Tegsedi*

Tegsedi je indiciran u liječenju 1. stadija ili 2. stadija polineuropatije u odraslih bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom (engl. hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR).

Liječenje treba započeti i nastaviti nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom.

Doziranje

881634817Preporučena doza je 284 mg inotersena primijenjeno supkutanom injekcijom. Doze je potrebno primijeniti jedanput tjedno. Radi konzistentnosti u doziranju, bolesnike treba upozoriti da trebaju primiti injekciju svaki tjedan na isti dan.

Prilagođavanje doze u slučaju smanjenja broja trombocita

Inotersen je povezan sa smanjenjem broja trombocita, što može rezultirati trombocitopenijom. Doziranje treba prilagoditi prema laboratorijskim vrijednostima kako slijedi:

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Broj trombocita < 100 x 109/l prije liječenja.

Omjer proteina i kreatinina u urinu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) prije liječenja.

Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2.

Teško oštećenje funkcije jetre.

Trombocitopenija

Inotersen je povezan sa smanjenim brojem trombocita, što može rezultirati trombocitopenijom bilo kada tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti broj trombocita svaka 2 tjedna tijekom cijelog trajanja liječenja inotersenom i tijekom 8 tjedana nakon prekida liječenja. Preporuke za prilagođavanje učestalosti praćenja i doziranja inotersena navedene su u tablici 1 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba upozoriti da odmah prijave liječniku ako primijete znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja (npr. petehije, spontanu pojavu modrica, supkonjunktivalno krvarenje, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, krv u urinu ili stolici, krvarenje iz bjeloočnica), ukočen vrat ili atipičnu jaku glavobolju jer je te simptome možda prouzročilo krvarenje u mozgu.

Potreban je poseban oprez u starijih bolesnika, u bolesnika koji uzimaju antitrombotske lijekove, antitrombocitne lijekove ili lijekove koji mogu smanjiti broj trombocita (vidjeti dio 4.5) te u bolesnika s događajima velikog krvarenja u povijesti bolesti.

4

Glomerulonefritis / smanjenje funkcije bubrega

U bolesnika liječenih inotersenom razvio se glomerulonefritis (vidjeti dio 4.8). Također je opaženo smanjenje funkcije bubrega u nekoliko ispitanika bez znakova glomerulonefritisa (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je pratiti UPCR i eGFR svaka 3 mjeseca ili češće, kako je klinički indicirano, na temelju povijesti kronične bolesti bubrega i/ili bubrežne amiloidoze. Potrebno je pratiti UPCR i eGFR tijekom 8 tjedana nakon prekida liječenja. Potrebno je pratiti svaka 4 tjedna bolesnike sa UPCR-om većim ili jednakim dvostrukoj vrijednosti gornje granice normale, ili eGFR-om < 60 ml/min koji su potvrđeni ponovljenim testiranjem i ako ne postoji drukčije objašnjenje.

U slučaju smanjenja eGFR-a > 30 %, ako ne postoji drukčije objašnjenje, potrebno je uzeti u obzir stanku u doziranju inotersena dok se dodatno ne procijeni uzrok.

U slučaju da je UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), što je potvrđeno ponovljenim testiranjem, potrebno je pauzirati doziranje inotersena dok se ne obavi daljnja procjena radi utvrđivanja akutnog glomerulonefritisa. Ako je akutni glomerulonefritis potvrđen, potreban je trajni prekid inotersena. Ako je glomerulonefritis isključen, doziranje se može nastaviti ako je klinički indicirano, i to nakon poboljšanja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Potrebno je uzeti u obzir rani početak imunosupresijske terapije ako je potvrđena dijagnoza glomerulonefritisa.

Potreban je oprez s nefrotoksičnim lijekovima i drugim lijekovima koji mogu narušiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Nedostatak vitamina A

Na temelju mehanizma djelovanja, očekuje se da će inotersen smanjiti količinu vitamina A (retinola) u plazmi ispod normalnih razina (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je korigirati razine vitamina A (retinola) u plazmi koje su ispod donje granice normalnih vrijednosti, kao i okularne simptome ili znakove nedostatka vitamina A prije početka liječenja inotersenom.

Bolesnici koji dobivaju inotersen trebaju uzimati peroralno suplementaciju od približno 3000 IU vitamina A dnevno kako bi smanjili mogući rizik okularne toksičnosti zbog nedostatka vitamina A. Preporučuje se upućivanje oftalmologu ako bolesnici razviju okularne simptome koji odgovaraju nedostatku vitamina A, uključujući: smanjen noćni vid ili noćnu sljepoću, ustrajno suhe oči, upalu oka, upalu ili ulkus rožnice, zadebljanje rožnice, perforaciju rožnice.

