Tepmetko*

TEPMETKO je kao monoterapija indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s promjenama koje dovode do preskakanja egzona 14 u genu za faktor mezenhimalno-epitelne tranzicije (engl. mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14, METex14) kojima je potrebna sistemska terapija nakon prethodnog liječenja imunoterapijom i/ili kemoterapijom utemeljenom na platini.

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.

Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO, potrebno je potvrditi prisutnost promjene preskakanja METex14 validiranom metodom testiranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je 450 mg tepotiniba (2 tablete) uzetih jedanput na dan. Liječenje je potrebno nastaviti sve dok je opažena klinička korist.

Ako se propusti uzeti dnevnu dozu, može je se uzeti istog dana čim se propust uoči, osim ako do sljedeće doze ima manje od 8 sati.

2

Prilagodba doze zbog nuspojava

Preporučena razina smanjenja doze radi zbrinjavanja nuspojava je 225 mg (1 tableta) na dan. Detaljne preporuke za prilagodbu doze navedene su u tablici u nastavku.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze za TEPMETKO

903732-4494020Nuspojava Težina Prilagodba doze Intersticijska bolest pluća (IBP) (vidjeti dio 4.4) Bilo koji stupanj Ako se sumnja na IBP, privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. Ako se potvrdi IBP, trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. Povišen ALT i/ili AST bez povišenog ukupnog bilirubina (vidjeti dio 4.4) ALT i/ili AST veći od 5 puta do najviše 20 puta GGN Privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO sve dok se ALT/AST ne vrati na početnu vrijednost. Ako se početna vrijednost postigne unutar 7 dana, nastaviti primjenu lijeka TEPMETKO u istoj dozi; u suprotnom nastaviti primjenu lijeka TEPMETKO u smanjenoj dozi. ALT i/ili AST veći od 20 puta GGN Trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. Povišen ALT i/ili AST s povišenim ukupnim bilirubinom bez kolestaze ili hemolize (vidjeti dio 4.4) ALT i/ili AST veći od 3 puta GGN uz ukupni bilirubin veći od 2 puta GGN Trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) 3. ili viši stupanj Smanjiti dozu lijeka TEPMETKO na 225 mg sve dok se nuspojava ne povuče do ≤ 2. stupnja. Može se razmotriti i privremeni prekid liječenja lijekom TEPMETKO u trajanju od najviše 21 dan. GGN = gornja granica normale

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 89 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Farmakokinetika i sigurnost primjene tepotiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) nisu ispitani. Stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena lijeka TEPMETKO ne preporučuje.

Potrebno je oprezno interpretirati procjene bubrežne funkcije koje se oslanjaju na kreatinin u serumu (klirens kreatinina ili procijenjena brzina glomerularne filtracije) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim

(Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Farmakokinetika i sigurnost primjene tepotiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitani. Stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena lijeka TEPMETKO ne preporučuje.

3

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tepotiniba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

TEPMETKO se primjenjuje peroralno. Tabletu(e) je potrebno uzeti s hranom i progutati je(ih) cijelu(e) kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Ako bolesnik ne može gutati, tablete se mogu dispergirati (raspršiti) u 30 ml negazirane vode. Ne smiju se upotrebljavati niti dodavati druge tekućine. Tablete je potrebno staviti u čašu s vodom bez drobljenja i miješati dok se tablete ne rasprše u male komadiće, što može potrajati nekoliko minuta (tableta se neće u potpunosti otopiti). Disperziju treba progutati u roku od 1 sata. Čašu treba isprati s dodatnih 30 ml kako bi se osiguralo da u čaši nema ostataka tablete i odmah popiti.

Ako je potrebna primjena putem nazogastrične sonde (veličine najmanje 8 Fr), tablete treba dispergirati u 30 ml negazirane vode kao što je prethodno opisano. Tih 30 ml tekućine potrebno je primijeniti u roku od 1 sata prema uputama proizvođača nazogastrične sonde. I čašu i štrcaljku treba odmah dvaput isprati s po 30 ml kako bi se osiguralo da u čaši ili štrcaljki nema ostataka tablete i da je primijenjena puna doza.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa promjena preskakanja METex14

Kad se prisutnost promjena koje dovode do preskakanja METex14 određuje na uzorcima tkiva ili plazme, važno je odabrati dobro validiran i robustan test radi izbjegavanja lažno negativnih ili lažno pozitivnih rezultata. Za karakteristike testova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 5.1.

Intersticijska bolest pluća i pneumonitis

U bolesnika koji su primali monoterapiju tepotinibom u preporučenom režimu doziranja prijavljene su intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u, uključujući pneumonitis, koje mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno pratiti radi otkrivanja plućnih simptoma koji upućuju na reakcije nalik IBP-u. Potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO i bolesnike odmah pregledati radi otkrivanja alternativne dijagnoze ili specifične etiologije intersticijske bolesti pluća. Ako se potvrdi intersticijska bolest pluća, primjena lijeka TEPMETKO mora se trajno prekinuti, a bolesnika odgovarajuće liječiti.

Praćenje jetrenih enzima

U bolesnika koji su primali monoterapiju tepotinibom u preporučenom režimu doziranja prijavljeno je povišenje ALT-a i/ili AST-a (vidjeti dio 4.8).

