Tecvayli*

TECVAYLI je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje tri prethodne terapije, uključujući imunomodulacijski lijek, inhibitor proteasoma i protutijelo na CD38, a kod kojih je došlo do progresije bolesti tijekom posljednje terapije.

Liječenje lijekom TECVAYLI moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.

TECVAYLI mora primjenjivati zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajuće obučenim medicinskim osobljem i odgovarajućom medicinskom opremom za liječenje teških reakcija, uključujući sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) (vidjeti dio 4.4).

2

Doziranje

Prije svake doze lijeka TECVAYLI tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze treba primijeniti premedikaciju (vidjeti u nastavku).

Postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI ne smije se provoditi u bolesnika s aktivnom infekcijom (vidjeti Tablicu 3 i dio 4.4).

Preporučeni raspored primjene

Preporučeni raspored primjene lijeka TECVAYLI prikazan je u Tablici 1. Preporučena doza lijeka TECVAYLI iznosi 1,5 mg/kg putem supkutane (s.c.) injekcije jedanput tjedno, a prije nje se primjenjuju titracijske doze od 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg. U bolesnika koji imaju potpuni ili bolji odgovor tijekom najmanje 6 mjeseci, može se razmotriti smanjenje učestalosti doziranja na 1,5 mg/kg s.c. svaka dva tjedna (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom TECVAYLI treba započeti prema rasporedu postupnog povećavanja doze navedenog u Tablici 1 da bi se smanjile incidencija i težina sindroma otpuštanja citokina. S obzirom na rizik od sindroma otpuštanja citokina, bolesnike je potrebno uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove te ih svakodnevno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma tijekom 48 sati nakon primjene svake doze u sklopu rasporeda postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI (vidjeti

dio 4.4).

Nepridržavanje preporučenih doza ili rasporeda primjene na početku liječenja ili pri ponovnom uvođenju terapije nakon odgode doze može povećati učestalost i težinu nuspojava povezanih s mehanizmom djelovanja ovog lijeka, a naročito sindroma otpuštanja citokina (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1: Raspored primjene lijeka TECVAYLI

900684-2623271Raspored primjeneDanDozaaSvi bolesniciRaspored postupnog povećavanja dozeb1. dan1. titracijska dozaJedna doza od 0,06 mg/kg s.c.3. danc2. titracijska dozaJedna doza od 0,3 mg/kg s.c.5. dandPrva doza održavanjaJedna doza od 1,5 mg/kg s.c.Raspored primjene jedanput tjednobTjedan dana nakon prve doze održavanja, a zatim jedanput tjednoeSljedeće doze održavanja1,5 mg/kg s.c. jedanput tjednoBolesnici koji imaju potpuni ili bolji odgovor tijekom najmanje 6 mjeseciRaspored primjene jedanput svaka dva tjedna (dvotjedni interval) bRazmotriti smanjenje učestalosti doziranja na 1,5 mg/kg s.c. svaka dva tjednaaDoza se određuje na temelju stvarne tjelesne težine i primjenjuje se supkutano.

bZa preporuke za ponovno uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odgode doze vidjeti Tablicu 2. c2. titracijska doza može se primijeniti dva do sedam dana nakon 1. titracijske doze.

dPrva doza održavanja može se primijeniti dva do sedam dana nakon 2. titracijske doze. To je prva puna doza održavanja (1,5 mg/kg).

eTreba održavati razmak od najmanje pet dana između primjene dviju doza održavanja koje se primjenjuju jednom tjedno.

Za određivanje doziranja na temelju unaprijed određenih raspona tjelesne težine vidjeti Tablice 9, 10 i 11 (vidjeti dio 6.6).

3

Trajanje liječenja

Bolesnike treba liječiti lijekom TECVAYLI do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Lijekovi za premedikaciju

Da bi se smanjio rizik od sindroma otpuštanja citokina, 1 - 3 sata prije svake doze lijeka TECVAYLI tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze (vidjeti Tablicu 1) mora se primijeniti sljedeća premedikacija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8):

kortikosteroid (oralna ili intravenska formulacija deksametazona u dozi od 16 mg)

antihistaminik (oralna ili intravenska formulacija difenhidramina u dozi od 50 mg ili ekvivalentni lijek)

antipiretici (oralna ili intravenska formulacija paracetamola u dozi od 650 do 1000 mg ili ekvivalentni lijek)

Premedikaciju će možda trebati primijeniti i prije sljedećih doza lijeka TECVAYLI, i to u bolesnika:

koji ponovno primaju titracijske doze lijeka TECVAYLI zbog odgode doze (Tablica 2) ili u kojih se razvio CRS nakon primjene prethodne doze (Tablica 3)

Sprječavanje reaktivacije herpesa zostera

Prije početka liječenja lijekom TECVAYLI treba razmotriti antivirusnu profilaksu radi sprječavanja reaktivacije virusa herpesa zostera u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

Ponovno uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odgode doze

U slučaju odgode doze lijeka TECVAYLI potrebno je ponovno uvesti liječenje prema preporukama navedenima u Tablici 2 i nastaviti slijediti odgovarajući raspored doziranja lijeka TECVAYLI (vidjeti Tablicu 1). Potrebno je primijeniti premedikaciju u skladu s uputama u Tablici 2. Treba provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.2).

4

Tablica 2: Preporuke za ponovno uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odgode doze

900684-3901934Posljednja primijenjena dozaTrajanje odgode nakon posljednje primijenjene dozeMjera1. titracijska dozaViše od 1 tjedna (> 7 dana)Ponovno započeti postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI primjenom 1. titracijske doze (0,06 mg/kg)a.2. titracijska dozaViše od 1 tjedna do manje od ili jednako 4 tjedna (8 – ≤ 28 dana)Ponovno primijeniti 2. titracijsku dozu (0,3 mg/kg)a, a zatim nastaviti s rasporedom postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI.Više od 4 tjedna (> 28 dana)Ponovno započeti postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI primjenom 1. titracijske doze (0,06 mg/kg)a.Bilo koja doza održavanjaViše od 1 tjedna do manje od ili jednako 9 tjedana (8 – ≤ 63 dana)Nastaviti primjenjivati lijek TECVAYLI prema posljednjoj dozi održavanja i rasporedu(1,5 mg/kg jedanput tjedno ili 1,5 mg/kg svaka dva tjedna).Više od 9 tjedana do manje od ili jednako 16 tjedana(64 – ≤ 112 dana)Ponovno započeti postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI primjenom 2. titracijske doze (0,3 mg/kg)a.Više od 16 tjedana (> 112 dana)Ponovno započeti postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI primjenom 1. titracijske doze (0,06 mg/kg)a.aPrije primjene lijeka TECVAYLI potrebno je primijeniti premedikaciju i provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika.

Prilagodbe doze

Liječenje lijekom TECVAYLI treba započeti sukladno rasporedu postupnog povećavanja doze navedenom u Tablici 1.

Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka TECVAYLI.

Možda će biti potrebno odgoditi dozu radi zbrinjavanja toksičnosti povezanih s lijekom TECVAYLI (vidjeti dio 4.4). Preporuke za ponovno uvođenje lijeka TECVAYLI nakon odgode doze navedene su u Tablici 2.

Preporučene mjere koje treba poduzeti u slučaju nuspojava nakon primjene lijeka TECVAYLI navedene su u Tablici 3.

5

Tablica 3: Preporučene mjere koje treba poduzeti u slučaju nuspojava nakon primjene lijeka TECVAYLI

Nuspojave	Stupanj	Mjere
Sindrom otpuštanja citokinaa (vidjeti dio 4.4)	1. stupanj	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok se nuspojava ne povuče.
	2. stupanj	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok se nuspojava ne povuče.

6

3. stupanj (rekurentan događaj ili trajanje dulje od 48 sati)

 Trajno obustaviti liječenje lijekom TECVAYLI.

