Tadalafil AOP 20 mg filmom obložene tablete

Tadalafil AOP je indicirana u odraslih bolesnika za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji SZO-a, u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti (vidjeti dio 5.1).

Dokazana je djelotvornost u idiopatskoj plućnoj arterijskoj hipertenziji (IPAH) kao i u plućnoj arterijskoj hipertenziji povezanoj s kolagenozom krvnih ţila.

Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a. Doziranje Preporučena doza je 40 mg (2 x 20 mg) jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 20 mg jedanput na dan. Doza se moţe povećati na 40 mg jedanput na dan ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primjena tadalafila se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Na temelju ograničenog kliničkog iskustva s primjenom jedne doze od 10 mg u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B), moţe se razmotriti početna doza od 20 mg jedanput na dan. Ako se propisuje tadalafil, liječnik koji ga propisuje mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika. Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C)

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tadalafil AOP u pedijatrijskoj populaciji još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Tadalafil AOP je namijenjena za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutni infarkt miokarda u prethodnih 90 dana.

Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg).

- U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova oksida/cGMP-a. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).

Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer moţe dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION, engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy), bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularni poremećaji

U klinička ispitivanja PAH-a nisu bile uključene sljedeće skupine bolesnika s bolestima srca i krvnih ţila:

- bolesnici s klinički značajnom bolešću aortnog i mitralnog zaliska - bolesnici s konstrikcijom perikarda

- bolesnici s restriktivnom ili kongestivnom kardiomiopatijom - bolesnici sa značajnom disfunkcijom lijeve klijetke

- bolesnici sa ţivotno ugroţavajućim aritmijama

- bolesnici sa simptomatskom bolešću koronarnih arterija - bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom.

Budući da ne postoje klinički podaci o sigurnosti tadalafila u tih bolesnika, primjena tadalafila se ne preporučuje.

Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularni status bolesnika s okluzivnom bolešću plućnih vena (OBPV). S obzirom da ne postoje klinički podaci o primjeni tadalafila u bolesnika s okluzivnom bolešću vena, ne preporučuje se primjena tadalafila u takvih bolesnika. Pojave li se kod primjene tadalafila znakovi plućnog edema, treba uzeti u obzir mogućnost pridruţenog OBPV-a.

Tadalafil ima sistemske vazodilatacijske učinke koji mogu rezultirati prolaznim sniţenjem krvnog tlaka. Liječnici moraju paţljivo razmotriti hoće li ti vazodilatacijski učinci nepovoljno djelovati na bolesnike s određenim komorbiditetima, kao što su teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke, dehidracija, autonomna hipotenzija ili hipotenzija u mirovanju.

U bolesnika koji uzimaju blokatore alfa1-receptora istodobna primjena tadalafila moţe u nekim slučajevima dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Stoga se ne preporučuje istodobna

Vid

Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida, uključujući centralnu seroznu korioretinopatiju (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), te i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Većina slučajeva centralne serozne korioretinopatije spontano se povukla nakon prekida primjene tadalafila. Što se tiče nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve bolesnike izloţene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, narušene oštrine vida i/ili distorzije vida prestanu uzimati lijek Tadalafil AOP i odmah se obrate liječniku (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mreţnice, uključujući retinitis pigmentosa, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te se primjena ovog lijeka u tih bolesnika ne preporučuje.

Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha

Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija, prethodan gubitak sluha u anamnezi i s njime povezani poremećaji vezivnog tkiva), bolesnicima treba savjetovati da odmah zatraţe medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.

Oštećenje bubrega i jetre

Zbog povećane izloţenosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga primjena tadalafila ne preporučuje.

Prijapizam i anatomska deformacija penisa

U muškaraca liječenih inhibitorima PDE5 prijavljeni su slučajevi prijapizma. Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od četiri sata ili dulje treba uputiti da odmah potraţe liječničku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne liječi odmah, moţe doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.

Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).

Primjena s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4

Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika na kroničnoj terapiji snaţnim induktorima izoenzima CYP3A4, poput rifampicina, (vidjeti dio 4.5).

Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno uzimaju snaţne inhibitore CYP3A4, poput ketokonazola ili ritonavira, (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi za liječenje erekcijske disfunkcije

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost istovremene primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erekcijsku disfunkciju. Bolesnicima treba napomenuti da ne uzimaju lijek Tadalafil AOP s tim lijekovima.

