Talzenna*

Rak dojke

Monoterapija lijekom Talzenna indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s mutacijama gena BRCA1/2 u zametnim stanicama koji boluju od lokalno uznapredovalog ili metastatskog

HER2-negativnog raka dojke. Bolesnici su prethodno trebali biti liječeni antraciklinom i/ili taksanom u (neo)adjuvantnom, lokalno uznapredovalom ili metastatskom okruženju osim ako ta liječenja nisu bila prikladna za bolesnike (vidjeti dio 5.1). Bolesnici koji boluju od raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorima trebali su prethodno primiti terapiju na endokrinoj bazi ili se terapija na endokrinoj bazi smatrala neprikladna za njih.

Rak prostate

U kombinaciji s enzalutamidom lijek Talzenna indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) u kojih kemoterapija nije klinički indicirana.

Liječenje lijekom Talzenna treba započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u primjeni lijekova protiv raka.

Odabir bolesnika

Rak dojke

Bolesnici trebaju biti odabrani za liječenje raka dojke lijekom Talzenna na temelju prisutnosti štetnih ili sumnje na štetne mutacije gena BRCA u zametnim stanicama koje je utvrdio iskusan laboratorij primjenom potvrđene metode testiranja.

Genetičko savjetovanje za bolesnike s mutacijama gena BRCA potrebno je provesti sukladno nacionalnim propisima, koliko je primjenjivo.

Rak prostate

Kod odabira bolesnika s mCRPC-om za liječenje lijekom Talzenna nije potrebno testiranje na mutacije tumora.

Doziranje

Monoterapija lijekom Talzenna (rak dojke)

Preporučena doza je 1 mg talazopariba jednom na dan. Bolesnike je potrebno liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate)

Preporučena doza je 0,5 mg talazopariba u kombinaciji sa 160 mg enzalutamida jednom na dan. Bolesnike treba liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

3

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.

Preporučeno doziranje vidjeti u potpunim informacijama o lijeku za enzalutamid.

Propuštena doza

Ako bolesnik povraća ili propusti dozu lijeka Talzenna, dodatna doza se ne smije uzeti. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.

Prilagodbe doze

Prilikom liječenja nuspojava potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja ili smanjenje doze na temelju težine i kliničke slike (vidjeti tablicu 1). Preporučene razine smanjenja doze kod monoterapije talazoparibom (rak dojke) i za talazoparib kada se primjenjuje u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate) navedene su u tablici 2 odnosno 3.

Potrebno je pribaviti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije talazoparibom te je pratiti mjesečno i prema kliničkoj potrebi (vidjeti tablicu 1 i dio 4.4).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Mijelosupresija

880872-158709U bolesnika liječenih talazoparibom prijavljena je mijelosupresija koja uključuje anemiju, leukopeniju/neutropeniju i/ili trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti s primjenom talazopariba dok se bolesnici ne oporave od hematološke toksičnosti koju je uzrokovala prethodna terapija (≤ stupanj 1).

Potrebno je poduzeti mjere kako bi se rutinski pratili hematološki parametri te znakovi i simptomi povezani s anemijom, leukopenijom/neutropenijom i/ili trombocitopenijom u bolesnika koji primaju talazoparib. Ako se pojave takvi događaji, preporučuju se promjene doze (smanjenje ili privremeni prekid) (vidjeti dio 4.2). Prema potrebi se može primijeniti suportivna skrb sa ili bez transfuzija krvi i/ili trombocita i/ili primjena čimbenika stimulacije kolonija.

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

U bolesnika koji su primali inhibitore enzima poli (adenozin difosfat-riboza) polimeraze (PARP), uključujući talazoparib, prijavljeni su mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija (MDS/AML). Ukupno gledano MDS/AML je prijavljen u < 1 % bolesnika koji boluju od solidnih tumora liječenih talazoparibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Potencijalni čimbenici koji pridonose razvoju MDS/AML uključuju prethodnu kemoterapiju koja sadrži platinu, druge lijekove koji oštećuju DNA ili radioterapiju. Potrebno je pribaviti kompletnu krvnu sliku na početku ispitivanja i mjesečno je pratiti radi moguće pojave znakova hematološke toksičnosti tijekom liječenja. Ako je potvrđen MDS/AML, treba prekinuti primjenu talazopariba.

Venski tromboembolijski događaji

U bolesnika s mCRPC-om zabilježena je veća incidencija venskih tromboembolijskih događaja kod primjene lijeka Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom, u usporedbi sa samostalnom primjenom enzalutamida. Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave kliničkih znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije te ih liječiti na medicinski prikladan način (vidjeti dio 4.8).

Kontracepcija u žena reproduktivne dobi

Talazoparib je bio klastogen u in vitro testu aberacije kromosoma u humanim limfocitima periferne krvi i u in vivo mikronukleus testu koštane srži u štakora, ali nije bio mutagen u Amesovom testu (vidjeti dio 5.3), te može izazvati oštećenja fetusa kada se daje trudnici. Potrebno je upozoriti trudnice o mogućem riziku za fetus (vidjeti dio 4.6). Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti dok uzimaju lijek Talzenna i ne smiju biti trudne na početku liječenja. Sve žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije liječenja.

Potrebna je visokoučinkovita metoda kontracepcije za bolesnice tijekom liječenja lijekom Talzenna i najmanje 7 mjeseci nakon završetka terapije. Budući da se ne preporučuje upotreba hormonske kontracepcije u bolesnica s rakom dojke, trebale bi se koristiti dvije nehormonalne i komplementarne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Muške bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi ili trudne partnerice treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze.