7

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector	1. stupanj	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok se nuspojava ne povuče.
	2. stupanj	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok se nuspojava ne povuče.
	3. stupanj (rekurentan događaj) 4. stupanj	 Trajno obustaviti liječenje lijekom TECVAYLI.
Infekcije (vidjeti dio 4.4).	Svi stupnjevi	 Postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI ne smije se provoditi u bolesnika s aktivnom infekcijom. Taj se postupak može nastaviti nakon povlačenja aktivne infekcije.
	3. stupanj 4. stupanj	 Odgoditi sljedeće doze održavanja lijeka TECVAYLI (tj. doze koje se primjenjuju nakon dovršetka postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI) dok se infekcija ne ublaži do 2. ili nižeg stupnja.
Hematološke toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)	Apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/l	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok apsolutni broj neutrofila ne dosegne
	Febrilna neutropenija	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok apsolutni broj neutrofila ne dosegne
	Vrijednost hemoglobina < 8 g/dl	 Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok hemoglobin ne dosegne vrijednost od

8

900684-1481581Broj trombocita < 25 000/µlBroj trombocita između 25 000/µl i 50 000/µl uz krvarenje Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok broj trombocita ne dosegne ≥ 25 000/µl bez znakova krvarenja.Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8)e3. stupanj 4. stupanj Odgoditi primjenu lijeka TECVAYLI dok se nuspojava ne ublaži do 2. ili nižeg stupnja.aNa temelju kriterija za određivanje stupnja težine CRS-a Američkog društva za presađivanje i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) (Lee et al, 2019.).

bPripisano CRS-u. Vrućica ne mora uvijek biti prisutna istovremeno s hipotenzijom ili hipoksijom jer može biti maskirana intervencijama poput terapije antipireticima ili anticitokinima (npr. tocilizumab ili kortikosteroidi).

cNiskoprotočna nosna kanila je ≤ 6 l/min, a visokoprotočna nosna kanila je > 6 l/min. dNa temelju ASTCT kriterija za određivanje stupnja težine ICANS-a.

eNa temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka TECVAYLI u pedijatrijskoj populaciji za liječenje multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

TECVAYLI je samo za supkutanu injekciju.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

9

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U bolesnika koji primaju TECVAYLI može se javiti sindrom otpuštanja citokina, uključujući po život opasne ili smrtonosne reakcije.

Klinički znakovi i simptomi CRS-a mogu, između ostaloga, uključivati vrućicu, hipoksiju, zimicu, hipotenziju, tahikardiju, glavobolju i povišene vrijednosti jetrenih enzima. Potencijalno po život opasne komplikacije CRS-a mogu uključivati srčanu disfunkciju, sindrom respiratornog distresa u odraslih, neurološku toksičnost, zatajivanje bubrega i/ili jetre i diseminiranu intravaskularnu koagulaciju.

Da bi se smanjio rizik od CRS-a, liječenje lijekom TECVAYLI treba započeti prema rasporedu postupnog povećavanja doze. Radi smanjenja rizika od CRS-a prije svake doze lijeka TECVAYLI tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze treba primijeniti premedikaciju (kortikosteroide, antihistaminik i antipiretike) (vidjeti dio 4.2).

Sljedeće bolesnike treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove te ih svakodnevno pratiti tijekom 48 sati:

•Ako je bolesnik primio bilo koju titracijsku dozu lijeka TECVAYLI (za CRS).

•Ako je bolesnik primio TECVAYLI nakon što je doživio CRS 2. ili višeg stupnja.

Bolesnicima koji dožive CRS nakon prethodne doze, prije iduće doze lijeka TECVAYLI potrebno je primijeniti premedikaciju.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah zatraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome CRS-a. Na prvi znak CRS-a treba odmah ocijeniti potrebu za hospitalizacijom bolesnika. Ovisno o težini događaja, potrebno je uvesti potporno liječenje, tocilizumab i/ili kortikosteroide, kako je opisano u Tablici 4 u nastavku. Tijekom CRS-a treba izbjegavati primjenu mijeloidnih faktora rasta, naročito faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), jer oni mogu pogoršati simptome CRS-a. Liječenje lijekom TECVAYLI treba odgoditi dok se CRS ne povuče, u skladu s uputama u Tablici 3 (vidjeti dio 4.2).

Liječenje sindroma otpuštanja citokina

CRS se utvrđuje na temelju kliničke slike. Bolesnike treba ocijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije.

U slučaju sumnje na CRS primjenu lijeka TECVAYLI treba odgoditi sve dok se nuspojava ne povuče (vidjeti Tablicu 3). CRS treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u Tablici 4. Po potrebi treba primijeniti potporno liječenje za CRS (koje, između ostaloga, uključuje antipiretike, intravensku nadoknadu tekućina, vazopresore, nadomještanje kisika itd.). Treba razmotriti i provođenje laboratorijskih pretraga radi utvrđivanja diseminirane intravaskularne koagulacije i praćenja hematoloških parametara, kao i plućne, srčane, bubrežne i jetrene funkcije.

10

9006841143Tablica 4: Preporuke za liječenje sindroma otpuštanja citokina tocilizumabom i kortikosteroidima

Stupanje	Simptomi	Tocilizumaba	Kortikosteroidib
1. stupanj	Temperatura ≥ 38°Cc	Može se razmotriti.	Nije primjenjivo.
2. stupanj	Temperatura ≥ 38°Cc i jedno od sljedećih stanja:	Primijeniti tocilizumabb u intravenskoj dozi od 8 mg/kg tijekom 1 sata	Ako unutar 24 sata od uvođenja tocilizumaba ne nastupi poboljšanje, primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od
3. stupanj	Temperatura ≥ 38°Cc i jedno od sljedećih stanja:	Primijeniti tocilizumab u intravenskoj dozi od	Ako nema poboljšanja, primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od

11

900684-29008064. stupanjTemperatura ≥ 38°Cc i jedno od sljedećih stanja: hipotenzija koja zahtijeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin), ili potreba za primjenom kisika putem uređaja za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacijska potpora s kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [CPAP], ventilacijska potpora s dvofaznim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [BiPAP], intubacija i mehanička ventilacija)Primijeniti tocilizumab u intravenskoj dozi od 8 mg/kg tijekom 1 sata (doza ne smije premašiti 800 mg).Po potrebi ponoviti primjenu tocilizumaba svakih 8 sati ako bolesnik ne odgovara na intravenske tekućine ili pojačano nadomještanje kisika.Primjenu ograničiti na maksimalno 3 doze u razdoblju od 24 sata; ukupno najviše 4 doze.Liječiti kako je gore opisano ili primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan tijekom 3 dana prema odluci liječnika.Ako nema poboljšanja ili ako se bolesnikovo stanje pogorša, razmotriti primjenu nekih drugih imunosupresivab.aZa pojedinosti vidjeti informacije o lijeku za tocilizumab.

bCRS koji je ne odgovara na liječenje treba liječiti u skladu sa smjernicama pojedine zdravstvene ustanove.

cVrućica pripisana CRS-u. Vrućica ne mora uvijek biti praćena hipotenzijom ili hipoksijom jer ona može biti prikrivena intervencijama poput antipiretika ili protucitokinske terapije (npr. tocilizumaba ili kortikosteroida).

dNiskoprotočna nosna kanila ima protok ≤ 6 l/min, a visokoprotočna nosna kanila protok > 6 l/min. eNa temelju ASTCT kriterija za određivanje stupnja težine CRS-a (Lee et al, 2019.).

Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS

Nakon liječenja lijekom TECVAYLI javile su se ozbiljne, za život opasne ili smrtonosne neurološke toksičnosti, uključujući sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

Bolesnike treba nadzirati tijekom liječenja zbog mogućih znakova ili simptoma neuroloških toksičnosti, koje treba odmah liječiti.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah zatraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome neurološke toksičnosti. Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, bolesnike treba odmah ocijeniti i liječiti ovisno o težini događaja. Bolesnike koji su doživjeli ICANS 2. ili višeg stupnja težine ili prvu pojavu ICANS-a 3. stupnja težine s prethodnom dozom lijeka TECVAYLI potrebno je uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i svakodnevno ih nadzirati za znakove i simptome tijekom 48 sati.

U slučaju razvoja ICANS-a i drugih neuroloških toksičnosti, liječenje lijekom TECVAYLI treba odgoditi kako je opisano u Tablici 3 (vidjeti dio 4.2).

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a bolesnicima treba napomenuti da ne upravljaju vozilima ni teškim strojevima tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI i još 48 sati po završetku tog razdoblja, kao i u slučaju pojave novih neuroloških simptoma (vidjeti dio 4.7).

Liječenje neuroloških toksičnosti

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba razmotriti neurološku obradu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. Primjenu lijeka TECVAYLI treba odgoditi sve dok se nuspojava ne povuče (vidjeti Tablicu 3). U slučaju teških ili po život opasnih neuroloških toksičnosti treba primijeniti intenzivno liječenje i potpornu terapiju. Opće smjernice za liječenje neuroloških toksičnosti (npr. ICANS u kombinaciji s CRS-om ili bez njega) sažeto su prikazane u Tablici 5.