Prostaciklin i njegovi analozi

Djelotvornost i sigurnost istodobne primjene tadalafila i prostaciklina ili njegovih analoga nije ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.

Bosentan

Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Laktoza

Tadalafil AOP sadrţi laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Učinci drugih lijekova na tadalafil

Inhibitori citokroma P450

Azolni antimikotici (npr. ketokonazol)

Ketokonazol (u dozi od 200 mg na dan) je povećao izloţenost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 10 mg dvostruko, a Cmax za 15%, u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg na dan) je povećao izloţenost (AUC) tadalafilu nakon jedne doze od 20 mg četverostruko, a Cmax za 22%.

Inhibitori proteaze (npr. ritonavir)

Ritonavir (200 mg dvaput na dan), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, je dvostruko povećao izloţenost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze (20 mg), bez promjena Cmax. Ritonavir (500 mg ili 600 mg dvaput na dan) je povećao izloţenost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze za 32%, a smanjio Cmax za 30%.

Induktori citokroma P450

Antagonisti receptora endotelina-1 (npr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvaput na dan), supstrat CYP2C9 i CYP3A4 i umjeren induktor CYP3A4, CYP2C9, a moţda i CYP2C19, je nakon istodobne primjene višestrukih doza smanjio sistemsku izloţenost tadalafilu (40 mg jedanput na dan) za 42%, a Cmax za 27%. Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Tadalafil nije utjecao na izloţenost (AUC i Cmax) bosentanu ili njegovim metabolitima.

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost kombinacija tadalafila i drugih antagonista receptora endotelina-1.

Antibiotici (npr. rifampicin)

Induktor izoenzima CYP3A4 rifampicin (600 mg na dan) smanjio je AUC tadalafila za 88%, a Cmax za 46% u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila (10 mg).

Učinci tadalafila na druge lijekove

Nitrati

U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Ova je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3).

Antihipertenzivi (uključujući i blokatore kalcijevih kanala)

Istodobna primjena doksazosina (4 i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog alfa-blokatora na sniţenje krvnog tlaka. Ovaj učinak traje najmanje 12 sati, a moţe izazvati simptome, uključujući sinkopu. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

6052312141754U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu

60523129817100

zabiljeţeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima ispitivao se potencijal tadalafila (10 i 20 mg) da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenzivnih lijekova, bilo u monoterapiji ili u sklopu kombinirane terapije. U bolesnika koji su uzimali više antihipertenziva, a hipertenzija im nije bila dobro kontrolirana, opaţeno je veće sniţenje krvnog tlaka nego u bolesnika s dobro kontroliranim krvnim tlakom, u kojih je sniţenje bilo minimalno i podjednako onom u zdravih ispitanika. U bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima, tadalafil u dozi od 20 mg moţe izazvati sniţenje krvnog tlaka, koje je (s izuzetkom doksazosina - vidjeti prethodni odlomak) u pravilu malo i nije vjerojatno da će biti klinički značajno.

Riocigvat

Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniţenje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Alkohol

Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola. Nadalje, nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opaţene promjene u koncentracijama tadalafila. Tadalafil

(20 mg) nije povećao prosječno sniţenje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili pribliţno 180 ml 40%-tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne teţine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabiljeţene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.

Supstrati izoenzima CYP1A2 (npr. teofilin)

Nije bilo farmakokinetičkih interakcija kada se tadalafil 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo (3,5 otkucaja u minuti) ubrzanje srčanog ritma.

Supstrati izoenzima CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloţenost (AUC) S-varfarinu ni R-varfarinu (supstrat CYP2C9), niti je utjecao na varfarinom izazvane promjene protrombinskog vremena.

Acetilsalicilatna kiselina

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.

Supstrati P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg jedanput na dan) nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku digoksina.

Oralni kontraceptivi

U stanju dinamičke ravnoteţe tadalafil (40 mg jedanput na dan) je povećao izloţenost etinilestradiolu (AUC) za 26%, a Cmax za 70% u odnosu na primjenu oralnog kontraceptiva s placebom. Nije zabiljeţen statistički značajan utjecaj tadalafila na levonorgestrel, što upućuje na to da je učinak na etinilestradiol posljedica tadalafilom uzrokovane inhibicije sulfatacije u crijevima. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.

