negativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi Bacteroides fragilis group † Prirođeno rezistentni organizmi Gram-negativni aerobi Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa *označava vrstu za koju se smatra da je aktivnost zadovoljavajuće dokazana u kliničkim ispitivanjima. † vidjeti gore dio 5.1, Granične vrijednosti.

Elektrofiziologija srca

U randomiziranom, placebom i aktivnim lijekom kontroliranom, temeljitom ispitivanju QTc-intervala, s četiri skupine ispitanika i križnom zamjenom skupina, provedenom u 46 zdravih ispitanika, jednokratna intravenska doza tigeciklina od 50 mg ili 200 mg nije imala značajni učinak na

QTc-interval.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju s više postupno rastućih doza, 39 djece u dobi od 8 do 11 godina s cIAI ili cSSTI dobili su tigeciklin (0,75, 1 ili 1,25 mg/kg). Svi bolesnici primili su tigeciklin u venu najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, uz opciju prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili nakon četvrtog dana.

Kliničko izlječenje procijenjeno je između 10 i 21 dana nakon primjene posljednje doze terapije. Sažetak kliničkog odgovora u rezultatima izmijenjene populacije s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat, mITT) prikazan je u sljedećoj tablici.

972616-1006559Kliničko izlječenje, populacija mITT 0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg Indikacija n/N (%) n/N (%) n/N (%) cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Ukupno 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0)

11

Podaci o djelotvornosti navedeni gore trebaju se promatrati s oprezom jer su u ovom ispitivanju dopušteni istodobni antibiotici. Uz to, mali broj bolesnika također treba uzeti u obzir.

Apsorpcija

Tigeciklin se primjenjuje intravenski i stoga je bioraspoloživost 100 %-tna.

Distribucija

In vitro vezanje tigeciklina na proteine plazme odvija se u rasponu od otprilike 71 % do 89 % pri koncentracijama koje su opažene u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 g/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima pokazala su da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.

Kod štakora koji su primali jednokratne ili višekratne doze 14C-tigeciklina, radioaktivnost se dobro distribuirala u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna ekspozicija opažena u koštanoj srži, žlijezdama slinovnicama, štitnjači, slezeni i bubrezima. Kod ljudi je volumen distribucije tigeciklina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio prosječno 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), što upućuje na to da se tigeciklin opsežno distribuira izvan volumena plazme i koncentrira u tkivima.

Nema dostupnih podataka o tome može li tigeciklin kod ljudi prolaziti kroz krvno-moždanu barijeru. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima u kojima je primjenjivana terapijska shema doziranja od 100 mg, nakon čega slijedi 50 mg svakih 12 sati, Cmax serumskog tigeciklina u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 866±233 ng/ml za 30-minutnu infuziju, odnosno 634±97 ng/ml za 60-minutne infuzije. AUC0-12h u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 2349±850 ng•h/ml.

Biotransformacija

Procjenjuje se da se prosječno manje od 20 % tigeciklina metabolizira prije izlučivanja. Nakon primjene 14C-tigeciklina kod zdravih muških dobrovoljaca pokazalo se da je nepromijenjeni tigeciklin predstavljao glavninu 14C-označenog materijala koji se mogao naći u urinu i stolici, ali bili su prisutni i glukuronid, N-acetilski metabolit, kao i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja s ljudskim jetrenim mikrosomima upućuju na to da tigeciklin ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim od sljedećih 6 izooblika citokroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 kompetitivnom inhibicijom. Dodatno, tigeciklin ne pokazuje ovisnost o NADPH pri inhibiranju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na nepostojanje mehanizmom utemeljene inhibicije tih CYP enzima.

Eliminacija

Ukupna radioaktivnost koju je moguće pronaći u stolici i urinu nakon primjene 14C-tigeciklina pokazuje da se 59 % doze eliminira izlučivanjem putem žuči/stolice, dok se 33 % izlučuje u urinu. Općenito, primarni put eliminacije tigeciklina jest izlučivanje nepromijenjenog tigeciklina putem žuči. Glukuronidacija i izlučivanje nepromijenjenog tigeciklina putem bubrega predstavljaju sekundarne puteve.