12

9006841143Tablica 5: Smjernice za liječenje sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

Stupanj	Simptomia	Istodoban CRS	Bez istodobnog CRS-a
1. stupanj	ICE indeks 7 - 9b	Liječiti CRS u skladu s uputama navedenima u Tablici 4.	Pratiti neurološke simptome i razmotriti neurološki pregled i obradu prema odluci liječnika.
		Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.
2. stupanj	ICE indeks 3 - 6b	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 4.	Primijeniti deksametazond u intravenskoj dozi od
		Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade.
3. stupanj	ICE indeks 0 - 2b	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 4.	Primijeniti deksametazond u intravenskoj dozi od
		Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade.
4. stupanj	ICE indeks 0b	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 4.	Liječiti kako je gore opisano ili razmotriti primjenu metilprednizolona u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan tijekom 3 dana; ako nastupi

13

900684-4054602 dugotrajan, po život opasan napadaj (> 5 minuta) ili opetovane kliničke napadaje ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanjeili motorički nalazic: duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili paraparezaili povišen intrakranijalni tlak/edem mozgac, uz znakove/simptome kao što su: difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava ili položaj decerebracije ili dekortikacije ili pareza šestog moždanog živca ili edem papile ili Cushingova trijada.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade. U slučaju povišenog intrakranijalnog tlaka/edema mozga liječiti u skladu sa smjernicama pojedine zdravstvene ustanove.aLiječenje se određuje na temelju najtežeg događaja koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

bAko se bolesnik može probuditi i podvrgnuti ocjeni encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), treba ocijeniti: orijentiranost (bolesnik zna koja je godina i mjesec te u kojem se gradu i bolnici nalazi = 4 boda); imenovanje predmeta (bolesnik može imenovati

3 predmeta, npr. pokazati sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili „zatvorite oči i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (bolesnik može napisati standardnu rečenicu = 1 bod) i pozornost (bolesnik može brojiti unatrag od 100 po 10 brojeva = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti ocjeni ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.

cNe može se pripisati nijednom drugom uzroku.

dSvi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili ekvivalentnog lijeka.

Infekcije

U bolesnika koji su primali TECVAYLI prijavljene su teške, po život opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom TECVAYLI došlo je do razvoja novih ili reaktivacije postojećih virusnih infekcija.

Prije i tijekom liječenja lijekom TECVAYLI bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije te ih na odgovarajući način liječiti. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

U bolesnika s aktivnom infekcijom ne smije se provoditi postupak postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI. Kod sljedećih doza primjenu lijeka TECVAYLI treba odgoditi kako je opisano u Tablici 3 (vidjeti dio 4.2).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), koja može biti smrtonosna, također je prijavljena u bolesnika koji su primali TECVAYLI. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave bilo kojih novih ili promjene postojećih neuroloških znakova ili simptoma. U slučaju sumnje na PML, liječenje lijekom TECVAYLI treba odgoditi i započeti odgovarajuće dijagnostičko testiranje. Ako se PML potvrdi, treba obustaviti liječenje lijekom TECVAYLI.

14

Reaktivacija virusa hepatitisa B

U bolesnika liječenih lijekovima s ciljanim djelovanjem na B-stanice može doći do reaktivacije virusa hepatitisa B, koja u nekim slučajevima može uzrokovati fulminantni hepatitis, zatajenje jetre i smrt.

Bolesnike s pozitivnim nalazom serološkog testiranja na HBV treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih i laboratorijskih znakova reaktivacije HBV-a tijekom liječenja lijekom TECVAYLI i još najmanje šest mjeseci po njegovu završetku.

U bolesnika kod kojih dođe do reaktivacije HBV-a tijekom liječenja lijekom TECVAYLI, primjenu lijeka potrebno je odgoditi kako je opisano u Tablici 3, a bolesnika liječiti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove (vidjeti dio 4.2).

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika koji su primali TECVAYLI prijavljena je hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja lijekom TECVAYLI treba pratiti razine imunoglobulina. U 39% bolesnika hipogamaglobulinemija se liječila intravenskom ili supkutanom primjenom imunoglobulina. Bolesnike treba liječiti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove, uključujući primjenu mjera opreza za sprječavanje infekcija, antibiotičku ili antivirusnu profilaksu i nadomještanje imunoglobulina.

Cjepiva

Tijekom liječenja lijekom TECVAYLI imunosni odgovor na cjepiva može biti smanjen.

Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom TECVAYLI. Cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje se najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, za njegova trajanja i još najmanje 4 tjedna po završetku liječenja.

Neutropenija

U bolesnika koji su primali TECVAYLI prijavljene su neutropenija i febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba učiniti na početku liječenja i periodički tijekom liječenja. Treba osigurati potpornu skrb u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

Bolesnike s neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova infekcije.

Liječenje lijekom TECVAYLI treba odgoditi u skladu s uputama u Tablici 3 (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 20 u jednom ml, što odgovara 1,2 mg po bočici od 3 ml i 0,68 mg po bočici od 1,7 ml. Polisorbati mogu uzrokovati reakcije preosjetljivosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka TECVAYLI s drugim lijekovima.

15

Početno otpuštanje citokina povezano s uvođenjem lijeka TECVAYLI moglo bi uzrokovati supresiju enzima CYP450. Očekuje se da je rizik od interakcije najveći od početka postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI do 7 dana nakon primjene prve doze održavanja ili tijekom događaja CRS-a. Tijekom tog razdoblja potrebno je pratiti znakove toksičnosti ili koncentracije lijekova (npr. ciklosporina) u bolesnika koji istodobno primaju supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom. Po potrebi treba prilagoditi dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi treba utvrditi status trudnoće prije početka liječenja lijekom TECVAYLI.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka TECVAYLI. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici koji su imali partnerice reproduktivne dobi koristili učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze teklistamaba.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni teklistamaba u trudnica, kao ni podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se ocijenio rizik primjene teklistamaba tijekom trudnoće. Poznato je da ljudski IgG prolazi kroz posteljicu nakon prvog tromjesečja trudnoće. Stoga, budući da je teklistamab humanizirano protutijelo utemeljeno na IgG4, može doći do njegova prijenosa s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se primjena lijeka TECVAYLI u trudnica. Budući da se TECVAYLI vezuje uz hipogamaglobulinemiju, u novorođenčadi čije su se majke liječile lijekom TECVAYLI treba razmotriti procjenu razina imunoglobulina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se teklistamab u majčino mlijeko ljudi ili životinja te utječe li na dojenčad i proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava lijeka TECVAYLI u dojenčadi, bolesnicama je potrebno savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom TECVAYLI i još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka.

Plodnost

Nema podataka o učinku teklistamaba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci teklistamaba na plodnost mužjaka i ženki.

TECVAYLI značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a, bolesnici koji primaju TECVAYLI izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno uputiti da izbjegavaju vožnju i upravljanje teškim ili potencijalno opasnim strojevima tijekom i 48 sati po završetku razdoblja postupnog povećavanja doze lijeka TECVAYLI, kao i u slučaju pojave bilo kojih novih neuroloških simptoma (Tablica 1) (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja težine opažene u bolesnika bile su hipogamaglobulinemija (75%), sindrom otpuštanja citokina (72%), neutropenija (71%),

anemija (55%), bol u mišićima i kostima (52%), umor (41%), trombocitopenija (40%), reakcija na mjestu injiciranja (38%), infekcija gornjih dišnih putova (37%), limfopenija (35%), proljev (28%),

16

pneumonija (28%), mučnina (27%), pireksija (27%), glavobolja (24%), kašalj (24%), konstipacija (21%) i bol (21%).

U 65% bolesnika koji su primali TECVAYLI prijavljene su ozbiljne nuspojave, koje su uključivale pneumoniju (16%), COVID-19 (15%), sindrom otpuštanja citokina (8%), sepsu (7%), pireksiju (5%), bol u mišićima i kostima (5%), akutno oštećenje bubrega (4,8%), proljev (3,0%), celulitis (2,4%), hipoksiju (2,4%), febrilnu neutropeniju (2,4%) i encefalopatiju (2,4%).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost lijeka TECVAYLI ocjenjivala se u ispitivanju MajesTEC-1, koje je uključivalo 165 odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali monoterapiju lijekom TECVAYLI u preporučenoj dozi. Medijan trajanja liječenja lijekom TECVAYLI iznosio je 8,5 mjeseci (raspon:

0,2 – 24,4 mjeseca).

U Tablici 6 sažeto su prikazane nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali TECVAYLI. Sigurnost lijeka TECVAYLI također se ocjenjivala u cijeloj liječenoj populaciji (N=302), bez utvrđenih dodatnih nuspojava.