Tijekom prvih 60 dana trudnoće previsoke ili preniske razine vitamina A mogu biti povezane s povećanim rizikom od malformacije ploda. Stoga je potrebno isključiti trudnoću prije početka liječenja, a žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Ako žena namjerava zatrudniti, potrebno je prekinuti primjenu inotersena i suplementacije vitaminom A, pratiti razine vitamina A u plazmi, te ih vratiti u normalu prije pokušaja začeća.

U slučaju neplanirane trudnoće, potrebno je prekinuti primjenu inotersena. Zbog dugog poluvijeka inotersena (vidjeti dio 5.2), do nedostatka vitamina A može doći i nakon prekida liječenja. Nije moguće dati preporuku o nastavku ili prekidu suplementacije vitaminom A tijekom prvog tromjesečja neplanirane trudnoće. Ako se nastavlja suplementacija vitaminom A, dnevna doza ne smije prekoračiti 3000 IU dnevno zbog nedostatka podataka u korist viših doza. Stoga je potrebno nastaviti suplementaciju vitaminom A od 3000 IU dnevno u drugom i trećem tromjesečju ako se razine retinola u plazmi još nisu vratile u normalu jer postoji povećan rizik od nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju.

5

Nije poznato hoće li suplementacija vitaminom A u trudnoći biti dovoljna za sprječavanje nedostatka vitamina A ako trudna žena nastavlja primati inotersen. Međutim, nije vjerojatno da će povećanje suplementacije vitaminom A iznad 3000 IU dnevno tijekom trudnoće ispraviti razine retinola u plazmi zbog mehanizma djelovanja inotersena i može biti štetno za majku i plod.

Praćenje jetrene funkcije i oštećenje jetre uzrokovano lijekom

Povišene razine transaminaza česta su pojava u bolesnika liječenih inotersenom. Zabilježeni su i ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući slučajeve koji su nastali nakon dugo vremena (do 1 godine). Prije početka liječenja inotersenom potrebno je provjeriti funkciju jetre. Potrebno je mjeriti jetrene enzime 4 mjeseca nakon početka liječenja inotersenom i jedanput godišnje nakon toga, ili češće ako je klinički indicirano. U bolesnika u kojih se pojave simptomi koji mogu ukazivati na oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom dijelu abdomena, tamnu boju urina ili žuticu, potrebno je brzo provesti kliničku procjenu i pretrage funkcije jetre, po mogućnosti u roku od 72 sata. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka sve dok se ne završi s kliničkom procjenom i procjenom funkcije jetre. Ako se sumnja da je u bolesnika došlo do oštećenja jetre zbog primjene inotersena, primjenu inotersena treba trajno prekinuti.

Inotersen se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Odbacivanje presatka jetre

900684481U kliničkim se ispitivanjima inotersen nije procjenjivao u bolesnika kojima se presađivala jetra (dio 4.2). U bolesnika liječenih inotersenom prijavljeni su slučajevi odbacivanja presatka jetre.

Bolesnike koji su prethodno podvrgnuti transplantaciji jetre treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi odbacivanja presatka tijekom liječenja inotersenom. U tih je bolesnika potrebno provoditi testove funkcije jetre jednom mjesečno. Potrebno je razmotriti prekid liječenja inotersenom

u bolesnika kod kojih se pojavi odbacivanje presatka jetre.

Mjere opreza prije početka primjene inotersena

Prije početka primjene lijeka Tegsedi potrebno je izmjeriti broj trombocita, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR), omjer proteina i kreatinina u urinu (UPCR), jetrene enzime, provesti test na trudnoću i odrediti razinu vitamina A.

U nekih bolesnika moguća su prolazna povećanja razine C-reaktivnog proteina (CRP) i trombocita nakon početka primjene inotersena. Ta reakcija obično prolazi spontano nakon nekoliko dana liječenja.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija na 1,5 ml, tj. sadrži zanemarive količine natrija.