Ukupni klirens tigeciklina nakon intravenske infuzije iznosi 24 l/h. Bubrežni klirens iznosi otprilike 13 % ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijsku eliminaciju iz seruma sa srednjim poluvijekom eliminacije nakon višekratnog doziranja od 42 sata, premda postoje velike interindividualne varijacije.

In vitro ispitivanja koristeći Caco-2 stanice ukazuju da tigeciklin ne inhibira protok digoksina, sugerirajući da tigeciklin nije P-glikoproteinski (P-gp) inhibitor. Ta in vitro informacija je konzistentna s izostankom učinka tigeciklina na klirens digoksina, zabilježenog u in vivo studiji interakcije opisanoj u tekstu gore (vidjeti dio 4.5).

12

Temeljem podataka dobivenih in vitro ispitivanjem stanične linije s prekomjerno izraženim P-gp, tigeciklin je P-gp supstrat. Potencijalni doprinos transporta posredovanog P-gp-om na in vivo raspoloživost tigeciklina nije poznat. Istovremena primjena P-gp inhibitora (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili P-gp induktora (npr. rifampicin) može djelovati na farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Farmakokinetička raspoloživost tigeciklina nakon jednokratnog doziranja nije bila promijenjena u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Međutim, sistemski klirens tigeciklina bio je smanjen za 25 %, odnosno 55 %, a poluvijek tigeciklina bio je produžen za 23 %, odnosno 43 % u bolesnika sa srednje teškim, odnosno teškim oštećenjem jetre (Child Pugh B, odnosno C) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetička raspoloživost tigeciklina nakon jednokratnog doziranja nije bila promijenjena u bolesnika s insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, n=6). U slučaju teškog oštećenja bubrega, AUC je bio 30 % veći nego kod ispitanika s urednom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Općenito nisu opažene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tigeciklina ispitana je u dva ispitivanja. Prvo ispitivanje uključivalo je djecu u dobi od 8 do 16 godina (n=24), koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5, 1, ili 2 mg/kg, do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg i 150 mg) primijenjenu intravenski kroz 30 minuta. Drugo ispitivanje provedeno je u djece u dobi od 8 do 11 godina koja su primala višekratne doze tigeciklina (0,75, 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) svakih 12 sati primijenjene intravenski kroz 30 minuta. U ovim ispitivanjima nije primijenjena udarna doza. Farmakokinetički parametri sažeti su u tablici dolje.

904036-1339985Srednje vrijednosti ± SD Cmax i AUC tigeciklina u djece pri dozi normaliziranoj do 1 mg/kg Dob (godina) N Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)* Jedna doza 8 – 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12 – 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Višekratna doza 8 – 11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * jedna doza AUC0-∞,, višekratna doza AUC0-12h

Ciljni AUC0-12h u odraslih nakon preporučene udarne doze od 100 mg te potom 50 mg svakih 12 sati iznosio je približno 2500 ng•h/ml.

Populacijska farmakokinetička analiza u oba ispitivanja utvrdila je da je tjelesna težina kovarijanta klirensa tigeciklina u djece u dobi od 8 godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu u dobi od 8 do <12 i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente u dobi od 12 do <18 najvjerojatnije će rezultirati izloženostima usporedivim s uočenima u odraslih liječenih odobrenim režimom doziranja.

Veće vrijednosti Cmax nego u odraslih bolesnika primijećene su u nekoliko djece u tim ispitivanjima. Zbog toga je potrebno obratiti pozornost na brzinu infuzije tigeciklina u djece i odraslih.

Spol

Ne postoje klinički relevantne razlike u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procjenjuje se da je AUC 20 % veći kod žena nego kod muškaraca.

Rasa

Nema razlika u klirensu tigeciklina koje se temelje na rasi.

13

Tjelesna težina

Klirens, klirens normaliziran s obzirom na težinu i AUC nisu bili bitno različiti među bolesnicima s različitom tjelesnom težinom, uključujući i one s težinom ≥125 kg. AUC je bio 24 % niži u bolesnika tjelesne težine ≥125 kg. Nema podataka o bolesnicima s tjelesnom težinom od 140 kg i više.

