Tibsovo*

Tibsovo je u kombinaciji s azacitidinom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) i mutacijom R132 u genu za izocitrat dehidrogenazu-1 (IDH1) koji nisu pogodni za standardnu indukcijsku kemoterapiju (vidjeti dio 5.1).

Tibsovo je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom i mutacijom R132 gena IDH1 koji su prethodno primili najmanje jednu liniju sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji imaju iskustva s primjenom protutumorskih lijekova.

Prije uvođenja lijeka Tibsovo bolesnicima se odgovarajućim dijagnostičkim testom mora potvrditi mutacija R132 gena IDH1.

Doziranje

Akutna mijeloična leukemija

Preporučena doza je 500 mg ivosideniba (2 tablete od 250 mg) peroralno jedanput na dan. Ivosidenib treba početi primjenjivati 1. dana 1. ciklusa u kombinaciji s azacitidinom u dozi od 75 mg/m2 tjelesne površine (intravenski ili supkutano) jedanput na dan od 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza za prvi ciklus liječenja azacitidinom treba iznositi 100% doze.

2

Preporučuje se bolesnike liječiti u najmanje 6 ciklusa. Za doziranje i način primjene azacitidina, vidjeti cjelovite informacije o lijeku za azacitidin.

Liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do trenutka kad ga bolesnik više ne podnosi.

Kolangiokarcinom

Preporučena doza je 500 mg ivosideniba (2 tablete od 250 mg) peroralno jedanput na dan.

Liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do trenutka kad ga bolesnik više ne podnosi.

Propuštene ili odgođene doze

Ako bolesnik propusti uzeti dozu ili je ne uzme u uobičajeno vrijeme, tablete treba uzeti što je prije moguće unutar 12 sati od propuštanja doze. Ne smije uzeti dvije doze unutar manje od 12 sati. Idući dan tablete treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povrati dozu, ne smije uzeti zamjenske tablete. Idući dan tablete treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije primjene i praćenje

Prije uvođenja liječenja mora se napraviti elektrokardiogram (EKG). QT interval korigiran za srčanu frekvenciju (QTc interval) treba biti manji od 450 ms prije uvođenja liječenja, a ako QT interval odstupa od normalnih vrijednosti, liječnici trebaju pažljivo ponovno ocijeniti omjer koristi i rizika uvođenja ivosideniba. Ako se produljenje QTc intervala kreće između 480 i 500 ms, liječenje ivosidenibom treba uvesti samo u iznimnim slučajevima, i to uz pažljivo praćenje.

EKG se mora napraviti prije uvođenja liječenja, najmanje jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna liječenja, a zatim jednom mjesečno ako je QTc interval i dalje ≤ 480 ms. Odstupanja u vrijednostima QTc intervala treba odmah zbrinuti (vidjeti Tablicu 1 i dio 4.4). U slučaju simptoma koji ukazuju na moguće produljenje QT intervala potrebno je napraviti EKG sukladno kliničkoj indikaciji.

Istodobna primjena lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval ili umjerenih odnosno snažnih inhibitora CYP3A4 može povećati rizik od produljenja QTc intervala, pa je tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba izbjegavati kad god je to moguće. Ako ne postoji prikladna alternativa, bolesnike treba liječiti uz oprez i pomno nadzirati zbog mogućeg produljenja QTc intervala. EKG treba napraviti prije istodobne primjene i ponavljati jednom tjedno tijekom najmanje 3 tjedna, a zatim prema kliničkoj indikaciji (vidjeti tekst u nastavku te dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Prije uvođenja lijeka Tibsovo potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku i odrediti vrijednosti biokemijskih parametara krvi, a te pretrage treba ponavljati najmanje jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana liječenja, jednom svaka dva tjedna tijekom drugog mjeseca liječenja, a potom pri svakom liječničkom posjetu do kraja liječenja prema kliničkoj indikaciji.

Prilagodba doze kod istodobne primjene umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4

Ako se primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, preporučenu dozu ivosideniba treba smanjiti na 250 mg (1 tableta od 250 mg) jedanput na dan. Ako se primjena umjerenog ili snažnog inhibitora CYP3A4 prekine, dozu ivosideniba treba povećati na 500 mg nakon najmanje 5 poluvjekova inhibitora CYP3A4 (vidjeti prethodni tekst te dijelove 4.4 i 4.5).

3

Preporuke za prilagodbu doze kod nuspojava i njihovo zbrinjavanje

Tablica 1 – Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava

4

1. stupanj označava blagu nuspojavu, 2. stupanj umjerenu nuspojavu, 3. stupanj tešku nuspojavu, a 4. stupanj nuspojavu opasnu po život.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina; vidjeti dijelove 4.8 i 5.2). Nema dostupnih podataka za bolesnike u dobi od 85 godina ili starije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (eGFR ≥ 60 i ˂ 90 ml/min/1,73 m2) ili umjerenim (eGFR ≥ 30 i ˂ 60 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrežne funkcije. Nije utvrđena preporučena doza za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2).

5

Tibsovo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i tu populaciju bolesnika treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A). Nije utvrđena preporučena doza za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadiji B i C). Tibsovo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije i tu populaciju bolesnika treba pomno nadzirati (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tibsovo u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tibsovo je namijenjen za peroralnu primjenu.

Tablete se uzimaju jedanput na dan, svaki dan u približno isto vrijeme. Bolesnici ne smiju ništa jesti 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja tableta (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele, s vodom.

Bolesnicima treba napomenuti da tijekom liječenja izbjegavaju grejp i sok od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnicima također treba napomenuti da ne gutaju silika-gel koji se nalazi u boci s tabletama i služi kao sredstvo za sušenje (vidjeti dio 6.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 ili dabigatrana (vidjeti dio 4.5).

Urođeni sindrom dugog QT intervala.

Iznenadna smrt ili polimorfna ventrikulska aritmija u obiteljskoj anamnezi.

QT/QTc interval > 500 ms, neovisno o metodi korekcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sindrom diferencijacije u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

Nakon liječenja ivosidenibom prijavljen je sindrom diferencijacije (vidjeti dio 4.8). Ako se ne liječi, sindrom diferencijacije može biti opasan po život ili čak smrtonosan (vidjeti tekst u nastavku i

dio 4.2). Sindrom diferencijacije povezan je s brzom proliferacijom i diferencijacijom mijeloidnih stanica. Simptomi uključuju neinfektivnu leukocitozu, periferni edem, pireksiju, dispneju, pleuralni izljev, hipotenziju, hipoksiju, plućni edem, pneumonitis, perikardni izljev, osip, preopterećenje tekućinom, sindrom tumorske lize i povišene vrijednosti kreatinina.

Bolesnici moraju biti upoznati sa znakovima i simptomima sindroma diferencijacije te ih treba uputiti da se u slučaju njihove pojave odmah obrate svom liječniku i da uvijek sa sobom nose Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Posumnja li se na sindrom diferencijacije, treba primijeniti sistemske kortikosteroide i uvesti praćenje hemodinamičkih parametara do povlačenja simptoma, a tijekom najmanje 3 dana.

6

Ako se opazi leukocitoza, treba uvesti liječenje hidroksikarbamidom u skladu sa standardima ustanove te leukaferezu prema kliničkoj potrebi (vidjeti dio 4.5).