4

Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO te nakon toga prema kliničkoj indikaciji, potrebno je kontrolirati jetrene enzime (ALT i AST) i bilirubin. Ako se javi porast 3. ili višeg stupnja (ALT i/ili AST veći od 5 puta GGN), preporučuje se prilagodba doze ili prekid primjene (vidjeti dio 4.2).

Produljenje QTc intervala

U ograničenog broja bolesnika prijavljeno je produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s rizikom od produljenja QTc intervala, uključujući bolesnike s poznatim poremećajima elektrolita ili bolesnike koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval, preporučuje se praćenje prema kliničkim indikacijama (npr. EKG, elektroliti).

Embriofetalna toksičnost

Tepotinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO u žena reproduktivne dobi preporučuje se provođenje testa na trudnoću. Žene reproduktivne dobi i muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

Interpretacija laboratorijskih testova

In vitro ispitivanja ukazuju da tepotinib ili njegov glavni metabolit inhibiraju bubrežne tubularne prijenosne proteine, prijenosnik organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) 2 i prijenosnike za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters, MATE) 1 i 2 (vidjeti dio 5.2). Kreatinin je supstrat ovih prijenosnika, a opažena povišenja kreatinina (vidjeti dio 4.8) mogu prije biti rezultat inhibicije aktivne tubularne sekrecije nego oštećenja bubrega. Uzimajući u obzir taj učinak, potrebno je oprezno interpretirati procjene bubrežne funkcije koje se oslanjaju na kreatinin u serumu (klirens kreatinina ili procijenjena brzina glomerularne filtracije). U slučaju da se tijekom liječenja povisi kreatinin u krvi, preporučuje se provesti daljnju procjenu bubrežne funkcije radi isključivanja oštećenja funkcije bubrega.

Sadržaj laktoze

TEPMETKO sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Učinci drugih lijekova na tepotinib

Induktori CYP-a i P-gp-a

Tepotinib je supstrat za P-glikoprotein (P-gp). U zdravih je ispitanika istodobna primjena jakog induktora, karbamazepina (300 mg dvaput dnevno tijekom 14 dana), i jedne doze tepotiniba od 450 mg, uzrokovala smanjenje AUCinf tepotiniba za 35 %, a Cmax za 11 % u odnosu na vrijednosti prilikom primjene samog tepotiniba. Ta smanjena izloženost nije klinički relevantna.

Dvostruki snažni inhibitori CYP3A i inhibitori P-gp-a

U zdravih je ispitanika istodobna primjena jakog inhibitora CYP3A i inhibitora P-gp-a, itrakonazola (200 mg jednom dnevno tijekom 11 dana), i jedne doze tepotiniba od 450 mg, uzrokovala povećanje AUCinf tepotiniba za 22 % u odnosu na vrijednosti prilikom primjene samog tepotiniba, dok u Cmax nije bilo promjene. To je klasificirano kao slaba interakcija, a opažene promjene u sistemskoj izloženosti tepotinibu ne smatraju se klinički značajnim. Stoga se za inhibitore CYP3A i P-gp-a ne očekuje da će utjecati na izloženost tepotinibu.

5

Sredstva koja smanjuju lučenje kiseline

Istodobna primjena omeprazola u uvjetima sitosti nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetički profil jednokratne doze tepotiniba od 450 mg i njegovih metabolita (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti za tepotinib od 110 % za AUCinf (90 % CI: 102; 119) i od 104 % za Cmax (90 % CI: 93; 117); opažen je sličan učinak na metabolite).

Učinci tepotiniba na druge lijekove

Supstrati P-gp-a

Tepotinib je inhibitor P-gp-a. Primjena 450 mg tepotiniba peroralno jedanput na dan tijekom 8 dana povećala je AUC osjetljivog supstrata P-gp-a, dabigatraneteksilata, za približno 50 %, a Cmax za približno 40 %. U slučaju istodobne primjene može biti potrebna prilagodba doze dabigatraneteksilata. Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se oprez i praćenje radi otkrivanja nuspojava drugih lijekova koji su ovisni o P-gp-u, a imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, aliskiren, everolimus, sirolimus).

Supstrati BCRP-a

Tepotinib može inhibirati prijenos supstrata proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro (vidjeti dio 5.2). Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se praćenje radi otkrivanja nuspojava osjetljivih supstrata BCRP-a (npr. rosuvastatina, metotreksata, topotekana).

Supstrati OCT-a i MATE-a

Na temelju podataka iz in vitro ispitivanja, tepotinib ili njegovi metaboliti mogu promijeniti izloženost supstratima prijenosnika OCT1 i 2 te MATE1 i 2 (vidjeti dio 5.2). Klinički najznačajniji primjer supstrata ovih prijenosnika je metformin. Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se praćenje kliničkih učinaka metformina.

Supstrati CYP3A4

Višekratne primjene 450 mg tepotiniba peroralno jedanput na dan nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku osjetljivog supstrata CYP3A4 midazolama.