Terbutalin

Sličan porast AUC-a i Cmax zabiljeţen za etinilestradiol moţe se očekivati i kod peroralne primjene terbutalina, vjerojatno zbog inhibicije sulfatacije u crijevima tadalafilom. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su ograničeni. Istraţivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza poţeljno je izbjegavati primjenu tadalafila u trudnoći.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz istraţivanja na ţivotinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeku. Ne moţe se isključiti rizik za dojenče. TADALAFIL AOP se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U pasa su primijećeni učinci koji bi mogli ukazivati na poremećaj plodnosti. Dva kasnija klinička ispitivanja pokazuju da pojava tog učinka nije vjerojatna u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećena smanjena koncentracija sperme (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Tadalafil AOP zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na lijek TADALAFIL AOP prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave, koje su se javile u ≥ 10% bolesnika u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg, bile su glavobolja, mučnina, bol u leđima, dispepsija, crvenilo praćeno osjećajem uţarenosti ili vrućine, mialgija, nazofaringitis i bol u udovima. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci o nuspojavama u bolesnika starijih od 75 godina su ograničeni.

U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka tadalafil u liječenju PAH-a ukupno su 323 bolesnika liječena lijekom tadalafil u dozama od 2,5 mg do 40 mg jedanput na dan, dok su 82 bolesnika primala placebo. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna je učestalost prekida liječenja zbog nuspojava bila niska (tadalafil 11%, placebo 16%). Tri stotine i pedeset sedam (357) bolesnika koji su završili pivotalno ispitivanje uključeno je u dugoročni produţetak ispitivanja.

Ispitivane su doze od 20 mg i 40 mg jedanput na dan.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici navedene nuspojave prijavljene tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s PAH-om liječenih tadalafilom. U tablicu su uključene i neke nuspojave koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja u promet tadalafila za liječenje muške erektilne disfunkcije. Tim je događajima ili dodijeljena kategorija učestalosti "nepoznato", jer se učestalost u bolesnika s PAH-om ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka, ili im je dodijeljena kategorija učestalosti na temelju podataka iz pivotalnog, placebom kontroliranog ispitivanja lijeka tadalafil.

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

60523129817100

(1) Događaji koji nisu prijavljeni u ispitivanjima u svrhu registracije lijeka i učestalost im se ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka. Nuspojave su uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije.

(2) U većine bolesnika u kojih su prijavljeni ovi događaji već su postojali kardiovaskularni faktori rizika.

(3) Obuhvaća MedDRA termine: nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i nelagoda u ţelucu.

(4) Klinički izraz koji nije iz MedDRA terminologije, a obuhvaća izvješća o neuobičajenom/prekomjernom menstrualnom krvarenju kao što su menoragija, metroragija, menometroragija ili vaginalno krvarenje.

(5) Ove su nuspojave uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije, a dodatno se procjena učestalosti temelji na samo jednom ili dva bolesnika koji su dobili tu nuspojavu u pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka TADALAFIL AOP.

(6) Najčešće prijavljena nuspojava bila je glavobolja. Glavobolja se moţe pojaviti na početku liječenja, a vremenom se smanjuje čak i ako se liječenje nastavi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098322594900988482614Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaţenima pri manjim dozama.

U slučaju predoziranja, treba po potrebi primijeniti standardne suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav, lijekovi koji se primjenjuju kod

erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.

Mehanizam djelovanja

Tadalafil je snaţan i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), enzima odgovornog za razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Plućna arterijska hipertenzija povezana je s poremećajem otpuštanja dušikova oksida iz krvoţilnog endotela i posljedičnim sniţenjem koncentracija cGMP-a u glatkom mišičju plućnih krvnih ţila. PDE5 je prevladavajuća fosfodiesteraza u plućnom krvoţilju. Inhibicija PDE5 tadalafilom povećava koncentracije cGMP-a, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih stanica krvnih ţila u plućima i vazodilatacije plućnog krvoţilja.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja in vitro su pokazala da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišičju šupljikavog tijela, glatkom mišičju krvnih ţila i unutarnjih organa, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snaţnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim ţilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim ţilama. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 vaţna je stoga što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snaţnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u mreţnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE7 do PDE10.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 405 bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Dopuštena osnovna terapija obuhvaćala je bosentan (stabilna doza odrţavanja do 125 mg dvaput na dan) te kroničnu primjenu antikoagulansa, digoksina, diuretika i kisika. Više od polovice (53,3%) bolesnika u ispitivanju istodobno je primalo bosentan.

