Tagrisso*

TAGRISSO je u monoterapiji indiciran za:

· adjuvantno liječenje nakon potpune resekcije tumora u odraslih bolesnika s rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) stadija IB - IIIA kojima je tumor pozitivan na deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u receptoru epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

2

· liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC-om kojima je tumor pozitivan na deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u EGFR-u i kojima bolest nije uznapredovala tijekom ili nakon kemoradioterapije utemeljene na platini.

· prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

· liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M EGFR-a.

TAGRISSO je indiciran u kombinaciji:

· s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om kojima je tumor pozitivan na deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u EGFR-u.

Liječenje lijekom TAGRISSO treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO, potrebno je odrediti status mutacija EGFR-a (na uzorku tumora za adjuvantno liječenje ili liječenje lokalno uznapredovalih neresektabilnih tumora te na uzorku tumora ili plazme za liječenje lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti) uporabom validirane metode testiranja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Monoterapija

Preporučena doza je 80 mg osimertiniba jedanput dnevno.

Kombinirana terapija

Preporučena doza lijeka TAGRISSO kod primjene u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini je 80 mg osimertiniba jedanput dnevno.

Za informacije o doziranju pemetrekseda i cisplatina ili karboplatina vidjeti sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Adjuvantno liječeni bolesnici trebaju primati liječenje do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Liječenje dulje od 3 godine nije se ispitivalo.

Bolesnici s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća trebaju primati liječenje lijekom TAGRISSO do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ako se propusti doza lijeka TAGRISSO, potrebno ju je nadoknaditi, osim ako je sljedeća doza predviđena za manje od 12 sati.

TAGRISSO se može uzimati s ili bez hrane, u isto vrijeme svakog dana.

Prilagodba doze

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, može biti potreban privremen prekid i/ili smanjenje doze. Ako je potrebno smanjenje doze, ona se treba smanjiti na 40 mg jedanput dnevno.

Smjernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti nuspojava navedene su u Tablici 1.

3

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Gospina trava se ne smije primjenjivati zajedno s lijekom TAGRISSO (vidjeti dio 4.5).

5

Procjena statusa mutacija EGFR-a

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO za adjuvantno liječenje nakon potpune resekcije tumora u bolesnika s NSCLC-om, pozitivan status mutacije EGFR-a (delecije eksona 19 [Ex19del] ili supstitucije eksona 21 L858R [L858R]) upućuje na podobnost za liječenje. Testiranje se mora provesti primjenom validirane metode u kliničkom laboratoriju, uz korištenje tumorske DNA dobivene iz uzorka tkiva prikupljenog biopsijom ili kirurškim zahvatom.

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC-om kojima bolest nije uznapredovala tijekom ili nakon kemoradioterapije utemeljene na platini, pozitivan status mutacije EGFR-a (delecije eksona 19 ili supstitucije eksona 21 [L858R]) upućuje na podobnost za liječenje. Testiranje se mora provesti primjenom validirane metode u kliničkom laboratoriju, uz korištenje tumorske DNA dobivene iz uzorka tkiva prikupljenog biopsijom.

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je utvrditi pozitivan status mutacije EGFR-a. Testiranje se mora provesti primjenom validirane metode, uz korištenje tumorske DNA dobivene iz uzorka tkiva ili cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) dobivene iz uzorka plazme.

Pozitivan status mutacije EGFR-a (aktivirajuće mutacije EGFR-a za prvu liniju liječenja, delecija eksona 19 ili supstitucija eksona 21 (L858R) kad se TAGRISSO primjenjuje u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini za prvu liniju liječenja ili mutacije T790M nakon progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a) utvrđen korištenjem testova koji se temelje na uzorku tkiva ili plazme, upućuje na podobnost za liječenje lijekom TAGRISSO. Međutim, ako se pri korištenju testa temeljenog na ctDNA dobivenoj iz uzorka plazme dobije negativan rezultat, preporučuje se provesti nastavno testiranje s uzorkom tkiva kada god je to moguće, zbog mogućih lažno negativnih rezultata pri korištenju testa koji se temelji na uzorku plazme.

Smiju se koristiti samo robusni, pouzdani i osjetljivi testovi koji su dokazano korisni za određivanje statusa mutacije EGFR-a.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO, uključujući primjenu lijeka TAGRISSO nakon definitivne kemoradioterapije utemeljene na platini, zamijećeni su slučajevi teškog, po život opasnog ili smrtonosnog IBP-a ili nuspojava nalik IBP-u (npr. pneumonitis). U većini slučajeva, stanje se poboljšalo ili razriješilo uz privremeni prekid liječenja. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan liječenjem, pneumonitis uzrokovan zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je provesti pomnu procjenu svih bolesnika s akutnim nastupom i/ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma (dispneja, kašalj, vrućica) kako bi se isključio IBP. Liječenje ovim lijekom potrebno je prekinuti dok se navedeni simptomi ne istraže. Ako se dijagnosticira IBP, primjena lijeka TAGRISSO mora se prekinuti, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje. Ponovna primjena lijeka TAGRISSO može biti razmotrena samo nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi za pojedinog bolesnika.

Radijacijski pneumonitis

Radijacijski pneumonitis obično se javlja tijekom do godine dana nakon provedene radioterapije pluća. Za smjernice o prilagodbi doze lijeka TAGRISSO u slučaju radijacijskog pneumonitisa nakon definitivne kemoradioterapije utemeljene na platini vidjeti dio 4.2.

6

Teške kožne nuspojave

Slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) povezani s liječenjem lijekom TAGRISSO prijavljeni su uz učestalost „rijetko“ odnosno „nepoznato“. Prije početka liječenja bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima SJS-a i TEN-a. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na SJS ili TEN, primjena lijeka TAGRISSO mora se privremeno prekinuti. Ako se postavi dijagnoza SJS-a ili TEN-a, primjena lijeka TAGRISSO mora se odmah trajno obustaviti.

Produljenje QTc intervala

U bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO dolazi od produljenja QTc intervala. Produljenje QTc intervala može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. U ispitivanjima ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 i ispitivanjima iz programa AURA nisu prijavljene aritmije povezane s produljenjem QTc intervala (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s klinički važnim abnormalnostima u ritmu i provodljivosti, mjereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval veći od 470 ms) bili su isključeni iz ovih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka TAGRISSO u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT intervala potrebno je izbjegavati, kada je to moguće. U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, abnormalnostima elektrolita ili onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval potrebno je razmotriti redovito praćenje pretragama elektrokardiograma i elektrolita. Liječenje se mora privremeno prekinuti u bolesnika u kojih se na najmanje dva različita EKG-a pokaže QTc interval veći od 500 ms, sve dok QTc interval ne bude manji od 481 ms ili do povratka QTc intervala na početnu vrijednost, ako je ona bila veća ili jednaka 481 ms, nakon čega se liječenje lijekom TAGRISSO može nastaviti pri smanjenoj dozi, kako je opisano u Tablici 1. Primjenu lijeka TAGRISSO potrebno je trajno prekinuti u bolesnika u kojih dođe do kombinacije produljenja QTc intervala i bilo čega sljedećeg: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znakovi/simptomi ozbiljne aritmije.