Hormonski kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li tepotinib smanjiti učinkovitost sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive moraju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO u žena reproduktivne dobi preporučuje se provođenje testa na trudnoću.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze. Žene koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive, moraju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.5).

6

Muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primjeni tepotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost (vidjeti dio 5.3). Na temelju mehanizma djelovanja i podataka dobivenih ispitivanjem lijeka na životinjama, tepotinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica.

TEPMETKO se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje tepotinibom. Žene reproduktivne dobi ili muške bolesnike s partnericama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju tepotiniba ili njegovih metabolita u majčino mlijeko ili o učincima na dojeno dijete ili stvaranje mlijeka. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju tepotiniba na plodnost u ljudi. Tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima nisu opažene morfološke promjene na muškim ili ženskim reproduktivnim organima, osim smanjenog lučenja u sjemenim mjehurićima mužjaka štakora pri izloženosti usporedivoj s kliničkom izloženošću u ljudi (vidjeti dio 5.3).

53172361160TEPMETKO ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave, u ≥ 20 % izloženih tepotinibu u preporučenoj dozi za ciljnu indikaciju (N = 313), su edem (81,5 % bolesnika), uglavnom periferni edem (72,5 %), hipoalbuminemija (32,9 %), mučnina (31,0 %), povišenje kreatinina (29,1 %) i proljev (28,8 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave u ≥ 1 % bolesnika su periferni edem (3,2 %), generalizirani edem (1,9 %) te IBP (1,0 %).

Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do trajnog prekida liječenja iznosio je 24,9 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja u ≥ 1 % bolesnika su periferni edem (5,4 %), edem (1,3 %), genitalni edem (1,0 %) te IBP (1,0 %).

Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do privremenog prekida liječenja iznosio je 52,7 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja u ≥ 2 % bolesnika su periferni edem (19,8 %), povišenje kreatinina (5,8 %), generalizirani edem (4,8 %), edem (3,8 %), povišenje ALT-a (2,9 %), mučnina (3,2 %) i povišenje amilaze (1,6 %).

Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do smanjenja doze iznosio je 36,1 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze u ≥ 2 % bolesnika su periferni edem (15,7 %), povišenje kreatinina (2,9 %), generalizirani edem (3,2 %) i edem (2,6 %).

7

Popis nuspojava 9723126522211972312699464597231274670929723127939532

Nuspojave opisane u popisu u nastavku rezultat su izloženosti tepotinibu u 506 bolesnika s različitim solidnim tumorima uključenih u pet otvorenih ispitivanja u kojima su bolesnici primali tepotinib kao jedini lijek u dozi od 450 mg jedanput na dan.

Učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima svih štetnih događaja neovisno o uzroku identificiranih u 313 bolesnika izloženih tepotinibu u preporučenoj dozi za ciljnu indikaciju, dok se učestalosti za promjene laboratorijskih parametara temelje na pogoršanju od početne vrijednosti za najmanje 1 stupanj i pomake na ≥ 3. stupanj. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,5 mjeseci (raspon od 0 do 72).

Prikazane učestalosti možda se ne mogu u potpunosti pripisati tepotinibu, već im mogu doprinijeti i podležeće bolesti ili drugi istodobno primjenjivani lijekovi.

Težina nuspojava bila je ocijenjena na temelju zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), koji definiraju 1. stupanj = blagi,

2. stupanj = umjereni, 3. stupanj = teški, 4. stupanj = životno ugrožavajući i 5. stupanj = smrt.

Sljedeće definicije odnose se na terminologiju učestalosti korištenu u nastavku:

vrlo često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s NSCLC-om i promjenama preskakanja METex14 (VISION)

8

* dodatne informacije o pojedinoj nuspojavi navedene su u nastavku

a predstavlja incidenciju laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih štetnih događaja b IBP prema integriranoj ocjeni

c uključuje izraze intersticijska bolest pluća, pneumonitis, akutno respiratorno zatajenje

d uključuje izraze periferni edem, edem, generalizirani edem, genitalni edem, edem lica, lokalizirani edem, periorbitalni edem, periferno oticanje, edem skrotuma

Opis odabranih nuspojava

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća (IBP) ili reakcije nalik IBP-u bile su prijavljene u 8 bolesnika (2,6 %), uključujući 1 slučaj 3. ili višeg stupnja; ozbiljni slučajevi javili su se u 4 bolesnika (1,3 %), 1 slučaj imao je smrtni ishod. Liječenje je bilo trajno prekinuto u 5 bolesnika, a privremeno u 3 bolesnika. Medijan vremena do pojave IBP-a iznosio je 9,4 tjedana. Za kliničke preporuke vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Povišenje jetrenih enzima

Povišenje ALT-a i/ili AST-a dovelo je do trajnog prekida liječenja u 1 bolesnika, a rijetko je dovodilo do privremenog prekida primjene (3,2 %) ili smanjenja doze (0,3 %) tepotiniba. Medijan vremena do prve pojave povišenja ALT-a i/ili AST-a bilo kojeg stupnja koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je 9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 3,6 tjedana, 86 % događaja se povuklo. Za kliničke preporuke vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Povišenje ALP-a nije dovelo ni do jednog slučaja smanjenja doze, privremenog prekida ili trajnog prekida liječenja. Opaženo povišenje ALP-a nije bilo povezano s kolestazom. Medijan vremena do prve pojave povišenja ALP-a bilo kojeg stupnja koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je 9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 9,1 tjedan, 80 % događaja se povuklo.