Primjenu kortikosteroida i hidroksikarbamida treba prekinuti postupnim smanjivanjem doze tek nakon povlačenja simptoma. Ako se liječenje kortikosteroidima i/ili hidroksikarbamidom prekine prerano, simptomi sindroma diferencijacije mogu se ponovno javiti. Ako teški znakovi/simptomi potraju dulje od 48 sati nakon uvođenja sistemskih kortikosteroida, liječenje lijekom Tibsovo treba privremeno prekinuti, a zatim nastaviti dozom od 500 mg ivosideniba jedanput na dan nakon što se znakovi/simptomi ublaže do umjerene ili manje težine, a bolesnikovo kliničko stanje poboljša.

Produljenje QTc intervala

Nakon liječenja ivosidenibom prijavljeno je produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je napraviti EKG prije uvođenja liječenja i najmanje jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna liječenja, a zatim mjesečno ako je QTc interval i dalje ≤ 480 ms (vidjeti dio 4.2). Sva odstupanja treba odmah zbrinuti (vidjeti dio 4.2). U slučaju simptoma koji ukazuju na moguće produljenje QT intervala potrebno je napraviti EKG prema kliničkoj indikaciji. U slučaju teškog povraćanja i/ili proljeva, moraju se provjeriti odstupanja razine elektrolita u serumu, posebno hipokalijemija i magnezij.

Bolesnike treba upozoriti na rizik od produljenja QT intervala te njegove znakove i simptome (palpitacije, omaglica, sinkopa ili čak srčani zastoj) i uputiti ih da se u slučaju njihove pojave odmah obrate svom liječniku.

Istodobna primjena lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval ili umjerenih odnosno snažnih inhibitora CYP3A4 može povećati rizik od produljenja QTc intervala pa je tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba izbjegavati kad god je to moguće. Ako ne postoji prikladna alternativa, bolesnike treba liječiti uz oprez i pomno nadzirati zbog mogućeg produljenja QTc intervala. EKG treba napraviti prije istodobne primjene, jednom tjedno tijekom prva tri tjedna liječenja, a zatim prema kliničkoj indikaciji. Ako se primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, preporučenu dozu ivosideniba treba smanjiti na 250 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Ako je za zbrinjavanje znakova/simptoma sindroma diferencijacije klinički indicirana primjena furosemida (supstrata prijenosnika organskih aniona 3 [engl. organic anion transporter 3, OAT3]), bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita i produljenja

QTc intervala.

Bolesnike s kongestivnim zatajivanjem srca ili poremećajima elektrolita treba pomno nadzirati tijekom liječenja ivosidenibom, uz povremeno kontroliranje EKG-a i vrijednosti elektrolita.

Liječenje lijekom Tibsovo treba trajno obustaviti ako se u bolesnika razvije produljenje QTc intervala praćeno znakovima ili simptomima po život opasne aritmije (vidjeti dio 4.2).

Ivosidenib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s razinom albumina ispod normalnog raspona odnosno u bolesnika s manjkom tjelesne težine.

Teško oštećenje bubrežne funkcije

Sigurnost i djelotvornost ivosideniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) nisu ustanovljene. Tibsovo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i tu populaciju bolesnika treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost ivosideniba u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadiji B i C) nisu ustanovljene. Tibsovo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s

7

umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije i tu populaciju bolesnika treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Tibsovo treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) (vidjeti dio 4.8).

CYP3A4 supstrati

Ivosidenib inducira CYP3A4 i stoga može smanjiti sistemsku izloženost supstratima CYP3A4. Bolesnike treba pratiti zbog gubitka antifungalne djelotvornosti ako se primjena itrakonazola ili ketokonazola ne može izbjeći (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Tibsovo i izbjegavati trudnoću tijekom liječenja (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi i muškarci čije su partnerice žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Tibsovo i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka.

Budući da ivosidenib može sniziti sistemske koncentracije hormonskih kontraceptiva, preporučuje se istodobna uporaba mehaničke metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Nepodnošenje laktoze

Tibsovo sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak drugih lijekova na ivosidenib

Snažni induktori CYP3A4

Ivosidenib je supstrat enzima CYP3A4. Očekuje se da će istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, gospine trave [Hypericum perforatum]) sniziti plazmatske koncentracije ivosideniba i stoga je kontraindicirana tijekom liječenja lijekom Tibsovo (vidjeti dio 4.3). Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima bi se ocijenila farmakokinetika ivosideniba u prisutnosti induktora CYP3A4.

Umjereni ili snažni inhibitori CYP3A4

U zdravih je ispitanika primjena jedne doze ivosideniba od 250 mg u kombinaciji s itrakonazolom u dozi od 200 mg jedanput na dan tijekom 18 dana povećala AUC ivosideniba za 169% (90% CI: 145; 195), bez utjecaja na Cmax. Istodobna primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 povisuje plazmatske koncentracije ivosideniba. Budući da to može povećati rizik od produljenja QTc intervala, tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba kad god je to moguće razmotriti druge prikladne terapije koje ne uključuju umjerene ili snažne inhibitore CYP3A4. Ako ne postoji prikladna alternativa, bolesnike treba liječiti uz oprez i pomno nadzirati zbog mogućeg produljenja QTc intervala. Ako se primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, preporučenu dozu ivosideniba treba smanjiti na 250 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

· Umjereni inhibitori CYP3A4 uključuju aprepitant, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, grejp i sok od grejpa, izavukonazol i verapamil.

8

· Snažni inhibitori CYP3A4 uključuju klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir i vorikonazol.

Lijekovi za koje se zna da produljuju QTc interval

Istodobna primjena lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval (npr. antiaritmika, fluorokinolona, antagonista receptora 5-HT3, triazolnih antimikotika) može povećati rizik od produljenja QTc intervala, pa je tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba izbjegavati kad god je to moguće. Ako ne postoji prikladna alternativa, bolesnike treba liječiti uz oprez i pomno nadzirati zbog mogućeg produljenja QTc intervala (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinak ivosideniba na druge lijekove

Interakcije s prijenosnicima

Ivosidenib inhibira P-gp i ima potencijal za induciranje P-gp-a. Stoga može izmijeniti sistemsku izloženost djelatnim tvarima koje se pretežno prenose P-gp-om (npr. dabigatran). Istodobna primjena dabigatrana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ivosidenib inhibira OAT3, polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1B1 (engl. organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) i polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1B3 (OATP1B3). Stoga može povećati sistemsku izloženost supstratima prijenosnika OAT3 ili OATP1B1/1B3. Tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba izbjegavati istodobnu primjenu supstrata prijenosnika OAT3 (npr. benzilpenicilina, furosemida) ili osjetljivih supstrata prijenosnika OATP1B1/1B3 (npr. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) kad god je to moguće (vidjeti dio 5.2). Ako ne postoji prikladna alternativa, bolesnike treba liječiti uz oprez. Ako je za zbrinjavanje znakova/simptoma sindroma diferencijacije klinički indicirana primjena furosemida, bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita i produljenja QTc intervala.