Promjene srčane kontraktilnosti

U kliničkim je ispitivanjima smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za 10 postotnih bodova ili više, odnosno njezin pad na manje od 50% zabilježen u 4,2% (65/1557) bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u monoterapiji u kojih je LVEF ocijenjen na početku ispitivanja i još najmanje jednom nakon toga. U bolesnika s faktorima rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu utjecati na LVEF potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući ocjenu LVEF-a na početku i tijekom liječenja. U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju relevantni srčani znakovi/simptomi potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući ocjenu LVEF-a. U placebom kontroliranom ispitivanju adjuvantnog liječenja (ADAURA) u

1,5% (5/325) bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO i 1,5% (5/331) onih koji su primali placebo zabilježeno je smanjenje LVEF-a za ≥ 10 postotnih bodova odnosno smanjenje LVEF-a na vrijednost manju od 50%. U ispitivanju LAURA, smanjenje LVEF-a za ≥ 10 postotnih bodova odnosno smanjenje LVEF-a na vrijednost manju od 50% nakon kemoradioterapije utemeljene na platini zabilježeno je u 3,0% (4/135) bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO te ni u jednog bolesnika koji je primao placebo, a u kojih je LVEF bio procijenjen na početku i nakon početka ispitivanja. U ispitivanju FLAURA2, smanjenje LVEF-a za ≥ 10 postotnih bodova odnosno smanjenje LVEF-a na vrijednost manju od 50% zabilježeno je u 8,0% (21/262) bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini u kojih je LVEF procijenjen na početku ispitivanja i još najmanje jednom nakon toga.

7

Keratitis

Keratitis je prijavljen u 0,6% (n=11) od 1956 bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u monoterapiji u ispitivanjima ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i ispitivanjima iz programa AURA. Bolesnike u kojih se pojave znak ovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su akutni nastup ili pogoršanje: crvenila oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamagljena vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologije (vidjeti Tablicu 1 u dijelu 4.2).

Aplastična anemija

Rijetki slučajevi aplastične anemije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u vezi s liječenjem lijekom TAGRISSO. Prije početka liječenja, bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima aplastične anemije uključujući, ali ne ograničavajući se na trajnu vrućicu, modrice, krvarenje, bljedilo, infekciju i umor. Ako se razviju znakovi i simptomi koji upućuju na aplastičnu anemiju, treba razmotriti pomno praćenje bolesnika i privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom TAGRISSO. TAGRISSO treba prestati koristiti u bolesnika s potvrđenom aplastičnom anemijom (vidjeti dio 4.2).

Dob i tjelesna težina

Stariji bolesnici (> 65 godina) ili bolesnici male tjelesne težine (< 50 kg) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja štetnih događaja stupnja 3 ili višeg stupnja. Preporučuje se pažljivo praćenje tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu. Osimertinib može povećati izloženost supstratima proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i

P-glikoproteina (P-gp).

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da se I. faza metabolizma osimertiniba pretežno odvija preko CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika, istodobna primjena s 200 mg itrakonazola dvaput dnevno (jaki inhibitor CYP3A4) nije imala klinički značajan učinak na izloženost osimertinibu (površina ispod krivulje (AUC) se povećala za 24% i Cmax se smanjila za 20%). Stoga, nije vjerojatno da će inhibitori CYP3A4 utjecati na izloženost osimertinibu. Drugi katalitički enzimi nisu identificirani.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika, istodobna primjena rifampicina (600 mg dnevno tijekom 21 dan) smanjila je vrijednost AUC osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 78%. Slično, izloženost metabolitu AZ5104 smanjila se za 82% za vrijednost AUC i 78% za vrijednost Cmax. Preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CY3A4 (npr. fenitoin, rifampicin i karbamazepin) s lijekom TAGRISSO. Umjereni induktori CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) također mogu smanjiti izloženost osimertinibu te ih je potrebno primjenjivati s oprezom ili izbjegavati, kada je to moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi uputili na preporuku za prilagodbu doze lijeka TAGRISSO. Istodobna primjena gospine trave je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

8

Učinak djelatnih tvari koje smanjuju želučanu kiselinu na osimertinib

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena omeprazola nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti osimertinibu. Lijekovi koji mijenjaju pH želuca mogu se primjenjivati istodobno s lijekom TAGRISSO bez ikakvih ograničenja.

Djelatne tvari na čiju koncentraciju u plazmi može utjecati TAGRISSO

Temeljeno na in vitro ispitivanjima, osimertinib je kompetitivni inhibitor BCRP transportera.

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena lijeka TAGRISSO i rosuvastatina (osjetljiv BCRP supstrat) povećala je vrijednosti AUC i Cmax rosuvastatina za 35% odnosno 72%. Bolesnike koji istodobno uzimaju lijekove čija dispozicija ovisi o BCRP-u i s uskim terapijskim indeksom treba pomno pratiti zbog znakova promijenjene podnošljivosti istodobno primjenjivanog lijeka, koja je rezultat povećane izloženosti tijekom uzimanja lijeka TAGRISSO (vidjeti dio 5.2).

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena lijeka TAGRISSO i simvastatina (osjetljiv CYP3A4 supstrat) smanjila je vrijednosti AUC i Cmax simvastatina za 9% odnosno 23%. Ove su promjene male i nije vjerojatno da su klinički značajne. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa supstratima CYP3A4 nisu vjerojatne. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

U kliničkim ispitivanjima interakcija sa receptorom za pregnan X (engl. Pregnane X Receptor, PXR), istodobna primjena lijeka TAGRISSO i feksofenadina (supstrat P-gp-a) povećala je vrijednosti AUC i Cmax feksofenadina za 56% (90% CI: 35, 79) odnosno 76% (90% CI: 49, 108) nakon pojedinačne doze i 27% (90% CI: 11, 46) odnosno 25% (90% CI: 6, 48) u stanju dinamičke ravnoteže. U bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove sa dispozicijom ovisnoj o P-gp-u i uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, aliskiren) potrebno je pažljivo pratiti znakove promjene podnošljivosti kao rezultat povećane izloženosti istodobno primijenjenim lijekovima dok primaju lijek TAGRISSO (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom TAGRISSO. Bolesnike treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepcije tijekom sljedećih razdoblja nakon dovršetka liječenja ovim lijekom: najmanje 2 mjeseca za žene i 4 mjeseca za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni osimertiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embrioletalnost, smanjen rast fetusa i smrt novorođenčeta, vidjeti dio 5.3). Temeljeno na njegovom mehanizmu djelovanja i nekliničkim podacima, osimertinib može uzrokovati štetne učinke na fetus kada se primjenjuje u trudnica. TAGRISSO se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje osimertinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se osimertinib/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju osimertiniba/metabolita u mlijeko životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti otkriveni su u štenaca koji sisaju te je zabilježen slab rast i smanjeno preživljenje štenaca (vidjeti

dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TAGRISSO.