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom TECVAYLI u ispitivanju MajesTEC-1 u preporučenoj dozi za monoterapiju

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Učestalost (svi stupnjevi)	N=165
			n (%)
			Bilo koji stupanj	3. ili 4. stupanj
Infekcije i infestacije	pneumonija1	vrlo često	46 (28%)	32 (19%)
	sepsa2	često	13 (7,9%)	11 (6,7%)
	COVID-193	vrlo često	30 (18%)	20 (12%)
	infekcija gornjih dišnih putova4	vrlo često	61 (37%)	4 (2,4%)
	celulitis	često	7 (4,2%)	5 (3,0%)
	infekcija mokraćnog sustava5, 21	vrlo često	23 (14%)	10 (6,1%)
	progresivna multifokalna leukoencefalopatija21	manje često	1 (0,6%)	1 (0,6%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija	vrlo često	117 (71%)	106 (64%)
	febrilna neutropenija	često	6 (3,6%)	5 (3,0%)
	trombocitopenija	vrlo često	66 (40%)	35 (21%)
	limfopenija	vrlo često	57 (35%)	54 (33%)
	anemija6	vrlo često	90 (55%)	61 (37%)
	leukopenija	vrlo često	29 (18%)	12 (7,3%)
	hipofibrinogenemija	često	16 (9,7%)	2 (1,2%)
Poremećaji imunološkog sustava	sindrom otpuštanja citokina	vrlo često	119 (72%)	1 (0,6%)
	hipogamaglobulinemija7	vrlo često	123 (75%)	3 (1,8%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	hiperamilazemija	često	6 (3,6%)	4 (2,4%)
	hiperkalijemija	često	8 (4,8%)	2 (1,2%)
	hiperkalcijemija	vrlo često	19 (12%)	5 (3,0%)
	hiponatrijemija	često	13 (7,9%)	8 (4,8%)
	hipokalijemija	vrlo često	23 (14%)	8 (4,8%)

17

	hipokalcijemija	često	12 (7,3%)	0
	hipofosfatemija	vrlo često	20 (12%)	10 (6,1%)
	hipoalbuminemija	često	4 (2,4%)	1 (0,6%)
	hipomagnezijemija	vrlo često	22 (13%)	0
	smanjen tek	vrlo često	20 (12%)	1 (0,6%)
	hipoglikemija21	često	4 (2,4%)	0
Poremećaji živčanog sustava	sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava	često	5 (3,0%)	0
	encefalopatija8	često	16 (9,7%)	0
	periferna neuropatija9	vrlo često	26 (16%)	1 (0,6%)
	glavobolja	vrlo često	39 (24%)	1 (0,6%)
Krvožilni poremećaji	krvarenje10	vrlo često	20 (12%)	5 (3,0%)
	hipertenzija11	vrlo često	21 (13%)	9 (5,5%)
	hipotenzija21	vrlo često	18 (11%)	4 (2,4%)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	hipoksija	često	16 (9,7%)	6 (3,6%)
	dispneja12	vrlo često	22 (13%)	3 (1,8%)
	kašalj13	vrlo često	39 (24%)	0
Poremećaji probavnog sustava	proljev	vrlo često	47 (28%)	6 (3,6%)
	bol u abdomenu14, 21	vrlo često	20 (12%)	2 (1,2%)
	povraćanje	vrlo često	21 (13%)	1 (0,6%)
	mučnina	vrlo često	45 (27%)	1 (0,6%)
	konstipacija	vrlo često	34 (21%)	0
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	bol u mišićima i kostima15	vrlo često	85 (52%)	14 (8,5%)
	mišićni spazmi21	vrlo često	17 (10%)	0
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	pireksija	vrlo često	45 (27%)	1 (0,6%)
	reakcija na mjestu injiciranja16	vrlo često	62 (38%)	1 (0,6%)
	bol17	vrlo često	34 (21%)	3 (1,8%)
	edem18	vrlo često	23 (14%)	0
	umor19	vrlo često	67 (41%)	5 (3,0%)
Pretrage	povišene vrijednosti kreatinina u krvi	često	9 (5,5%)	0
	povišene vrijednosti transaminaza20	često	16 (9,7%)	4 (2,4%)
	povišene vrijednosti lipaze	često	10 (6,1%)	2 (1,2%)
	povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi	vrlo često	18 (11%)	3 (1,8%)
	povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze	često	16 (9,7%)	5 (3,0%)
	produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme	često	13 (7,9%)	2 (1,2%)
	internacionalni normalizirani omjer povećan	često	10 (6,1%)	2 (1,2%)

18

9006842921Nuspojave su prijavljene prema verziji 24.0 Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).

Napomena: Prikazani podaci uključuju dijagnozu CRS-a i ICANS-a, ali ne uključuju simptome CRS-a ili ICANS-a.

1Pneumonija uključuje pneumoniju uzrokovanu enterobakterijama, infekciju donjih dišnih putova, virusnu infekciju donjih dišnih putova, pneumoniju uzrokovanu metapneumovirusom, pneumoniju uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, pneumoniju koju uzrokuje bakterija roda Klebsiella, pneumoniju koju uzrokuje bakterija roda Moraxella, pneumokoknu pneumoniju, pseudomonasnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu respiratornim sincicijskim virusom, stafilokoknu pneumoniju i virusnu pneumoniju.

2Sepsa uključuje bakterijemiju, meningokoknu sepsu, neutropenijsku sepsu, pseudomonasnu bakterijemiju, pseudomonasnu sepsu, sepsu i stafilokoknu bakterijemiju.

3COVID-19 uključuje asimptomatski COVID-19 i COVID-19.

4Infekcija gornjih dišnih putova uključuje bronhitis, nazofaringitis, faringitis, infekciju dišnih putova, bakterijsku infekciju dišnih putova, rinitis, infekciju rinovirusom, sinusitis, traheitis, infekciju gornjih dišnih putova i virusnu infekciju gornjih dišnih putova.

5Infekcija mokraćnog sustava uključuje cistitis, cistitis uzrokovan bakterijom roda Escherichia, cistitis uzrokovan bakterijom roda Klebsiella, infekciju mokraćnog sustava uzrokovanu bakterijom roda Escherichia, infekciju mokraćnog sustava i bakterijsku infekciju mokraćnog sustava.

6Anemija uključuje anemiju, nedostatak željeza i anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza.

7Hipogamaglobulinemija uključuje hipogamaglobulinemiju, hipoglobulinemiju, snižene vrijednosti imunoglobulina i/ili laboratorijski utvrđene razine IgG-a ispod 500 mg/dl nakon liječenja teklistamabom.

8Encefalopatija uključuje konfuziju, sniženu razinu svijesti, letargiju, poremećaj pamćenja i somnolenciju.

9Periferna neuropatija uključuje dizesteziju, hipoesteziju, oralnu hipoesteziju, neuralgiju, paresteziju, oralnu paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju i išijas.

10 Krvarenje uključuje krvarenje u očnu spojnicu, epistaksu, hematom, hematuriju, krvarenje u peritoneum, krvarenje hemoroida, krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava, melenu, krvarenje u ustima i subduralni hematom.

11 Hipertenzija uključuje esencijalnu hipertenziju i hipertenziju.

12 Dispneja uključuje akutno zatajenje dišnog sustava, dispneju i dispneju pri naporu.

13 Kašalj uključuje alergijski kašalj, kašalj, produktivni kašalj i sindrom kašlja povezanog s gornjim dišnim putovima. 14 Bol u abdomenu uključuje nelagodu u abdomenu, bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.

15 Bol u mišićima i kostima uključuje artralgiju, bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsnog koša, bol u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu i bol u ekstremitetu.

16 Reakcija na mjestu injiciranja uključuje modrice na mjestu injiciranja, celulitis na mjestu injiciranja, nelagodu na mjestu injiciranja, eritem na mjestu injiciranja, hematom na mjestu injiciranja, induraciju na mjestu injiciranja, upalu na mjestu injiciranja, edem na mjestu injiciranja, pruritus na mjestu injiciranja, osip na mjestu injiciranja, reakciju na mjestu injiciranja i oticanje na mjestu injiciranja.

17 Bol uključuje bol u uhu, bol u slabinama, bol u preponama, bol u prsnom košu koja nije povezana sa srcem, orofaringealnu bol, bol, bol u čeljusti, zubobolju i tumorsku bol.

18 Edem uključuje edem lica, hipervolemiju, periferni edem i periferno oticanje. 19 Umor uključuje asteniju, umor i malaksalost.

20 Povišene vrijednosti transaminaza uključuju povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze.

21 Novi pojmovi za nuspojave identificirane dugoročnim praćenjem u ispitivanju MajesTEC-1.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

U ispitivanju MajesTEC-1 (N=165) kod 72% bolesnika prijavljen je CRS nakon liječenja lijekom TECVAYLI. U trećine bolesnika (33%) zabilježeno je više od jednog slučaja CRS-a. U većine bolesnika CRS se javio nakon primjene 1. titracijske doze (44%), 2. titracijske doze (35%) ili prve doze održavanja (24%). U manje od 3% bolesnika CRS se prvi put javio nakon kasnijih doza lijeka TECVAYLI. Slučajevi CRS-a bili su 1. stupnja (50%), 2. stupnja (21%) ili 3. stupnja (0,6%). Medijan vremena do nastupa CRS-a iznosio je 2 dana (raspon: 1 - 6 dana) nakon posljednje primijenjene doze, a medijan njegova trajanja 2 dana (raspon: 1 - 9 dana).