Potreban je oprez s antitrombotskim lijekovima, antitrombocitnim lijekovima te lijekovima koji mogu smanjiti broj trombocita, npr. acetilsalicilatna kiselina, klopidogrel, varfarin, heparin, heparin male molekularne mase, inhibitori faktora Xa kao što su rivaroksaban i apiksaban te inhibitori trombina kao što je dabigatran (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Potreban je oprez kod istodobne primjene nefrotoksičnih lijekova i drugih lijekova koji mogu narušiti funkciju bubrega, kao što su sulfonamidi, antagonisti aldosterona, anilidi, prirodni alkaloidi opijuma i drugi opioidi (vidjeti dio 4.4). Nije provedena sustavna procjena istodobne primjene inotersena i potencijalno nefrotoksičnih lijekova.

6

Žene reproduktivne dobi

Inotersen će smanjiti razine vitamina A u plazmi, koji je ključan za normalan razvoj ploda. Nije poznato hoće li suplementacija vitaminom A biti dovoljna za smanjenje rizika za plod (vidjeti dio 4.4). Zbog tih razloga potrebno je isključiti trudnoću prije početka liječenja inotersenom, a žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni inotersena u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućeg teratogenog rizika koji proizlazi iz neuravnoteženih razina vitamina A, inotersen se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje inotersenom. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja inotersenom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se inotersen/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se metaboliti inotersena izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Tegsedi uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima inotersena na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj inotersena na mušku ili žensku plodnost.

Tegsedi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

881634916Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja inotersenom bili su događaji vezani uz reakcije na mjestu injekcije (50,9 %). Druge najčešće prijavljivane nuspojave s inotersenom bile su mučnina (31,3 %), glavobolja (23,2 %), pireksija (19,6 %), periferni edem (18,8 %), zimica (17,9 %),

povraćanje (15,2 %), anemija (13,4 %), trombocitopenija (13,4 %) i smanjen broj trombocita (10,7 %).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave lijeka navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, a prvo je navedena najčešća nuspojava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave lijeka prikazane su u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nadalje, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U slučaju predoziranja, potrebno je pružiti potpornu medicinsku skrb uključujući konzultacije sa zdravstvenim radnikom i pomno praćenje kliničkog stanja bolesnika.

Potrebno je redovito obavljati pretrage radi praćenja broja trombocita i funkcije bubrega.

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX15

Mehanizam djelovanja

Inotersen je 2′-O-2-metoksietil (2′-MOE) fosforotioat antisens oligonukleotidni (ASO) inhibitor proizvodnje ljudskog transtiretina (TTR). Selektivno vezanje inotersena za TTR glasničku RNA (mRNA) izaziva razgradnju TTR mRNA mutiranog i divljeg (normalna) tipa. To sprječava sintezu TTR proteina u jetri, što rezultira značajnim smanjenjem u razinama mutiranog i divljeg tipa TTR proteina koji jetra izlučuje u krvotok.

9

TTR je proteinski nosač retinol-vezujućeg proteina 4 (RBP4) koji je glavni nosač vitamina A (retinol). Stoga se očekuje da će smanjenje TTR-a u plazmi rezultirati smanjenjem razina retinola u plazmi ispod donje granice normale.

Farmakodinamički učinci

U pivotalnom ispitivanju, randomiziranom ispitivanju faze 2/3, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, za procjenu djelotvornosti i sigurnosti inotersena, poznatog i kao ISIS 420915, u bolesnika s nasljednom amiloidnom polineuropatijom (ispitivanje NEURO-TTR), u skupini liječenoj inotersenom opaženo je znatno smanjenje u razinama TTR-a u cirkulaciji tijekom razdoblja liječenja od 15 mjeseci, sa srednjom vrijednosti postotka promjena u odnosu na početne vrijednosti TTR-a u serumu u rasponu od 68,41 % do 74,03 % (medijan raspona: 74,64 % do 78,98 %) od 13. tjedna do

65. tjedna (slika 1). U skupini placeba, srednja vrijednost koncentracije TTR-a u serumu smanjila se za 8,50 % u 3. tjednu i zatim je ostala prilično konstantna kroz cijelo razdoblje liječenja.