6

Talazoparib je supstrat za prijenosnike lijekova P-gp i protein rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) te se uglavnom izlučuje bubrežnim klirensom kao nepromijenjeni spoj.

Lijekovi koji mogu utjecati na koncentracije talazopariba u plazmi

Inhibitori P-gp-a

Učinak enzalutamida

Istodobna primjena sa 160 mg enzalutamida povećava izloženost talazoparibu približno dvostruko. Primjena talazopariba u dozi od 0,5 mg jednom na dan u kombinaciji s enzalutamidom postiže približno istu najnižu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Ctrough) prijavljenu kod primjene talazopariba u dozi od 1 mg jednom na dan (vidjeti dio 5.2). Kada se lijek Talzenna istodobno primjenjuje s enzalutamidom, početna doza lijeka Talzenna je 0,5 mg (vidjeti dio 4.2). Interakcijski učinak na talazoparib određen je kod primjene 160 mg enzalutamida, ali ne i kod drugih doza.

Nije ispitan učinak istodobne primjene drugih inhibitora P-gp-a na izloženost talazoparibu kada se talazoparib daje u kombinaciji s enzalutamidom. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena inhibitora P-gp-a kada se lijek Talzenna daje s enzalutamidom, bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave pojačanih nuspojava.

Učinak drugih inhibitora P-gp-a

Podaci iz ispitivanja interakcije između lijekova u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istodobna primjena višekratnih dnevnih doza inhibitora P-gp-a, itrakonazola od 100 mg dva puta dnevno s jednokratnom dozom talazopariba od 0,5 mg, povećala ukupnu izloženost talazoparibu (AUCinf) i vršnu koncentraciju talazopariba (Cmax) za približno 56 %, odnosno 40 %, u usporedbi s jednokratnom dozom talazopariba od 0,5 mg kada se primjenjuje sam. Analiza populacijske farmakokinetike isto je tako pokazala da je istodobna primjena jakih inhibitora P-gp-a povećala izloženost talazoparibu za 45 %, u usporedbi s talazoparibom kada se primjenjuje sam.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora P-gp-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na: amiodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicistat, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kvinidin, ranolazin, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir i verapamil). Ako se istodobna primjena s jakim inhibitorom P-gp-a ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lijeka Talzenna (vidjeti dio 4.2).

Induktori P-gp-a

Podaci iz ispitivanja interakcije između lijekova u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istodobna primjena jednokratne doze talazopariba od 1 mg s višekratnim dnevnim dozama induktora P-gp-a, rifampina od 600 mg, pri čemu se rifampin istodobno primjenjivao 30 minuta prije talazopariba na dan primjene doze talazopariba, povećala Cmax talazopariba za približno 37 % dok nije bilo utjecaja na AUCinf , u usporedbi s jednokratnom dozom talazopariba od 1 mg kada se primjenjuje sam. To je vjerovatno neto učinak i indukcije i inhibicije P-gp-a rifampinom pod ispitanim uvjetima u ispitivanju interakcije između lijekova. Prilagodbe doze talazopariba nisu potrebne kada se talazoparib istodobno primjenjuje s rifampinom. Međutim učinak drugih induktora P-gp-a na izloženost talazoparibu nije ispitivana. Drugi induktori P-gp-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na karbamazepin, fenitoin i gospinu travu) mogu smanjiti izloženost talazoparibu.

Inhibitori BCRP-a

Učinak inhibitora BCRP-a na farmakokinetiku talazopariba nije ispitivan in vivo. Istodobna primjena talazopariba s inhibitorima BCRP-a može povećati izloženost talazoparibu. Treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora BCRP-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na kurkumin i ciklosporin). Ako se istodobna primjena jakih inhibitora BCRP-a ne može izbjeći, bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave pojačanih nuspojava.

7

Učinak lijekova koji smanjuju kiselinu

Analiza populacijske farmakokinetike pokazuje da istodobna primjena lijekova koji smanjuju kiselinu, uključujući inhibitore protonske pumpe i antagoniste histaminskih receptora tipa 2 (H2RA) ili druge lijekove koji smanjuju kiselinu, nije imala značajan utjecaj na apsorpciju talazopariba.

Sistemska hormonska kontracepcija

Nisu provedena ispitivanja interakcije lijekova između talazopariba i oralnih kontraceptiva.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti dok uzimaju lijek Talzenna i ne smiju biti trudne na početku liječenja. Sve žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije liječenja (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite oblike kontracepcije (vidjeti dio 4.4) prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom 7 mjeseci nakon završetka liječenja talazoparibom. Budući da se ne preporučuje upotreba hormonske kontracepcije u bolesnica s rakom dojke, trebale bi se koristiti dvije nehormonalne i komplementarne metode kontracepcije. Muške bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi ili trudne partnerice treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Talzenna u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su

embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Talzenna može izazvati oštećenja fetusa kada se daje trudnici. Ne preporučuje se koristiti lijek Talzenna tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se talazoparib u majčino mlijeko. Rizik za dojenčad ne može se isključiti te je stoga dojenje kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) tijekom liječenja lijekom Talzenna i tijekom najmanje 1 mjeseca nakon zadnje doze.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti u bolesnika. Na temelju nekliničkih nalaza na testisima (djelomično reverzibilni) i jajniku (reverzibilni) lijek Talzenna može smanjiti plodnost u muškaraca reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).

Lijek Talzenna malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor/astenija ili omaglica mogu se pojaviti nakon primjene talazopariba.

Kada se lijek Talzenna daje u kombinaciji s enzalutamidom, učinak enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima potražite i u potpunim informacijama o lijeku za enzalutamid.