9

Edem

Najčešće prijavljen događaj bio je periferni edem (72,5 % bolesnika), potom edem (8,3 %) i generalizirani edem (6,7 %). Medijan vremena do pojave edema bilo kojeg stupnja iznosio je

9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 71 tjedan, 39,2 % svih događaja se povuklo. U

8 % bolesnika javili su se događaji edema koji su doveli do trajnog prekida liječenja, a od njih je 5,4 % imalo periferni edem. Zbog edema je u 28,4 % bolesnika privremeno prekinuto liječenje, a u 21,7 % bolesnika je smanjena doza. Najčešće je do privremenog prekida liječenja i smanjenja doze doveo periferni edem (u 19,8 % odnosno 15,7 %). Događaji generaliziranog edema doveli su do smanjenja doze u 3,2 % bolesnika, do privremenog prekida liječenja u 4,8 % te do trajnog prekida liječenja u

0,6 % bolesnika.

Povišenje kreatinina

Povišenje kreatinina dovelo je do trajnog prekida liječenja u 2 bolesnika (0,6 %), privremenog prekida liječenja u 5,8 % bolesnika te do smanjenja doze u 2,9 % bolesnika. Medijan vremena do pojave povišenja kreatinina koje su istraživači prijavili kao štetan događaj iznosio je 3,4 tjedna. Medijan vremena do oporavka iznosio je 9,1 tjedan, 78 % događaja se povuklo. Smatra se da se opažena povišenja kreatinina uglavnom javljaju zbog inhibicije bubrežne tubularne sekrecije (vidjeti dio 4.4).

Hipoalbuminemija

Izgleda da je hipoalbuminemija bila dugotrajna, ali nije dovela do trajnog prekida liječenja. Smanjenje doze (1,6 %) i privremeni prekid liječenja (1,9 %) nisu bili česti. Medijan vremena do pojave hipoalbuminemije bilo kojeg stupnja, koju su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je

9,4 tjedna. Medijan vremena do oporavka iznosio je 28,9 tjedana, 48 % događaja se povuklo.

Povišenje amilaze ili lipaze

Povišenja amilaze ili lipaze, koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, bila su asimptomatska i nisu bila povezana s pankreatitisom. Liječenje je privremeno prekinuto u 3,2 % bolesnika, a slučajeva trajnog prekida liječenja ili smanjenja doze nije bilo. Medijan vremena do pojave povišenja lipaze/amilaze bilo kojeg stupnja iznosio je 15 tjedana. Medijan vremena do oporavka iznosio je

6,1 tjedan, 83 % događaja se povuklo.

Produljenje QTc intervala

Produljenje QTcF intervala na > 500 ms bilo je opaženo u 8 bolesnika (2,6 %), a produljenje

QTcF intervala za najmanje 60 ms od početne vrijednosti u 19 bolesnika (6,1 %) (vidjeti dio 4.4). Ti nalazi su bili izolirani i asimptomatski; klinički značaj nije poznat.

Dodatne informacije za posebne populacije

Starije osobe

Od 313 bolesnika s promjenama preskakanja METex14 u ispitivanju VISION koji su primali 450 mg tepotiniba jedanput na dan, 79 % njih imalo je 65 ili više godina, a 8 % njih 85 ili više godina. Pojavnost događaja stupnja ≥ 3 povećavala se s dobi. Ozbiljni događaji povezani s liječenjem bili su češći u bolesnika u dobi ≥ 75 godina i < 85 godina (21 %) ili u onih u dobi ≥ 85 godina (20,8 %) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (10,4 %), iako je ova usporedba ograničena zbog male veličine uzorka bolesnika u dobi ≥ 85 godina.

10

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322466900684484010Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Tepotinib je ispitan u dozama do 1261 mg, ali je iskustvo s dozama većim od preporučene terapijske doze ograničeno.

Očekuje se da su simptomi predoziranja u rasponu poznatih nuspojava (vidjeti dio 4.8). Nema specifičnog antidota za TEPMETKO. Liječenje predoziranja usmjereno je na simptome.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX21

Mehanizam djelovanja

Tepotinib je reverzibilni inhibitor tipa I, mala molekula kompetitivna adenozin trifosfatu (ATP) za receptor MET. Tepotinib je ovisno o dozi blokirao fosforilaciju MET-a i nizvodnu signalizaciju ovisnu o MET-u poput fosfatidilinozitol 3-kinaze / protein kinaze B (engl. phosphatidylinositol

3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt) i puteva reguliranih proteinskom kinazom aktiviranom mitogenom / kinazom reguliranom izvanstaničnim signalom (engl. mitogen-activated protein kinase/extracellular-signal regulated kinase, MAPK/ERK).