Indukcija enzima

Enzimi citokroma P450 (CYP)

Ivosidenib inducira CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 te može inducirati CYP2C19. Stoga može smanjiti sistemsku izloženost supstratima tih enzima. Tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba razmotriti druge prikladne terapije koje ne uključuju supstrate enzima CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP2C9 s uskim terapijskim indeksom, kao ni supstrate enzima CYP2C19. Ako se primjena takvih lijekova ne može izbjeći, bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg gubitka djelotvornosti supstrata (vidjeti dio 5.2).

· Supstrati enzima CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom uključuju alfentanil, ciklosporin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus.

· Supstrati enzima CYP2B6 s uskim terapijskim indeksom uključuju ciklofosfamid, ifosfamid i metadon.

· Supstrati enzima CYP2C8 s uskim terapijskim indeksom uključuju paklitaksel, pioglitazon i repaglinid.

· Supstrati enzima CYP2C9 s uskim terapijskim indeksom uključuju fenitoin i varfarin.

· Supstrati enzima CYP2C19 uključuju omeprazol.

Itrakonazol ili ketokonazol ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Tibsovo jer se očekuje gubitak njihove antifungalne djelotvornosti.

Budući da ivosidenib može sniziti sistemske koncentracije hormonskih kontraceptiva, preporučuje se istodobna uporaba mehaničke metode kontracepcije tijekom najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Uridin-difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)

Budući da ivosidenib može inducirati UGT-ove, može smanjiti sistemsku izloženost supstratima tih enzima (npr. lamotriginu, raltegraviru). Tijekom liječenja lijekom Tibsovo treba razmotriti druge

9

prikladne terapije koje ne uključuju supstrate UGT-ova. Ako se primjena takvih lijekova ne može izbjeći, bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg gubitka djelotvornosti supstrata UGT-ova (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Tibsovo te izbjegavati trudnoću tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi i muškarci čije su partnerice žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Tibsovo i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka.

Budući da ivosidenib može sniziti sistemske koncentracije hormonskih kontraceptiva, preporučuje se istodobna uporaba drugih kontracepcijskih mjera, kao što su mehaničke metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ivosideniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Tibsovo se ne preporučuje za primjenu u trudnica ni žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Bolesnike treba upozoriti na mogući rizik za plod ako se lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica (ili bolesnikova partnerica) zatrudni tijekom liječenja ili tijekom razdoblja od mjesec dana nakon posljednje doze lijeka.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ivosidenib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja na životinjama u kojima bi se ocijenilo izlučivanje ivosideniba i njegovih metabolita u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Tibsovo i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka.

Plodnost

Nema podataka o učincima ivosideniba na plodnosti u ljudi. Nisu provedena ispitivanja na životinjama u kojima bi se ocijenio učinak ivosideniba na plodnost. U 28-dnevnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza opaženi su neželjeni učinci na reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka nije poznat.

Ivosidenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika koji su uzimali ivosidenib prijavljeni su umor i omaglica (vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir pri ocjenjivanju bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

10

Primjena u kombinaciji s azacitidinom kod novodijagnosticirane akutne mijeloične leukemije

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su povraćanje (40%), neutropenija (31%), trombocitopenija (28%), produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (21%) i nesanica (19%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su sindrom diferencijacije (8%) i trombocitopenija (3%).

Učestalost prekida liječenja ivosidenibom zbog nuspojava u bolesnika koji su se liječili ivosidenibom u kombinaciji s azacitidinom iznosila je 6%. Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (1%), nesanica (1%), neutropenija (1%) i trombocitopenija (1%).

Učestalost privremenog prekida primjene ivosideniba zbog nuspojava iznosila je 35%. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene bile su neutropenija (24%), produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (7%), trombocitopenija (7%), leukopenija (4%) i sindrom diferencijacije (3%).

Učestalost smanjenja doze ivosideniba zbog nuspojava iznosila je 19%. Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (10%), neutropenija (8%) i trombocitopenija (1%).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava temelje se na ispitivanju AG120-C-009, koje je obuhvatilo 72 bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om randomizirana za liječenje ivosidenibom (500 mg na dan) u kombinaciji s azacitidinom. Medijan trajanja liječenja lijekom Tibsovo iznosio je 8 mjeseci (raspon: 0,1 - 40,0 mjeseci). Učestalost nuspojava temelji se na učestalosti štetnih događaja bilo kojeg uzroka, pri čemu dio tih događaja možda nije bio izazvan ivosidenibom nego drugim uzrokom, kao što su bolest, drugi lijekovi ili nevezani uzroci.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 – Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om koji su primali ivosidenib u kombinaciji s azacitidinom u kliničkom ispitivanju AG120-C-009 (N=72)

900690-2351792Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Poremećaji krvi i limfnog sustava vrlo često sindrom diferencijacije, leukocitoza, trombocitopenija, neutropenija često leukopenija Psihijatrijski poremećaji vrlo često nesanica Poremećaji živčanog sustava vrlo često glavobolja, omaglica često periferna neuropatija Poremećaji probavnog sustava vrlo često povraćanje1 često orofaringealna bol Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u ekstremitetu, artralgija, bol u leđima Pretrage vrlo često produljenje QT intervala na elektrokardiogramu 1 Skupni pojam koji uključuje povraćanje i nagon za povraćanje.

11

Prethodno liječen lokalno uznapredovali ili metastatski kolangiokarcinom

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su umor (43%), mučnina (42%), bol u abdomenu (35%), proljev (35%), smanjen tek (24%), ascites (23%), povraćanje (23%), anemija (19%) i osip (15%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ascites (2%), hiperbilirubinemija (2%) i kolestatska žutica (2%).

Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava u bolesnika koji su se liječili ivosidenibom iznosila je 2%. Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su ascites (1%) i hiperbilirubinemija (1%).

Učestalost privremenog prekida primjene ivosideniba zbog nuspojava iznosila je 16%. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene bile su hiperbilirubinemija (3%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (3%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (3%),

ascites (2%) i umor (2%).

Učestalost smanjenja doze ivosideniba zbog nuspojava iznosila je 4%. Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (3%) i periferna neuropatija (1%).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava temelje se na ispitivanju AG120-C-005, koje je obuhvatilo 123 bolesnika s prethodno liječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom randomizirana za liječenje ivosidenibom u dozi od 500 mg jedanput na dan. Medijan trajanja liječenja lijekom Tibsovo iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 0,1 - 45,1 mjesec; srednja vrijednost [standardno odstupanje (engl. standard deviation, SD)]: 6,7 [8,2] mjeseci).

Učestalost nuspojava temelji se na učestalosti štetnih događaja bilo kojeg uzroka, pri čemu dio tih događaja možda nije bio izazvan ivosidenibom nego drugim uzrokom, kao što su bolest, drugi lijekovi ili nevezani uzroci.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

12

Tablica 3 – Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom koji su primali ivosidenib u kliničkom ispitivanju AG120-C-005 (N=123)

900690-3124581Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Poremećaji krvi i limfnog sustava vrlo često anemija Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo često smanjen tek Poremećaji živčanog sustava vrlo često periferna neuropatija, glavobolja Poremećaji probavnog sustava vrlo često ascites, proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu Poremećaji jetre i žuči često kolestatska žutica, hiperbilirubinemija Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često osip1 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često umor često pad Pretrage vrlo često povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti bilirubina u krvi često produljenje QT intervala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, smanjen broj leukocita, smanjen broj trombocita 1 Skupni pojam koji uključuje osip, makulopapularni osip, eritem, makularni osip, generalizirani eksfolijacijski dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom i preosjetljivost na lijek.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom diferencijacije u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

U ispitivanju AG120-C-009, provedenom u 72 bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječena lijekom Tibsovo u kombinaciji s azacitidinom, sindrom diferencijacije javio se u njih 14%. Nijedan bolesnik nije trajno obustavio liječenje ivosidenibom zbog sindroma diferencijacije, a privremeni prekid primjene radi zbrinjavanja znakova/simptoma bio je potreban u malobrojnih bolesnika (3%). Svih 10 bolesnika koji su imali sindrom diferencijacije oporavilo se nakon liječenja ili privremenog prekida primjene lijeka Tibsovo. Medijan vremena do nastupa sindroma diferencijacije iznosio je 20 dana. Sindrom diferencijacije javljao se već od 3. dana pa sve do 46 dana nakon početka liječenja tijekom kombinirane terapije.