Bolesnici su randomizirani u jednu od pet terapijskih skupina (tadalafil u dozi od 2,5 mg, 10 mg,

20 mg ili 40 mg, odnosno placebo). Bolesnici su imali najmanje 12 godina i dijagnozu PAH-a koji je mogao biti idiopatski, povezan s kolagenskom bolešću, povezan s uporabom anoreksika, povezan s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), povezan s defektom atrijskog septuma ili povezan s kirurškim popravkom, koji je postojao najmanje godinu dana, prirođenog sustavno-plućnog spoja (npr. defekta ventrikulskog septuma, otvorenog arterijskog kanala). Prosječna dob svih bolesnika bila je 54 godine (raspon od 14 do 90 godina), a većina je bolesnika bila bijele rase (80,5%) i ţenskog spola (78,3%). Etiologija plućne arterijske hipertenzije (PAH) preteţno je bila idiopatska (61,0%) ili povezana s kolagenozom krvnih ţila (23,5%). Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog

stupnja III (65,2%) ili II (32,1%) prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO). Srednja vrijednost udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) na početku ispitivanja bila je 343,6 metara.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (6MWD) u 16. tjednu. Samo je uz primjenu tadalafila u dozi od 40 mg postignuta protokolom definirana razina značajnosti, pri čemu je medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio 26 metara (p = 0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 33 metra, 95% CI: 15,2; 50,3). Povećanje prijeđene udaljenosti bilo je primjetno nakon 8 tjedana liječenja. Značajno poboljšanje (p <0,01) 6MWD-a dokazano je u 12. tjednu, kada su bolesnici zamoljeni da odgode uzimanje ispitivanog lijeka kako bi test odraţavao najniţe koncentracije djelatne tvari. Rezultati su uglavnom bili dosljedni u podskupinama prema dobi, spolu, etiologiji PAH-a te funkcionalnom stupnju prema SZO-u i 6MWD-u na početku ispitivanja. Medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio je 17 metara (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 23 metra, 95% CI: -2,4; 47,8) u onih bolesnika koji su primali tadalafil u dozi od 40 mg kao dodatak istodobno primijenjenom

605231294309H A L bosentanu (n = 39), a 39 metara (p < 0,01, 95% CI: 13,0; 66,0; prethodno definirana Hodges- M E D

Lehmanova metoda) (prosječno 44 metara, 95% CI: 19,7; 69,0) u onih bolesnika koji su primali samo tadalafil u dozi od 40 mg (n = 37).

Udio bolesnika kojima se do 16. tjedna poboljšao funkcionalni stupanj prema SZO-u bio je podjednak u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg i skupini koja je primala placebo (23% u odnosu na 21%). Incidencija kliničkog pogoršanja do 16. tjedna bila je manja u bolesnika liječenih tadalafilom u dozi od 40 mg (5%; 4 od 79 bolesnika) nego u bolesnika koji su primali placebo (16%; 13 od

82 bolesnika). Promjene rezultata na ljestvici zaduhe po Borgu bile su i kod primjene placeba i kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg male te nisu bile značajne.

Osim toga, u odnosu na placebo su kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg uočena poboljšanja u sljedećim domenama upitnika SF-36: fizičkom funkcioniranju, ograničenju zbog fizičkih tegoba, tjelesnim bolovima, općem zdravlju, vitalnosti i socijalnom funkcioniranju. Nisu zabiljeţena poboljšanja u domenama upitnika SF-36: ograničenje zbog emocionalnih tegoba i psihičko zdravlje. Poboljšanja kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg u odnosu na placebo uočena su i u američkim i britanskim rezultatima upitnika EuroQol (EQ-5D), koji obuhvaća komponente mobilnosti, brige o sebi, uobičajenih aktivnosti, boli/nelagode, tjeskobe/depresije, te na vizualno analognoj skali (VAS).

Kardiopulmonalna hemodinamika ispitana je u 93 bolesnika. Tadalafil u dozi od 40 mg je povećao minutni volumen srca (0,6 l/min) te snizio plućni arterijski tlak (-4,3 mmHg) i plućni krvoţilni otpor (-209 dyn.s/cm5) u odnosu na početne vrijednosti (p < 0,05). Međutim, post hoc analize pokazale su da se promjene od početnih vrijednosti parametara kardiopulmonalne hemodinamike u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 40 mg nisu značajno razlikovale u odnosu na placebo.