9

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka TAGRISSO na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama pokazali su da osimertinib ima učinke na muške i ženske reproduktivne organe te da može smanjiti plodnost (vidjeti dio 5.3).

TAGRISSO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ispitivanja u bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a

Sigurnost lijeka TAGRISSO u monoterapiji temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 1956 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica pozitivnim na mutaciju EGFR-a. Navedeni su bolesnici primali TAGRISSO u dozi od 80 mg dnevno u pet randomiziranih ispitivanja faze 3 (ADAURA - adjuvantno liječenje, FLAURA i FLAURA2 (skupina liječena monoterapijom) - prva linija; LAURA (nakon kemoradioterapije utemeljene na platini) i AURA3 - samo druga linija), dva ispitivanja faze 2 s jednom skupinom (AURAex i AURA2 - druga ili kasnija linija) i jednom ispitivanju faze 1 (AURA1 - prva ili kasnija linija) (vidjeti dio 5.1). Većina nuspojava bila je stupnja 1 ili 2 po težini. Najčešće prijavljivane nuspojave bile su proljev (46%), osip (45%), paronihija (33%), suha koža (31%) i stomatitis (23%). Učestalost nuspojava stupnja 3 i stupnja 4 u svim ispitivanjima bila je 11% odnosno 0,2%. U bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u dozi od 80 mg jedanput dnevno, do smanjenja doze zbog nuspojava došlo je u 3,4% bolesnika. Do prekida liječenja zbog nuspojava došlo je u 5,5% bolesnika.

Sigurnost lijeka TAGRISSO primijenjenog u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini temelji se na podacima prikupljenima u 276 bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a, a bila je u skladu s onom uz TAGRISSO u monoterapiji i poznatim sigurnosnim profilima pemetrekseda i kemoterapije utemeljene na platini. Najčešće prijavljene nuspojave kod primjene lijeka TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini bile su osip (49%), proljev (43%), smanjen tek (31%), stomatitis (31%), paronihija (27%) i suha koža (24%). Kad se TAGRISSO primjenjuje u kombiniranoj terapiji, potrebno je prije početka liječenja pročitati sažetke opisa svojstava lijeka svake sastavnice kombinirane terapije.

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan liječenjem, pneumonitis uzrokovan zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivnog IBP-a. U ta ispitivanja nisu bili uključeni ni bolesnici s klinički važnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji su se mjerili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval dulji od 470 ms). Bolesnicima se ocjenjivao i LVEF, pri probiru i svakih 12 tjedana nakon toga.

Tablični prikaz nuspojava

Gdje je to bilo moguće, nuspojave su u kategorije učestalosti navedene u Tablici 2 razvrstane na temelju incidencije usporedivih prijava štetnih događaja iz objedinjenih podataka prikupljenih u 1956 bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a koji su primali TAGRISSO u monoterapiji u dozi od 80 mg dnevno u ispitivanjima ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA,

AURA3, AURAex, AURA2 i AURA1 te u 276 bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini u ispitivanju FLAURA2.

10

Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su navedene po učestalosti, uz najčešće nuspojave navedene prve. Unutar svake definicije učestalosti, nuspojave su navedene po ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Nadalje, odgovarajuće kategorije učestalosti svih nuspojava definirane su na temelju CIOMS III konvencije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U kliničkim ispitivanjima lijeka TAGRISSO, ograničen je broj bolesnika liječen dozama do 240 mg dnevno, bez toksičnosti koja ograničava dozu. U tim ispitivanjima, u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u dozama od 160 mg i 240 mg dnevno, došlo je do povećanja učestalosti i težine niza nuspojava tipično induciranih inhibitorom tirozin kinaze EGFR (prvenstveno proljeva i kožnog osipa) u usporedbi s dozom od 80 mg. Iskustvo sa slučajnim predoziranjem u ljudi je ograničeno. Svi slučajevi su bili izolirani slučajevi bolesnika koji su greškom uzeli dodatnu dozu lijeka TAGRISSO, bez ikakvih kliničkih posljedica.

Ne postoji specifično liječenje u slučaju predoziranja lijekom TAGRISSO. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu lijeka TAGRISSO treba privremeno prekinuti i započeti simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze. ATK oznaka: L01EB04.

Mehanizam djelovanja

Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. On je ireverzibilni inhibitor EGFR-a koji sadrži senzibilizirajuće mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib ima visoku potentnost i inhibitornu aktivnost spram EGFR-a u staničnim linijama NSCLC-a u rasponu svih klinički relevantnih senzibilizirajućih mutacija i T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC50 od 6 nM do 54 nM za fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta stanica, istodobno pokazujući značajno manje aktivnosti spram EGFR-a u staničnim linijama divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC50 od 480 nM do 1,8 µM za fosfo-EGFR). In vivo

15

peroralna primjena osimertiniba u miševa dovodi do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u slučaju transgeničnih modela raka pluća.

Elektrofiziologija srca

Potencijal lijeka TAGRISSO za produljenje QTc intervala procijenjen je u 210 bolesnika koji su primali osimertinib u dozi od 80 mg dnevno, u ispitivanju AURA2. Prikupljeni su serijski EKG-ovi nakon primjene jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio učinak osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza predvidjela je produljenje QTc intervala povezano s lijekom od 14 ms za dozu od 80 mg, uz gornju granicu od 16 ms (CI: 90%)

Klinička djelotvornost i sigurnost

Adjuvantno liječenje NSCLC-a pozitivnog na mutacije EGFR-a, neovisno o prethodnoj primjeni adjuvantne kemoterapije – ADAURA

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO za adjuvantno liječenje bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R) koji su podvrgnuti potpunoj resekciji tumora, neovisno o prethodnoj primjeni adjuvantne kemoterapije, dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ADAURA).