8

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni profil sigurnosti primjene lijeka Talzenna temelji se na skupnim podacima 1088 bolesnika, uključujući 690 bolesnika koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg dnevno u kliničkim ispitivanjima solidnih tumora i 398 bolesnika s mCRPC-om koji su primali talazoparib u dozi od 0,5 mg u kombinaciji s enzalutamidom u dozi od 160 mg tijekom ispitivanja TALAPRO-2.

Najčešće (≥ 20 %) nuspojave u bolesnika koji su primali talazoparib u ovim kliničkim ispitivanjima bile su: anemija (55,6 %), umor (52,5 %), mučnina (35,8 %), neutropenija (30,3 %), trombocitopenija (25,2 %) i smanjen apetit (21,1 %). Najčešće (≥ 10 %) nuspojave talazopariba stupnja ≥ 3 bile su anemija (39,2 %), neutropenija (16,5 %) i trombocitopenija (11,1 %).

Promjene doze (smanjenja doze ili privremeni prekidi) zbog bilo koje nuspojave dogodile su se kod 58,7 % bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Talzenna u dozi od 1 mg. Najčešće nuspojave koje su dovele do promjena doze bile su anemija (33,5 %), neutropenija (11,7 %) i trombocitopenija (9,9 %). Trajni prestanak primjene lijeka zbog nuspojave dogodio se kod 2,9 % bolesnika koji su primali lijek Talzenna, a najčešća nuspojava bila je anemija (0,6 %). Medijan trajanja izlaganja iznosio je 5,6 mjeseci (raspon od 0,0 do 70,2).

Do privremenih prekida doziranja lijeka Talzenna zbog nuspojava došlo je u 62,1 % bolesnika s mCRPC-om koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom, a najčešća nuspojava bila je anemija (44 %). Do smanjenja doziranja lijeka Talzenna zbog nuspojava došlo je u

52,8 % bolesnika, a najčešća nuspojava bila je anemija (43,2 %). Trajni prestanak primjene lijeka Talzenna zbog nuspojave dogodio se kod 18,8 % bolesnika, a najčešća nuspojava bila je anemija (8,3 %). Medijan trajanja izloženosti talazoparibu iznosio je 86 tjedana (raspon od 0,29 do 186,14).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave temeljene na objedinjenim podacima navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti u tablici 4. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Iskustvo s predoziranjem s talazoparibom je ograničeno. Nije zabilježena nijedna nuspojava u jednog bolesnika koji je slučajno uzeo trideset kapsula talazopariba od 1 mg 1. dana i koji je odmah bio podvrgnut dekontaminaciji želuca. Simptomi predoziranja nisu ustanovljeni. U slučaju predoziranja potrebno je zaustaviti liječenje talazoparibom, a liječnici trebaju razmotriti dekontaminaciju želuca, slijediti opće suportivne mjere i provesti simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK04

Mehanizam djelovanja

Talazoparib je inhibitor PARP enzima, PARP1 (IC50=0,7 nM) i PARP2 (IC50=0,3 nM). PARP enzimi su uključeni u signalne puteve odgovora stanice na oštećenje DNA kao što su popravak DNA, transkripcija gena i smrt stanice. Inhibitori PARP-a (PARPi) imaju citotoksične učinke na stanice raka primjenom 2 mehanizma: inhibicije katalitičke aktivnosti PARP-a i hvatanja PARP-a, pri čemu se protein PARP koji je vezan na PARPi ne odvaja lako od DNA lezije, čime se sprječava popravak, replikacija i transkripcija DNA što rezultira apoptozom i/ili smrću stanice. Liječenje staničnih linija raka koje imaju anomalije u genima za popravak DNA samo talazoparibom dovodi do povećanih razina γH2AX, pokazatelja lomova dvolančane DNA, i uzrokuje smanjenu staničnu proliferaciju i povećanu apoptozu. Antitumorska aktivnost talazopariba zabilježena je i u modelu ksenografta bolesnika s rakom dojke s mutacijom gena BRCA kod kojeg je bolesnik prethodno bio liječen režimom na bazi platine, kao i u modelu ksenografta bolesnika s rakom prostate pozitivnim na androgeni receptor (AR). U ovim je modelima ksenografta bolesnika talazoparib smanjio rast tumora i povećao razinu γH2AX i apoptozu u tumorima.

Antitumorski učinci kombinirane inhibicije aktivnosti PARP-a i AR-a temelje se na sljedećim mehanizmima: inhibicija signalizacije AR-a potiskuje ekspresiju gena za popravak homolognom rekombinacijom, uključujući BRCA1, što dovodi do osjetljivosti na inhibiciju PARP-a. Pokazalo se da je potrebna aktivnost PARP1-a za maksimalnu funkciju AR-a te inhibiranje PARP-a može smanjiti signalizaciju AR-a i povećati osjetljivost na inhibitore signalizacije AR-a. Klinička rezistencija na blokadu AR-a ponekad je povezana s kodelecijom RB1 (engl. retinoblastoma) i BRCA2, koja je s druge strane povezana s osjetljivošću na inhibiciju PARP-a.