Najčešći znakovi i simptomi povezani s CRS-om bili su vrućica (72%), hipoksija (13%),

zimica (12%), hipotenzija (12%), sinusna tahikardija (7%), glavobolja (7%) i povišene vrijednosti jetrenih enzima (povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze) (po 3,6%).

19

Za liječenje CRS-a u ispitivanju MajesTEC-1 koristili su se tocilizumab u 32% slučajeva, kortikosteroidi u 11% slučajeva i kombinacija tocilizumaba i kortikosteroida u 3% slučajeva.

Neurološke toksičnosti, uključujući ICANS

U ispitivanju MajesTEC-1 (N=165) slučajevi neurološke toksičnosti prijavljeni su u 15% bolesnika koji su primali TECVAYLI. Slučajevi neurološke toksičnosti bili su 1. stupnja (8,5%),

2. stupnja (5,5%) ili 4. stupnja (< 1%). Najčešće prijavljena neurološka toksičnost bila je glavobolja (8%).

ICANS, uključujući i 3. i viši stupanj, bio je prijavljen u kliničkim ispitivanjima i tijekom postmarketinškog iskustva. Najčešće kliničke manifestacije ICANS-a bile su stanje konfuzije, smanjena razina svijesti, dezorijentiranost, disgrafija, afazija, apraksija i somnolencija. Neurološke toksičnosti mogu nastupiti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti CRS-a. Zabilježeno vrijeme do nastupa ICANS-a bilo je u rasponu od 0 do 21 dan nakon posljednje doze.

Imunogenost

Bolesnici koji su u ispitivanju MajesTEC-1 primali monoterapiju supkutanom formulacijom teklistamaba (N=238) testirani su na protutijela na teklistamab koristeći elektrokemiluminiscencijski imunotest. U jednog su se ispitanika (0,4%) razvila neutralizirajuća protutijela na teklistamab niskog titra.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322874900684482894Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza teklistamaba. U kliničkim ispitivanjima primjenjivale su se doze do 6 mg/kg.

Liječenje

U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava i odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Ostala monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX24

Mehanizam djelovanja

Teklistamab je bispecifično IgG4-PAA protutijelo pune veličine koje ciljano djeluje na receptor CD3, koji se eksprimira na površini T-stanica, te na antigen za sazrijevanje B-stanica (BCMA), koji se eksprimira na površini zloćudnih B-stanica multiplog mijeloma, kao i B-stanica u kasnoj fazi diferencijacije i plazma stanica. Zahvaljujući dvojnom veznom mjestu teklistamab može privući

20

CD3+ T-stanice u neposrednu blizinu BCMA+ stanica, što dovodi do aktivacije T-stanica i posljedične lize i smrti BCMA+ stanica u procesu posredovanom izlučenim perforinom i raznim granzimima pohranjenima u sekrecijskim mjehurićima citotoksičnih T-stanica. Taj se učinak ostvaruje neovisno o specifičnosti T-staničnih receptora i bez oslanjanja na molekule iz skupine 1 glavnog sustava tkivne podudarnosti (engl. major histocompatibility complex, MHC) na površini antigen-prezentirajućih stanica.

Farmakodinamički učinci

Unutar prvog mjeseca liječenja opaženi su aktivacija T-stanica, preraspodjela T-stanica, smanjenje broja B-stanica i indukcija citokina u serumu.

Unutar mjesec dana liječenja teklistamabom većina bolesnika s odgovorom postigla je smanjenje razine topljivog oblika BCMA, pri čemu je veće smanjenje opaženo u ispitanika s dubljim odgovorom na teklistamab.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka TECVAYLI u monoterapiji ocjenjivala se u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom (MajesTEC-1). U to su ispitivanje bili uključeni bolesnici koji su prethodno primili najmanje

tri terapije, uključujući inhibitor proteasoma i imunomodulacijski lijek te monoklonsko protutijelo na CD38. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su imali moždani udar ili napadaj u proteklih 6 mjeseci, bolesnici s funkcionalnim ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom

≥ 2, leukemijom plazma stanica, utvrđenom aktivnom zahvaćenošću SŽS-a ili kliničkim znakovima zahvaćenosti moždanih ovojnica multiplim mijelomom ili aktivnom ili dokumentiranom prethodnom autoimunom bolešću, uz izuzetak vitiliga, šećerne bolesti tipa 1 i prethodnog autoimunog tireoiditisa.

Bolesnici su primili početne titracijske doze lijeka TECVAYLI od 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg supkutano, a zatim su primali doze održavanja lijeka TECVAYLI od 1,5 mg/kg, koje su se primjenjivale supkutano jedanput tjedno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici koji su imali potpuni odgovor (CR) ili bolji odgovor tijekom najmanje 6 mjeseci bili su prikladni za smanjenje učestalosti doziranja na 1,5 mg/kg supkutano svaka dva tjedna do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Medijan trajanja razdoblja između 1. i 2. titracijske doze iznosio je 2,9 dana (raspon: 2 – 7 dana). Medijan trajanja razdoblja između 2. titracijske doze i prve doze održavanja iznosio je 3,1 dan (raspon: 2 – 9 dana). Bolesnici su bili hospitalizirani radi praćenja najmanje 48 sati nakon primjene svake doze lijeka TECVAYLI tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze.

Populacija za ocjenu djelotvornosti uključivala je 165 bolesnika. Medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 33 – 84 godine), pri čemu je 15% ispitanika imalo ≥ 75 godina; 58% ispitanika činili su muškarci, 81% bijelci, 13% crnci, a 2% Azijci. Pri uključivanju u ispitivanje 52% bolesnika imalo je bolest stadija I, njih 35% bolest stadija II, a njih 12% bolest stadija III prema Međunarodnoj klasifikaciji za stupnjevanje bolesti (engl. International Staging System, ISS). U 26% bolesnika zabilježen je visok citogenetski rizik (prisutnost del(17p), t(4;14) ili t(14;16)). Sedamnaest posto (17%) bolesnika imalo je ekstramedularne plazmocitome.

Medijan vremena od prvobitne dijagnoze multiplog mijeloma do uključivanja u ispitivanje iznosio je 6 godina (raspon: 0,8 – 22,7 godina). Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 5 (raspon: 2 – 14), pri čemu je 23% bolesnika primilo 3 prethodne terapije. Osamdeset i dva posto (82%) bolesnika prethodno je podvrgnuto autolognom presađivanju matičnih stanica, a njih 4,8% alogenom presađivanju. Sedamdeset i osam posto (78%) bolesnika bilo je refraktorno na 3 skupine lijekova (inhibitor proteasoma, imunomodulator i monoklonsko protutijelo na CD38).

Rezultati za djelotvornost temeljili su se na stopi ukupnog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju kriterija Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG) iz 2016. (vidjeti Tablicu 7).

21

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja MajesTEC-1

900684-3472039Svi liječeni bolesnici (N=165)Stopa ukupnog odgovora (ORR: sCR, CR, VGPR, PR), n (%)104 (63,0%)95% CI (%)(55,2%; 70,4%)Strog potpuni odgovor (sCR)54 (32,7%)Potpun odgovor (CR)11 (6,7%)Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)32 (19,4%)Djelomičan odgovor (PR)7 (4,2%)Trajanje odgovora (mjeseci)Broj bolesnika s odgovoromTrajanje odgovora (mjeseci): medijan (95% CI) 10418,4 (14,9; NP)1Vrijeme do prvog odgovora (mjeseci)Broj bolesnika s odgovorom MedijanRaspon104 1,2(0,2; 5,5)Stopa negativnog nalaza na MRD2 u svih liječenih bolesnika, n (%) [N=165]44 (26,7%)95% CI (%)(20,1%; 34,1%)Stopa negativnog nalaza na MRD2,3 u bolesnika koji su postigli CR ili sCR, n (%) [N=65]30 (46,2%)95% CI (%)(33,7%; 59,0%)1NP = ne može se procijeniti

2Stopa negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (engl. minimal residual disease, MRD) definira se kao udio sudionika koji su postigli negativan status MRD-a (pri graničnoj vrijednosti od 10-5) u bilo kojoj vremenskoj točki nakon primjene početne doze, a prije progresije bolesti ili uvođenja sljedeće terapije za mijelom.

3U obzir su se uzimale samo ocjene MRD-a (granična vrijednost za testiranje: 10-5) provedene unutar 3 mjeseca od postizanja potpunog odgovora/strogog potpunog odgovora do smrti/progresije bolesti/sljedeće terapije (isključive).