U ispitivanjima toksičnosti nakon višekratnog doziranja u štakora i pasa opaženi su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezene i timusa, smanjeni broj eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, povezani s hipocelularnošću koštane srži, kao i štetni učinci na bubrege i gastrointestinalni trakt, u slučaju izloženosti tigeciklinu u dozama koje su bile 8 odnosno 10 puta veće od dnevne doze kod ljudi, na temelju AUC kod štakora odnosno pasa. Navedene promjene su se pokazale reverzibilnima nakon dva tjedna davanja.

Promjena boje kostiju opažena je kod štakora, no nije bila reverzibilna nakon dva tjedna doziranja.

Rezultati ispitivanja na životinjama upućuju na to da tigeciklin prolazi kroz posteljicu i može se naći u fetalnim tkivima. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti s tigeciklinom opažena je smanjena masa fetusa u štakora i kunića (s povezanom odgođenom osifikacijom). Tigeciklin nije bio teratogen za štakore ili kuniće. Tigeciklin nije utjecao na parenje ni plodnost štakora pri izloženosti dozama do 4,7 puta većima od dnevne doze za ljude na temelju AUC-a. U ženki štakora nije bilo s lijekom povezanih učinaka na jajnike niti spolne cikluse, pri izloženosti dozama do 4,7 puta većima od dnevne doze za ljude na temelju AUC-a.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišten 14C-označen tigeciklin upućuju na to da se tigeciklin brzo izlučuje putem mlijeka štakorica tijekom laktacije. U skladu s ograničenom oralnom bioraspoloživošću tigeciklina, sistemska izloženost tigeciklinu štenadi koja se hrani mlijekom vrlo je mala ili nikakva.

Doživotna ispitivanja na životinjama s ciljem procjene karcinogenog potencijala tigeciklina nisu provedena, ali su kratkoročna ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.

Bolusna intravenska primjena tigeciklina u ispitivanjima na životinjama povezana je s histaminskom reakcijom. Navedeni učinci opaženi su prilikom izloženosti dozama koje su bile 14 odnosno 3 puta veće od dnevne doze za ljude, na temelju AUC-a kod štakora odnosno pasa. Nisu opaženi dokazi o fotosenzitivnosti kod štakora nakon primjene tigeciklina.

maltoza hidrat

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Sljedeće djelatne tvari ne smiju se primjenjivati kroz istu infuzijsku Y-liniju istovremeno s tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske otopine koje mogu povisiti pH iznad 7.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

14

3 godine.

Rekonstituirana otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 6 sati na temperaturi 20-25 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Razrijeđena otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na temperaturi 20-25 °C te 48 sati na temperaturi 2-8 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočice od prozirnog stakla tipa 1 od 10 ml, sa sivim brombutilnim gumenim čepom i zaštitnim aluminijskim prstenom s flip-off kapicom. Veličina pakiranja od jedne bočice ili deset bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prašak se mora pripremiti s 5,3 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%-tna otopina) za injekciju ili otopinom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju ili otopinom za injekciju Ringerovog laktata kako bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba nježno vrtjeti sve dok se lijek ne otopi. Nakon toga se odmah iz bočice mora izvući 5 ml pripremljene otopine i dodati u vrećicu za intravensku infuziju od 100 ml ili neki drugi prikladni infuzijski spremnik (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, pripremite dvije bočice u infuzijskoj vrećici od 100 ml ili nekom drugom prikladnom infuzijskom spremniku (npr. staklenoj boci). Napomena: Bočica sadrži višak od 6%. Stoga 5 ml pripremljene otopine odgovara 50 mg djelatne tvari. Pripremljena otopina trebala bi biti žute do narančaste boje; ukoliko to nije slučaj, otopinu treba odbaciti. Parenteralne lijekove treba, prije primjene, vizualno pregledati da ne sadrže čestice ili da nisu promijenili boju (npr. zeleno ili crno).