Srčana elektrofiziologija

11

Učinak talazopariba na repolarizaciju srca procijenjen je primjenom s vremenom povezanih promjena EKG-a pri utvrđivanju veze između promjene QT-intervala korigiranog prema srčanoj frekvenciji (QTc) na početku liječenja i odgovarajućih koncentracija talazopariba u plazmi u 37 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima. Talazoparib nije imao klinički relevantan učinak na produljenje QTc-a pri maksimalnoj klinički preporučenoj dozi monoterapije od 1 mg jednom na dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Lokalno uznapredovali ili metastatski HER2-negativni rak dojke s mutiranim BRCA genom u zametnim stanicama

Ispitivanje EMBRACA

EMBRACA je bilo otvoreno, randomizirano, paralelno, multicentrično ispitivanje na dvije skupine lijeka Talzenna u odnosu na kemoterapiju (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim HER2-negativnim rakom dojke s mutiranim BRCA genom u zametnim stanicama koji prethodno nisu primili više od 3 režima citotoksične kemoterapije za svoju metastatsku ili lokalno uznapredovalu bolest. Bolesnici su trebali primiti liječenje antraciklinom i/ili taksanom (osim ako je kontraindiciran) u neoadjuvantnom, adjuvantnom i/ili metastatskom okruženju. U bolesnika koji su prethodno primili terapiju na bazi platine za uznapredovalu bolest nisu se smjeli pokazati znakovi progresije bolesti tijekom terapije platinom. Nije bilo dozvoljeno prethodno liječenje inhibitorom PARP-a.

Za 408 (95 %) od 431 bolesnika randomiziranog u ispitivanje EMBRACA bilo je centralno potvrđeno da imaju štetnu ili sumnju na štetnu mutaciju gena BRCA primjenom testa kliničkog ispitivanja, dok je za 354 (82 %) njih isto bilo potvrđeno primjenom testa BRACAnalysis CDx®. Status mutacije gena BRCA (pozitivan gen 1 sklonosti za rak dojke [BRCA1] ili pozitivan gen 2 sklonosti za rak dojke [BRCA2]) bio je sličan u obje liječene skupine.

Ukupno je 431 bolesnik bio randomiziran u omjeru 2:1 kako bi primao kapsule lijeka Talzenna od 1 mg jednom na dan ili kemoterapiju u standardnim dozama do progresije ili neprihvatljive

toksičnosti. Od 431 bolesnika randomiziranog za sudjelovanje u ispitivanju EMBRACA, 287 je bilo randomizirano u skupinu koja je primala lijek Talzenna, a 144 u skupinu koja je primala kemoterapiju. Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnoj primjeni kemoterapije za metastatsku bolest (0 naspram 1, 2 ili 3), prema trostruko negativnom statusu bolesti (trostruko negativan rak dojke u odnosu na rak dojke koji nije trostruko negativan) i metastazi u središnjem živčanom sustavu u anamnezi (da naspram ne).

Općenito su demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti bolesnika bile slične među liječenim skupinama u ispitivanju (vidjeti tablicu 5).

Izloženost talazoparibu uglavnom se povećavala proporcionalno s dozom u rasponu od 0,025 mg do 2 mg nakon svakodnevne primjene višekratnih doza. Nakon što je u bolesnika s rakom dojke primijenjena ponavljana dnevna doza monoterapije od 1 mg talazopariba, geometrijska srednja vrijednost (% koeficijent varijacije) područja ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i maksimalne zabilježene koncentracije talazopariba u plazmi (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže kretala se u rasponu od 126 (107) ng•h/ml do 208 (37) ng•h/ml, odnosno od 11 (90) ng/ml do 19 (27)

ng/ml. Nakon peroralne primjene 0,5 mg talazopariba jednom na dan u kombinaciji s enzalutamidom u bolesnika s mCRPC-om geometrijska sredina (CV %) vrijednosti Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže tijekom svih posjeta kretala se u rasponu od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45 do 48 %), što je slično zabilježenim vrijednostima od 3,53 (61 %) ng/ml kada se monoterapija talazoparibom primjenjivala u dozi od 1 mg jednom na dan u bolesnika s rakom dojke. Nakon što je primijenjena ponavljana dnevna doza, koncentracije talazopariba u plazmi postignule su stanje dinamičke ravnoteže u roku od 2 do

3 tjedna kada se primjenjivao sam te približno unutar 9 tjedana kada se primjenjivao istodobno s enzalutamidom. Medijan omjera akumulacije talazopariba nakon ponavljane peroralne primjene doze monoterapije od 1 mg jednom na dan bio je u rasponu od 2,3 do 5,2. Talazoparib je supstrat za prijenosnike P-gp i BCRP.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene talazopariba medijan vremena do Cmax (Tmax) uglavnom se kretao između 1 do 2 sata nakon doziranja. Ispitivanje apsolutne bioraspoloživosti nije provedeno u ljudi. Međutim, na temelju podataka izlučivanja u urinu apsolutna bioraspoloživost iznosi najmanje 41 % dok apsorbirana frakcija iznosi najmanje 69 % (vidjeti dio „Eliminacija“). Ne očekuje se značajan učinak

lijekova za smanjenje kiseline na izloženost talazoparibu s obzirom na dostatnu topljivost talazopariba pri svim pH vrijednostima između 1 i 6,8. Dvadeset i osam posto (28 %) bolesnika u pivotalnom ispitivanju su uzimali lijekove za smanjenje kiseline, uglavnom inhibitore protonske pumpe.

Učinak hrane

Unos hrane smanjio je stopu, ali ne i omjer apsorpcije talazopariba. Nakon jednokratne peroralne doze talazopariba primijenjene s masnom, visokokaloričnom hranom (približno 827 kalorija, 57 % masti), srednja vrijednost Cmax talazopariba smanjila se za približno 46 %, medijan Tmax odgođen je s 1 na

4 sata, dok AUCinf nije bio promijenjen. Na temelju tih rezultata lijek Talzenna može se uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vss/F) talazopariba u populaciji iznosio je 420 l. In vitro vezanje talazopariba na proteine plazme iznosi približno 74 % bez ovisnosti o koncentraciji kod raspona koncentracije od 0,01 µM do 1 µM. Ne čini se da oštećenje funkcije bubrega ili jetre utječe na vezanje talazopariba na proteine jer nije postojao jasan trend u srednjoj vrijednosti frakcije nevezanog lijeka u ljudskoj plazmi in vivo kod pogoršanja funkcije bubrega ili funkcije jetre.