Nakon medijana praćenja od 30,6 mjeseci, rezultati ažurirane analize djelotvornosti pokazali su veći udio bolesnika s CR-om (7,3%) i sCR-om (38,8%) među bolesnicima s odgovorom (n = 104) u usporedbi s primarnom analizom. Stope negativnog nalaza na MRD su također porasle u svih liječenih bolesnika (29,1%) i u bolesnika koji su postigli CR ili sCR (51,3%). Medijan DOR-a bio je 24,0 (17,0; NP) mjeseci.

Medijan praćenja nakon promjene rasporeda bio je 12,6 (raspon: 1,0 do 24,7) mjeseci u bolesnika koji su prešli na primjenu 1,5 mg/kg supkutano svaka dva tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TECVAYLI u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Nakon supkutane primjene doza u rasponu od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg (0,05 – 2,0 puta preporučena doza) farmakokinetika teklistamaba bila je približno proporcionalna dozi. Devedeset posto izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže bilo je postignuto nakon 12 doza održavanja koje se primjenjuju jednom tjedno. Srednja vrijednost omjera akumulacije između prve i 13. doze održavanja koja se primjenjuje

22

jednom tjedno teklistamaba od 1,5 mg/kg iznosila je 4,2 puta za Cmax, 4,1 puta za Ctrough i 5,3 puta za AUCtau.

U Tablici 8 prikazani su Cmax, Ctrough i AUCtau teklistamaba.

Tablica 8: Farmakokinetički parametri teklistamaba za 13. preporučenu tjednu dozu održavanja (1,5 mg/kg) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u ispitivanju MajesTEC-1

Farmakokinetički parametri	Teklistamab Geometrijska srednja vrijednost (CV%)
Cmax (µg/ml)	23,8 (55%)
Ctrough (µg/ml)	21,1 (63%)
AUCtau (µg·h/ml)	3838 (57%)
Cmax.= maksimalna serumska koncentracija teklistamaba; Ctrough.= serumska koncentracija teklistamaba prije primjene

Apsorpcija

Srednja vrijednost bioraspoloživosti teklistamaba pri supkutanoj primjeni iznosila je 72%. Medijan (raspon) Tmax teklistamaba nakon prve i 13. tjedne doze održavanja iznosio je 139 (19 do 168) sati odnosno 72 (24 do 168) sata.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 5,63 l (29% koeficijenta varijacije [engl. coefficient of variation, CV]).

Eliminacija

Klirens teklistamaba se smanjuje tijekom vremena, sa srednjom vrijednosti (CV%) maksimalnog smanjenja od početne vrijednosti do 13. tjedne doze održavanja za 40,8% (56%). Geometrijska srednja vrijednost (CV%) klirensa je 0,472 l/dan (64%) pri 13. tjednoj dozi održavanja. Za bolesnike kojima se prestane davati teklistamab nakon 13. tjedne doze održavanja se očekuje da će imati 50%-tno smanjenje Cmax koncentracije teklistamaba u medijanu (od 5. do 95. percentila) vremena od

15 (7 do 33) dana nakon Tmax i 97% smanjenje Cmax koncentracije teklistamaba u medijanu vremena od 69 (32 do 163) dana nakon Tmax.

Populacijska farmakokinetička analiza (utemeljena na podacima iz ispitivanja MajesTEC-1) pokazala je da topljiv oblik BCMA nije utjecao na serumske koncentracije teklistamaba.

Posebne populacije

Farmakokinetika lijeka TECVAYLI nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≤ 17 godina.

Rezultati populacijskih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da dob (24 - 84 godine) i spol nisu utjecali na farmakokinetiku teklistamaba.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena formalna ispitivanja lijeka TECVAYLI u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Rezultati populacijskih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da blago oštećenje bubrežne funkcije (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR]

≥ 60 ml/min/1,73 m2 i < 90 ml/min/1,73 m2) ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije

(eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i < 60 ml/min/1,73 m2) nisu u značajnoj mjeri utjecali na farmakokinetiku

23

teklistamaba. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena formalna ispitivanja lijeka TECVAYLI u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Rezultati populacijskih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da blago oštećenje jetrene funkcije (ukupan bilirubin od > 1 do 1,5 puta iznad gornje granice normale [GGN] i bilo koja vrijednost aspartat aminotrasferaze [AST] ili ukupan bilirubin ≤ GGN i AST > GGN) nije u značajnoj mjeri utjecalo na farmakokinetiku teklistamaba. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Kancerogenost i mutagenost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio kancerogeni ili genotoksični potencijal teklistamaba.

Reproduktivna toksičnost i plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenili učinci teklistamaba na reprodukciju i razvoj ploda. U 5-tjednom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza provedenom na makaki majmunima nije bilo vidljivih učinaka na reproduktivne organe mužjaka ni ženki pri dozama do

30 mg/kg tjedno (izloženost približno 22 puta veća od one koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom u ljudi na temelju AUC-a), koje su se primjenjivale intravenski tijekom 5 tjedana.

dinatrijev edetat dihidrat acetatna kiselina, ledena polisorbat 20 (E432) natrijev acetat trihidrat saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

2 godine

Pripremljena štrcaljka

Pripremljenu štrcaljku treba odmah upotrijebiti. Ako je nije moguće odmah upotrijebiti, pripremljena štrcaljka smije se čuvati najviše 20 sati na temperaturi 2 °C – 8 °C ili na sobnoj temperaturi

(15 °C – 30 °C). Ako se ne upotrijebi nakon 20 sati, štrcaljku treba baciti.

24

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

3 ml otopine za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 30 mg teklistamaba (10 mg/ml). Veličina pakiranja: 1 bočica.

1,7 ml otopine za injekciju u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 153 mg teklistamaba (90 mg/ml). Veličina pakiranja: 1 bočica.

Iznimno je važno strogo se pridržavati uputa za pripremu i primjenu lijeka koje su navedene u ovom dijelu kako bi se minimizirale potencijalne pogreške u doziranju kod uporabe bočica s lijekom TECVAYLI 10 mg/ml odnosno TECVAYLI 90 mg/ml.

TECVAYLI se primjenjuje isključivo supkutanom injekcijom. TECVAYLI se ne smije primijeniti intravenski.

TECVAYLI mora primjenjivati zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajuće obučenim medicinskim osobljem i odgovarajućom medicinskom opremom za liječenje teških reakcija, uključujući sindrom otpuštanja citokina (vidjeti dio 4.4).

Bočice s lijekom TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

Bočice s različitim koncentracijama lijeka TECVAYLI ne smiju se kombinirati da bi se dobila doza održavanja.

Pri pripremi i primjeni lijeka TECVAYLI treba koristiti aseptičnu tehniku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema lijeka TECVAYLI

Kod svake injekcije lijeka TECVAYLI provjerite propisanu dozu. Da biste minimizirali pogreške, pri pripremi injekcije lijeka TECVAYLI koristite sljedeće tablice.

o Koristite Tablicu 9 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na temelju bolesnikove stvarne tjelesne težine za primjenu 1. titracijske doze lijeka iz bočice TECVAYLI 10 mg/ml.

25

TECVAYLI je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar teklistamab i koristi se za liječenje odraslih bolesnika s oblikom raka koštane srži koji se zove multipli mijelom.

Koristi se za liječenje bolesnika koji su prethodno primili najmanje tri druge terapije koje nisu djelovale ili su prestale djelovati.

Kako TECVAYLI djeluje

TECVAYLI je protutijelo, vrsta proteina koji je oblikovan tako da prepozna specifične ciljne elemente u tijelu i veže se za njih. TECVAYLI ciljano djeluje na antigen za sazrijevanje B-stanica (BCMA), koji se nalazi na tumorskim stanicama multiplog mijeloma, i diferencijacijsku skupinu 3 (CD3), koja se nalazi na takozvanim T-stanicama imunosnog sustava. Ovaj lijek djeluje tako da se vezuje za te stanice i spaja ih, i time omogućuje imunosnom sustavu da uništi tumorske stanice multiplog mijeloma.

Ne smijete primiti TECVAYLI ako ste alergični na teklistamab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako niste sigurni jeste li alergični, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite TECVAYLI.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite TECVAYLI  ako ste u posljednjih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar ili napadaj.

 ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju hepatitisom B. To je zato što TECVAYLI može uzrokovati ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B. Vaš liječnik će Vas pregledati radi moguće pojave znakova ove infekcije prije, tijekom i neko vrijeme nakon liječenja lijekom TECVAYLI. Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru u slučaju pogoršanja umora ili žutila kože ili bjeloočnice.

U bilo kojem trenutku za vrijeme ili nakon liječenja, odmah obavijestite svojeg liječnika ili medicinsku sestru

 ako primijetite bilo kakve nove simptome ili pogoršanje simptoma progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). PML je ozbiljna i potencijalno smrtonosna infekcija mozga. Simptomi mogu uključivati, između ostalih, zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruku sliku, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promjenu u načinu hodanja ili probleme s ravnotežom, utrnulost koja ne prolazi, smanjen osjet ili gubitak osjeta, gubitak pamćenja ili smetenost.