1947545-879111TTR promjena od početne vrijednosti LSM (±SE) Placebo Inotersen

Tjedan ispitivanja

Transtiretin (TTR)

Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. Least Squares Mean, LSM) Standardna pogreška (SE)

Slika 1. Postotna promjena od početne vrijednosti TTR-a u serumu tijekom vremena

Klinička djelotvornost i sigurnost

Multicentrično, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano ispitivanje NEURO-TTR uključivalo je 172 liječenih bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom s polineuropatijom (hATTR-PN). Bolest hATTR-PN klasificirana je u 3 stadija kako slijedi: i) bolesnici u 1. stadiju ne zahtijevaju pomoć pri hodanju, ii) bolesnici u 2. stadiju zahtijevaju pomoć pri hodanju, a iii) bolesnici u 3. stadiju vezani su uz invalidsku stolicu. Ispitanici s 1. i 2. stadijem hATTR-PN i bodovima za neuropatsko oštećenje (engl. Neuropathy Impairment Score, NIS) ≥10 i ≤ 130 bili su uključeni u pivotalno ispitivanje NEURO-TTR. U ispitivanju se ocjenjivalo liječenje inotersenom u dozi od 284 mg primijenjenih u obliku jedne supkutane injekcije jedanput tjedno, tijekom 65 tjedana liječenja. Bolesnici su bili randomizirani 2:1 za primanje inotersena ili placeba. Primarne mjere ishoda bile su promjena od početne vrijednosti do 66. tjedna u kompozitnom rezultatu testova modificiranih bodova za neuropatsko oštećenje + 7 (engl. Modified Neuropathy Impairment Score + 7, mNIS+7) i ukupnom rezultatu Norfolk upitnika o kvaliteti života - dijabetička neuropatija (engl. Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Bolesnici su bili stratificirani prema stadiju bolesti (1. stadij naspram 2. stadija), mutaciji TTR-a (V30M naspram non-V30M) i prethodno liječenje tafamidisom ili diflunizalom (da naspram ne). Početni demografski podaci i početna obilježja bolesti prikazani su u tablici 3.

10

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, inotersen se brzo apsorbira u sistemski krvotok ovisno o dozi, s medijanom vremena do maksimalne koncentracije inotersena u plazmi (Cmax) tipično dostignutim u roku od 2 do 4 sata.

13

Distribucija

Inotersen se veže u visokom postotku za proteine ljudske plazme (> 94 %) i vezana frakcija je neovisna o koncentraciji. Prividni volumen distribucije inotersena u stanju dinamičke ravnoteže je 293 l u bolesnika sa hATTR. Veliki volumen distribucije ukazuje da se inotersen opsežno raspodjeljuje u tkiva nakon supkutane primjene.

Biotransformacija

Inotersen nije supstrat za CYP450 metabolizam, a u tkivima ga metaboliziraju endonukleaze koje formiraju kraće neaktivne oligonukleotide koji su supstrati za dodatni metabolizam od strane egzonukleaza. Neizmijenjen inotersen je glavna komponenta u cirkulaciji.

Eliminacija

Eliminacija inotersena obuhvaća metabolizam u tkivima i izlučivanje u urinu. Inotersen i njegovi kraći metaboliti, oligonukleotidi, izlučuju se u urinu ljudi. Izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari u urinu ograničeno je na manje od 1 % u roku od 24 sata nakon primjene doze. Nakon supkutane primjene, poluvijek eliminacije inotersena približno je 1 mjesec.

Posebne populacije

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob, tjelesna masa, spol ili rasa nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost inotersenu. Definitivne procjene bile su ograničene u određenim slučajevima jer su kovarijante bile ograničene općim niskim brojevima.

Starije osobe

Nisu uočene opće razlike u farmakokinetici između drugih odraslih i starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajnog utjecaja na sistemsku izloženost inotersenu. Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika inotersena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Inotersen se ne uklanja prvenstveno metabolizmom u jetri, nije supstrat za CYP450 oksidaciju i metabolizira se opsežno nukleazama u svim tkivima distribucije. Stoga farmakokinetika ne bi smjela biti izmijenjena u blagom do umjerenom oštećenju funkcije jetre.

Toksičnost

Smanjeni broj trombocita opažen je u ispitivanjima kronične toksičnosti u miševa, štakora i majmuna pri AUC-u koji iznosi 1,4 do 2x AUC-a u ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi inotersena. Veliko smanjenje broja trombocita vezano uz povećano krvarenje ili povećanu pojavu modrica opaženo je u pojedinim majmunima. Broj trombocita vratio se u normalu kada je liječenje prekinuto, ali je pao na još niže razine kada je inotersen ponovno primijenjen. To ukazuje na imunološki povezan mehanizam.