22

Biotransformacija

Talazoparib podliježe minimalnom jetrenom metabolizmu u ljudi. Nakon peroralne primjene jednokratne doze talazopariba od 1 mg [14C] u ljudi nije pronađen nijedan glavni cirkulirajući metabolit u plazmi, a talazoparib je bio jedini zabilježeni cirkulirajući entitet dobiven iz lijeka. Nijedan od metabolita koji su zasebno predstavljali više od 10 % primijenjene doze nije bio pronađen u urinu ili stolici.

In vitro, talazoparib nije bio inhibitor citokroma (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5 niti induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro, talazoparib nije inhibirao nijedan od glavnih membranskih prijenosnika za crijeva, jetru ili bubrege (P-gp, BCRP, organski anionski transportni polipeptid [OATP]1B1, OATP1B3, transporter organskog kationa [OCT]1, OCT2, transporter organskog aniona [OAT]1, OAT3, pumpu za izvoz žučnih soli [BSEP], proteine ekstruzije više lijekova i toksina [MATE]1 i MATE2-K) pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro, talazoparib nije inhibirao niti jedan od glavnih izoformi uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 i 2B15) pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Bubrežna eliminacija nepromijenjenog lijeka (pasivna filtracija i aktivna sekrecija) je glavni put eliminacije talazopariba. Vjerojatno je da je P-gp uključen u aktivnu bubrežnu sekreciju talazopariba. Srednja vrijednost (± standardna devijacija) terminalnog poluvijeka talazopariba u plazmi iznosila je 90 (± 58) sati, a srednja vrijednost populacijskog (interindividualna varijabilnost) prividnog peroralnog klirensa iznosila je 6,5 (31 %) l/h u bolesnika koji boluju od raka. U 6 bolesnica koje su primile jednokratnu peroralnu dozu [14C]talazopariba pronađena je srednja vrijednost od 69 %

(± 8,6 %), odnosno 20 % (± 5,5 %) ukupne primijenjene radioaktivne doze u urinu i stolici. Izlučivanje nepromijenjenog talazopariba u urinu bio je glavni put eliminacije odgovoran za 55 % primijenjene doze, dok je nepromijenjeni talazoparib pronađen u stolici bio odgovoran za 14 %.

Posebne populacije

Dob, spol i tjelesna težina

Analiza populacijske farmakokinetike provedena je korištenjem podataka od 490 bolesnika koji boluju od raka, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, kako bi procijenila utjecaj dobi (u rasponu od 18 do 88 godina), spola (53 muškarca i 437 žena) i tjelesne težine (u rasponu od 35,7 kg do 162 kg) na farmakokinetiku talazopariba. Rezultati su pokazali da dob, spol i tjelesna težina nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku talazopariba.

Rasa

Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, od kojih je 41 bolesnik bio azijskog porijekla, a 449 bolesnika nisu bili azijskog porijekla (361 pripadnik bijele rase, 16 pripadnika crne rase, 9 ostalih, dok 63 bolesnika nisu prijavila rasu), prividni peroralni klirens talazopariba bio je veći u bolesnika azijskog porijekla, u usporedbi s bolesnicima koji nisu bili azijskog porijekla, što vodi

19 % nižoj izloženosti (AUC) u bolesnika azijskog porijekla.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika talazopariba nije procijenjena u bolesnika u dobi od < 18 godina.

23

Oštećenje funkcije bubrega

Monoterapija talazoparibom

Podaci dobiveni iz ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s uznapredovalim rakom s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega pokazali su da se ukupna izloženost talazoparibu (AUC0-24) nakon višekratnih doza talazopariba primijenjenih jednom na dan povećala za 92 % odnosno 169 % u bolesnika s umjerenim (eGFR 30 – < 60 ml/min) i teškim (eGFR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min). Cmax talazopariba povećao se za 90 % odnosno 107 % u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Izloženost talazoparibu bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – < 90 ml/min) i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Osim toga, na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, od kojih su 132 bolesnika imala blago oštećenje funkcije bubrega

(60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 bolesnika umjereno oštećenje funkcije bubrega

(30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), a 1 bolesnik teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min), prividni peroralni klirens talazopariba smanjio se za 14 %, odnosno 37 % u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, što odgovara povećanju vrijednosti AUC-a od 17 % odnosno 59 %, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCL ≥ 90 ml/min). Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena talazopariba s enzalutamidom

Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 412 bolesnika s mCRPC-om koji su istodobno primali talazoparib s enzalutamidom, od kojih su 152 bolesnika imala blago oštećenje funkcije bubrega (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 72 bolesnika umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), a 2 bolesnika teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min), prividni peroralni klirens talazopariba smanjio se za 8 i 27%, što odgovara povećanju vrijednosti AUC od 9 % i 37 % u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega. Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Monoterapija talazoparibom

Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, od kojih je 118 bolesnika imalo

blago oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1,0 × GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koji AST), blago oštećenje funkcije jetre nije imalo učinka na farmakokinetiku talazopariba. U ispitivanju farmakokinetike ispitivana je farmakokinetika talazopariba u bolesnika s normalnom funkcijom jetre, blagim oštećenjem funkcije jetre, umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × GGN i bilo koji AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 × GGN i bilo koji AST). Primjenom podataka iz navedenog ispitivanja farmakokinetike analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre nije imalo značajan utjecaj na farmakokinetiku talazopariba (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena talazopariba s enzalutamidom

Nije ispitana farmakokinetika talazopariba kada se primjenjivao u kombinaciji s enzalutamidom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s talazoparibom.