U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s resektabilnim tumorom stadija IB - IIIA (prema

7. izdanju klasifikacije Američkog povjerenstva za rak [engl. American Joint Commission on Cancer, AJCC]) koji su imali mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na mutacije EGFR-a prospektivno provedenim u središnjem laboratoriju na uzorku prikupljenom biopsijom ili kirurškim zahvatom.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka TAGRISSO (n=339, 80 mg peroralno jedanput na dan) ili placeba (n=343) nakon oporavka od kirurškog zahvata i standardne adjuvantne kemoterapije, ako su je primali. Bolesnici koji nisu primali adjuvantnu kemoterapiju bili su randomizirani unutar 10 tjedana, dok su oni koji su primali adjuvantnu kemoterapiju bili randomizirani unutar 26 tjedana nakon kirurškog zahvata. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (Azijati i ostali) i stadiju bolesti utvrđenom patološkom TNM klasifikacijom (engl. pathological tumor-node-metastasis, pTNM) (IB ili II ili IIIA) na temelju 7. izdanja AJCC klasifikacije. Liječenje se primjenjivalo do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom 3 godine.

Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača u populaciji s bolešću stadija II - IIIA. DFS prema ocjeni ispitivača u populaciji s bolešću stadija IB - IIIA (cjelokupna populacija) bila je dodatna mjera ishoda za djelotvornost. Druge dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu DFS-a, ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopu OS-a i vrijeme do pogoršanja kvalitete života vezane uz zdravlje (engl. health-related quality of life, HRQoL), mjerene upitnikom SF-36.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u cjelokupnoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi od 63 godine (raspon: 30 - 86 godina), dob ≥ 75 godina (11%), žene (70%),

Azijati (64%), osobe koje nikad nisu pušile (72%), funkcionalni status 0 (64%) ili 1 (36%) prema klasifikaciji SZO (Svjetske zdravstvene organizacije), stadij IB (31%), stadij II (34%) i

stadij IIIA (35%). Što se tiče statusa mutacija EGFR-a, 55% bolesnika imalo je deleciju eksona 19, a njih 45% supstituciju eksona 21 (L858R); 9 bolesnika (1%) istodobno je imalo i de novo mutaciju T790M. Većina (60%) bolesnika primala je adjuvantnu kemoterapiju prije randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). U trenutku provedbe analize DFS-a 205 (61%) bolesnika i dalje je primalo aktivno liječenje; od 73 (11%) bolesnika koja su mogla dovršiti 3-godišnje liječenje, njih

40 (12%) primalo je osimertinib, a njih 33 (10%) placebo.

U 37 bolesnika došlo je do recidiva bolesti uz TAGRISSO. Najčešće prijavljena sijela bolesti kod recidiva bila su: pluća (19 bolesnika), limfni čvorovi (10 bolesnika) i središnji živčani sustav (SŽS)

16

(5 bolesnika). U 157 bolesnika došlo je do recidiva bolesti uz placebo. Najčešće prijavljena sijela bila su: pluća (61 bolesnik); limfni čvorovi (48 bolesnika) i SŽS (34 bolesnika).

U ispitivanju ADAURA dokazano je statistički značajno smanjenje rizika od recidiva bolesti ili smrti za bolesnike liječene lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali placebo u populaciji s bolešću stadija II - IIIA. Slični rezultati opaženi su i u populaciji s bolešću stadija IB - IIIA.

Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja ADAURA prema ocjeni ispitivača sažeto su prikazani u Tablici 3.

Farmakokinetički parametri osimertiniba utvrđeni su u zdravih ispitanika i bolesnika s NSCLC-om. Temeljeno na analizi populacijske farmakokinetike, prividni klirens osimertiniba u plazmi je 14,3 l/h, prividni volumen distribucije je 918 l i terminalni poluvijek je približno 44 sata. Farmakokinetika u bolesnika liječenih osimertinibom u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini slična je onoj u bolesnika liječenih osimertinibom u monoterapiji. Vrijednosti AUC i Cmax povisile su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena osimertiniba jedanput dnevno rezultirala je približno trostrukom akumulacijom uz postizanje izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulirajuće koncentracije u plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tijekom intervala doziranja od 24 sata.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene lijeka TAGRISSO, vršne koncentracije osimertiniba u plazmi postignute su uz medijan (min-max) tmax od 6 (3-24) sata, uz nekoliko vršnih vrijednosti opaženih tijekom prvih

24 sata u nekih bolesnika. Apsolutna bioraspoloživost lijeka TAGRISSO iznosi 70% (90% CI: 67, 73). Temeljeno na kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika liječenih dozom od 80 mg, hrana nema klinički značajan utjecaj na bioraspoloživost osimertiniba (povećanje vrijednosti AUC za 6% (90% CI: -5, 19) i sniženje vrijednosti Cmax za 7% (90% CI: -19, 6)). U zdravih dobrovoljaca u kojih je primijenjena tableta od 80 mg i u kojih je pH vrijednost želuca povišena doziranjem omeprazola tijekom 5 dana, nije bilo utjecaja na izloženost osimertinibu (povećanje vrijednosti AUC i Cmax za 7% odnosno 2%), uz 90% CI za omjer izloženosti zadržan unutar granica od 80-125%.

Distribucija

Populacijski procijenjen srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) osimertiniba je 918 l, što upućuje na opsežnu distribuciju u tkiva. In vitro, vezanje osimertiniba na proteine u plazmi je 94,7% (5,3% nevezanog). Također se pokazalo da se osimertinib kovalentno veže na proteine u plazmi ljudi i štakora, ljudski serumski albumin te hepatocite štakora i ljudi.

39

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metabolizira putem CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na temelju in vitro ispitivanja, naknadno su identificirana 2 farmakološki aktivna metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi nekliničkih vrsta i u ljudi, nakon peroralne primjene osimertiniba; AZ7550 pokazuje sličan farmakološki profil kao i TAGRISSO, dok AZ5104 ima veću potentnost i za mutirani i za divlji tip EGFR-a. Oba su se metabolita pojavila sporo u plazmi bolesnika nakon primjene lijeka TAGRISSO, uz medijan (min-max) tmax od 24 (4-72) odnosno 24 (6-72) sata. U ljudskoj plazmi, ishodišni spoj osimertinib doprinio je 0,8%, dok su 2 metabolita doprinijela 0,08% odnosno 0,07% ukupnoj radioaktivnosti uz većinu radioaktivnosti kovalentno vezane na proteine u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i za AZ5104 i za AZ7550, na temelju AUC vrijednosti, bila je približno 10% svake od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.