Produljenje QTc intervala (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5)

U ispitivanju AG120-C-009, provedenom u 72 bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječena ivosidenibom u kombinaciji s azacitidinom, produljenje QT intervala na elektrokardiogramu prijavljeno je u njih 21%; u 11% bolesnika zabilježena je reakcija 3. ili višeg stupnja. Prema analizi podataka prikupljenih EKG-om, u 15% bolesnika liječenih ivosidenibom u kombinaciji s azacitidinom kod kojih je napravljen najmanje jedan EKG nakon početka ispitivanja utvrđen je QTc interval

> 500 ms, a u njih 24% produljenje početnog QTc intervala za > 60 ms. Jedan posto (1%) bolesnika trajno je obustavilo liječenje ivosidenibom zbog produljenja QT intervala na elektrokardiogramu, dok je u 7% bolesnika bilo potrebno privremeno prekinuti njegovu primjenu, a u njih 10% smanjiti dozu. Medijan vremena do nastupa produljenja QT intervala u bolesnika liječenih ivosidenibom iznosio je 29 dana. Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu javljalo se već od 1. dana pa sve do

18 mjeseci nakon uvođenja terapije.

U ispitivanju AG120-C-005, provedenom u 123 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom liječena ivosidenibom u monoterapiji, produljenje QT intervala na elektrokardiogramu prijavljeno je u njih 10%; u 2% bolesnika zabilježena je reakcija 3. ili višeg stupnja. Prema analizi podataka prikupljenih EKG-om, u 2% bolesnika utvrđen je QTc interval

> 500 ms, a u njih 5% produljenje početnog QTc intervala za > 60 ms. U 3% bolesnika doza lijeka morala se smanjiti radi zbrinjavanja znakova/simptoma. Medijan vremena do nastupa produljenja

13

QT intervala u bolesnika liječenih ivosidenibom u monoterapiji iznosio je 28 dana. Produljenje

QT intervala na elektrokardiogramu javljalo se već od 1. dana pa sve do 23 mjeseca nakon uvođenja terapije.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost ivosideniba u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B i C) nisu ustanovljene. U bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) opažen je trend povećanja incidencije nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322211900684482231Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja toksičnost će se vjerojatno manifestirati kao pogoršanje nuspojava povezanih s ivosidenibom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pomno nadzirati i pružiti im odgovarajuću potpornu skrb (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nema specifičnog protulijeka za predoziranje ivosidenibom.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; ostali antineoplastici ATK oznaka: L01XX62

Mehanizam djelovanja

Ivosidenib je inhibitor mutiranog enzima IDH1. Mutirani IDH1 pretvara alfa-ketoglutarat (α-KG) u 2-hidroksiglutarat (2-HG), koji blokira staničnu diferencijaciju i pospješuje tumorogenezu i kod hematoloških i kod nehematoloških zloćudnih bolesti. Uz izuzetak smanjenja 2-HG-a i obnavljanja stanične diferencijacije, mehanizam djelovanja ivosideniba u različitim indikacijama nije posve razjašnjen.

Farmakodinamički učinci

Višestruke doze ivosideniba od 500 mg na dan snizile su plazmatske koncentracije 2-HG-a u bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima i kolangiokarcinomom koji su imali mutaciju gena IDH1 do razina približno jednakih onima koje se bilježe u zdravih ispitanika. U koštanoj srži bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima i biopsijskim uzorcima tumorskog tkiva bolesnika s kolangiokarcinomom srednja vrijednost (% koeficijenta varijacije [engl. % coefficient of variation, %CV]) sniženja koncentracije 2-HG-a iznosila je 93,1% (11,1%) odnosno 82,2% (32,4%).

Na temelju analize podataka prikupljenih u 173 bolesnika s AML-om koja su primala ivosidenib u dozi od 500 mg jedanput na dan i uporabom modela duljine QTc intervala pri različitim koncentracijama ivosideniba predviđalo se o koncentraciji ovisno produljenje QTc intervala za približno 17,2 ms (90% CI: 14,7; 19,7) pri vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. Na temelju analize podataka prikupljenih u 101 bolesnika s kolangiokarcinomom koji je primao ivosidenib u dozi od 500 mg jedanput na dan, opaženo je o koncentraciji ovisno produljenje QTc intervala za približno 17,2 ms (90% CI: 14,3; 20,2) pri vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti

dijelove 4.2 i 4.4).

14

Klinička djelotvornost

Novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija - primjena u kombinaciji s azacitidinom

Djelotvornost i sigurnost lijeka Tibsovo ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (AG120-C-009) u 146 odraslih bolesnika s prethodno neliječenim AML-om i mutacijom gena IDH1 koji nisu bili pogodni za intenzivnu indukcijsku kemoterapiju temeljem najmanje jednog od sljedećih kriterija:

dob ≥ 75 godina, funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status 2, teška srčana ili plućna bolest, oštećenje jetrene funkcije uz vrijednost bilirubina > 1,5 puta iznad gornje granice normale, klirens kreatinina < 45 ml/min ili neka druga istodobno prisutna bolest. U svih je ispitanika provedena analiza genskih mutacija na uzorku koštane srži i/ili periferne krvi radi potvrde mutacije gena IDH1 u centralnom laboratoriju koristeći Abbott RealTime™ IDH1 test. Bolesnici su bili randomizirani za primanje lijeka Tibsovo u dozi od 500 mg ili identične formulacije placeba peroralno jedanput na dan u kombinaciji s azacitidinom u dozi od 75 mg/m2 na dan primijenjenim supkutano ili intravenski tijekom tjedan dana svaka 4 tjedna do završetka ispitivanja, progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Medijan dobi bolesnika liječenih lijekom Tibsovo iznosio je 76 godina (raspon: 58 - 84);

58% bolesnika bili su muškarci; 21% bolesnika činili su Azijci, 17% bijelci, a za njih 61% rasa nije prijavljena. Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 (19%), 1 (44%) ili 2 (36%). Sedamdeset i pet posto (75%) bolesnika imalo je de novo AML. Sveukupno su bolesnici imali dokumentiran

nizak (4%), umjeren (67%) ili visok/drugi (26%) citogenetski rizik prema ocjeni ispitivača na temelju smjernica za onkološku kliničku praksu (2017.) Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (engl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN).