TECVAYLI i cjepiva

Ako ste nedavno primili ili planirate primiti cjepivo, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite TECVAYLI.

Ne smijete primiti živa cjepiva od četiri tjedna prije do četiri tjedna nakon što ste liječeni lijekom TECVAYLI.

Pretrage i pregledi

Prije nego što primite TECVAYLI, liječnik će provjeriti Vašu krvnu sliku za znakove infekcije. Ako imate ikakvu infekciju, primit ćete liječenje za infekciju prije liječenja lijekom TECVAYLI. Vaš liječnik će također provjeriti jeste li trudni ili dojite.

Tijekom liječenja lijekom TECVAYLI, Vaš liječnik će Vas pratiti zbog mogućih nuspojava. Vaš liječnik će redovito provjeravati Vašu krvnu sliku jer može doći do smanjenja broja krvnih stanica i drugih sastavnica krvi.

Pripazite na ozbiljne nuspojave.

Odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo što od sljedećega:

 znakove stanja koje se naziva sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS). Sindrom otpuštanja citokina ozbiljna je reakcija imunosnog sustava sa simptomima poput vrućice, zimice, mučnine, glavobolje, ubrzanih otkucaja srca, omaglice i otežanog disanja.

 učinke na živčani sustav. Simptomi uključuju smetenost, smanjenu sposobnost reagiranja, pospanost ili otežano pisanje i/ili otežan govor. Neki od njih mogu biti znakovi ozbiljne reakcije imunosnog sustava koja se zove sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS).

 znakove i simptome infekcije.

Obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od navedenih znakova.

Djeca i adolescenti

TECVAYLI se ne smije davati djeci ni osobama mlađima od 18 godina, zato što nije poznato kako će ovaj lijek na njih djelovati.

Drugi lijekovi i TECVAYLI

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta te biljne lijekove.

Trudnoća i dojenje

Nije poznato utječe li TECVAYLI na nerođeno dijete ili prelazi li u majčino mlijeko.

Trudnoća - informacije za žene

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite TECVAYLI.

Ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom, odmah o tome obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

Trudnoća - informacije za muškarce

Ako Vaša partnerica zatrudni dok uzimate ovaj lijek, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Kontracepcija – informacije za žene koje mogu zatrudniti

Ako biste mogli zatrudniti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TECVAYLI i još 5 mjeseci po njegovu završetku.

Kontracepcija – informacije za muškarce

Ako postoji mogućnost za trudnoću kod Vaše partnerice, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TECVAYLI i još 3 mjeseca po njegovu završetku.

Dojenje

Vi i Vaš liječnik odlučit ćete je li korist dojenja veća od rizika za Vaše dijete. Ako Vi i Vaš liječnik odlučite prekinuti liječenje ovim lijekom, ne smijete dojiti još 5 mjeseci nakon prekida primjene lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

U nekih se osoba tijekom liječenja lijekom TECVAYLI mogu javiti umor, omaglica ili smetenost. Nemojte upravljati vozilima ili teškim strojevima, rukovati alatima ni činiti stvari koje bi mogle biti opasne za Vas najmanje 48 sati nakon primjene treće doze lijeka TECVAYLI ili u skladu s uputama liječnika.

TECVAYLI sadrži natrij

TECVAYLI sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

TECVAYLI sadrži polisorbat

TECVAYLI sadrži 0,4 mg polisorbata 20 u jednom ml, što odgovara 1,2 mg po bočici od 3 ml i 0,68 mg po bočici od 1,7 ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako se TECVAYLI primjenjuje

Koliko ćete lijeka primiti

Vaš će liječnik odrediti dozu lijeka TECVAYLI koja Vam je potrebna. Doza ovisi o Vašoj tjelesnoj težini. Prve dvije doze bit će niže.

TECVAYLI se primjenjuje na sljedeći način:

 U prvoj dozi primit ćete 0,06 mg za svaki kilogram tjelesne težine

 Kao drugu dozu, primit ćete 0,3 mg po kilogramu tjelesne težine 2 - 7 dana nakon prve.  Zatim ćete 2 - 7 dana nakon druge doze primiti dozu održavanja od 1,5 mg po kilogramu

tjelesne težine.

 Tu ćete dozu održavanja nastaviti primati jedanput tjedno sve dok budete ostvarivali korist od liječenja lijekom TECVAYLI.

Ako nakon 6 mjeseci i dalje imate koristi od lijeka TECVAYLI, Vaš liječnik može odlučiti da ćete primati „dozu održavanja” svaka dva tjedna.

Nakon svake od prve tri doze liječnik će Vas nadzirati tijekom dva dana zbog moguće pojave nuspojava.

Nakon te prve tri doze trebate ostati u blizini zdravstvene ustanove za slučaj da dođe do razvoja nuspojava.

Kako se lijek primjenjuje

TECVAYLI će Vam dati liječnik ili medicinska sestra injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Lijek se primjenjuje u područje trbuha (abdomena) ili bedra.

Ostali lijekovi koje ćete primati tijekom liječenja lijekom TECVAYLI

1-3 sata prije svake od prvih triju doza lijeka TECVAYLI, primit ćete lijekove koji pomažu smanjiti vjerojatnost razvoja nuspojava, kao što je sindrom otpuštanja citokina. Ti lijekovi mogu uključivati:  lijekove za smanjenje rizika od alergijske reakcije (antihistaminike)

 lijekove za smanjenje rizika od upale (kortikosteroide)

 lijekove za smanjenje rizika od vrućice (kao što je paracetamol)

Te lijekove možete također primiti i prije sljedećih doza lijeka TECVAYLI, ovisno o simptomima koje imate.

Možda ćete primiti i neke druge lijekove, ovisno o Vašim simptomima ili povijesti bolesti.

Ako primite više lijeka TECVAYLI nego što ste trebali

Ovaj će Vam lijek dati liječnik ili medicinska sestra i malo je vjerojatno da ćete ga primiti previše. U slučaju da primite previše lijeka (predoziranje) liječnik će Vas nadzirati kako bi uočio moguće nuspojave.

Ako ste zaboravili na termin za primjenu lijeka TECVAYLI

Vrlo je važno da dolazite na sve zakazane termine. Ako propustite zakazani termin, dogovorite novi što je prije moguće.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava, koje mogu biti teške ili čak smrtonosne.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 ozbiljna reakcija imunosnog sustava (sindrom otpuštanja citokina) koja može uzrokovati vrućicu, zimicu, mučninu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, omaglicu i otežano disanje

 niska razina protutijela koja se zovu imunoglobulini u krvi (hipogamaglobulinemija), što može povećati vjerojatnost razvoja infekcija

 niske razine jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutropenija)

 infekcija, koja može uključivati vrućicu, zimicu, drhtanje, kašalj, nedostatak zraka, ubrzano disanje i ubrzane otkucaje srca

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 učinci na živčani sustav. Oni mogu biti znakovi ozbiljne i potencijalno smrtonosne reakcije imunosnog sustava koja se zove sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

Neki od simptoma su: o smetenost

o smanjena sposobnost reagiranja o poteškoće s pisanjem

o poteškoće s govorom o pospanost

o gubitak sposobnosti za izvođenje vještih kretnji i gesta (unatoč fizičkoj sposobnosti i želji za njihovim izvođenjem)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

 ozbiljna i potencijalno smrtonosna infekcija mozga koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Neki od simptoma su:

o zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruka slika o poteškoće u govoru

o slabost u ruci ili nozi

o promjena u načinu hodanja ili problemi s ravnotežom o utrnulost koja ne prolazi

o smanjen osjet ili gubitak osjeta o gubitak pamćenja ili smetenost

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava.