Glavni metabolički put osimertiniba bio je oksidacija i dealkilacija. Najmanje 12 komponenti je zamijećeno u združenim uzorcima urina i stolice u ljudi, gdje je 5 komponenti iznosilo >1% doze, gdje su nepromijenjeni osimertinib, AZ5104 i AZ7660 iznosili približno 1,9, 6,6 odnosno 2,7% doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25) činili 1,5% odnosno 1,9% doze.

Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama, osimertinib je kompetitivni inhibitor CYP3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama u jetri, osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7. Moguća je inhibicija UGT1A1 u crijevu, ali klinički učinak je nepoznat.

Eliminacija

Nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze izlučuje se u fecesu (1,2% u obliku ishodišnog spoja), dok je 14,2% primijenjene doze (0,8% u obliku ishodišnog spoja) pronađeno u urinu do 84. dana prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib čini približno 2% eliminacije, od čega je 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.

Interakcije s transportnim proteinima

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije supstrat OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički relevantnim koncentracijama.

Na temelju in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat P-gp-a i BCRP-a, ali nije vjerojatno da će pri kliničkim dozama doći do klinički relevantnih interakcija. Na temelju in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP-a i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi (n=1367), nisu identificirani klinički značajni odnosi između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) i bolesnikove dobi (raspon:

25 do 91 godinu), spola (65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, Azijate, Japance, Kineze i bolesnike koji nisu bijelci, ali nisu azijskog podrijetla), linije liječenja i pušačkog statusa

(n=34 trenutna pušača, n=419 bivših pušača). Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da je tjelesna težina bila značajna kovarijanta, uz promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne težine od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan tjelesne težine od 61 kg. Uzimajući u obzir ekstreme tjelesne težine, od < 43 kg do > 88 kg, omjeri metabolita AZ5104 bili su u rasponu od 11,8% do 9,6%, dok su za metabolit AZ7550 bili u rasponu od 12,8% do 8,1%. Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je serumski albumin bio značajna kovarijanta, uz očekivanu promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba od < 30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do 46 g/l (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove promjene u

40

izloženosti zbog razlika u tjelesnoj težini ili početnim vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Osimertinib se pretežno eliminira putem jetre. U kliničkom ispitivanju, bolesnici s različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora i s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh A, srednja vrijednost = 5,3, n=7) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednja vrijednost = 8,2, n=5) nisu imali povećanje izloženosti u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n=10) nakon jednokratne doze od 80 mg lijeka TAGRISSO. Omjer geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) AUC i Cmax osimertiniba, bio je 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i 68,4% (49,6; 94,2) i 60,7% (41,6; 88,6) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije; AUC i Cmax metabolita AZ5104 bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3% (45,3; 96,9) u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9% (31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi sa izloženošću u bolesnika sa normalnom funkcijom jetre. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije bilo odnosa između pokazatelja jetrene funkcije (ALT, AST, bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Pokazatelj oštećenja funkcije jetre, serumski albumin, pokazao je da postoji učinak na farmakokinetiku osimertiniba. Provedena klinička ispitivanja isključivala su bolesnike s vrijednostima AST ili ALT

˃ 2,5 x višim od gornje granice normale (GGN), ili ako je uzrok bio podležeća maligna bolesti, > 5,0 x GGN ili s ukupnim bilirubinom >1,5 x GGN. Na temelju farmakokinetičkih analiza u 134 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216 bolesnika s normalnom funkcijom jetre, izloženosti osimertinibu bile su slične. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kliničko ispitivanje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do manje od 30 ml/min, n=7) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći ili jednak

90 ml/min, n=8), nakon primjene jednokratne peroralne doze od 80 mg lijeka Tagrisso, pokazalo je povećanje AUC od 1,85 puta (90% CI; 0,94, 3,64) i povećanje Cmax od 1,19 puta (90% CI: 0,69, 2,07). Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize 593 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 60 do manje od 90 ml/min), 254 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 30 do manje od 60 ml/min), 5 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do manje od 30 ml/min), i 502 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr od

90 ml/min ili više), izloženosti osimertinibu bile su slične. Bolesnici s CLcr manjim ili jednakim 10 ml/min nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Bolesnici s metastazama u mozgu

PET slike nakon primjene mikro doza [11C]osimertiniba u NSCLC bolesnika pozitivnih na mutaciju EGFR-a s metastazama u mozgu (n=4) i zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je omjer koncentracije u mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [11C]osimertinib brzo prošao krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i kod bolesnika i kod zdravih dobrovoljaca.

Glavni nalazi opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa sastojali su se od atrofičnih, upalnih i/ili degenerativnih promjena koje su zahvaćale epitel rožnice (praćeno translucencijom i zamućenjima rožnice u pasa prilikom oftalmološkog pregleda), probavni sustav (uključujući jezik), kožu te reproduktivni sustav mužjaka i ženki uz sekundarne promjene na slezeni. Ove su promjene nastale pri koncentracijama u plazmi nižima od onih nađenih u bolesnika pri primjeni terapijske doze od 80 mg. Promjene koje su nastale nakon mjesec dana doziranja većinom su bile reverzibilne u roku od 1 mjeseca od prekida doziranja, uz iznimku djelomičnog oporavka nekih promjena na rožnici.

41

U 104-tjednom ispitivanju kancerogenosti na štakorima utvrđena je degeneracija vlakana očne leće pri razini izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti AUC-a koji se postiže u ljudi primjenom preporučene kliničke doze od 80 mg jedanput dnevno. Zamućenja leće prvi su put opažena u

52. tjednu tog ispitivanja, a njihova su se incidencija i težina postupno povećavale s duljim trajanjem primjene. Klinički značaj tog nalaza ne može se isključiti.

Osimertinib prolazi kroz netaknutu krvno-moždanu barijeru cynomolgus majmuna (intravenska primjena), štakora i miša (peroralna primjena).

Neklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104) inhibiraju h-ERG kanal te se ne može isključiti učinak na produljenje QTc intervala.

Osimertinib nije uzrokovao genetička oštećenja u in vitro i in vivo analizama. Osimertinib nije pokazao kancerogeni potencijal kad se peroralno primjenjivao transgeničnim (Tg rasH2) miševima tijekom 26 tjedana. U 104-tjednom ispitivanju kancerogenosti na štakorima opažena je povećana incidencija proliferativnih vaskularnih lezija (angiomatozne hiperplazije i hemangioma) u mezenterijskom limfnom čvoru pri razini izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti AUC-a koji se postiže u ljudi primjenom preporučene kliničke doze od 80 mg jedanput dnevno, no nije vjerojatno da je to relevantno za ljude.