Djelotvornost se temeljila na preživljenju bez događaja (engl. event-free survival, EFS) kao primarnoj mjeri ishoda za djelotvornost, koje se mjerilo od datuma randomizacije do terapijskog neuspjeha, relapsa nakon remisije ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Terapijski neuspjeh definirao se kao izostanak potpune remisije (engl. complete remission, CR) do 24. tjedna. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopa CR-a, stopa CR-a + CR-a uz djelomičan hematološki oporavak (CR + CRh) i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) (Tablica 4 i Slika 1).

15

Tablica 4 – Rezultati za djelotvornost u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om kod primjene u kombinaciji s azacitidinom

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR = potpuna remisija; CRh (engl. complete remission with partial hematologic recovery) = potpuna remisija uz djelomičan hematološki oporavak; CRi (engl. complete remission with incomplete hematologic recovery) = potpuna remisija uz nepotpun hematološki oporavak; OS = ukupno preživljenje; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor.

1 Omjer hazarda procijenjen je uporabom Coxova modela proporcionalnih hazarda stratificiranog prema faktorima stratifikacije pri randomizaciji (status AML-a i geografska regija) uz placebo+AZA kao nazivnik. 2 CI postotka izračunat je primjenom Clopperove i Pearsonove (egzaktne binomne) metode.

3 Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) procjena za omjer izgleda izračunata je uz placebo+AZA kao nazivnik.

900428157439Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (OS)

AG120=ivosidenib

16

Ažurirana analiza OS-a, provedena na 64,2% (N = 95) događaja, potvrdila je korist za ukupno preživljenje lijeka Tibsovo u kombinaciji s azacitidinom u usporedbi s placebom u kombinaciji s azacitidinom s medijanom OS-a od 29,3 mjeseca naspram 7,9 mjeseci (HR = 0,42; 95% CI: 0,27 do 0,65).

Prethodno liječen lokalno uznapredovali ili metastatski kolangiokarcinom

Djelotvornost lijeka Tibsovo ocjenjivala se u randomiziranom (2:1), multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3 (AG120-C-005) provedenom u

185 odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom i mutacijom R132 gena IDH1 kojima je bolest uznapredovala nakon najmanje jednoga, ali ne više od dvaju terapijskih protokola, uključujući najmanje jedan protokol koji je sadržavao gemcitabin ili 5-FU i s očekivanim preživljenjem od ≥ 3 mjeseca.

Bolesnici su bili randomizirani za primanje lijeka Tibsovo u peroralnoj dozi od 500 mg jedanput na dan ili identične formulacije placeba do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana prema broju prethodnih terapija (1 ili 2). Pogodni bolesnici koji su bili randomizirani za primanje placeba mogli su prijeći na liječenje lijekom Tibsovo nakon dokumentirane radiološke progresije bolesti prema ocjeni ispitivača. Analiza mutacije gena za središnju potvrdu mutacije IDH1 iz biopsije tumorskog tkiva provedena je na svim ispitanicima pomoću OncomineTM Dx Target testa.

Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 33 - 83). Većinu bolesnika činile su žene (63%), njih

57% bili su bijelci, 37% imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 62% funkcionalni ECOG status 1. Svi su bolesnici prethodno primili najmanje jednu liniju sistemske terapije, a njih 47% prethodno je primilo dvije linije. Većina je bolesnika pri dijagnozi imala intrahepatalni kolangiokarcinom (91%), a njih 92% imalo je metastatsku bolest. U obje skupine, 70% bolesnika imalo je mutaciju R132C, 15% mutaciju R132L, 12% mutaciju R132G, 1,6% mutaciju R132S i 1,1% mutaciju R132H.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni neovisnog radiološkog centra (engl. independent

radiology center, IRC) na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (OS). U skladu s planom ispitivanja, velik udio bolesnika (70,5%) u skupini koja je primala placebo prešao je na liječenje lijekom Tibsovo nakon radiološke progresije bolesti prema ocjeni ispitivača.

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 5.

17

Tablica 5 – Rezultati za djelotvornost u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom

IRC = neovisan radiološki centar; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti.

1 Omjer hazarda izračunat je na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela. Faktor stratifikacije bio je broj prethodnih linija liječenja pri randomizaciji.

2 P-vrijednost izračunata je na temelju jednostranog stratificiranog log-rang testa bez prilagođavanja za križanje. Faktor stratifikacije bio je broj prethodnih linija liječenja pri randomizaciji.

3 Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru. Nijedan bolesnik randomiziran za primanje placeba nije postigao PFS od 6 mjeseci ili dulje.

4 Rezultati za OS temelje se na završnoj analizi OS-a (utemeljenoj na 150 smrtnih slučajeva; završni datum prikupljanja podataka: 30. svibnja 2020.), koja je provedena 16 mjeseci nakon završne analize PFS-a (završni datum prikupljanja podataka: 31. siječnja 2019.).

900428157545Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni IRC-a

18

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (OS)

902015-3152012

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tibsovo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje svih bolesti uključenih u kategoriju zloćudnih novotvorina (osim tumora u središnjem živčanom sustavu te novotvorina u hematopoetskom i limfoidnom tkivu) te za liječenje zloćudnih novotvorina u središnjem živčanom sustavu.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tibsovo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje akutne mijeloične leukemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ukupno je 10 kliničkih ispitivanja pridonijelo karakterizaciji kliničke farmakologije ivosideniba. Provedeno je 5 ispitivanja u zdravih ispitanika i 3 ispitivanja u bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima, uključujući 2 ispitivanja u bolesnika s kolangiokarcinomom. Dva su ispitivanja provedena u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om koji su primali ivosidenib u kombinaciji s azacitidinom. Farmakokinetičke mjere ishoda ocjenjivale su se na uzorcima plazme i mokraće. Farmakodinamičke mjere ishoda ocjenjivale su se na uzorcima plazme i mokraće, biopsijskim uzorcima tumorskog tkiva i uzorcima koštane srži (samo u ispitivanjima provedenima u bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima).

Farmakokinetika ivosideniba u dozi od 500 mg u stanju dinamičke ravnoteže bila je usporediva u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om i onih s kolangiokarcinomom.

Apsorpcija

Medijan vremena do postizanja vrijednosti Cmax (Tmax) nakon jedne peroralne doze od 500 mg iznosio je približno 2 sata u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om koji su primali kombinaciju ivosideniba i azacitidina i u bolesnika s kolangiokarcinomom.

U bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječenih kombinacijom ivosideniba (u dozi od 500 mg na dan) i azacitidina srednja vrijednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6145 ng/ml (CV%: 34), a srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže 106 326 ng·h/ml (CV%: 41).

19

Srednja vrijednost Cmax u bolesnika s kolangiokarcinomom iznosila je 4060 ng/ml (CV%: 45) nakon samo jedne doze od 500 mg te 4799 ng/ml (CV%: 33) u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od

500 mg na dan. AUC je iznosio 86 382 ng·h/ml (CV%: 34).

Omjer akumulacije iznosio je približno 1,6 za AUC i 1,2 za Cmax u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječenih kombinacijom ivosideniba i azacitidina te približno 1,5 za AUC i 1,2 za Cmax u bolesnika s kolangiokarcinomom, tijekom razdoblja od mjesec dana, kad se ivosidenib primjenjivao u dozi od 500 mg na dan. Plazmatske su koncentracije dosegle stanje dinamičke ravnoteže unutar

14 dana primjene lijeka jedanput na dan.