Dugotrajno liječenje

357 bolesnika iz placebom kontroliranog ispitivanja uključeno je u dugoročno produljenje ispitivanja. Od tih je bolesnika njih 311 liječeno tadalafilom najmanje 6 mjeseci, a 293 godinu dana (medijan izloţenosti 365 dana; raspon od 2 do 415 dana). Za bolesnike za koje postoje podaci, preţivljenje nakon godinu dana iznosi 96,4%. Osim toga, u bolesnika liječenih tadalafilom godinu dana 6-minutna hodna pruga i funkcionalni status prema SZO-u bili su stabilni.

Tadalafil primijenjen u dozi od 20 mg u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u leţećem poloţaju (prosječno maksimalno sniţenje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem poloţaju (prosječno maksimalno sniţenje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene brzine otkucaja srca.

U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi nije otkriven poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena). Ovaj je nalaz u skladu s niskim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. U svim su kliničkim ispitivanjima izvješća o promjenama u raspoznavanju boja bila rijetka (< 0,1%).

Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno 6-mjesečno ispitivanje) i 20 mg (jedno 6-mjesečno i jedno 9-mjesečno ispitivanje) na spermatogenezu. U dva od tih ispitivanja opaţeno je smanjenje broja i koncentracije spermatozoida povezano s liječenjem tadalafilom, ali nije vjerojatno da bi ono bilo klinički značajno. Ovi učinci nisu bili povezani s promjenama drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i FSH.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s DMD-om u dobi od 7 do 14 godina koji su istodobno primali terapiju kortikosteroidima. Ispitivanje je

605231281548H A L obuhvaćalo 48-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja u kojem su bolesnici randomizirani za M E D

60523129817100

svakodnevno primanje tadalafila u dozi od 0,3 mg/kg, tadalafila u dozi od 0,6 mg/kg ili placeba. Tadalafil nije pokazao djelotvornost u usporavanju opadanja pokretljivosti, što se mjerilo primarnom mjerom ishoda –udaljenošću prijeđenom za 6 minuta hodanja (6MWD): srednja promjena 6MWD rezultata u 48. tjednu izračunata metodom najmanjih kvadrata iznosila je -51,0 metar (m) u skupini koja je primala placebo, u usporedbi s -64,7 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,3 mg/kg (p = 0,307) odnosno -59,1 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,6 mg/kg (p = 0,538). Nadalje, nije bilo dokaza djelotvornosti ni u jednoj od sekundarnih analiza provedenih u ovom ispitivanju. Sveukupni rezultati za sigurnost iz ovog ispitivanja u načelu su bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tadalafila, uz nuspojave očekivane u pedijatrijskoj populaciji s DMD-om koja prima kortikosteroide.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sa tadalafilom u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a prosječna maksimalna opaţena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiţe 4 sata (medijan) nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloţivost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.

Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafila, tako da se tadalafil moţe uzimati s hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (jedna doze od 10 mg ujutro ili navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Prosječan volumen distribucije iznosi pribliţno 77 l u stanju dinamičke ravnoteţe, što pokazuje da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94% tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubreţne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.

Manje od 0,0005% primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika.

Biotransformacija

Tadalafil se preteţno metabolizira pomoću izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkuliraciji je metilkatehol-glukuronid. Taj metabolit ima najmanje 13 000 puta slabije djelovanje na PDE5 nego tadalafil. Stoga se ne očekuje se da će u opaţenim koncentracijama biti klinički aktivan.

Eliminacija

Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 3,4 l/h u stanju dinamičke ravnoteţe, a prosječan terminalni poluvijek u zdravih je ispitanika 16 sati. Tadalafil se preteţno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (pribliţno 61% doze) te u manjoj mjeri mokraćom (pribliţno 36% doze).

Linearnost/nelinearnost

U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloţenost tadalafilu (AUC) u zdravih ispitanika raste proporcionalno dozi. Između 20 mg do 40 mg opaţa se povećanje izloţenosti koje je manje od proporcionalnog. Kod primjene tadalafila u dozama od 20 mg i 40 mg jedanput na dan koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se u roku od 5 dana, a izloţenost je oko 1,5 puta veća nego nakon primjene jedne doze.

Populacijska farmakokinetika

U bolesnika s plućnom hipertenzijom koji istodobno nisu primali bosentan prosječna izloţenost tadalafilu u stanju dinamičke ravnoteţe nakon doze od 40 mg bila je 26% veća nego u zdravih dobrovoljaca. Nije bilo klinički značajnih razlika u Cmax u odnosu na zdrave dobrovoljce. Rezultati ukazuju na to da bolesnici s plućnom hipertenzijom imaju slabiji klirens tadalafila u odnosu na zdrave

dobrovoljce.