Reproduktivna toksičnost

Degenerativne promjene bile su prisutne u testisima štakora i pasa izloženih osimertinibu tijekom razdoblja ≥ 1 mjesec te je prisutno smanjenje plodnosti mužjaka štakora nakon izlaganja osimertinibu tijekom 3 mjeseca. Ovi nalazi zamijećeni su pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Patološke promjene zamijećene u ispitivanih životinja nakon mjesec dana doziranja bile su reverzibilne u štakora; međutim, reverzibilnost ovih lezija u pasa ne može se definitivno odrediti.

Na temelju ispitivanja u životinja, plodnost u ženki može biti smanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, zamijećena je povećana incidencija anestrusa, degeneracija žutog tijela u jajnicima i stanjivanje epitela maternice i vagine u štakora izloženih osimertinibu tijekom razdoblja ≥ 1 mjesec pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Promjene na jajnicima nakon mjesec dana doziranja bile su reverzibilne. U ispitivanju plodnosti u ženki štakora, primjena osimertiniba u dozi od 20 mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od 80 mg) nije imala učinka na estrus ciklus ili na broj ženki koje su ostale skotne, ali je uzrokovala ranu smrt embrija. Ovi nalazi pokazali su se reverzibilnima nakon 1 mjeseca bez doziranja.

U modificiranom ispitivanju embriofetalnog razvoja u štakora, osimertinib je uzrokovao embrioletalnost kada se primjenjivao u gravidnih ženki štakora prije implantacije embrija. Ovi učinci zamijećeni su pri dozama podnošljivima za majku od 20 mg/kg, pri čemu je izloženost bila ekvivalentna izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi od 80 mg dnevno (na temelju ukupne AUC). Izloženost pri dozama od 20 mg/kg i višima tijekom organogeneze uzrokovala je smanjenu tjelesnu težinu fetusa, ali ne i štetne učinke na vanjsku i visceralnu morfologiju fetusa. Kada se osimertinib primjenjivao gravidnim ženkama štakora tijekom gestacije i zatim tijekom rane laktacije, postojala je dokaziva izloženost osimertinibu i njegovim metabolitima u mladunčadi koja sisa uz smanjeno preživljenje i usporen rast mladunčadi (pri dozama od 20 mg/kg i višima).

Jezgra tablete

manitol

mikrokristalična celuloza

42

nisko supstituirana hidroksipropilceluloza natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171) makrogol 3350

talk

željezov oksid, žuti (E 172) željezov oksid, crveni (E 172) željezov oksid, crni (E 172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne mjere čuvanja.

Al/Al perforirani blisteri s jediničnim dozama. Kutije od 30 x 1 tableta (3 blistera).

Al/Al perforirani blisteri s jediničnim dozama. Kutije od 28 x 1 tableta (4 blistera).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

TAGRISSO sadrži djelatnu tvar osimertinib, koja pripada skupini lijekova pod nazivom inhibitori protein kinaze, koji se koriste za liječenje raka. TAGRISSO se koristi u liječenju odraslih osoba s vrstom raka pluća nazvanim „rak pluća nemalih stanica“. Ako se pretragom utvrdi da stanice Vašeg raka imaju određene promjene (mutacije) u genu za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR), Vaš će rak vjerojatno odgovoriti na liječenje lijekom TAGRISSO.

Liječnik Vam može propisati samo TAGRISSO:

· kao poslijeoperacijsku (adjuvantnu) terapiju nakon potpunog odstranjivanja raka ili

· za rak koji se ne može odstraniti (resecirati) kirurškim zahvatom, a koji je odgovorio na liječenje kemoterapijom i zračenjem ili se nakon tog liječenja stabilizirao

ili

· kao prvi lijek za liječenje raka koji se proširio na druge dijelove tijela ili

· u određenim okolnostima ako ste prethodno primali druge inhibitore protein kinaze za liječenje raka.

Liječnik Vam može propisati TAGRISSO u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka, uključujući:

· pemetreksed i kemoterapiju koja sadrži platinu, kao prvi lijek koji ćete primiti za liječenje raka koji se proširio na druge dijelove tijela.

Kad se TAGRISSO primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka, važno je pročitati i uputu o lijeku za te druge lijekove. U slučaju bilo kakvih pitanja o tim lijekovima obratite se svom liječniku.

Kako TAGRISSO djeluje

TAGRISSO djeluje tako da blokira EGFR i može pomoći usporiti ili zaustaviti rast raka pluća. Također može pomoći smanjiti veličinu tumora i spriječiti njegov povratak nakon kirurškog odstranjivanja.

· Ako TAGRISSO primate nakon potpunog odstranjivanja tumora, to znači da je Vaš rak sadržavao oštećenje EGFR gena koje se zove „delecija eksona 19“ ili „supstitucija eksona 21“.

· Ako TAGRISSO primate za rak koji se ne može odstraniti (resecirati) kirurškim zahvatom, a koji je odgovorio na liječenje kemoterapijom i zračenjem ili se nakon tog liječenja stabilizirao, to znači da Vaš rak sadrži oštećenje u genu EGFR koje se zove „delecija eksona 19“ ili „supstitucija eksona 21“.

· Ako je TAGRISSO prvi inhibitor protein kinaze koji primate, to znači da Vaš rak sadrži oštećenje EGFR gena koje se, na primjer, zove „delecija eksona 19“ ili „supstitucija eksona 21“.

· Ako je Vaš rak uznapredovao dok ste se liječili drugim inhibitorom protein kinaze, to znači da on sadrži oštećenje gena koje se zove „T790M“. Moguće je da zbog tog oštećenja drugi inhibitori protein kinaze više ne djeluju.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako djeluje ovaj lijek ili zašto Vam je propisan, upitajte svog liječnika.

Nemojte uzimati TAGRISSO ako:

· ako ste alergični (preosjetljivi) na osimertinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako uzimate gospinu travu (Hypericum perforatum).

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete TAGRISSO.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete TAGRISSO:

· ako ste bolovali od upalne bolesti pluća (stanje poznato kao „intersticijska bolest pluća“)

· ako ste ikada imali probleme sa srcem – Vaš će Vas liječnik možda željeti pomnije pratiti

· ako ste nekada imali problema s očima.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete ovaj lijek.

Odmah obavijestite svog liječnika tijekom uzimanja ovog lijeka ako:

· iznenada imate poteškoće s disanjem, zajedno s kašljem ili vrućicom.

· Vam se koža jako ljušti.

· primijetite brze ili nepravilne otkucaje srca, omaglicu, ošamućenost, nelagodu u prsnom košu, nedostatak zraka i nesvjesticu.