U zdravih je ispitanika opažen značajan porast vrijednosti Cmax (za približno 98%; 90% CI: 79; 119) i AUCinf ivosideniba (za približno 25%) nakon primjene jedne doze uz obrok s visokim udjelom masti (približno 900 - 1000 kalorija, udio masti: 56 - 60%) (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije ivosideniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vc/F) iznosi 3,20 l/kg (CV%: 47,8) u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječenih kombinacijom ivosideniba i azacitidina te 2,97 l/kg (CV%: 25,9) u bolesnika s kolangiokarcinomom liječenih ivosidenibom u monoterapiji.

Biotransformacija

Ivosidenib je bio prevladavajuća sastavnica (> 92%) ukupne radioaktivnosti u plazmi zdravih ispitanika. Prvenstveno se metabolizira oksidacijskim putovima u kojima pretežno posreduje CYP3A4, uz manji doprinos N-dealkilacije i hidrolize.

Ivosidenib inducira CYP3A4 (uključujući vlastiti metabolizam), CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9, a može inducirati i CYP2C19 te UGT-ove. Stoga može smanjiti sistemsku izloženost supstratima tih enzima (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

Ivosidenib inhibira P-gp in vitro, a ima potencijal i da ga inducira. Stoga može izmijeniti sistemsku izloženost djelatnim tvarima koje se pretežno prenose P-gp-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Podaci in vitro ukazuju na to da bi ivosidenib mogao inhibirati OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama, a samim time i povećati sistemsku izloženost supstratima prijenosnika OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

U bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječenih kombinacijom ivosideniba i azacitidina srednja vrijednost prividnog klirensa ivosideniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je

4,6 l/h (35%), uz srednju vrijednost terminalnog poluvijeka od 98 sati (42%).

U bolesnika s kolangiokarcinomom srednja vrijednost prividnog klirensa ivosideniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6,1 l/h (31%), uz srednju vrijednost terminalnog poluvijeka od 129 sati (102%).

U zdravih je ispitanika 77% jednokratne peroralne doze ivosideniba pronađeno u fecesu, od čega

67% u nepromijenjenom obliku. Približno 17% jednokratne peroralne doze ivosideniba pronađeno je u mokraći, od čega 10% u nepromijenjenom obliku.

Linearnost/nelinearnost

AUC i Cmax ivosideniba povećavali su se manje nego proporcionalno dozi pri dozama od 200 mg do 1200 mg jedanput na dan (0,4 - 2,4 puta preporučena doza).

20

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu primijećeni klinički značajni učinci na farmakokinetiku ivosideniba u starijih bolesnika do 84 godine. Farmakokinetika ivosideniba u bolesnika u dobi od 85 godina ili starijih nije poznata (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu opaženi klinički važni učinci na farmakokinetiku ivosideniba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2). Nije poznata farmakokinetika ivosideniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ili oštećenjem bubrežne funkcije koje zahtijeva dijalizu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Korištenjem NCI klasifikacije, nisu primijećeni klinički značajni učinci na farmakokinetiku ivosideniba u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika ivosideniba u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre nije poznata u bolesnika s novodijagnosticiranim

AML-om i kolangiokarcinomom (vidjeti dio 4.2). Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stratificiranih prema Child-Pugh klasifikaciji.

Ostalo

Nisu opaženi klinički važni učinci spola, rase, tjelesne težine ni funkcionalnog ECOG statusa na farmakokinetiku ivosideniba.

Sigurnosna farmakologija

Potencijal ivosideniba da produlji QT interval dokazan je u pretkliničkim ispitivanjima in vitro i in vivo pri klinički značajnim plazmatskim koncentracijama.

Toksičnost ponovljenih doza

Ivosidenib je u ispitivanjima na životinjama pri klinički relevantnim razinama izloženosti inducirao hematološke abnormalnosti (hipocelularnost koštane srži, limfoidnu depleciju, smanjenu masu eritrocita uz ekstramedularnu hematopoezu u slezeni), gastrointestinalnu toksičnost, oštećenje štitnjače (hipertrofija/hiperplazija folikularnih stanica u štakora), oštećenje jetre (povišene transaminaze, povećana težina, hepatocelularna hipertrofija i nekroza u štakora i hepatocelularna hipertrofija povezana s povećanom težinom jetre u majmuna) i oštećenje bubrega (tubularna vakuolizacija i nekroza u štakora).

Primijećeni toksični učinci na hematološki sustav, GI sustav i bubrege bili su reverzibilni, dok su primijećeni toksični učinci na jetru, slezenu i štitnjaču i dalje uočeni na kraju razdoblja oporavka.

Genotoksičnost i kancerogenost

Ivosidenib nije bio mutagen ni klastogen u konvencionalnim testovima genotoksičnosti in vitro i in vivo. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti ivosideniba.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja učinaka ivosideniba na plodnost. U 28-dnevnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na štakorima opažena je atrofija maternice u ženki pri nepodnošljivim razinama doza kojima se postigla izloženost približno 1,7 puta veća od kliničke (temeljem AUC-a), no ta se pojava

21

povukla nakon 14-dnevnog razdoblja oporavka. U mužjaka je opažena degeneracija testisa pri nepodnošljivim razinama doza kojima se postigla izloženost približno 1,2 puta veća od kliničke (temeljem AUC-a) procijenjeno kod životinja koje su prerano eutanazirane.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja na štakorima zabilježeni su smanjena tjelesna težina ploda i odgođeno okoštavanje kostura bez toksičnosti za majku. U kunića su opaženi toksičnost za majku, spontani pobačaji, smanjena tjelesna težina ploda, viša stopa gubitka ploda nakon implantacije, odgođeno okoštavanje kostura i varijacije u razvoju visceralnih struktura (mala slezena). Ispitivanja na životinjama pokazuju da ivosidenib prolazi placentu i nalazi se u fetalnoj plazmi. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci na embriofetalni razvoj u štakora i kunića iznosila je 0,4 odnosno 1,4 puta kliničke izloženosti (temeljem AUC-a).

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena hipromelozaacetatsukcinat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

natrijev laurilsulfat (E487)

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat

triacetin

boja Indigo carmine aluminum lake (E132)

Nije primjenjivo.

5 godina.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bocu čuvajte čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu i polietilenskom (PE) toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 60 filmom obloženih tableta i silika-gel kao sredstvo za sušenje u HDPE spremniku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

22

Što je Tibsovo

Tibsovo sadrži djelatnu tvar ivosidenib. To je lijek koji se koristi za liječenje specifičnih vrsta raka koje sadrže mutirani (izmijenjeni) gen koji stvara protein poznat kao IDH1, koji igra važnu ulogu u proizvodnji energije za stanice. Kad je IDH1 gen mutiran, protein IDH1 je promijenjen i ne funkcionira ispravno, a to rezultira promjenama u stanici koje mogu dovesti do razvoja raka. Tibsovo blokira mutirani oblik proteina IDH1 i pomaže usporiti ili zaustaviti rast raka.

Za što se Tibsovo koristi

Tibsovo se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju:

· akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Kad se koristi za bolesnike s AML-om, Tibsovo se daje u kombinaciji s još jednim lijekom za liječenje raka koji se zove azacitidin.