Opsežno i perzistirajuće nakupljanje inotersena opaženo je u raznim vrstama stanica raznih organa svih ispitivanih životinjskih vrsta, uključujući monocite/makrofage, epitel proksimalnih bubrežnih kanalića, Kupfferove stanice jetre i histiocitne stanične infiltrate u limfnim čvorovima i na mjestima injekcije. Nakupljanje inotersena u bubrezima bilo je povezano s proteinurijom u štakora pri AUC-u koji je iznosio 13,4x AUC-a u ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi inotersena. Nadalje, u miševa i štakora opažena je smanjena težina timusa zbog deplecije limfocita. U majmuna, opažena je perivaskularna stanična infiltracija limfohistiocitnih stanica u raznim organima. Te proupalne

14

organske promjene opažene su pri AUC-u od 1,4 do 6,6x AUC-a u ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi u svih ispitivanih vrsta životinja i bile su popraćene povećanjima u raznim citokinima/kemokinima u plazmi.

Genotoksičnost/kancerogenost

Inotersen nije pokazao genotoksični potencijal u in vitro i in vivo i nije bio kancerogen u transgeničnih rasH2 miševa.

Supkutana primjena inotersena u štakora Sprague-Dawley do 94 tjedna pri dozama od 0,5, 2 i

6 mg/kg/tjedan rezultirala je incidencijom povezanom s dozom potkožnog pleomorfnog fibrosarkoma i potkožnog fibrosarkoma (monomorfna vrsta) pri 2 i 6 mg/kg/tjedan na mjestu injekcije ili

u područjima mjesta injekcije. Smatra se da ti nalazi imaju mali značaj za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Inotersen nije pokazao učinka na plodnost, embriofetalni ili postnatalni razvoj u miševa i kunića pri približno 3 puta većim dozama od maksimalno preporučene ekvivalente doze u ljudi. Prelazak inotersena u mlijeko bio je nizak u miševa. Međutim, inotersen nije farmakološki aktivan u miševa i kunića. Posljedično, jedini učinci vezani uz kemiju inotersena mogu biti zabilježeni u tim istraživanjima. No ipak, nije zabilježen učinak na embriofetalni razvoj s analogom inotersena specifičnim za miševe, koji je bio vezan uz inhibiciju od ~60 % (pojedinci su varirali do smanjenja od 90 %) ekspresije TTR mRNA.

voda za injekcije

kloridna kiselina (za prilagodbu pH) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

5 godina.

Tegsedi se može čuvati izvan hladnjaka do 6 tjedana ispod 30 °C. Ako se ne iskoristi u roku od 6 tjedana, treba se baciti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od prozirnog stakla tipa 1.

Podložak s pokrovom koji se može odlijepiti.

15

Veličine pakiranja od 1 ili 4 napunjene štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Tegsedi treba vizualno pregledati prije upotrebe. Otopina mora biti bistra i bezbojna do blijedožuta. Ako je otopina zamućena ili sadrži vidljive čestice, sadržaj se ne smije injicirati.

Svaka napunjena štrcaljka se smije upotrijebiti samo jedanput i zatim odložiti u spremnik za oštre predmete radi zbrinjavanja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tegsedi sadrži djelatnu tvar inotersen. Koristi se u liječenju odraslih s nasljednom transtiretinskom amiloidozom. Nasljedna transtiretinska amiloidoza je genetska bolest, koja uzrokuje nakupljanje malih vlakana proteina zvanih transtiretin u organima tijela što sprječava njihov pravilan rad. Tegsedi se koristi kada bolest uzrokuje simptome polineuropatije (oštećenje živaca).

Inotersen je vrsta lijeka koja se naziva antisens oligonukleotidnim inhibitorom. Djeluje tako što smanjuje proizvodnju transtiretina u jetri i time smanjuje rizik od nakupljanja vlakana transtiretina u tjelesnim organima i pojave simptoma.

Nemojte primjenjivati Tegsedi:

- ako ste alergični na inotersen ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- pretrage pokazuju da imate prekomjerno niski broj trombocita, krvnih stanica koje se lijepe zajedno pomažući zgrušavanje krvi

- pretrage funkcije bubrega ili proteina u mokraći pokazuju znakove teških problema s bubrezima

- imate jako smanjenu funkciju jetre (oštećenje jetrene funkcije)

Upozorenja i mjere opreza

Prije početka liječenja lijekom Tegsedi, liječnik će Vam izmjeriti stanice u krvi, funkciju jetre, funkciju bubrega te razine vitamina A i proteina u mokraći. Možda će Vas testirati kako bi bio siguran u negativan rezultat testa na trudnoću. Osim ako Vam liječnik izričito ne preporuči, liječit ćete se lijekom Tegsedi samo ako su sve ove vrijednosti testiranja na prihvatljivoj razini i ako je Vaš test na trudnoću negativan. Vaš liječnik će redovito ponavljati te pretrage tijekom liječenja. Važno je da obavljate te redovite pretrage krvi i mokraće sve dok uzimate lijek Tegsedi.