Tepotinib je pokazao izraženu antitumorsku aktivnost u tumorima s onkogenom aktivacijom MET-a kakvu uzrokuju promjene preskakanja METex14.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

U analizi odnosa koncentracije i QTc-a, opaženo je produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji. Pri preporučenoj dozi nisu uočena velika povećanja srednjih vrijednosti QTc-a (tj. > 20 ms) u bolesnika s različitim solidnim tumorima. Nije procijenjen učinak supraterapijske izloženosti tepotinibu na QTc. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

Određivanje statusa promjena preskakanja METex14

Identifikacija promjena preskakanja METex14 u kliničkim ispitivanjima temeljila se na sekvenciranju nove generacije uzoraka RNA ili DNA (1 bolesnik) izoliranih iz tumorskog tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin ili uzoraka slobodne cirkulirajuće DNA iz plazme. Osim toga, za bolesnike u Japanu bila je dostupna metoda lančane reakcije polimerazom nakon obrnutog prepisivanja RNA specifična za otkrivanje promjena preskakanja METex14 iz svježe smrznutog tkiva.

11

Klinička djelotvornost i sigurnost 9006906673088N = 313 Parametar djelotvornosti Ukupna populacija Prethodno liječeni bolesnici N = 149 Stopa objektivnog odgovora (engl. objective 51,4 [45,8; 57,1] 45,0 [36,8; 53,3] response rate, ORR), %a [95 % CI] Medijan trajanja odgovora (engl. median duration of 18,0 [12,4; 46,4] 12,6 [9,5; 18,5] response, mDoR) , mjesecib [95 % CI]

Djelotvornost tepotiniba bila je procijenjena u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom (VISION) u odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC) s promjenama preskakanja METex14 (n = 313). Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) od 0 do 1 te se prethodno nisu liječili ili je došlo do progresije za vrijeme prethodne primjene do 2 linije sistemskog liječenja. Dopušteno je sudjelovanje neurološki stabilnih bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu. Bolesnici s aktivacijskim promjenama receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) ili kinaze anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) bili su isključeni. Bolesnici su primali tepotinib kao prvu liniju terapije

(52 %), drugu liniju terapije (29 %) ili kasniju liniju terapije (18 %).

Bolesnici koji su primali tepotinib kao drugu ili kasniju liniju terapije (n = 149) imali su medijan dobi od 71 godine (raspon od 41 do 89), 52 % su bile žene, a 48 % muškarci. Većina bolesnika bili su bijelci (56 %), potom Azijci (38 %), 53 % ih nije nikad pušilo, dok ih je 40 % bilo bivših pušača. Većina bolesnika bila je u dobi ≥ 65 godina (75 %), a 35 % bolesnika bilo je u dobi ≥ 75 godina. Većina bolesnika (95 %) imala je IV. stadij bolesti, a 81 % ih je imalo histološki nalaz adenokarcinoma. Trinaest posto bolesnika imalo je stabilne metastaze u mozgu. Osamdeset i četiri posto bolesnika je primilo prethodnu terapiju protiv raka utemeljenu na platini, a 54 % bolesnika je primilo terapiju protiv raka utemeljenu na imunoterapiji, uključujući 40 % bolesnika koji su primili imunoterapiju kao monoterapiju. Promjene preskakanja METex14 bile su prospektivno otkrivene testiranjem tumorskog tkiva u 65 % bolesnika, a testiranjem plazme u 56 % bolesnika; 56 % bolesnika imalo je pozitivan nalaz u obje metode.

Bolesnici su primali 450 mg tepotiniba jedanput na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,5 mjeseci (raspon od 0 do 72). Vrijeme praćenja je iznosilo najmanje 18, pa sve do 72 mjeseca u trenutku prestanka prikupljanja podataka (datum prestanka prikupljanja podataka: 20. studenog 2022.).

5942076484733Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je potvrđen objektivni odgovor (potpuni ili djelomični odgovor) u skladu s Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 prema ocjeni Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC). Dodatne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora i preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni IRC-a te ukupno preživljenje.

Tablica 3: Klinički ishodi u ispitivanju VISION prema ocjeni IRC-a

IRC = Neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl. Independent Review Committee), CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

a Uključuje samo djelomični odgovor

b Kaplan-Meierove procjene (engl. product-limit estimates), 95 % CI za medijan koristeći Brookmeyerovu i Crowleyjevu metodu

Ishod djelotvornosti nije ovisio o načinu testiranja (uzorci plazme ili tumora) za utvrđivanje statusa promjena preskakanja METex14. Uočeni su usporedivi rezultati djelotvornosti u podskupinama prema prethodnom liječenju, prisutnosti metastaza u mozgu ili dobi.

12

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TEPMETKO u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon primjene jednokratne doze od 450 mg tepotiniba u stanju sitosti opažena je srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti od 71,6 %, a medijan vremena do Cmax iznosio je 8 sati (raspon od 6

do 12 sati).

Prisutnost hrane (standardni visokokalorični, punomasni doručak) povećala je AUC tepotiniba za približno 1,6 puta, a Cmax za 2 puta.

Distribucija

Tepotinib je u ljudskoj plazmi u visokom udjelu vezan za proteine (98 %). Srednja vrijednost volumena distribucije (Vz) tepotiniba nakon intravenske doze za praćenje (geometrijska srednja vrijednost i geoCV%) iznosila je 574 l (14,4 %).

Biotransformacija

Sveukupno, metabolizam je glavni put eliminacije, ali niti jednim pojedinačnim metaboličkim putem nije eliminirano više od 25 % tepotiniba. Identificiran je samo jedan glavni cirkulirajući metabolit u plazmi, MSC2571109A. Glavni cirkulirajući metabolit ima tek mali doprinos u ukupnoj djelotvornosti tepotiniba u ljudi.

Ispitivanja farmakokinetičkih interakcija in vitro

Učinci tepotiniba na druge prijenosnike: Tepotinib ili njegov glavni cirkulirajući metabolit inhibiraju P-gp, BCRP, OCT1 i 2 te MATE1 i 2 pri klinički relevantnim koncentracijama. Pri klinički relevantnim koncentracijama tepotinib ne predstavlja rizik za polipeptid za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3 niti za prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1 i 3.

Učinci tepotiniba na UDP-glukuronoziltransferazu (UGT): Tepotinib je inhibitor UGT1A9 pri klinički relevantnim koncentracijama, ali klinički značaj toga nije poznat. Tepotinib i njegov glavni cirkulirajući metabolit pri klinički relevantnim koncentracijama nisu inhibitori drugih izoformi (UGT1A1/3/4/6 i 2B7/15/17).

Učinak tepotiniba na enzime CYP 450: Pri klinički relevantnim koncentracijama ni tepotinib niti glavni cirkulirajući metabolit ne predstavljaju rizik za inhibiciju enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Tepotinib ni njegov glavni cirkulirajući metabolit ne induciraju CYP1A2 i 2B6.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene jednokratnih doza zabilježen je ukupni sistemski klirens (geometrijska srednja vrijednost i geoCV%) od 12,8 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene radioobilježene doze od 450 mg tepotiniba, tepotinib je uglavnom bio izlučen putem fecesa (približno 78 % doze bilo je sadržano u fecesu), a izlučivanje mokraćom bilo je manje značajan put izlučivanja.

13

Izlučivanje tepotiniba putem žuči je glavni put eliminacije. Nepromijenjeni tepotinib predstavljao je 45 % odnosno 7 % ukupne radioaktivne doze u fecesu i mokraći. Glavni cirkulirajući metabolit sačinjavao je samo približno 3 % ukupne radioaktivne doze u fecesu.

Efektivni poluvijek tepotiniba je približno 32 h. Nakon višekratnih dnevnih primjena 450 mg tepotiniba, medijan akumulacije iznosio je 2,5 puta za Cmax i 3,3 puta za AUC0-24h.

Ovisnost o dozi i vremenu

Izloženost tepotinibu povećava se približno proporcionalno dozi u klinički relevantnom rasponu doza do 450 mg. Farmakokinetika tepotiniba nije se mijenjala s vremenom.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala nikakav klinički značajan učinak dobi (raspon od 18 do 89 godina), rase, spola ili tjelesne težine na farmakokinetiku tepotiniba. Podaci o drugim etničkim skupinama, osim bjelačke i azijske, su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije bilo klinički značajne promjene izloženosti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne peroralne doze od 450 mg izloženost tepotinibu bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), a neznatno manja (13 % niži AUC i 29 % niži Cmax) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) od one u zdravih ispitanika. Na temelju koncentracija nevezanog tepotiniba, AUC je bio oko 13 % i 24 % viši u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre od onog u zdravih ispitanika. Farmakokinetika tepotiniba nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ili toksičnosti ponovljenih doza.

Genotoksičnost

U in vitro i in vivo ispitivanjima nisu bili opaženi mutageni niti genotoksični učinci tepotiniba. Međutim, maksimalna doza koju je bilo moguće postići za in vivo mikronukleus test na štakorima rezultirala je približno 3 puta manjom procijenjenom sistemskom izloženošću od kliničke plazmatske izloženosti. Za glavni cirkulirajući metabolit je dokazano da nije mutagen.

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja za procjenu kancerogenog potencijala tepotiniba.

14

Reproduktivna toksičnost

U prvom ispitivanju embriofetalnog razvoja pri peroralnoj primjeni, skotni kunići primali su tijekom organogeneze doze od 50, 150 i 450 mg tepotinibklorid hidrata po kg na dan. Doza od 450 mg po kg (približno 61 % izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi lijeka TEPMETKO od 450 mg jedanput dnevno na temelju AUC) prestala se davati zbog teških toksičnih učinaka za skotnu ženku. U skupini s dozom od 150 mg po kg (približno 40 % izloženosti u ljudi pri kliničkoj dozi od 450 mg), u dvije životinje došlo je do abortusa, a jedna je životinja preuranjeno uginula. Pri dozama ≥ 150 mg po kg na dan smanjila se srednja vrijednost tjelesne težine fetusa. Pri dozama od 50 mg po kg (približno 14 % izloženosti u ljudi pri 450 mg kliničke doze) i 150 mg po kg na dan opažen je porast skeletnih malformacija ovisan o dozi, uključujući malrotacije prednjih i/ili stražnjih šapa uz istodobno deformiranu lopaticu i/ili nepravilno pozicioniranu ključnu kost i/ili petnu kost i/ili talus.