60523129817100

Posebne populacije

Starije osobe

Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene doze od 10 mg, što je rezultiralo 25% većom izloţenošću (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagodbu doze.

Insuficijencija bubrega

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg), izloţenost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrega i u ispitanika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41% veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.

Zbog povećane izloţenosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Nakon primjene doze od 10 mg, izloţenost tadalafilu (AUC) u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) usporediva je s izloţenošću u zdravih ispitanika. Liječnik koji propisuje tadalafil mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika. Nema podataka o primjeni tadalafila u dozama većim od 10 mg u bolesnika s oštećenjem jetre.

Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga u tih bolesnika primjena tadalafila ne preporučuje.

Bolesnici sa šećernom bolešću

U bolesnika sa šećernom bolešću je izloţenost tadalafilu (AUC) nakon doze od 10 mg bila oko 19% manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloţenosti ne zahtijeva prilagodbu doze.

Rasa

U farmakokinetička su ispitivanja uključeni ispitanici i bolesnici iz različitih etničkih skupina i nisu utvrđene razlike u uobičajenoj izloţenosti tadalafilu. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

Nisu zabiljeţene klinički značajne razlike u izloţenosti između zdravih ţenskih i muških ispitanika nakon primjene jedne i višekratnih doza tadalafila. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Nije bilo znakova teratogenosti, embriotoksičnosti ni fetotoksičnosti u štakora i miševa koji su primili do 1000 mg/kg na dan tadalafila. U istraţivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza pri kojoj nisu opaţeni učinci bila je 30 mg/kg na dan. U skotnih je štakorica pri toj dozi AUC izračunate slobodne djelatne tvari bio pribliţno 18 puta veći od AUC-a u ljudi pri dozi od 20 mg.

Plodnost u muţjaka i ţenki štakora nije bila umanjena. U pasa koji su tijekom 6 do 12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg na dan (što je rezultiralo najmanje trostruko većom izloţenošću [raspon 3,7-18,6 puta] od one u ljudi kod primjene jedne doze od 20 mg) i većima, zabiljeţena je regresija epitela sjemenovodnih kanalića, što je u nekih pasa dovelo do smanjene spermatogeneze. Vidjeti i dio 5.1.

Jezgra tablete laktoza

karmelozanatrij , umreţena natrijev laurilsulfat hidroksipropilceluloza polisorbat 80

magnezijev stearat

Film ovojnica hipromeloza (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin

talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC/Aluminij blisteri u kutijama sa 28 i 56 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tadalafil AOP sadrži djelatnu tvar tadalafil.

Tadalafil AOP je lijek za liječenje plućne arterijske hipertenzije u odraslih.

Pripada skupini lijekova koji se zovu inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), a djeluju tako što pomažu opustiti krvne žile u plućima te se time poboljšava dotok krvi u pluća. Rezultat toga je poboljšanje sposobnosti za obavljanje fizičke aktivnosti.

Nemojte uzimati lijek Tadalafil AOP:

- ako ste alergični na tadalafil ili neki drugi sastojak (vidjeti dio 6.)

- ako uzimate bilo koji oblik nitrata, npr. amil nitrit, koji se koristi za ublažavanje boli u prsnom košu. Pokazalo se da Tadalafil AOP pojačava učinke tih lijekova. Ako uzimate bilo koji oblik nitrata, ili niste sigurni, obavijestite svog liječnika.

- ako ste ikada doživjeli gubitak vida - stanje koje se opisuje kao "očni udar" (nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (NAION, engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy))

- ako ste u posljednja 3 mjeseca imali srčani udar - ako imate nizak krvni tlak

- ako uzimate riocigvat. Taj se lijek koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (tj. L M E D

povišenog krvnog tlaka u plućima) i kronične tromboembolijske plućne hipertenzije (tj. povišenog krvnog tlaka u plućima koji je posljedica krvnih ugrušaka). Pokazalo se da inhibitori PDE5, kao što je Tadalafil AOP, pojačavaju učinak toga lijeka na sniženje krvnog tlaka. Ako uzimate riocigvat ili niste sigurni, obavijestite svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Tadalafil AOP. Prije uzimanja tableta, obavijestite svog liječnika ako imate:

- bilo kakvih srčanih tegoba osim plućne hipertenzije

- tegoba s krvnim tlakom

- neku nasljednu bolest oka

- poremećaj crvenih krvnih stanica (anemiju srpastih stanica) - rak koštane srži (multipli mijelom)

- rak krvnih stanica (leukemiju)

- neku deformaciju penisa ili neželjenu ili dugotrajnu erekciju koja ne prolazi dulje od 4 sata - ozbiljne tegobe s jetrom

- ozbiljne tegobe s bubrezima.