Ostale nuspojave

U nastavku su navedene ostale nuspojave. Recite svom liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od tih nuspojava.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  plućna infekcija (upala pluća)

 COVID-19 uzrokovan virusom koji se zove koronavirus (SARS-CoV-2)  infekcija nosa, sinusa ili grla (infekcija gornjih dišnih putova)

 infekcija mokraćnog sustava

 niske razine crvenih krvnih stanica (anemija)

 niske razine krvnih pločica (stanica koje pridonose zgrušavanju krvi; trombocitopenija)  malen broj bijelih krvnih stanica (leukopenija)

 niske razine jedne vrste bijelih krvnih stanica (limfopenija)

 niska razina fosfata, magnezija ili kalija u krvi (hipofosfatemija, hipomagnezijemija ili hipokalijemija)

 povišena razina kalcija (hiperkalcijemija)

 povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi  smanjen tek

 mučnina, proljev, zatvor, povraćanje, bol u trbuhu (bol u abdomenu)  glavobolja

 oštećenje živaca koje može uzrokovati trnce, utrnulost, bol ili gubitak osjeta boli  grčevi u mišićima

 povišeni krvni tlak (hipertenzija)  krvarenje, koje može biti teško

 sniženi krvni tlak (hipotenzija)  kašalj

 nedostatak zraka (dispneja)  vrućica

 izrazit umor

 bol ili bol u mišićima

 oticanje šaka, gležnjeva ili stopala (edem)

 kožne reakcije na mjestu injiciranja ili u njegovoj blizini, uključujući crvenilo kože, svrbež, oticanje, bol, stvaranje modrica, osip, krvarenje

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  teška infekcija u cijelom tijelu (sepsa)

 kožna infekcija koja uzrokuje crvenilo (celulitis)

 malen broj jedne vrste bijelih krvnih stanica praćen vrućicom (febrilna neutropenija)  niske razine „fibrinogena”, jedne vrste proteina u krvi, što otežava zgrušavanje

 promjena moždane funkcije (encefalopatija)

 niska razina kalcija ili natrija u krvi (hipokalcijemija ili hiponatrijemija)  visoka razina kalija u krvi (hiperkalijemija)

 niska razina albumina u krvi (hipoalbuminemija)  niska razina šećera u krvi (hipoglikemija)

 niska razina kisika u krvi (hipoksija)

 povišena razina gama-glutamiltransferaze u krvi

 povišena razina jetrenih enzima koji se zovu transaminaze u krvi  povišena razina kreatinina u krvi

 povišena razina amilaze u krvi (hiperamilazemija)  povišena razina lipaze u krvi (hiperlipazemija)

 krvne pretrage mogu pokazati da zgrušavanje krvi traje dulje (povećan INR i produljenje PTT)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

TECVAYLI će Vaš liječnik čuvati u bolnici ili klinici.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „Rok valjanosti” ili „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Vaš će zdravstveni radnik baciti sve lijekove koji se više ne koriste. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TECVAYLI sadrži

 Djelatna tvar je teklistamab. TECVAYLI je dostupan u dvjema različitim jačinama: o 10 mg/ml - jedna bočica od 3 ml sadrži 30 mg teklistamaba

o 90 mg/ml - jedna bočica od 1,7 ml sadrži 153 mg teklistamaba

 Drugi sastojci su: dinatrijev edetat dihidrat, ledena acetatna kiselina, polisorbat 20, natrijev acetat trihidrat, saharoza, voda za injekcije (pogledajte odlomak „TECVAYLI sadrži natrij” u dijelu 2.).

Kako TECVAYLI izgleda i sadržaj pakiranja

TECVAYLI je otopina za injekciju (injekcija) koja je bezbojna do svijetlo žuta tekućina. TECVAYLI dolazi u kartonskoj kutiji koja sadrži 1 staklenu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija

Proizvođač

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden Nizozemska

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Iznimno je važno strogo se pridržavati uputa za pripremu i primjenu lijeka koje su navedene u ovom dijelu kako bi se minimizirale potencijalne pogreške u doziranju kod uporabe bočica s lijekom TECVAYLI 10 mg/ml odnosno TECVAYLI 90 mg/ml.

TECVAYLI se primjenjuje isključivo supkutanom injekcijom. TECVAYLI se ne smije primijeniti intravenski.

TECVAYLI mora primjenjivati zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajuće obučenim medicinskim osobljem i odgovarajućom medicinskom opremom za liječenje teških reakcija, uključujući sindrom otpuštanja citokina.

Bočice s lijekom TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

Bočice s različitim jačinama lijeka TECVAYLI ne smiju se kombinirati da bi se dobila doza održavanja.

Pri pripremi i primjeni lijeka TECVAYLI treba koristiti aseptičnu tehniku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema lijeka TECVAYLI

 Kod svake injekcije lijeka TECVAYLI provjerite propisanu dozu. Da biste minimizirali pogreške, pri pripremi injekcije lijeka TECVAYLI koristite sljedeće tablice.

o Koristite Tablicu 1 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na temelju bolesnikove stvarne tjelesne težine za primjenu 1. titracijske doze lijeka iz bočice TECVAYLI 10 mg/ml.

Tablica 1: Volumen injekcije lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za primjenu 1. titracijske doze (0,06 mg/kg)

1. titracijska doza	Tjelesna težina (kg)	Ukupna doza (mg)	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica (1 bočica = 3 ml)
	35 - 39	2,2	0,22	1
	40 - 44	2,5	0,25	1
	45 - 49	2,8	0,28	1
	50 - 59	3,3	0,33	1
	60 - 69	3,9	0,39	1
	70 - 79	4,5	0,45	1
	80 - 89	5,1	0,51	1
	90 - 99	5,7	0,57	1
	100 - 109	6,3	0,63	1
	110 - 119	6,9	0,69	1
	120 - 129	7,5	0,75	1
	130 - 139	8,1	0,81	1
	140 - 149	8,7	0,87	1
	150 - 160	9,3	0,93	1

o Koristite Tablicu 2 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na temelju bolesnikove stvarne tjelesne težine za primjenu 2. titracijske doze lijeka iz bočice TECVAYLI 10 mg/ml.

Tablica 2: Volumen injekcije lijeka TECVAYLI (10 mg/ml) za primjenu 2. titracijske doze (0,3 mg/kg)

2. titracijska doza (0,3 mg/kg)	Tjelesna težina (kg)	Ukupna doza (mg)	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica (1 bočica = 3 ml)
	35 - 39	11	1,1	1
	40 - 44	13	1,3	1
	45 - 49	14	1,4	1
	50 - 59	16	1,6	1
	60 - 69	19	1,9	1
	70 - 79	22	2,2	1
	80 - 89	25	2,5	1
	90 - 99	28	2,8	1
	100 - 109	31	3,1	2
	110 - 119	34	3,4	2
	120 - 129	37	3,7	2
	130 - 139	40	4,0	2
	140 - 149	43	4,3	2
	150 - 160	47	4,7	2

o Koristite Tablicu 3 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na temelju bolesnikove stvarne tjelesne težine za primjenu doze održavanja lijeka iz bočice TECVAYLI 90 mg/ml.

Tablica 3: Volumen injekcije lijeka TECVAYLI (90 mg/ml) za primjenu doze održavanja (1,5 mg/kg)

Doza održavanja (1,5 mg/kg)	Tjelesna težina (kg)	Ukupna doza (mg)	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 - 39	56	0,62	1
	40 - 44	63	0,70	1
	45 - 49	70	0,78	1
	50 - 59	82	0,91	1
	60 - 69	99	1,1	1
	70 - 79	108	1,2	1
	80 - 89	126	1,4	1
	90 - 99	144	1,6	1
	100 - 109	153	1,7	1
	110 - 119	171	1,9	2
	120 - 129	189	2,1	2
	130 - 139	198	2,2	2
	140 - 149	216	2,4	2
	150 - 160	234	2,6	2

 Izvadite bočicu lijeka TECVAYLI odgovarajuće jačine iz hladnjaka (2°C - 8°C) i pričekajte onoliko vremena koliko je potrebno (najmanje 15 minuta) da se lijek ugrije na sobnu temperaturu (15°C - 30°C). Nemojte zagrijavati TECVAYLI ni na koji drugi način.

 Nakon što se ugrije na sobnu temperaturu, nježno okrećite bočicu približno 10 sekundi da biste promiješali njezin sadržaj. Nemojte je tresti.

 Koristeći iglu za prijenos lijeka uvucite potreban volumen lijeka TECVAYLI iz bočice(a) u štrcaljku odgovarajuće veličine.

o Volumen jedne injekcije ne smije biti veći od 2,0 ml. Doze koje zahtijevaju primjenu volumena većeg od 2,0 ml podjednako podijelite u više štrcaljki.

 TECVAYLI je kompatibilan s iglama od nehrđajućeg čelika i štrcaljkama načinjenima od polipropilena i polikarbonata.

 Iglu za prijenos lijeka zamijenite iglom za injekciju odgovarajuće veličine.

 Prije primjene vizualno pregledajte TECVAYLI kako biste utvrdili sadrži li čestice i je li promijenio boju. Nemojte primijeniti lijek ako je otopina promijenila boju, ako je mutna ili ako sadrži strane čestice.

o TECVAYLI otopina za injekciju bezbojna je do svjetložuta.

Primjena lijeka TECVAYLI

 Injicirajte potrebni volumen lijeka TECVAYLI u potkožno tkivo abdomena (preferirano mjesto injiciranja). Druga je mogućnost injicirati TECVAYLI u potkožno tkivo bedra. Ako treba primijeniti više injekcija lijeka TECVAYLI, razmak između mjesta injiciranja treba iznositi najmanje 2 cm.

 Nemojte injicirati lijek u područja prekrivena tetovažama ili ožiljcima odnosno područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.