U drugom ispitivanju embriofetalnog razvoja, skotni kunići primali su tijekom organogeneze peroralne doze od 0,5, 5 i 25 mg tepotinibklorid hidrata po kg na dan. Opažena su dva deformirana fetusa s malrotiranim stražnjim udovima: jedan u skupini s 5 mg po kg (približno 0,21 % izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi lijeka TEPMETKO od 450 mg jedanput dnevno na temelju AUC) i jedan u skupini s 25 mg po kg (približno 1,3 % izloženosti u ljudi pri kliničkoj dozi od 450 mg). Istodobno je opažena općenito povećana incidencija fetusa s hiperekstenzijom stražnjih udova.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja tepotiniba na plodnost radi procjene mogućeg oštećenja plodnosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima nisu opažene morfološke promjene na muškim ili ženskim reproduktivnim organima, osim smanjenog lučenja u sjemenim mjehurićima mužjaka štakora tijekom 4-tjednog ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pri 450 mg po kg na dan (usporedivo s izloženošću u ljudi pri kliničkoj dozi od 450 mg).

Procjena rizika za okoliš

Studije procjene rizika za okoliš pokazale su da je tepotinib potencijalno vrlo postojan i toksičan za okoliš.

Jezgra tablete

manitol

koloidni bezvodni silicijev dioksid krospovidon

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza

Film ovojnica

hipromeloza laktoza hidrat makrogol triacetin

crveni željezov oksid (E172) titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

15

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Aluminij/polivinilklorid-polietilen-polivinilidenklorid-polietilen-polivinilkloridni (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC) blister. Pakiranje od 60 filmom obloženih tableta.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3). Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

TEPMETKO sadrži djelatnu tvar tepotinib. On pripada skupini lijekova pod nazivom „inhibitori proteinskih kinaza“, koji se koriste za liječenje raka.

TEPMETKO se koristi za liječenje odraslih s rakom pluća koji se proširio na druge dijelove tijela ili se ne može odstraniti kirurškim zahvatom. Taj lijek se daje kada stanice raka imaju promjenu u genu MET (faktor mezenhimalno-epitelne tranzicije, od engl. mesenchymal-epithelial transition factor, MET), a prethodno liječenje nije pomoglo da se bolest zaustavi.

Promjena u genu MET može dovesti do stvaranja abnormalnog proteina, a to može uzrokovati nekontrolirani stanični rast i rak. Blokiranjem djelovanja takvog abnormalnog proteina, TEPMETKO može usporiti ili zaustaviti rast raka. Također može pridonijeti smanjenju raka.

Nemojte uzimati lijek TEPMETKO

· ako ste alergični na tepotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Problemi s plućima ili disanjem

TEPMETKO ponekad može uzrokovati nagle teškoće s disanjem što može biti povezano s vrućicom i kašljem. Ako Vam se jave bilo kakvi novi simptomi ili dođe do pogoršanja postojećih simptoma (pogledajte dio 4), odmah se obratite liječniku jer to mogu biti znakovi ozbiljnog stanja pluća (intersticijska bolest pluća) koje zahtijeva hitnu medicinsku pomoć. Možda će Vas liječnik morati liječiti drugim lijekovima i prekinuti Vam liječenje lijekom TEPMETKO.

Praćenje funkcije jetre

Vaš će Vam liječnik prije liječenja lijekom TEPMETKO, a prema potrebi i tijekom liječenja, napraviti pretrage krvi radi provjere funkcije Vaše jetre.

Praćenje funkcije srca

Vaš će Vam liječnik tijekom liječenja prema potrebi snimiti EKG radi provjere utjecaja lijeka TEPMETKO na Vaš srčani ritam.

Kontracepcija

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće jer može naškoditi nerođenom djetetu. Muškarci i žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje

1 tjedan nakon zadnje doze. Vaš će Vam liječnik dati upute o prikladnim metodama kontracepcije. Pogledajte pod „Trudnoća“ u nastavku.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije ispitan u bolesnika mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i TEPMETKO

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

TEPMETKO može utjecati na to koliko će dobro djelovati sljedeći lijekovi i/ili može pogoršati nuspojave tih lijekova:

· dabigatran – koristi se za sprječavanje moždanog udara ili venske tromboze / plućne embolije

· digoksin – koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca ili drugih srčanih problema

· aliskiren – koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka

· everolimus – koristi se za liječenje raka

· sirolimus – koristi se za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije

· rosuvastatin – koristi se za liječenje visokih razina masnoća u krvi

· metotreksat – koristi se za liječenje upalnih bolesti ili raka

· topotekan – koristi se za liječenje raka

· metformin – koristi se za liječenje šećerne bolesti

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Nemojte uzimati lijek TEPMETKO ako ste trudni ili sumnjate da ste trudni, osim ako Vam to ne savjetuje liječnik. Lijek može naškoditi nerođenom djetetu. Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO preporučuje se napraviti test na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Ako ste žena i možete zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije radi izbjegavanja trudnoće tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze. Ako uzimate hormonske kontraceptive (tablete) obratite se svom liječniku, jer ćete sada trebati i drugu metodu kontracepcije.