24

Genotoksičnost

Talazoparib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames). Talazoparib je bio klastogen u in vitro testu aberacije kromosoma u humanim limfocitima periferne krvi i u in vivo mikronukleus testu u štakora pri izloženostima sličnim klinički značajnim dozama. Ova klastogenost je u skladu s genomskom nestabilnošću koja proizlazi iz primarne farmakologije talazopariba i ukazuje na potencijal genotoksičnosti u ljudi.

Toksičnost ponovljene doze

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i pasa glavni rezultati pri subterapijskim izloženostima uključivali su hipocelularnost koštane srži sa smanjenjem u hematopoetskim stanicama ovisnim o dozi, depleciju limfatičkog tkiva u više organa i atrofiju i/ili degenerativne promjene u testisima, epididimisu i seminifernim tubulama. Dodatni rezultati dobiveni pri većim izloženostima uključivali su o dozi ovisno povećanje apoptoze/nekroze u gastrointestinalnom traktu, jetri i jajniku. Većina histopatoloških rezultata bila je uglavnom reverzibilna dok su rezultati testisa bili djelomično reverzibilni nakon 4 tjedna prekida doziranja. Ovi rezultati toksičnosti u skladu su s farmakologijom talazopariba i njegovim obrascem distribucije po tkivima.

Razvojna toksikologija

U ispitivanju embrio-fetalnog razvoja u štakora talazoparib je doveo do embrio-fetalne smrti, malformacija fetusa (uvučena očna jabučica, malo oko, razdvojene sternebre, srašten luk kralješka vrata) i strukturne varijacije u kostima pri majčinoj sistemskoj izloženosti AUC24 približno 0,09 puta većoj od značajne izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi.

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična, silicificirana (mikrokristalična celuloza i silicijev dioksid)

Ovojnica kapsule od 0,1 mg

hipromeloza

titanijev dioksid (E171)

Ovojnica kapsule od 0,25 mg

hipromeloza

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)

Ovojnica kapsule od 0,35 mg

hipromeloza

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)

Ovojnica kapsule od 0,5 mg

hipromeloza

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

25

Ovojnica kapsule od 1 mg

hipromeloza

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta

šelak (E904) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid (E527) željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid (E525)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Talzenna 0,1 mg tvrde kapsule

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.

Talzenna 0,25 mg tvrde kapsule

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.

Polivinilkloridni/poliviniliden kloridni (PVC/PVdC) perforirani blister s jediničnim dozama zatvoren s aluminijskom folijom na otvoru koja se može odlijepiti. Veličine pakiranja: kutije s 30 × 1 kapsulom ili 60 × 1 kapsulom ili 90 × 1 kapsulom u blisterima s jediničnim dozama.

Talzenna 0,35 mg tvrde kapsule

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.

Talzenna 0,5 mg tvrde kapsule

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.

Talzenna 1 mg tvrde kapsule

26

Bočica (HDPE) sa (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.

Polivinilkloridni/poliviniliden kloridni (PVC/PVdC) perforirani blister s jediničnim dozama zatvoren s aluminijskom folijom na otvoru koja se može odlijepiti. Veličina pakiranja: kutije s 30 × 1 kapsula u blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Talzenna i kako djeluje

Lijek Talzenna sadrži djelatnu tvar talazoparib. To je tip lijeka protiv raka poznat kao „inhibitor PARP-a” (poli-ADP riboza polimeraza).

Talzenna djeluje tako da blokira PARP, enzim koji popravlja oštećenu DNA u određenim stanicama raka. Kao rezultat, stanice raka se ne mogu više popravljati i umiru.

Za što se Talzenna koristi Talzenna je lijek koji se koristi

- sam za liječenje odraslih s tipom raka dojke poznatim kao rak dojke negativan na receptor HER2, koji ima naslijeđeni abnormalni BRCA gen. Zdravstveni radnik će provesti pretrage kako bi bio siguran da je Talzenna primjerena za Vas.

- u kombinaciji s lijekom koji se zove enzalutamid, za liječenje odraslih osoba s rakom prostate koji više nemaju odgovor na hormonsku terapiju ili kirurško liječenje s ciljem snižavanja razine testosterona.

Talzenna se koristi kada se rak proširi izvan originalnog tumora ili na druge dijelove tijela.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi djelovanja lijeka Talzenna ili razloga zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se liječniku.

Nemojte uzimati lijek Talzenna

- ako ste alergični na talazoparib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako dojite

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Talzenna i tijekom Vašeg liječenja ako se u Vas pojave znakovi ili simptomi opisani u ovom dijelu.

Nizak broj krvnih stanica

Talzenna smanjuje broj Vaših krvnih stanica, poput broja eritrocita (anemija), leukocita (neutropenija) ili broja trombocita (trombocitopenija). Znakovi i simptomi na koje morate paziti uključuju:

- anemiju: nedostatak zraka, osjećaj velikog umora, blijeda koža ili brzi otkucaji srca – to mogu biti znakovi niskog broja eritrocita.

- neutropeniju: infekcija, ako se u Vas pojavi zimica ili drhtanje, odnosno ako imate vrućicu – to mogu biti znakovi niskog broja leukocita.

- trombocitopeniju: dobivanje modrica ili krvarenje koje traje duže nego je to uobičajeno kada se ozlijedite – to mogu biti znakovi niskog broja trombocita.

Tijekom terapije lijekom Talzenna podvrgnut ćete se redovitim krvnim pretragama kako bi se provjerile Vaše krvne stanice (leukociti, eritrociti i trombociti).