· rak žučovoda (poznat i kao „kolangiokarcinom“). Tibsovo se samostalno koristi za liječenje bolesnika kojima se rak žučovoda proširio u druge dijelove tijela i koji su prethodno liječeni barem jednom drugom terapijom.

Tibsovo se koristi samo u bolesnika kod kojih su AML ili rak žučovoda povezani s promjenom (mutacijom) u proteinu IDH1.

Liječnik će provesti pretragu kako bi utvrdio imate li mutaciju u proteinu IDH1 prije nego što odluči je li ovaj lijek pravi izbor za Vas.

Nemojte uzimati Tibsovo:

· ako ste alergični na ivosidenib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako već uzimate lijekove kao što su dabigatran (lijek koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka), gospina trava (biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije i tjeskobe), rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija) ili određeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)

· ako od rođenja imate srčanu tegobu zvanu „urođeni sindrom dugog QTc intervala“

· ako je netko u Vašoj obitelji iznenada umro ili ima abnormalne ili nepravilne otkucaje srca u klijetkama srca

· ako imate težak poremećaj električne aktivnosti srca koji utječe na srčani ritam, a zove se „produljenje QTc intervala“

Nemojte uzimati Tibsovo ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mjere opreza

Sindrom diferencijacije u bolesnika s AML om:

Tibsovo može uzrokovati ozbiljan poremećaj u bolesnika s AML-om koji se zove sindrom diferencijacije. Radi se o poremećaju koji zahvaća krvne stanice i koji može biti opasan po život ako se ne liječi.

Odmah potražite liječničku pomoć ako se nakon uzimanja lijeka Tibsovo razviju bilo koji od ovih simptoma:

· vrućica,

· kašalj,

· otežano disanje,

· osip,

· smanjeno mokrenje,

· omaglica ili ošamućenost,

· nagli porast tjelesne težine,

· oticanje ruku ili nogu.

To mogu biti znakovi sindroma diferencijacije.

Pakiranje sadrži karticu s upozorenjima za bolesnika koju uvijek nosite sa sobom. Sadrži važne informacije za Vas i Vaše zdravstvene radnike o tome što učiniti ako razvijete bilo koji od simptoma sindroma diferencijacije (pogledajte dio 4).

Produljenje QTc intervala:

Tibsovo može uzrokovati ozbiljan poremećaj poznat kao produljenje QTc intervala, koji može uzrokovati nepravilne otkucaje srca i po život opasne aritmije (neuobičajena električna aktivnost srca koja utječe na njegov ritam). Liječnik Vam mora provjeravati električnu aktivnost srca prije i tijekom liječenja lijekom Tibsovo (pogledajte odlomak „Redovite pretrage“). Odmah potražite liječničku pomoć ako nakon uzimanja lijeka Tibsovo osjećate omaglicu, ošamućenost, preskakanje srca ili imate osjećaj da ćete se onesvijestiti (pogledajte i dio 4.). Tijekom liječenja recite svojim liječnicima da uzimate Tibsovo prije nego što počnete uzimati bilo koji novi lijek jer to može povećati rizik od poremećaja srčanog ritma.

Ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava, liječnik će Vam možda dati druge lijekove za njihovo liječenje te će Vam možda reći da privremeno prestanete uzimati Tibsovo ili da potpuno obustavite liječenje tim lijekom.

Obratite se svom liječniku prije nego što uzmete Tibsovo:

· ako imate srčanih tegoba ili tegoba s poremećajem vrijednosti elektrolita (kao što su natrij, kalij, kalcij ili magnezij)

· ako uzimate određene lijekove koji mogu utjecati na srce (npr. lijekove koji se koriste za sprječavanje aritmije, a zovu se antiaritmici, neke antibiotike, neke protugljivične lijekove i lijekove koji se koriste za sprječavanje mučnine i povraćanja – pogledajte odlomak „Drugi lijekovi i Tibsovo“)

· ako imate bubrežnih tegoba

· ako imate jetrenih tegoba

Redovite pretrage

Liječnik će pažljivo pratiti Vaše stanje prije i tijekom liječenja lijekom Tibsovo. Otkucaji srca redovito će se kontrolirati elektrokardiogramom (EKG; zapis električne aktivnosti srca). EKG će se napraviti prije početka liječenja lijekom Tibsovo, jednom tjedno tijekom prva tri tjedna liječenja, a zatim mjesečno. Ovisno o odluci liječnika, EKG će se možda raditi i u drugim prilikama. Ako počnete uzimati određene lijekove koji mogu utjecati na srce, EKG će se napraviti prije početka liječenja novim lijekom, a po potrebi i za trajanja liječenja.

Osim toga, prije početka liječenja lijekom Tibsovo napravit će se i krvna pretraga, koja će se redovito provoditi i tijekom liječenja.

Ako bude potrebno, liječnik će Vam možda smanjiti dozu lijeka Tibsovo, privremeno prekinuti njegovu primjenu ili potpuno obustaviti liječenje.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađima od 18 godina jer nema podataka o njegovoj primjeni u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Tibsovo

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Naime, drugi bi lijekovi mogli smanjiti djelotvornost lijeka Tibsovo ili povećati rizik od nuspojava ili bi, pak, Tibsovo mogao utjecati na djelovanje tih drugih lijekova.

Osobito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova kako bi on mogao odlučiti treba li Vam promijeniti terapiju:

· antibiotike za liječenje bakterijskih infekcija (npr. eritromicin, klaritromicin, benzilpenicilin, ciprofloksacin, levofloksacin)

· varfarin (koristi se za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka)

· lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, izavukonazol, posakonazol, vorikonazol)

· lijekove koji utječu na otkucaje srca, a zovu se antiaritmici (npr. diltiazem, verapamil, kinidin)

· lijekove koji se koriste za sprječavanje mučnine i povraćanja, a zovu se antiemetici (npr. aprepitant, ondanzetron, tropizetron, granizetron)

· lijekove koji se koriste nakon presađivanja organa, a zovu se imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus)

· lijekove za liječenje HIV infekcije (npr. raltegravir, ritonavir)

· alfentanil (koristi se za anesteziju tijekom kirurških zahvata)

· fentanil (koristi se za ublažavanje jake boli)

· pimozid (koristi se za liječenje shizofrenije)

· lijekove za liječenje raka (npr. ciklofosfamid, ifosfamid, paklitaksel)

· metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o morfinu ili heroinu ili za ublažavanje jake boli)

· lijekove za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (npr. pioglitazon, repaglinid)

· omeprazol (koristi se za liječenje želučanih vrijedova i refluksa želučane kiseline)

· furosemid (koristi se za liječenje nakupljanja tekućine koje se naziva edemom)

· lijekove za snižavanje visokih razina kolesterola koji se zovu statini (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin)

· lamotrigin (koristi se za liječenje epilepsije).

Tibsovo s hranom i pićem

Nemojte jesti grejp ni piti sok od grejpa tijekom liječenja lijekom Tibsovo jer to može utjecati na djelovanje lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Tibsovo se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće jer može naškoditi nerođenu djetetu. Žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Tibsovo i izbjegavati trudnoću tijekom liječenja.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Tibsovo, odmah se obratite svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kontracepcija

Tibsovo se ne smije uzimati tijekom trudnoće jer može naškoditi nerođenom djetetu. Žene koje bi mogle zatrudnjeti i muškarci čije bi partnerice mogle zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi se izbjegla trudnoća tijekom liječenja lijekom Tibsovo i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka.

Tibsovo može onemogućiti pravilno djelovanje hormonskih kontraceptiva. Ako Vi ili Vaša partnerica koristite hormonski kontraceptiv (npr. pilule za kontrolu začeća ili kontracepcijske naljepke ili implantate), morate koristiti i mehaničku metodu kontracepcije (npr. prezervative ili dijafragmu) da biste spriječili trudnoću. Razgovarajte s liječnikom ili medicinskom sestrom o odgovarajućoj metodi kontracepcije za Vas.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Tibsovo u majčino mlijeko. Nemojte dojiti svoje dijete tijekom liječenja lijekom Tibsovo i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze tog lijeka.

Plodnost

Nije poznato utječe li Tibsovo na plodnost. Ako ste zabrinuti za svoju plodnost tijekom liječenja lijekom Tibsovo, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja bilo kakvim alatima ili strojevima. Ako se osjećate loše nakon uzimanja lijeka Tibsovo, nemojte upravljati vozilima, koristiti alate ni raditi sa strojevima sve dok se ne budete osjećali bolje.

Tibsovo sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 2 tablete (500 mg ivosideniba) jedanput na dan, a uzima se svaki dan u približno isto vrijeme.

Liječnik će Vam možda reći da uzimate 1 tabletu (250 mg ivosideniba) ako uzimate neke druge lijekove ili da biste lakše podnijeli neke nuspojave koje se mogu javiti.

· Uzmite tablete bez hrane. Nemojte ništa jesti 2 sata prije do 1 sat nakon uzimanja tableta.

· Tablete progutajte cijele s vodom.

· Nemojte progutati sredstvo za sušenje koje se nalazi u boci. Sredstvo za sušenje pomaže zaštititi tablete od vlage (pogledajte dijelove 5. i 6.).

· Ako povratite nakon uzimanja uobičajene doze, nemojte uzeti dodatne tablete. Uzmite sljedeću dozu idući dan u uobičajeno vrijeme.

Ako uzmete više lijeka Tibsovo nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više tableta nego što Vam je liječnik propisao, odmah potražite liječničku pomoć i ponesite bocu lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Tibsovo

Ako propustite dozu ili je ne uzmete u uobičajeno vrijeme, uzmite tablete što je prije moguće, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati. Nemojte uzeti dvije doze unutar 12 sati. Uzmite sljedeću dozu idući dan u uobičajeno vrijeme.

Koliko dugo uzimati Tibsovo

Nastavite uzimati ovaj lijek sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete. Nemojte prestati uzimati tablete bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava. Navedeni simptomi mogu biti uzrokovani ozbiljnim poremećajima koji se zovu sindrom diferencijacije i produljenje QTc intervala i koji mogu biti opasni po život:

Sindrom diferencijacije

Odmah potražite liječničku pomoć ako se razviju bilo koji od ovih simptoma:

· vrućica,

· kašalj,

· otežano disanje,

· osip,

· smanjeno mokrenje,

· omaglica ili ošamućenost,

· nagli porast tjelesne težine,

· oticanje ruku ili nogu.

- Neki ili svi ovi simptomi mogu biti znakovi stanja koje se naziva sindrom diferencijacije (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Sindrom diferencijacije u bolesnika s AML-om može se razviti i do 46 dana nakon početka primjene lijeka Tibsovo.

- Problemi sa srčanim ritmom (produljenje QTc intervala)

Odmah se obratite svom liječniku ako imate promjenu u otkucajima srca ili ako osjećate: omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu. Ovo su mogući znakovi srčanog problema koji se naziva produljenje QT intervala (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba).

Druge nuspojave

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Bolesnici s AML-om

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· povraćanje;

· neutropenija (niske razine neutrofila, vrste bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcija);

· trombocitopenija (niske razine krvnih pločica koje mogu dovesti do krvarenja i modrica);

· leukocitoza (visoke razine bijelih krvnih stanica);

· nesanica (poteškoće sa spavanjem);

· bol u ruci ili nozi, bol u zglobovima;

· glavobolja;

· omaglica;

· bol u leđima.

Česte (mogu se javiti u više od 1 na 100 osoba):

· bol u ustima ili grlu;

· periferna neuropatija (oštećenje živaca u rukama i nogama koje uzrokuje bol ili obamrlost, žarenje i trnce);

· leukopenija (niska razina bijelih krvnih stanica)

Bolesnici s rakom žučovoda

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· umor;

· mučnina;

· bol u trbuhu;

· proljev;

· smanjen tek;

· ascites (nakupljanje tekućine u području trbuha);

· povraćanje;

· anemija (smanjen broj crvenih krvnih stanica);

· glavobolja;

· promjene u nalazima testova jetrene funkcije (povišena vrijednost aspartat aminotransferaze)

· periferna neuropatija (oštećenje živaca u rukama i nogama koje uzrokuje bol ili obamrlost, žarenje i trnce);

· povišen bilirubin u krvi (produkt razgradnje crvenih krvnih stanica) što može uzrokovati žutilo kože i očiju

Česte (mogu se javiti u više od 1 na 100 osoba):

· smanjen broj bijelih krvnih stanica;

· smanjen broj trombocita;

· promjene u testovima funkcije jetre (povišena alanin aminotransferaza);

· padovi;

· hiperbilirubinemija (visoke razine bilirubina u krvi);

· kolestatska žutica (nakupljanje žuči koje uzrokuje žutilo kože ili očiju (žutica));

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici boce i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bocu čuvajte čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Nemojte vaditi sredstvo za sušenje iz boce (pogledajte dio 6.).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tibsovo sadrži

· Djelatna tvar je ivosidenib. Jedna tableta sadrži 250 miligrama ivosideniba.

· Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hipromelozaacetatsukcinat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, natrijev laurilsulfat (E487), hipromeloza, titanijev dioksid (E171), laktoza hidrat, triacetin i boja Indigo carmine aluminum lake (E132) (pogledajte odlomak „Tibsovo sadrži laktozu i natrij“ u

dijelu 2.).

Kako Tibsovo izgleda i sadržaj pakiranja

· Filmom obložene tablete su plave, ovalne, s oznakom „IVO“ s jedne strane i „250“ s druge strane.

· Tibsovo dolazi u plastičnim bocama koje sadrže 60 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje. Boce su zapakirane u kartonske kutije; jedna kutija sadrži 1 bocu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Les Laboratoires Servier

50 rue Carnot

92284 Suresnes Cedex Francuska

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran

45520 Gidy Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Bъlgariя

Servie Medikal EOOD Tel.: +359 2 921 57 00

Lietuva

UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o.

Tel: +420 222 118 111

Danmark

Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Deutschland

Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Eesti

Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Eλλάδα

ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

España

Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

France

Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Hrvatska

Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

Ireland

Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Ísland

Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia

Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741

Latvija

SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland

Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Norge

Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Österreich

Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

Polska

Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

Portugal

Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

România

Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Slovenija

Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11

Suomi/Finland Servier Finland Oy

P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Sverige

Servier Sverige AB

Tel : +46 (0)8 522 508 00

United Kingdom (Northern Ireland) Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0)1753 666409

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.