Ako ste muškarac, morate koristiti mehaničku metodu kontracepcije radi sprječavanja trudnoće Vaše partnerice tijekom Vašeg liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

Vaš će Vam liječnik dati smjernice o prikladnim metodama kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato može li TEPMETKO putem mlijeka prijeći u dojeno dijete. Prestanite dojiti dijete dok se liječite ovim lijekom i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.

Upravljanje vozilima i strojevima

TEPMETKO ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

TEPMETKO sadrži laktozu

TEPMETKO sadrži 4,4 mg laktoza hidrata u jednoj tableti. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 2 tablete lijeka TEPMETKO uzete kroz usta jedanput na dan. Možete nastaviti svakodnevno uzimati ovaj lijek sve dok Vam koristi, a nemate nepodnošljive nuspojave. U slučaju nepodnošljivih nuspojava, Vaš liječnik Vam može savjetovati smanjenje doze na 1 tabletu dnevno ili prekid liječenja na nekoliko dana.

Tablete uzmite s hranom ili kratko nakon obroka, progutajte ih cijele i nemojte ih žvakati. Tako ćete biti sigurni da ste unijeli cijelu dozu u organizam.

Ako imate problema s gutanjem tableta, možete ih pomiješati u vodi:

· Stavite tablete u čašu, ali nemojte ih drobiti.

· Dodajte 30 ml (što odgovara dvjema jušnim žlicama) obične (negazirane) vode - nemojte upotrijebiti nikakvu drugu tekućinu.

· Miješajte vodu sve dok se tableta ne raspadne na vrlo male komadiće, što može potrajati nekoliko minuta – tableta se neće u potpunosti otopiti.

· Popijte tekućinu u roku od jednog sata.

· Kako biste bili sigurni da ste uzeli sav lijek, temeljito isperite čašu s dodatnih 30 ml vode i odmah je popijte.

Ako imate nazogastričnu (NG) sondu (cjevčica za hranjenje) promjera 8 Fr ili većeg:

· Slijedite iste upute za miješanje tableta u 30 ml negazirane vode kao što je opisano u tekstu iznad.

· Primijenite tekućinu unutar 1 sata prema uputama proizvođača NG sonde.

· Kako biste bili sigurni da ste uzeli sav lijek, dvaput isperite čašu i štrcaljku s dodatnih 30 ml vode kako bi se osiguralo da u čaši ili štrcaljki nema ostataka lijeka i da je primijenjena puna doza.

Ako uzmete više lijeka TEPMETKO nego što ste trebali

Iskustvo s predoziranjem lijekom TEPMETKO je ograničeno. Simptomi predoziranja bit će najvjerojatnije slični onima navedenim pod naslovom Moguće nuspojave (pogledajte dio 4). Ako uzmete više lijeka TEPMETKO nego što ste trebali, obratite se svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek TEPMETKO

Ako ste propustili uzeti dozu lijeka TEPMETKO, uzmite je čim se sjetite. Ako trebate uzeti sljedeću dozu za manje od 8 sati, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Problemi s plućima ili disanjem

Ako Vam se jave bilo kakvi novi simptomi ili dođe do pogoršanja postojećih simptoma poput iznenadnih teškoća s disanjem, kašlja ili vrućice, odmah se obratite liječniku. To mogu biti znakovi ozbiljnog stanja pluća (intersticijska bolest pluća), koje zahtijeva hitnu medicinsku pomoć. Ta nuspojava je česta (može se javiti u do 1 na 10 osoba).

Ostale nuspojave

Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo kakve druge nuspojave. To može uključivati:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine u tijelu (edem)

· mučnina ili povraćanje

· proljev

· povišene razine kreatinina u krvi (znak mogućih problema s bubrezima)

· povišene razine alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze ili alkalne fosfataze u krvi (znak mogućih problema s jetrom)

· povišene razine amilaze ili lipaze u krvi (znak mogućih probavnih problema)

· smanjene razine proteina albumina u krvi

Česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba)

· promjena električne aktivnosti srca koja se vidi na EKG-u (produljenje QT intervala)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TEPMETKO sadrži

· Djelatna tvar je tepotinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 225 mg tepotiniba (u obliku tepotinibklorid hidrata).

· Drugi sastojci su manitol, koloidni bezvodni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat i mikrokristalična celuloza u jezgri tablete te hipromeloza, laktoza hidrat (pogledajte dio 2, „TEPMETKO sadrži laktozu“), makrogol, triacetin, crveni željezov oksid (E172) i titanijev dioksid (E171) u film ovojnici.

Kako TEPMETKO izgleda i sadržaj pakiranja

TEPMETKO filmom obložene tablete su bijelo-ružičaste, ovalne, bikonveksne tablete približne veličine 18 x 9 mm, s utisnutom oznakom „M“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani. Jedno pakiranje sadrži 60 tableta u prozirnom blisteru, koji se sastoji od višeslojne kompozitne folije i pokrova od aluminija.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemska

Proizvođač

Merck Healthcare KGaA Frankfurter Strasse 250 64293 Darmstadt Njemačka

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.