· primijetite suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, bol u oku, crvenilo oka ili promjene vida.

Za više informacija pogledajte „Ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4.

· razvijete trajnu vrućicu, modrice ili lakše krvarenje, pojačan umor, blijedu kožu i infekciju. Pogledajte „Ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4. za više informacija.

Djeca i adolescenti

TAGRISSO nije ispitan u djece i adolescenata. Nemojte ovaj lijek davati djeci i adolescentima mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i TAGRISSO

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje biljne lijekove i lijekove dobivene bez recepta. Razlog tome je što TAGRISSO može utjecati na način djelovanja nekih lijekova. Također, neki lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka TAGRISSO.

Recite svom liječniku prije nego uzmete TAGRISSO ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti djelovanje lijeka TAGRISSO:

· Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital – koriste se za liječenje napadaja.

· Rifabutin ili rifampicin – koriste se za liječenje tuberkuloze (TB).

· Gospina trava (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi za depresiju.

TAGRISSO može utjecati na djelovanje sljedećih lijekova i/ili povećati njihove nuspojave:

· Rosuvastatin – koristi se za snižavanje kolesterola.

· Oralna hormonska kontracepcijska pilula – koristi se za sprečavanje trudnoće.

· Bosentan – koristi se za liječenje visokog tlaka u plućima.

· Efavirenz i etravirin – koriste se za liječenje infekcije HIV-om/AIDS-a.

· Modafinil – koristi se za poremećaje spavanja.

· Dabigatran – koristi se za liječenje krvnih ugrušaka.

· Digoksin – koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca ili drugih srčanih problema.

· Aliskiren – koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka.

Ako uzimate neki od gore navedenih lijekova, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati TAGRISSO. Vaš će liječnik s Vama raspraviti odgovarajuće mogućnosti liječenja.

Trudnoća – informacije za žene

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako postanete trudni tijekom liječenja, odmah recite svom liječniku. Vaš će liječnik s Vama odlučiti trebate li nastaviti uzimati TAGRISSO.

· Ne biste smjeli zatrudnjeti tijekom uzimanja ovog lijeka. Ako možete zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju. Pogledajte dio „Kontracepcija – informacije za žene i muškarce“ niže.

· Ako planirate zatrudnjeti nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka, upitajte svog liječnika za savjet. Razlog tome je što se dio lijeka može zadržati u Vašem tijelu (pogledajte savjete o kontracepciji niže).

Trudnoća – informacije za muškarce

· Ako Vaša partnerica zatrudni dok Vi uzimate ovaj lijek, odmah se obratite svom liječniku.

Kontracepcija – informacije za žene i muškarce Tijekom liječenja morate koristiti učinkovitu kontracepciju.

· TAGRISSO može utjecati na djelovanje oralnih hormonskih kontraceptiva. Raspravite sa svojim liječnikom koje su najprikladnije metode kontracepcije.

· TAGRISSO može prijeći u sjeme. Stoga je važno da i muškarci koriste učinkovitu kontracepciju.

Toga se također morate pridržavati i nakon završetka liječenja lijekom TAGRISSO:

· Žene – nastavite koristiti kontracepciju tijekom 2 mjeseca nakon liječenja.

· Muškarci – nastavite koristiti kontracepciju tijekom 4 mjeseca nakon liječenja.

Dojenje

Nemojte dojiti tijekom uzimanja ovog lijeka. Razlog je što nije poznato postoji li rizik za Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

TAGRISSO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

TAGRISSO sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

· Kad se TAGRISSO primjenjuje samostalno, preporučena doza je jedna tableta od 80 mg svaki dan.

· Kad se primjenjuje zajedno s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu, preporučena doza lijeka TAGRISSO je jedna tableta od 80 mg svaki dan.

· Ako je potrebno, liječnik Vam može smanjiti dozu na jednu tabletu od 40 mg svaki dan.

Kako uzimati lijek

· TAGRISSO se uzima kroz usta. Progutajte tabletu cijelu s vodom. Nemojte drobiti, lomiti niti žvakati tabletu.

· Uzmite TAGRISSO svakog dana u isto vrijeme.

· Ovaj lijek možete uzimati s hranom ili bez nje.

Ako imate problema s gutanjem tablete, možete ju pomiješati s vodom:

· Stavite tabletu u čašu.

· Dodajte 50 ml negazirane vode – nemojte koristiti nikakvu drugu tekućinu.

· Promiješajte vodu dok se tableta ne raspadne u vrlo male dijelove – tableta se neće u potpunosti otopiti.

· Odmah popijte tekućinu.

· Kako biste bili sigurni da ste uzeli sav lijek, temeljito isperite čašu s dodatnih 50 ml vode i to popijte.

Ako uzmete više lijeka TAGRISSO nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka od Vaše uobičajene doze, odmah kontaktirajte svog liječnika ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti TAGRISSO

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite ju čim se sjetite. Međutim, ako je do Vaše sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Uzmite Vašu sljedeću uobičajenu dozu u za nju predviđeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati TAGRISSO

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek – prvo razgovarajte sa svojim liječnikom. Važno je da uzimate ovaj lijek svaki dan, toliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš liječnik.

U slučaju bilo kakvih daljnjih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah recite svom liječniku ako primijetite sljedeće ozbiljne nuspojave (pogledajte i dio 2.):

· Iznenadne poteškoće u disanju, zajedno s kašljem ili vrućicom – to mogu biti znakovi upale pluća (stanja nazvanog „intersticijska bolest pluća“). U većini se slučajeva može liječiti, no u nekim je slučajevima imala smrtni ishod. Ako dobijete ovu nuspojavu, Vaš liječnik će možda htjeti prekinuti liječenje lijekom TAGRISSO. Ova je nuspojava česta: može se javiti u do 1 na 10 osoba.

· Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji se mogu pojaviti u obliku crvenkastih mrlja nalik meti ili okruglih područja često sa središnjim mjehurićima na trupu, ljuštenjem kože, ranicama u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima, a mogu im prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi. Stevens-Johnsonov sindrom rijetka je nuspojava: može se javiti u do 1 na 1000 osoba. Učestalost toksične epidermalne nekrolize ne može se utvrditi jer su svi slučajevi prijavljeni nakon stavljanja lijeka TAGRISSO u promet.

· Promjene električne aktivnosti srca (produljenje QTc intervala), kao što su brzi ili nepravilni otkucaji srca, omaglica, ošamućenost, nelagoda u prsnom košu, nedostatak zraka i nesvjestica. Ova je nuspojava česta: može se javiti u do 1 na 10 osoba.

· Suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, bol u oku, crvenilo oka ili promjene vida. Ova je nuspojava manje česta: može se javiti u do 1 na 100 osoba.

· Poremećaj krvi koji se zove aplastična anemija, kada koštana srž prestane proizvoditi nove krvne stanice – znakovi koji upućuju na ovaj poremećaj krvi mogu uključivati trajnu vrućicu, modrice ili lakše krvarenje, povećani umor i smanjenje vaše sposobnosti da se borite protiv infekcije. Ova nuspojava je rijetka: može se javiti u do 1 na 1000 osoba.

· Stanje u kojem srce ne pumpa dovoljno krvi iz srca u jednom otkucaju kako bi trebalo, što može rezultirati nedostatkom daha, umorom i oticanjem gležnjeva (sugerira na zatajivanje srca ili smanjenu ejekcijsku frakciju lijeve klijetke).

Odmah recite svom liječniku ako primijetite ozbiljne nuspojave navedene iznad.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· Proljev – može se javljati i nestajati tijekom liječenja. Recite svom liječniku ako proljev ne prestaje ili postane jak.

· Koža koja svrbi (pruritus) - Redovito korištenje hidratantne kreme na koži može pomoći.

· Problemi s kožom i noktima – znakovi mogu uključivati bol, svrbež, suhu kožu, osip i crvenilo oko noktiju. Vjerojatnije je da će se javiti na mjestima koja su izložena suncu. Redovito korištenje hidratantne kreme na koži i noktima može pomoći. Recite svom liječniku ako se Vaši problemi s kožom ili noktima pogoršaju.

· Stomatitis – upala sluznice usne šupljine ili stvaranje ranica u ustima.

· Gubitak teka.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· Upala pluća uzrokovana radioterapijom prsnog koša (radijacijski pneumonitis).

· Krvarenje iz nosa (epistaksa).

· Prorjeđivanje kose (alopecija)

· Koprivnjača (urtikarija) – izdignute mrlje praćene svrbežom na bilo kojem dijelu kože, koje mogu biti ružičaste ili crvene i okruglog oblika. Obratite se liječniku ako primijetite ovu nuspojavu.

· Sindrom šaka-stopalo – može uključivati crvenilo, oticanje, trnce ili žarenje uz pucanje kože na dlanovima i/ili tabanima.

· Porast razine tvari u krvi koja se zove kreatinin (proizvodi je tijelo, a uklanjaju bubrezi).

· Porast razine tvari koja se zove kreatin fosfokinaza u krvi (enzim koji se oslobađa u krv u slučaju oštećenja mišića).

· Smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukocita, limfocita ili neutrofila).

· Smanjenje broja trombocita u krvi.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· Lezije u obliku mete, koje su kožna reakcija koja izgleda poput krugova (upućuju na multiformni eritem).

· Upala krvnih žila u koži. Ona može imati izgled modrica ili crvenila kože koje ne blijedi na pritisak.

· Upala mišića koja može dovesti do mišićne boli ili slabosti.

· Sivo ili tamnije obojena koža (hiperpigmentacija).

Sljedeće su nuspojave prijavljene u kliničkom ispitivanju u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· Proljev – može se javljati i nestajati tijekom liječenja. Recite svom liječniku ako proljev ne prestaje ili postane jak.

· Problemi s kožom i noktima – znakovi mogu uključivati bol, svrbež, suhu kožu, osip i crvenilo oko noktiju. Vjerojatnije je da će se javiti na mjestima koja su izložena suncu. Redovito korištenje hidratantne kreme na koži i noktima može pomoći. Recite svom liječniku ako Vam se problemi s kožom ili noktima pogoršaju.

· Stomatitis – upala sluznice usne šupljine ili stvaranje ranica u ustima.

· Gubitak teka.

· Smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukocita, limfocita ili neutrofila).

· Smanjenje broja trombocita u krvi.

· Porast razine tvari koja se zove kreatinin u krvi (kojeg proizvodi Vaše tijelo, a uklanjaju ga bubrezi).

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· Krvarenje iz nosa (epistaksa).

· Koža koja svrbi (pruritus) - Redovito korištenje hidratantne kreme na koži može pomoći.

· Prorjeđivanje kose (alopecija).

· Lezije u obliku mete, koje su kožna reakcija koja izgleda poput krugova (upućuju na multiformni eritem).

· Koprivnjača (urtikarija) – izdignute mrlje praćene svrbežom na bilo kojem dijelu kože, koje mogu biti ružičaste ili crvene i okruglog oblika. Obratite se liječniku ako primijetite ovu nuspojavu.

· Sivo ili tamnije obojena koža (hiperpigmentacija).

· Sindrom šaka-stopalo – može uključivati crvenilo, oticanje, trnce ili žarenje uz pucanje kože na dlanovima i/ili tabanima.

· Porast razine tvari koja se zove kreatin fosfokinaza u krvi (enzim koji se oslobađa u krv u slučaju oštećenja mišića).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na foliji blistera i kutiji iza oznake „EXP“ ili „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nemojte koristiti pakiranje koje je oštećeno ili pokazuje znakove neovlaštenog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što TAGRISSO sadrži

· Djelatna tvar je osimertinib (u obliku osimertinibmesilata). Jedna filmom obložena tableta od 40 mg sadrži 40 mg osimertiniba. Jedna filmom obložena tableta od 80 mg sadrži 80 mg osimertiniba.

· Ostali sastojci su manitol, mikrokristalična celuloza, nisko supstituirana hidroksipropilceluloza, natrijev stearilfumarat, poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid, makrogol 3350, talk, žuti željezov oksid, crveni željezov oksid, crni željezov oksid (pogledajte dio 2. „TAGRISSO sadrži natrij“).

Kako TAGRISSO izgleda i sadržaj pakiranja

TAGRISSO 40 mg su okrugle, bikonveksne, bež filmom obložene tablete s oznakom „AZ” i „40” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

TAGRISSO 80 mg su ovalne, bikonveksne, bež filmom obložene tablete s oznakom „AZ” i „80” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

TAGRISSO je dostupan u blisterima koji sadrže 30 x 1 filmom obloženih tableta, pakiranih u kutije koje sadrže 3 blistera koji imaju po 10 tableta.

TAGRISSO je dostupan u blisterima koji sadrže 28 x 1 filmom obloženih tableta, pakiranih u kutije koje sadrže 4 blistera koji imaju po 7 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švedska

Proizvođač AstraZeneca AB Gärtunavägen

SE-152 57 Södertälje Švedska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Bъlgariя

AstraZeneka Bъlgariя EOOD Tel.: +359 24455000

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH

Tel: +49 40 80 90 34100

Eesti AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV

Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.