Ozbiljni problemi s koštanom srži

U rijetkim slučajevima nizak broj krvnih stanica može biti znak ozbiljnijih problema s koštanom srži poput mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili akutne mijeloične leukemije (AML). Liječnik će možda htjeti ispitati Vašu koštanu srž kako bi provjerio imate li navedene probleme.

Krvni ugrušci

Lijek Talzenna može uzrokovati nastanak krvnih ugrušaka u venama. Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite znakove ili simptome krvnih ugrušaka u venama, kao što su bol ili ukočenost, oticanje i crvenilo na zahvaćenoj nozi (ili ruci), bol u prsnom košu, nedostatak zraka ili ošamućenost.

Muška i ženska kontracepcija

Žene koje mogu zatrudnjeti i muškarci koji imaju partnerice koje su trudne ili mogu zatrudnjeti trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Pogledajte dio „Muška i ženska kontracepcija“ u nastavku.

Djeca i adolescenti

Talzenna se ne smije koristiti u djece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lijekovi i Talzenna

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje lijekove dobivene bez recepta i biljne lijekove. To je potrebno jer Talzenna može utjecati na način djelovanja nekih lijekova. Također neki lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka Talzenna.

Posebice, sljedeći lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava s lijekom Talzenna:

- amiodaron, karvedilol, dronedaron, propafenon, kvinidin, ranolazin i verapamil - uglavnom se koriste za liječenje srčanih problema.

- antibiotici klaritromicin i eritromicin - koriste se za liječenje bakterijskih infekcija. - itrakonazol i ketokonazol - koriste se za liječenje gljivičnih infekcija.

- kobicistat, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir i tipranavir - koriste se za liječenje HIV infekcija/AIDS-a.

- ciklosporin - koristi se kod transplantacije organa kako bi se spriječilo odbacivanje. - lapatinib - koristi se za liječenje bolesnika s određenim tipovima raka dojke.

- kurkumin (npr. može se naći u korijenu kurkume) u nekim lijekovima (pogledajte dio „Talzenna s hranom i pićem“ u nastavku).

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinak lijeka Talzenna:

- karbamazepin i fenitoin - antiepileptici koji se koriste u liječenju epileptičkih ili drugih napadaja.

- gospina trava (Hypericum perforatum) - biljni lijek koji se koristi u liječenju blage depresije i tjeskobe.

Talzenna s hranom i pićem

Ne uzimajte kurkumin u dodacima prehrani dok uzimate lijek Talzenna jer može pojačati nuspojave lijeka Talzenna. Kurkumin se može naći u korijenu kurkume te ne biste trebali koristiti velike količine korijena kurkume, ali korištenje začina u hrani vjerojatno neće uzrokovati problem.

Trudnoća

Talzenna može naškoditi nerođenoj bebi. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Liječnik će zatražiti od Vas da napravite test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Talzenna.

- Ne smijete koristiti lijek Talzenna ako ste trudni, osim ako Vaš liječnik ne smatra da je to neophodno.

- Ne smijete zatrudnjeti dok uzimate lijek Talzenna.

- Razgovarajte o kontracepciji s Vašim liječnikom ako postoji ikakva mogućnost da Vi ili Vaša partnerica ostanete trudni.

Muška i ženska kontracepcija

Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovite metode protiv začeća (kontracepciju) tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Talzenna. Budući se ne preporučuje primjena hormonske kontracepcije ako imate rak dojke, trebate koristiti dvije nehormonalne kontracepcije.

Razgovarajte s Vašim zdravstvenim radnikom o metodama protiv začeća koje mogu biti primjerene za Vas.

Muškarci koji imaju partnerice koje su trudne ili mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu metodu protiv začeća (kontracepciju) , čak i nakon vazektomije, tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze.

Dojenje

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Talzenna i najmanje 1 mjesec nakon zadnje doze. Nije poznato da li lijek Talzenna prelazi u majčino mlijeko.

Plodnost

Talazoparib može smanjiti plodnost u muškaraca.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lijek Talzenna može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako osjećate omaglicu, slabost ili umor (to su vrlo česte nuspojave lijeka Talzenna), ne biste smjeli upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka trebate uzeti

Talzenna se uzima kroz usta jednom na dan. Preporučena doza: - kod raka dojke: jedna kapsula lijeka Talzenna od 1 mg.

- kod raka prostate: lijek Talzenna se uzima s lijekom koji se zove enzalutamid. Uobičajena doza lijeka Talzenna je 0,5 mg.

Ako dobijete određene nuspojave dok uzimate lijek Talzenna sam ili u kombinaciji s enzalutamidom (pogledajte dio 4.), liječnik može smanjiti Vašu dozu, odnosno privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Uzmite lijek Talzenna i enzalutamid točno onako kako Vam je liječnik rekao.

Možete uzeti lijek Talzenna s hranom ili između obroka. Progutajte cijelu kapsulu s čašom vode. Nemojte žvakati ni lomiti kapsule. Nemojte otvarati kapsule. Treba izbjeći kontakt sa sadržajem kapsule.

Ako uzmete više lijeka Talzenna nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Talzenna od Vaše normalne doze, odmah se obratite svom liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu. Može biti potrebno hitno liječenje.

Uzmite sa sobom kutiju i ovu uputu tako da liječnik zna što uzimate.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Talzenna

Ako propustite dozu ili povraćate, uzmite sljedeću dozu prema rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene kapsule ili kapsule koje ste povratili.

Ako prestanete uzimati lijek Talzenna

Nemojte prestati uzimati lijek Talzenna osim ako Vam liječnik to nije rekao.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako imate ijedan od sljedećih simptoma koji mogu biti znak ozbiljnih poremećaja krvi:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- Nedostatak zraka, osjećaj velikog umora, blijeda koža ili brzi otkucaji srca – to mogu biti znakovi niskog broja eritrocita (anemija).