Ako tijekom uzimanja tadalafila osjetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida ili Vam vid postane iskrivljen ili zamagljen, odmah se javite svom liječniku.

U nekih bolesnika koji su uzimali tadalafil primijećeno je slabljenje ili iznenadan gubitak sluha. Iako nije poznato je li taj dogaĎaj izravno povezan s tadalafilom, ako primijetite slabljenje ili iznenadan gubitak sluha, odmah se javite svom liječniku.

Djeca i adolescenti

Tadalafil AOP nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Tadalafil AOP

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

NEMOJTE uzimati ove tablete ako već uzimate nitrate.

Tadalafil AOP može utjecati na neke lijekove ili oni mogu utjecati na djelovanje lijeka Tadalafil AOP. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako već uzimate:

- bosentan (drugi lijek za liječenje plućne arterijske hipertenzije) - nitrate (za ublažavanje boli u prsnom košu)

- alfa-blokatore koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka ili tegoba s prostatom - riocigvat

- rifampicin (za liječenje bakterijskih infekcija)

- tablete ketokonazola (za liječenje gljivičnih infekcija) - ritonavir (za liječenje HIV infekcije)

- tablete za erekcijsku disfunkciju (inhibitore PDE5).

Tadalafil AOP s alkoholom

Konzumiranje alkohola može privremeno sniziti krvni tlak. Ako ste uzeli ili planirate uzeti lijek Tadalafil AOP, izbjegavajte prekomjernu konzumaciju alkohola (više od 5 jedinica alkohola), jer to

može povećati rizik od omaglice pri ustajanju.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Nemojte uzimati lijek Tadalafil AOP u trudnoći, osim ako je to nužno potrebno i ako ste o tome razgovarali sa svojim liječnikom.

Nemojte dojiti dok uzimate ove tablete jer nije poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko. Dok ste trudni ili dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Kada je ovaj lijek davan psima, utvrĎeno je smanjeno stvaranje sperme u testisima. Smanjenje količine sperme primijećeno je i u nekih muškaraca. Nije vjerojatno da bi ti učinci mogli dovesti do smanjene plodnosti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Prijavljena je omaglica. Prije vožnje ili rukovanja bilo kakvim strojem dobro provjerite kako reagirate na lijekove.

Tadalafil AOP sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tadalafil AOP je dostupan u obliku tablete od 20 mg. Uobičajena doza je dvije tablete od 20 mg jedanput na dan. Obje tablete morate uzeti u isto vrijeme, jednu za drugom. Ako imate blage ili umjerene tegobe s jetrom ili bubrezima, liječnik će Vam možda savjetovati da uzmete samo jednu tabletu od 20 mg na dan.

Tablete progutajte cijele s vodom. Tablete možete uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više Tadalafil AOP tableta nego što ste trebali

Ako ste Vi ili netko drugi uzeli više tableta nego što ste trebali, odmah obavijestite svog liječnika ili se javite u bolnicu i sa sobom ponesite lijek ili pakiranje lijeka. Može se pojaviti bilo koja od nuspojava opisanih u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Tadalafil AOP

Uzmite dozu čim se sjetite, pod uvjetom da je to unutar 8 sati od kada ste trebali uzeti dozu. NEMOJTE uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Tadalafil AOP

Nemojte prestati uzimati tablete, osim ako Vam liječnik nije savjetovao drugačije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili L M E D

ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Ovi učinci su obično blagi do umjereni.

Ako primijetite neku od sljedećih nuspojava, prestanite uzimati lijek i odmah zatražite liječničku pomoć:

- alergijske reakcije, uključujući kožne osipe (često)

- bol u prsnom košu – nemojte uzimati nitrate nego odmah zatražite liječničku pomoć (često) - prijapizam, dugotrajna te moguće i bolna erekcija nakon uzimanja lijeka Tadalafil AOP (manje često). Ako imate takvu erekciju koja traje neprekidno dulje od 4 sata, odmah se

obratite liječniku.