Tigeciklin se mora primjenjivati intravenski kroz zasebnu liniju ili Y-liniju. Ukoliko se koristi ista intravenska linija za sekvencijalnu infuziju nekoliko djelatnih tvari, liniju je potrebno isprati prije i poslije infuzije tigeciklina bilo otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju. Infuzijska otopina koja se primjenjuje treba biti kompatibilna s tigeciklinom i drugim lijekovima koji se daju u zajedničkoj liniji (vidjeti dio 6.2).

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu; neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kompatibilne intravenske otopine uključuju: natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopinu za injekciju, glukoza 50 mg/ml (5%) otopinu za injekciju i otopinu za injekciju Ringerovog laktata.

U slučaju primjene kroz Y-liniju, dokazana je kompatibilnost tigeciklina razrijeđenog u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida sa sljedećim lijekovima ili otapalima: amikacin, dobutamin, dopaminklorid, gentamicin, haloperidol, otopina Ringerovog laktata, lidokainklorid, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijev klorid, propofol, ranitidinklorid, teofilin i tobramicin.

15

Tigeciklin Accord je antibiotik iz glicilciklinske skupine koji djeluje tako da zaustavlja rast bakterija koje uzrokuju infekcije.

Vaš liječnik je Vama ili Vašem djetetu propisao Tigeciklin Accord zato što Vi ili Vaše dijete koje ima najmanje 8 godina imate jednu od sljedećih vrsta ozbiljnih infekcija:

· Kompliciranu infekciju kože i mekih tkiva (tkiva ispod kože), ne uključujući infekcije dijabetičkog stopala

· Kompliciranu infekciju u trbuhu.

Tigeciklin Accord se primjenjuje samo kada liječnik smatra da drugi antibiotici nisu prikladni.

Nemojte primjenjivati Tigeciklin Accord

· ako ste alergični na tigeciklin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ukoliko ste alergični na antibiotike iz skupine tetraciklina (npr. minociklin, doksiciklin, itd.), možete biti alergični i na tigeciklin.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Tigeciklin Accord:

· Ako imate ranu koja slabo ili sporo zacjeljuje.

· Ako imate proljev prije primanja lijeka Tigeciklin Accord. Ukoliko dobijete proljev za vrijeme ili nakon liječenja, odmah o tome obavijestite liječnika. Nemojte uzimati lijekove protiv proljeva prije nego što se posavjetujete s liječnikom.

· Ukoliko ste prethodno imali bilo kakve nuspojave zbog antibiotika koji pripadaju skupini tetraciklina (npr. preosjetljivost kože na sunce, promjena boje zuba koji rastu, upala gušterače ili promjena nekih laboratorijskih nalaza kojima se određuje kako se zgrušava Vaša krv).

· Ako imate ili ste prethodno imali probleme s jetrom. Ovisno o stanju Vaše jetre, liječnik može smanjiti dozu kako bi se izbjegle moguće nuspojave.

· Ako imate blokadu žučovoda (kolestaza).

· Ako patite od poremećaja krvarenja ili uzimate lijekove protiv zgrušavanja krvi jer ovaj lijek može ometati zgrušavanje krvi.

Tijekom liječenja lijekom Tigeciklin Accord:

· Ako razvijete simptome alergijske reakcije, o tome odmah obavijestite liječnika.

· Odmah obavijestite liječnika ako razvijete jaku bol u trbuhu, mučninu i povraćanje. To mogu biti simptomi akutnog pankreatitisa (upale gušterače koja može dovesti do snažne boli u trbuhu, mučnine i povraćanja).

· Kod nekih ozbiljnih infekcija, liječnik može razmotriti primjenu lijeka Tigeciklin Accord u kombinaciji s drugim antibioticima.

· Liječnik će pažljivo pratiti hoćete li dobiti druge bakterijske infekcije. Ako razvijete drugu bakterijsku infekciju, liječnik će Vam možda propisati drugi antibiotik usmjeren na tu vrstu infekcije.

· Premda se antibiotici poput lijeka Tigeciklin Accord koriste protiv određenih bakterija, druge vrste bakterija i gljivice mogu nastaviti rasti. To se naziva pretjeranim rastom tih mikroorganizama. Liječnik će Vas pažljivo nadzirati kako bi uočio moguće infekcije i po potrebi započeo s liječenjem.