- Infekcija, pojavljivanje zimica ili drhtanja, ili vrućica ili se osjećate vruće – to mogu biti znakovi niskog broja leukocita (neutropenija).

- Dobivanje modrica ili krvarenje koje traje duže nego je to uobičajeno kada se ozlijedite – to mogu biti znakovi niskog broja trombocita (trombocitopenija).

Ako primijetite bilo koju drugu nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. One mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Nizak broj leukocita, eritrocita i trombocita - Smanjen apetit

- Osjećaj vrtoglavice - Glavobolja

- Mučnina

- Povraćanje - Proljev

- Bol u trbuhu - Gubitak kose

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - Promjena okusa (disgeuzija)

- Bolna, otečena noga, bol u prsnom košu, nedostatak zraka, brzo disanje ili brzi srčani otkucaji, jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u veni

- Loša probava

- Upala usne šupljine

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- Poremećen broj krvnih stanica zbog ozbiljnih problema s koštanom srži (mijelodisplastični sindrom ili akutna mijeloična leukemija). Pogledajte „Upozorenja i mjere opreza” u dijelu 2.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici ili blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili da pokazuje znakove neovlaštene uporabe.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Talzenna sadrži

Djelatna tvar je talazoparib. Tvrde kapsule Talzenna isporučuju se u različitim jačinama.

- Tvrde kapsule Talzenna od 0,1 mg: jedna kapsula sadrži 0,1 mg talazopariba u obliku talazoparibtosilata.

- Tvrde kapsule Talzenna od 0,25 mg: jedna kapsula sadrži 0,25 mg talazopariba u obliku talazoparibtosilata.

- Tvrde kapsule Talzenna od 0,35 mg: jedna kapsula sadrži 0,35 mg talazopariba u obliku talazoparibtosilata.

- Tvrde kapsule Talzenna od 0,5 mg: jedna kapsula sadrži 0,5 mg talazopariba u obliku talazoparibtosilata.

- Tvrde kapsule Talzenna od 1 mg: jedna kapsula sadrži 1 mg talazopariba u obliku talazoparibtosilata.

Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: silicificirana mikrokristalična celuloza (mikrokristalična celuloza i silicijev dioksid)

- ovojnica kapsule od 0,1 mg: hipromeloza i titanijev dioksid (E171)

- ovojnica kapsule od 0,25 mg: hipromeloza, žuti željezov oksid (E172) i titanijev dioksid (E171) - ovojnica kapsule od 0,35 mg: hipromeloza, žuti željezov oksid (E172) i titanijev dioksid (E171) - ovojnica kapsule od 0,5 mg: hipromeloza, crveni željezov oksid (E172) i titanijev dioksid

(E171)

- ovojnica kapsule od 1 mg: hipromeloza, žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171) i crveni željezov oksid (E172).

- Tinta za označavanje: šelak (E904), propilenglikol (E1520), amonijev hidroksid (E527), crni željezov oksid (E172) i kalijev hidroksid (E525).

Kako Talzenna izgleda i sadržaj pakiranja

Talzenna od 0,1 mg isporučuju se u obliku neprozirne, tvrde kapsule približnih dimenzija

14 mm × 5 mm s bijelom kapicom (s otisnutim „Pfizer” u crnoj boji) i bijelim tijelom (s otisnutim „TLZ 0.1” u crnoj boji).

Talzenna od 0,25 mg isporučuju se u obliku neprozirne, tvrde kapsule približnih dimenzija

14 mm × 5 mm s kapicom boje bjelokosti (s otisnutim „Pfizer” u crnoj boji) i bijelim tijelom (s otisnutim „TLZ 0.25” u crnoj boji).

Talzenna od 0,35 mg isporučuju se u obliku neprozirne, tvrde kapsule približnih dimenzija

14 mm × 5 mm s kapicom boje bjelokosti (s otisnutim „Pfizer” u crnoj boji) i tijelom boje bjelokosti (s otisnutim „TLZ 0.35” u crnoj boji).

Talzenna od 0,5 mg isporučuju se u obliku neprozirne, tvrde kapsule približnih dimenzija

14 mm × 5 mm sa svijetloružičastom kapicom (s otisnutim „Pfizer” u crnoj boji) i bijelim tijelom (s otisnutim „TLZ 0.5” u crnoj boji).

Talzenna od 1 mg isporučuju se u obliku neprozirne, tvrde kapsule približnih dimenzija

14 mm × 5 mm sa svijetlocrvenom kapicom (s otisnutim „Pfizer” u crnoj boji) i bijelim tijelom (s otisnutim „TLZ 1” u crnoj boji).

Talzenna od 0,1 mg dostupna je u plastičnim bočicama s 30 tvrdih kapsula.

Talzenna od 0,25 mg dostupna je u perforiranim blister pakiranjima s jediničnim dozama, koja sadrže 30 × 1, 60 × 1 ili 90 × 1 tvrdih kapsula, i u plastičnim bočicama s 30 tvrdih kapsula.

Talzenna od 0,35 mg dostupna je u plastičnim bočicama s 30 tvrdih kapsula.

Talzenna od 0,5 mg dostupna je u plastičnim bočicama s 30 tvrdih kapsula.

Talzenna od 1 mg dostupna je u perforiranim blister pakiranjima s jediničnim dozama, koja sadrže 30 tvrdih kapsula, i u plastičnim bočicama s 30 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τηλ: +30 210 6785 800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Malta

Vivian Corporation Ltd Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.