Trombocitopenija

Tegsedi može smanjiti broj stanica u krvi koje su odgovorne za zgrušavanje krvi (trombociti), što u bilo kojem trenutku tijekom liječenja lijekom Tegsedi može rezultirati stanjem koje se naziva trombocitopenija (pogledajte dio 4). Kada nemate dovoljan broj trombocita, kao u trombocitopeniji, Vaša krv se možda ne zgrušava dovoljnom brzinom da bi zaustavila krvarenje. To može dovesti do nastanka modrica kao i do drugih, ozbiljnijih problema kao što su prekomjerno krvarenje i unutarnje krvarenje. Vaš liječnik će Vam provjeriti razine trombocita u krvi prije liječenja i redovito tijekom cijelog trajanja liječenja lijekom Tegsedi. Važno je redovito provoditi krvne pretrage dokle god uzimate Tegsedi zbog opasnosti od ozbiljnog krvarenja uzrokovanog niskim brojem trombocita. Ako prestanete uzimati Tegsedi, trebate provjeravati razine u krvi 8 tjedana nakon prekida uzimanja lijeka.

Morate se odmah obratiti liječniku ako imate neobjašnjiv nastanak modrica ili osipa u obliku malih crvenih mrlja koje se pojavljuju na koži (nazivaju se petehije), krvarenje iz posjekotina na koži koje ne prestaje ili curi, krvarenje desni ili iz nosa, krv u mokraći ili stolici, krvarenje iz bjeloočnica. Odmah zatražite pomoć ako imate ukočen vrat ili neuobičajenu i jaku glavobolju jer je te simptome možda prouzročilo krvarenje u mozgu.

Glomerulonefritis / problemi s bubrezima

Glomerulonefritis je stanje bubrega kod kojeg bubrezi ne funkcioniraju ispravno zbog upale i oštećenja bubrega. Određeni bolesnici liječeni inotersenom razvili su to stanje. Simptomi glomerulonefritisa su pjenjenje mokraće, bojanje mokraće ružičastom ili smeđom bojom, krv u mokraći i mokrenje manje nego obično.

U nekih bolesnika liječenih inotersenom javilo se smanjenje funkcije bubrega bez da su imali glomerulonefritis.

Vaš liječnik će Vam provjeriti funkcije bubrega prije liječenja i redovito tijekom liječenja lijekom Tegsedi. Važno je da redovito provodite krvne pretrage dokle god uzimate Tegsedi zbog opasnosti od problema s bubrezima. Ako prestanete uzimati Tegsedi trebate provjeravati funkcije bubrega 8 tjedana nakon prekida uzimanja lijeka. Ako razvijete glomerulonefritis, Vaš liječnik će Vas liječiti zbog te bolesti.

Nedostatak vitamina A

Tegsedi može smanjiti razine vitamina A (poznatog i kao retinol) u Vašem tijelu. Liječnik će Vam izmjeriti te vrijednosti i, ako su već niske, treba ih ispraviti a svi simptomi, ako postoje, trebaju se povući prije početka liječenja lijekom Tegsedi. Simptomi niskog vitamina A uključuju:

· suhe oči, slab vid, smanjen noćni vid, zamagljen ili nejasan vid

Ako imate problema s vidom ili drugih problema s očima dok koristite Tegsedi, trebate razgovarati s liječnikom. Liječnik će Vas možda uputiti specijalistu za oči na pregled, ako je to potrebno.

Liječnik će Vam propisati uzimanje dodataka vitamina A svakodnevno tijekom liječenja lijekom Tegsedi.

Prekomjerne i premale razine vitamina A mogu štetiti razvoju Vašeg nerođenog djeteta. Stoga, žene u reproduktivnoj dobi moraju isključiti trudnoću prije početka liječenja lijekom Tegsedi i trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“ u nastavku).

Ako planirate zatrudnjeti, morate prestati uzimati inotersen, uključujući i dodatke vitamina A, i osigurati da su Vam se razine vitamina A vratile u normalu prije pokušaja začeća.