Djeca

Tigeciklin Accord se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 8 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj dobnoj skupini i jer može dovesti do trajnog oštećenja zuba, poput mrlja na zubima u razvoju.

Drugi lijekovi i Tigeciklin Accord

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Tigeciklin Accord može produžiti vrijednosti određenih pretraga kojima se određuje stupanj zgrušavanja Vaše krvi. Važno je da liječnika obavijestite ukoliko uzimate lijekove protiv pretjeranog zgrušavanja krvi (pod nazivom antikoagulansi). U tom će Vas slučaju liječnik češće kontrolirati.

Tigeciklin Accord može ometati učinak kontracepcijske tablete (tablete protiv začeća). Razgovarajte s liječnikom o potrebi za dodatnom kontracepcijskom metodom za vrijeme uzimanja lijeka Tigeciklin Accord.

Tigeciklin Accord može povećati učinak lijekova koji se koriste za potiskivanje imunološkog sustava (poput takrolimusa ili ciklosporina). Važno je da obavijestite svog liječnika ako uzimate ove lijekove kako bi Vas mogao češće kontrolirati.

Trudnoća i dojenje

Tigeciklin Accord može oštetiti plod. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nije poznato izlučuje li se Tigeciklin Accord u majčino mlijeko kod ljudi. Upitajte za savjet liječnika prije nego što ćete dojiti Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tigeciklin Accord može uzrokovati nuspojave poput omaglice. To može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Tigeciklin Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Prašak se mora pripremiti s 5,3 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%-tnom otopinom) za injekciju, otopinom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekciju ili otopinom za injekciju Ringerovog laktata, kako bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba nježno vrtjeti sve dok se djelatna tvar ne otopi. Nakon toga se odmah iz bočice mora izvući 5 ml pripremljene otopine i dodati u vrećicu za intravensku infuziju od 100 ml ili neki drugi prikladni infuzijski spremnik (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, pripremite za primjenu koristeći dvije bočice u infuzijsku vrećicu od 100 ml ili neki drugi prikladni infuzijski spremnik (npr. staklenu bocu).

Napomena: Bočica sadrži višak od 6%. Stoga 5 ml pripremljene otopine odgovara 50 mg djelatne tvari. Pripremljena otopina trebala bi biti žute do narančaste boje; ukoliko to nije slučaj, otopinu treba odbaciti. Parenteralne lijekove treba, prije primjene, vizualno pregledati da ne sadrže čestice ili da nisu promijenili boju (npr. zeleno ili crno).

Tigeciklin se mora davati intravenski kroz zasebnu liniju ili Y-liniju. Ukoliko se koristi ista intravenska linija za sekvencijalnu infuziju nekoliko djelatnih tvari, liniju je potrebno isprati prije i poslije infuzije tigeciklina, bilo s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili s otopinom glukoze od 50 mg/ml (5%) za injekciju. Infuzijska otopina koja se primjenjuje treba biti kompatibilna s tigeciklinom i drugim lijekovima koji se daju u zajedničkoj liniji.

Kompatibilne intravenske otopine uključuju: natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopina za injekciju, glukoza 50 mg/ml (5%) otopina za injekciju i otopina za injekciju Ringerovog laktata.

U slučaju primjene kroz Y-liniju, dokazana je kompatibilnost tigeciklina razrijeđenog u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida sa sljedećim lijekovima ili otapalima: amikacin, dobutamin, dopaminklorid, gentamicin, haloperidol, otopina Ringerovog laktata, lidokainklorid, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijev klorid, propofol, ranitidinklorid, teofilin i tobramicin.

Tigeciklin Accord se ne smije miješati s drugim lijekovima za koje ne postoje podaci o kompatibilnosti.