- iznenadan gubitak vida (rijetko prijavljeno), iskrivljen, zamućen ili zamagljen središnji vid ili iznenadno smanjenje vida (nepoznata učestalost).

Sljedeće nuspojave prijavljene su vrlo često u bolesnika koji uzimaju lijek Tadalafil AOP (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): glavobolja, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, kongestija sinusa i nosa (začepljenost nosa), mučnina, probavne smetnje (uključujući bolove ili nelagodu u trbuhu), bolovi u mišićima, bol u leĎima i bol u udovima (uključujući i nelagodu u udovima).

Prijavljene su i druge nuspojave:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- zamagljen vid, nizak krvni tlak, krvarenje iz nosa, povraćanje, pojačano ili neuobičajeno krvarenje iz maternice, oticanje lica, refluks kiseline, migrena, nepravilno kucanje srca i nesvjestica.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- napadaji, prolazan gubitak pamćenja, koprivnjača, prekomjerno znojenje, krvarenje iz penisa, prisutnost krvi u spermi i/ili mokraći, visok krvni tlak, brzo kucanje srca, iznenadna srčana smrt i zvonjava u ušima.

Inhibitori PDE5 se koriste i za liječenje erektilne disfunkcije u muškaraca. Neke su nuspojave prijavljene rijetko:

- djelomično, privremeno ili trajno smanjenje ili gubitak vida na jednom ili oba oka i ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica ili grla. Prijavljeno je i iznenadno smanjenje ili gubitak sluha.

Neke su nuspojave prijavljene u muškaraca koji su uzimali tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije. Ti dogaĎaji nisu zabilježeni u kliničkim ispitivanjima za plućnu arterijsku hipertenziju te im je stoga učestalost nepoznata:

- oticanje kapaka, bol u oku, crvene oči, srčani udar i moždani udar (nepoznata učestalost).

- iskrivljen, zamućen ili zamagljen središnji vid ili iznenadno smanjenje vida (nepoznata učestalost).

Većina muškaraca, ali ne i svi oni u kojih su prijavljeni ubrzano kucanje srca, nepravilno kucanje

srca, srčani udar, moždani udar i iznenadna srčana smrt imala je poznate srčane tegobe prije L M E D

uzimanja tadalafila. Nije moguće utvrditi jesu li ti dogaĎaji bili izravno povezani s tadalafilom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „Rok valjanosti“ ili oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tadalafil AOP sadrži

Djelatna tvar je tadalafil. Jedna tableta sadrži 20 mg tadalafila.

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete laktoza

umrežena karmelozanatrij natrijev laurilsulfat hidroksipropilceluloza polisorbat 80

magnezijev stearat

Film ovojnica hipromeloza (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin

talk (E553b)

žuti željezov oksid (E172)

Kako Tadalafil AOP izgleda i sadržaj pakiranja

Žuta, u obliku kapsule, bikonveksna filmom obložena tableta, s oznakom "T 20" na jednoj strani i

ravna na drugoj strani, nominalnih dimenzija 13,5 mm x 6,6 mm.

Tadalafil AOP 20 mg je dostupan u blister pakiranjima koja sadrže 28 ili 56 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Beč Austrija

ProizvoĎač: Genepharm S.A.

18 km Marathons Ave 15351 Pallini Attikis Grčka

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Providens d.o.o.

Kaptol 24

10 000 Zagreb Hrvatska

Tel: +385 1 48 74 500

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija: Tadalafil AOP 20 mg Filmtabletten Češka Republika: Tadalafil AOP

Njemačka: Danska: Estonija: Finska: MaĎarska: Litva: Latvija: Nizozemska: Norveška: Poljska: Rumunjska: Švedska:

Slovenija:

Tadalafil AOP 20 mg Filmtabletten Tadalafil AOP

Tadalafil AOP

Tadalafil AOP 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen Tadalafil AOP 20 mg filmtabletta

Tadalafil AOP 20 mg plėvele dengtos tabletės Tadalafil AOP 20 mg apvalkotās tabletes Tadalafil AOP 20 mg filmomhulde tabletten Tadalafil AOP

Tadalafil AOP

Tadalafil AOP 20 mg comprimate filmate Tadalafil AOP 20 mg filmdragerade tabletter

Tadalafil AOP Orphan 20 mg filmsko obložene tablete

Slovačka Republika: Tadalafil AOP 20 mg filmom obalené tablety

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta odobrena u prosincu 2023.