Ako neplanirano zatrudnite, morate prekinuti uzimanje inotersena. Međutim, zbog produžene aktivnosti lijeka Tegsedi, mogu i dalje postojati smanjene razine vitamina A. Nije poznato hoće li nastavak uzimanja dodataka vitamina A od 3000 IU dnevno biti štetan za Vaše nerođeno dijete u prvom tromjesečju trudnoće, ali ta se doza ne smije prekoračiti. Zbog povećanog rizika nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju, trebate nastaviti s uzimanjem dodataka vitamina A tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće ako se razine vitamina A još nisu vratile u normalno stanje.

Oštećenje jetre i praćenje funkcije jetre

Tegsedi može uzrokovati ozbiljne probleme s jetrom. Prije nego što počnete uzimati inotersen morate obaviti pretragu krvi radi provjere radi li Vaša jetra pravilno. Te ćete krvne pretrage morati redovito obavljati dok uzimate ovaj lijek. Važno je da redovito obavljate te pretrage krvi cijelo vrijeme dok uzimate lijek Tegsedi.

Odbacivanje presatka jetre

Razgovarajte sa svojim liječnikom prije uzimanja lijeka Tegsedi ako ste prethodno primili presadak jetre. U bolesnika liječenih lijekom Tegsedi prijavljeni su slučajevi odbacivanja presatka jetre. Liječnik će Vas vezano uz to redovito nadzirati tijekom liječenja lijekom Tegsedi.

Djeca i adolescenti

Tegsedi se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi ljekovi i Tegsedi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove. Važno je da liječnika obavijestite ako se već liječite s nečim od sljedećeg:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje ugrušaka ili smanjuju broj trombocita u krvi, npr. acetilsalicilatna kiselina, heparin, varfarin, klopidogrel, rivaroksaban i dabigatran.

- bilo koji lijekovi koji bi mogli promijeniti funkciju bubrega ili štete bubrezima, npr. sulfonamidi (koriste se protiv bakterija), anilidi (koriste se za liječenje vrućice i bolova), antagonisti aldosterona (koriste se kao diuretici) i prirodni alkaloidi opijuma i drugi opioidi (koriste se za liječenje bolova).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Žene reproduktivne dobi

Tegsedi će u tijelu smanjiti razinu vitamina A koji je važan za normalan razvoj ploda tijekom trudnoće. Nije poznato može li uzimanje dodataka vitamina A kompenzirati rizik od nedostatka vitamina A koji može utjecati na Vaše nerođeno dijete (pogledajte „Upozorenja i mjere opreza“ iznad). Ako ste žena reproduktivne dobi, morate koristiti učinkovitu kontracepciju i potrebno je isključiti trudnoću prije početka liječenja lijekom Tegsedi.

Trudnoća

Ne smijete primjenjivati Tegsedi ako ste trudni, osim ako Vam to izričito ne preporuči liječnik.

Dojenje

Postoji mogućnost da se inotersen izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Morate se savjetovati s liječnikom bilo da želite prestati dojiti ili prekinuti uzimati lijek Tegsedi.

Upravljanje vozilima i strojevima

Primjena lijeka Tegsedi ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tegsedi sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija na 1,5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Tegsedi je jedna doza od 284 mg inotersena.

Doze je potrebno primijeniti jedanput tjedno. Sve sljedeće doze treba injicirati jedanput tjedno, svaki tjedan na isti dan.

Put i način primjene

Tegsedi je namijenjen samo za injiciranje pod kožu (supkutana primjena).

Upute za uporabu

Prije korištenja napunjene štrcaljke, Vaš liječnik treba pokazati Vama ili Vašem skrbniku kako se ispravno koristi. Ako Vi ili Vaš skrbnik imate bilo kakvih pitanja, obratite se svom liječniku.

Pročitajte upute za uporabu prije nego počnete koristiti napunjenu štrcaljku i svaki put kada primite ponovljen recept. Možda sadrži nove informacije.

Pregled sastavnih dijelova

Prije uporabe

Klip

Nakon uporabe

Hvatište za prste

Sigurnosna opruga (unutar tijela)

Tijelo

Područje za provjeru

Igla

Kapica igle

Nakon uporabe se sigurnosna opruga automatski aktivira i povlači iglu unutra.

Svaka napunjena štrcaljka sadrži jednu dozu i namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Ako primijenite više lijeka Tegsedi nego što ste trebali

Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku, ili idite na hitni prijem, čak i ako nemate simptoma.