Rekonstituirana otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 6 sati na temperaturi 20-25 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Razrijeđena otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na temperaturi 20-25 °C te 48 sati na temperaturi 2-8 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Isključivo za jednokratnu primjenu; neupotrijebljena otopina mora se baciti.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Pri primjeni većine antibiotika, uključujući i Tigeciklin Accord, može nastati pseudomembranozni kolitis. On uključuje težak, uporan ili krvavi proljev udružen s bolovima u trbuhu ili vrućicom, što može biti znak ozbiljne upale crijeva do koje može doći za vrijeme ili poslije Vašeg liječenja.

Vrlo česte nuspojave su (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· Mučnina, povraćanje, proljev.

Česte nuspojave su (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

· Apsces (nakupina gnoja), infekcije

· Laboratorijske vrijednosti koje upućuju na smanjenu sposobnost stvaranja krvnih ugrušaka

· Omaglica

· Nadraženost vene na mjestu injekcije, uključujući bol, upalu, oteklinu i ugruške

· Bol u trbuhu, dispepsija (bol u želucu i probavne smetnje), anoreksija (gubitak apetita)

· Porast jetrenih enzima, hiperbilirubinemija (višak žučnog pigmenta u krvi)

· Pruritus (svrbež), osip

· Slabo ili sporo zacjeljivanje rana

· Glavobolja

· Porast amilaze, enzima koji se nalazi u žlijezdama slinovnicama i gušterači, porast dušika iz ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN)

· Upala pluća

· Niska razina šećera u krvi

· Sepsa (teška infekcija tijela i krvotoka)/septički šok (ozbiljno medicinsko stanje koje može dovesti do zatajenja više organa i smrti uslijed sepse)

· Reakcije na mjestu primjene injekcije (bol, crvenilo, upala)

· Niska razina proteina u krvi

Manje česte nuspojave su (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

· Akutni pankreatitis (upala gušterače koja može rezultirati jakim bolom u trbuhu, mučninom i povraćanjem)

· Žutica (žutilo kože), upala jetre

· Niska razina krvnih pločica u krvi (koja može dovesti do povećane sklonosti krvarenju i modricama/hematomima)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· Niske razine fibrinogena u krvi (protein koji sudjeluje u zgrušavanju krvi)

Nuspojave nepoznate učestalosti su (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (mogu varirati od blagih do teških, uključujući iznenadne generalizirane alergijske reakcije koje mogu dovesti do životno ugrožavajućeg šoka [tj. poteškoće pri disanju, pad krvnog tlaka, ubrzani puls])

· Zatajenje jetre

· Kožni osip, koji može dovesti do izrazitog stvaranja mjehurića i ljuštenja kože (Stevens-Johnsonov sindrom)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje nakon pripreme

Rekonstituirana otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 6 sati na temperaturi 20-25 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Razrijeđena otopina: Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na temperaturi 20-25 °C te 48 sati na temperaturi 2-8 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika te vrijeme čuvanja ne smije biti duže od gore navedenog vremena za kemijsku i fizikalnu stabilnost u primjeni.

Otopina lijeka Tigeciklin Accord nakon otapanja treba biti žute do narančaste boje; ukoliko to nije slučaj, otopinu treba baciti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tigeciklin Accord sadrži

Djelatna tvar je tigeciklin. Jedna bočica sadrži 50 mg tigeciklina.

Pomoćne tvari su maltoza hidrat, kloridna kiselina i natrijev hidroksid.

Kako Tigeciklin Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Tigeciklin Accord je dostupan kao prašak za otopinu za infuziju u bočici i prije razrjeđivanja izgleda kao narančasti prašak ili kolačić. Bočice se isporučuju bolnici u pakiranju od jedne bočice ili deset bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prašak se mora promiješati u bočici s malom količinom otopine. Bočicu treba nježno vrtjeti sve dok se lijek ne otopi. Nakon toga je potrebno odmah izvući otopinu iz bočice i dodati u intravensku vrećicu od 100 ml ili neki drugi prikladni spremnik za infuziju u bolnici.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Španjolska

Proizvođači:

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice Poljska

Ili

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind.

Zona Franca, Barcelona, 08040, Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom zastupniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL

Win Medica A.E.

Tel: +30 210 7488 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za upotrebu i rukovanje (vidjeti također