Ako ste zaboravili primijeniti Tegsedi

Ako ste propustili dozu lijeka Tegsedi, morate primijeniti sljedeću dozu što prije, osim ako je sljedeća planirana doza unutar dva dana jer u tom slučaju propuštenu dozu treba preskočiti i primijeniti sljedeću dozu u predviđeno vrijeme.

Nemojte primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Tegsedi

Nemojte prestati primjenjivati Tegsedi osim ako Vam to nije rekao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava, prestanite koristiti Tegsedi i odmah se obratite svojem liječniku:

- simptomi koji mogu ukazivati na glomerulonefritis (kada Vaši bubrezi ne rade ispravno), kao što je pjenjenje mokraće, ružičasto ili smeđe obojana mokraća, krv u mokraći, ili manje mokraće nego obično. Glomerulonefritis je česta nuspojava inotersena (može se javiti u do 1 na 10 osoba);

- simptomi koji mogu ukazivati na trombocitopeniju (kada se krv ne zgrušava zbog niskih razina trombocita) kao neobjašnjiv nastanak modrica ili osip u obliku malih crvenih mrlja koje se pojavljuju na koži (nazivaju se petehije), krvarenje iz posjekotina na koži koje ne prestaje ili curi, krvarenje desni ili iz nosa, krv u mokraći ili stolici, ili krvarenje iz bjeloočnica. Niska razina trombocita vrlo je česta nuspojava inotersena (može se javiti u više od 1 na 10 osoba).

- simptomi koji mogu ukazivati na oštećenje jetre, kao što su žuta boja očiju ili kože ili tamna boja mokraće, potencijalno praćeni svrbežom kože, bol na desnoj strani gornjeg dijela trbuha (abdomena), gubitak apetita, krvarenje ili lakše stvaranje modrica nego inače ili osjećaj umora.

Odmah zatražite pomoć ako imate ukočen vrat ili neuobičajenu i jaku glavobolju jer je te simptome možda prouzročilo krvarenje u mozgu.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- smanjeni broj crvenih krvnih stanica, što može izazvati bljedilo kože te dovesti do slabosti ili nedostatak zraka (anemija)

- glavobolja

- povraćanje, ili mučnina

- povišenje tjelesne temperature

- osjećaj hladnoće (zimica) ili drhtanje

- bol na mjestu injekcije, crvenilo, svrbež ili modrice

- oticanje gležnjeva, stopala ili prstiju (periferni edem)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- povećan broj bijelih krvnih stanica koje se nazivaju eozinofili u krvi (eozinofilija)

- smanjen apetit

- gubitak svijesti ili osjećaj omaglice, naročito pri ustajanju (niski krvni tlak, hipotenzija)

- modrice

- nakupljanje krvi u tkivima, koje može izgledati slično teškim modricama (hematom)

- svrbež - osip

- oštećenje bubrega koje dovodi do slabe bubrežne funkcije ili zatajivanja bubrega

- promjene u rezultatima pretraga krvi i mokraće (to može ukazivati na oštećenje jetre ili bubrega)

- simptomi nalik gripi, kao što su visoka temperatura, bolovi i zimica (bolest nalik

gripi)

- oticanje na mjestu injekcije ili promjena boje kože

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - alergijska reakcija

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, plastičnom podlošku i napunjenoj štrcaljki iza oznake „Rok valjanosti” i „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Tegsedi se može čuvati izvan hladnjaka do 6 tjedana na temperaturi ispod 30 °C. Ako se ne čuva u hladnjaku i ne iskoristi u roku od 6 tjedana, lijek treba baciti.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je sadržaj zamućen ili sadrži čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svoga ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tegsedi sadrži

- Djelatna tvar je inotersen.

- Jedan ml sadrži 189 mg inotersena (u obliku inotersennatrija). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 284 mg inotersena (u obliku inotersennatrija) u 1,5 ml otopine.

- Drugi sastojci su voda za injekcije, natrijev hidroksid i kloridna kiselina (pogledajte „Tegsedi sadrži natrij“ u dijelu 2).

Kako Tegsedi izgleda i sadržaj pakiranja

Tegsedi je bistra, bezbojna do blijedožuta otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Tegsedi je dostupan u veličinama pakiranja od 1 ili 4 napunjene štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Akcea Therapeutics Ireland Ltd St. James House

72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017, Irska

Proizvođač

ABF Pharmaceutical Services GmbH Brunnerstraße 63/18-19

1230 Beč Austrija

Ova je uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu