Sunitinib Stada 50 mg tvrde kapsule

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Sunitinib STADA je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubreţnih stanica (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Sunitinib STADA je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubreţnih stanica (MRCC-a) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) Sunitinib STADA je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih

neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

Liječenje sunitinibom mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka Sunitinib STADA je 50 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka Sunitinib STADA je 37,5 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan bez predviĎenog razdoblja odmora.

Prilagodbe doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se moţe prilagoĎavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg na dan.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, moţda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNE, uz paţljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost sunitiniba u bolesnika mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opaţene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti izmeĎu mlaĎih i starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagoĎavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Sunitinib STADA je namijenjen za peroralnu primjenu. Moţe se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji koţe i mekih tkiva

Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom moţe doći do depigmentacije kose ili koţe. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje koţe, mjehuriće ili osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške koţne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni koţni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice) liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrĎena, liječenje se ne smije ponovno započeti. U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvoĎenje terapije sunitinibom u niţim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su takoĎer primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični dogaĎaji prijavljeni tijekom kliničkih ispitivanja sunitiniba i za vrijeme praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena dogaĎaja krvarenja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled. Epistaksa je bila najčešći tip krvarenja uzrokovan lijekom, a prijavljena je u pribliţno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruţeni s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

Tumorsko krvarenje moţe nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća moţe se ispoljiti kao teška i po ţivot opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaţeni, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje

604774099512H A MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća. Sunitinib nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća. L M E D 3 22 - 07 - 2024

Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) moţe se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; takoĎer su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb moţe obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom prijavljene su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija povezana sa sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički krvni tlak). U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati.

Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se moţe nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita prijavljeni suvezano uz sunitinib (vidjeti dio 4.8). Navedeni dogaĎaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Niti jedan od ovih dogaĎaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki dogaĎaji, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijske infekcije.

Opaţeno je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni dogaĎaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrĎeni posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Primjenjujte sunitinib uz oprez u bolesnika s rizikom od tih dogaĎaja, ili koji imaju te dogaĎaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani dogaĎaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni ni u jedno kliničko ispitivanje sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloţeni većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih s sunitinibom.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Bolesnike treba paţljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajenja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim faktorima rizika i/ili bolešću koronarnih

604774099898H A arterija u anamnezi. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i L M E D 4 22 - 07 - 2024

povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne faktore rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja. 60477409815830

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajenja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajenja srca, ali im je istisna frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala i torsade de pointes opaţeni su u bolesnika izloţenih sunitinibu.Produljenje QT-intervala moţe dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT-intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili lijekove koji mogu produljiti QT interval te bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteţe elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski dogaĎaji

Venski tromboembolijski dogaĎaji povezani s liječenjem prijavljeni su u bolesnika koji su primali sunitinib, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski dogaĎaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih dogaĎaja. Najčešći dogaĎaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moţdani udar. Uz postojeću zloćudnu bolest i dob od ≥65 godina, faktori rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim dogaĎajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje moţe potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sunitinib Stada potrebno je paţljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Ako doĎe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), što ponekad rezultira zatajenjem bubrega ili smrtnim ishodom. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja terapije sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opaţena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

5

Pankreatitis

Opaţena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih dogaĎaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod. Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba te bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţena je hepatotoksičnost. Zabiljeţeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1% bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom. Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja te kada je klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba te osigurati odgovarajuću suportivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Bubreţna funkcija

Zabiljeţeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Osim postojećeg RCC-a, faktori rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Nije sustavno ispitivana sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom.

Zabiljeţeni su slučajevi proteinurije te rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza mokraće prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom.

Fistula

DoĎe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama (vidjeti dio 4.8).

Oteţano cijeljenje rana

Tijekom liječenja sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi oteţanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremen prekid liječenja sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat. Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja liječenja. Stoga se odluka o nastavku liječenja sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih sunitinibom zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrĎen rizik. Stoga je potreban oprez kada se sunitinib i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Prije liječenja sunitinibom treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

DoĎe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom te primijeniti standardne mjere liječenja (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi napadaja. Bolesnike s napadajima te znakovima/ simptomima koji upućuju na sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija te gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadleţnog liječnika liječenje se moţe nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaţeni i u praćenju nakon stavljanja lijeka na trţište prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću kroničnu bubreţnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, od kojih su neke završile smrću. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su manje često (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti liječenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Sniţenje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija opaţena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih doĎe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti razinu amonijaka i provesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi Učinak inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snaţnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem kombinirane vršne koncentracije (Cmax) [sunitinib+primarni metabolit] za 49% te povećanjem vrijednosti površine ispod krivulje (AUC0-∞) za 51%.

Primjena sunitiniba sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom,

Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Sunitinib STADA do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dostupni su ograničeni klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP-a te se mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP-a ne moţe isključiti (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi Učinak induktora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% te smanjenjem vrijednosti AUC0-∞ za 46%.

Primjena sunitiniba sa snaţnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrţe gospinu travu/Hypericum perforatum) moţe sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, moţda će biti potrebno povećavati dozu lijeka Sunitinib STADA u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz paţljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţenama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju te izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom sunitinib.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). Sunitinib STADA se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u ţena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se sunitinib primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da se lijekovi uobičajeno izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, ţene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja sunitinibom.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraţivanja liječenje sunitinibom moţe ugroziti plodnost muškaraca i ţena (vidjeti dio 5.3).

Sunitinib STADA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

Saţetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom, od kojih su neke fatalne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja te krvarenja u urinarnom traktu i krvarenje u mozgu). Najčešći štetni dogaĎaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje koţe i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja moţe se razviti hipotireoza. MeĎu najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

DogaĎaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubreţnih ţlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabiljeţene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti te stupnju teţine

(NCI-CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapaţene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznata učestalost (ne moţe se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

60477409815830

832408-5875909hiperkeratoza dermatitis poremećaj noktijuw Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u ekstremitetima artralgija bol u leĎima mišićno-koštana bol grčevi mišića mialgija mišićna slabost osteonekroza čeljusti fistula* rabdomioliza* miopatija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega* akutno zatajenje bubrega* kromaturija proteinurija krvarenje u urinarnom traktu nefrotski sindrom Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene upala sluznice umorx edemy pireksija bol u prsištu bol bolest nalik gripi zimica oteţano zacjeljivanje Pretrage smanjenje tjelesne teţine smanjen broj bijelih krvnih stanica povišene razine lipaze smanjen broj trombocita sniţene vrijednosti hemoglobina povišene razine amilazez povišene razine aspartat aminotransferaze povišene razine alanin aminotransferaze povišene vrijednosti kreatinina u krvi povišeni krvni tlak povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču u krvi * Uključujući dogaĎaje sa smrtnim ishodima Objedinjeni su sljedeći pojmovi:

a Nazofaringitis i oralni herpes

b Bronhitis, infekcija donjih dišnih putova, pneumonija i infekcija dišnih putova

c Apsces, apsces na ekstremitetu, analni apsces, gingivalni apsces, apsces jetre, apsces gušterače, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, potkoţni apsces i zubni apsces

d Ezofagealna kandidijaza i kandidijaza usne šupljine e Celulitis i koţne infekcije

f Sepsa i septički šok

g Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitički uremički sindrom i Smanjen tek i anoreksija

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj okusa

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija, ishemija miokarda

l Smanjena/poremećena istisna frakcija

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, tihi infarkt miokarda

n Orofaringealna i faringolaringealna bol o Stomatitis i aftozni stomatitis

p Bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija

r Kolitis i ishemijski kolitis

11

s Kolecistitis i akalkulozni kolecistitis

t Ţutilo koţe, promjene boje koţe i poremećaj pigmentacije

u Dermatitis koji nalikuje psorijazi, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip i pruritični osip.

v Reakcija koţe i poremećaj koţe

w Poremećaj noktiju i promjena boje noktiju x Umor i astenija

y Edem lica, edem i periferni edem. z Povećana razina amilaza i amilaza

Opis odabranih nuspojava

Infekcije i infestacije

Prijavljeni su slučajevi teških infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući prijavljene slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti i dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. odnosno 4. stupnja teţine, prijavljeno je u 10% i

1,7% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 16% i 1,6% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 13% i 2,4% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III. Smanjen broj trombocita 3. odnosno 4. stupnja teţine, prijavljen je u 3,7% i 0,4% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 8,2% i 1,1% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 3,7% i 1,2% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III (vidjeti dio 4.4).

DogaĎaji krvarenja prijavljeni su u 18% bolesnika liječenih sunitinibom u ispitivanju GIST-a faze III u usporedbi sa 17% bolesnika koji su dobivali placebo. DogaĎaje krvarenja imalo je 39% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib, u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali interferon alfa (IFN-α). Krvarenje 3. ili većeg stupnja imalo je 17 bolesnika (4,5%) koji su dobivali sunitinib naspram 5 bolesnika (1,7%) liječenih interferonom alfa. U 26% bolesnika koji su dobivali sunitinib za liječenje MRCC-a refraktornog na citokine nastupilo je krvarenje. Izuzevši epistaksu, dogaĎaji krvarenja prijavljeni su u 21,7% bolesnika koji su u ispitivanju pNET-a faze III primali sunitinib, u usporedbi s 9,85% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim je ispitivanjima tumorsko krvarenje prijavljeno u pribliţno 2% bolesnika s GIST-om.

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoza je prijavljena kao nuspojava u 7 bolesnika (4%) liječenih sunitinibom u 2 ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine; u 61 bolesnika (16%) koji je primao sunitinib i 3 bolesnika (< 1%) koja su primala IFN-α u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a.

Osim toga, povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) prijavljene su u 4 bolesnika (2 %) s MRCC-om refraktornim na citokine. Ukupno je 7% bolesnika u populaciji s MRCC-om imalo kliničke ili laboratorijske dokaze hipotireoze izazvane liječenjem. Stečena hipotireoza zabiljeţena je u 6,2% bolesnika s GIST-om koji su dobivali sunitinib naspram 1% bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju pNET-a faze III hipotireoza je zabiljeţena u 6 bolesnika (7,2%) koji su primali sunitinib i u 1 bolesnika (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitnjače praćena je prospektivno u 2 ispitivanja u bolesnika s karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za liječenje karcinoma dojke. U 1 ispitivanju hipotireoza je zabiljeţena u 15 (13,6%) bolesnika na sunitinibu i 3 (2,9%) bolesnika na standardnom liječenju. Povećanje TSH-a u krvi zabiljeţeno je u 1 (0,9%) bolesnika na sunitinibu i ni u jednog bolesnika na standardnom liječenju. Hipertireoza nije zabiljeţena ni u jednog bolesnika liječenog sunitinibom, ali je zabiljeţena u 1 (1,0%) bolesnika na standardnom liječenju. U drugom ispitivanju hipotireoza je zabiljeţena u ukupno 31 (13%) bolesnika liječenog sunitinibom i 2 (0,8%) bolesnika na terapiji kapecitabinom. Povećanje TSH-

kapecitabinom. Hipertireoza je zabiljeţena u 4 (1,7%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Pad TSH-a u krvi zabiljeţen je u 3 (1,3%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Povećanje T4 zabiljeţeno je u 2 (0,8%) bolesnika na sunitinibu i 1 (0,4%) bolesnika na kapecitabinu. Povećanje T3 zabiljeţeno je u 1 (0,8%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Svi zabiljeţeni dogaĎaji povezani sa štitnjačom bili su 1.do 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Viša stopa incidencije dogaĎaja hipoglikemije prijavljena je u bolesnika s pNET-om u usporedbi s onima s MRCC-om i GIST-om. Usprkos tome, za većinu tih štetnih dogaĎaja opaţenih u kliničkim ispitivanjima ne smatra se da su povezani s ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih neki sa smrtnim ishodom, ispitanika s napadajima i radiološki dokazanim sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Napadaji su zabiljeţeni u bolesnika koji su imali, kao i u onih koji nisu imali radiološki potvrĎene metastaze u mozgu (vidjeti dio 4.4).

Srčani poremećaji

U kliničkim ispitivanjima, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti zabiljeţeno je u pribliţno 2% bolesnika s GIST-om liječenih sunitinibom, 4% bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine te u 2% bolesnika s GIST-om koji su primali placebo. Čini se da ta smanjenja LVEF-a nisu bila progresivna, a često su se poboljšala s nastavkom liječenja. U ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a, 27% bolesnika liječenih sunitinibom i 15% bolesnika koji su primali IFN-α imalo je vrijednost LVEF-a ispod donje granice normalnih vrijednosti. U 2 bolesnika (< 1%) koja su primala sunitinib dijagnosticirano je kongestivno zatajenje srca.

MeĎu bolesnicima s GIST-om nuspojave "zatajenje srca", "kongestivno zatajenje srca" ili "'zatajenje lijeve klijetke" prijavljene su u 1,2% onih liječenih sunitinibom i u 1% onih koji su primali placebo. U pivotalnom ispitivanju GIST-a faze III (N = 312) smrtonosne srčane reakcije povezane s liječenjem pojavile su se u 1% bolesnika u svakoj skupini ispitivanja (tj. u skupinama koje su primale sunitinib odnosno placebo). U ispitivanju faze II u bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine, 0,9% bolesnika doţivjelo je smrtonosni infarkt miokarda povezan s liječenjem, dok su u ispitivanju faze III u prethodno neliječenih bolesnika s MRCC-om smrtonosni srčani dogaĎaji nastupili u 0,6% bolesnika koji su primali IFN-α i 0% bolesnika liječenih sunitinibom. U ispitivanju pNET-a faze III zatajenje srca sa smrtnim ishodom povezano s liječenjem zabiljeţeno je u 1 (1%) bolesnika koji je primao sunitinib.

Krvožilni poremećaji Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima. Doza sunitiniba bila je smanjena ili je njegova primjena privremeno prekinuta u pribliţno 2,7% bolesnika u kojih je nastupila hipertenzija. Niti jednom bolesniku liječenje sunitinibom nije trajno obustavljeno. Teška hipertenzija (sistolički krvni tlak >200 mmHg ili dijastolički krvni tlak 110 mmHg) prijavljena je u 4,7% bolesnika sa solidnim tumorima. Hipertenzija je prijavljena u pribliţno 33,9% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib u odnosu na 3,6% bolesnika koji su primali IFN-α. Teška hipertenzija prijavljena je u 12% prethodno neliječenih bolesnika koji su primali sunitinib i u <1% bolesnika koji su primali IFN-α. Hipertenzija je prijavljena u 26,5% bolesnika liječenih sunitinibom u odnosu na 4,9% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju pNET-a faze III. Teška hipertenzija prijavljena je u 10% bolesnika s pNET-om koji su primali sunitinib i u 3% bolesnika koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski dogaĎaji

Venski tromboembolijski dogaĎaji povezani s liječenjem prijavljeni su u pribliţno 1,0% bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima, uključujući GIST i RCC.

U ispitivanju GIST-a faze III venski tromboembolijski dogaĎaj imalo je 7 bolesnika (3%) liječenih sunitinibom, a niti jedan koji je primao placebo; 5 od tih 7 bolesnika imalo je duboku vensku trombozu (engl. deep venous thrombosis, DVT) 3. stupnja, a 2 bolesnika 1. ili 2. stupnja. Četiri od spomenutih 7 bolesnika s GIST-om prekinula su liječenje nakon prve pojave simptoma DVT-a.

Venski tromboembolijski dogaĎaji prijavljeni su u 13 bolesnika (3%) liječenih sunitinibom u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a faze III i u 4 bolesnika (2%) u 2 ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine. Devet od tih bolesnika imalo je plućnu emboliju; 1 bolesnik 2. stupnja, a 8 bolesnika 4. stupnja. Osam od tih bolesnika imalo je DVT; 1 bolesnik 1. stupnja, 2 bolesnika 2. stupnja, 4 bolesnika 3. i 1 bolesnik 4. stupnja. U 1 bolesnika s plućnom embolijom u ispitivanju MRCC-a refraktornog na citokine došlo je do privremenog prekida primjene lijeka.

U prethodno neliječenih bolesnika koji su za liječenje MRCC-a primali IFN-α zabiljeţeno je 6 (2%) venskih tromboembolijskih dogaĎaja; 1 je bolesnik (< 1%) razvio duboku vensku trombozu 3. stupnja, dok je 5 bolesnika (1%) razvilo plućnu emboliju, svi 4. stupnja.

U ispitivanju pNET-a faze III, venski tromboembolijski dogaĎaji prijavljeni su u 1 (1,2%) bolesnika u skupini na sunitinibu i u 5 (6,1%) bolesnika u placebo skupini. Od tih bolesnika na placebu, 2 su imala duboku vensku trombozu, 1 od njih 2. stupnja i 1 bolesnik 3. stupnja.

U registracijskim kliničkim ispitivanjima GIST-a, MRCC-a i pNET-a nije zabiljeţen niti jedan slučaj sa smrtnim ishodom. Zabiljeţeni su slučajevi sa smrtnim ishodom nakon stavljanja lijeka u promet.

Slučajevi plućne embolije opaţeni su u pribliţno 3,1% bolesnika s GIST-om i pribliţno

1,2% bolesnika s MRCC-om liječenih sunitinibom u ispitivanjima faze III. U bolesnika s pNET-om koji su u ispitivanju faze III primali sunitinib nije zabiljeţena plućna embolija. Nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Bolesnici koji su u prethodnih 12 mjeseci imali plućnu emboliju nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sunitiniba.

U bolesnika koji su primali sunitinib u registracijskim ispitivanjima faze III, plućni dogaĎaji (tj. dispneja, pleuralni izljev, plućna embolija ili plućni edem) prijavljeni su u pribliţno

17,8% bolesnika s GIST-om, pribliţno 26,7% bolesnika s MRCC-om i u 12% bolesnika s pNET-om.

U pribliţno 22,2% bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima, nastupili su plućni dogaĎaji.

Poremećaji probavnog sustava

U bolesnika liječenih sunitinibom zbog GIST-a ili MRCC-a pankreatitis je zabiljeţen manje često (< 1%). Nije prijavljen pankreatitis uzrokovan liječenjem u ispitivanju pNET-a faze III (vidjeti dio 4.4).

Smrtonosno gastrointestinalno krvarenje prijavljeno je u 0,98% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju GIST-a faze III.

Poremećaji jetre i žuči

Prijavljen je poremećaj jetrene funkcije koji moţe uključivati odstupanja rezultata testova jetrene funkcije, hepatitis ili zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, reverzibilne općenito nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti i dio 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad uz akutno zatajenje bubrega. Bolesnike sa znakovima ili simptomima mišićne toksičnosti moraju se liječiti u skladu s uobičajenom medicinskom

60477409815830

Prijavljeni su slučajevi stvaranja fistule, ponekad povezani s nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika liječenih sunitinibom, većinom u onih koji su imali poznate faktore rizika za osteonekrozu čeljusti, osobito izloţenost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba koja je zahtijevala invazivne stomatološke zahvate (vidjeti i dio 4.4).

Pretrage

Podaci iz nekliničkih istraţivanja (in vitro i in vivo) pri dozama većima od preporučene doze za ljude ukazuju na to da sunitinib moţe inhibirati proces repolarizacije srčanog akcijskog potencijala (npr. produljiti QT-interval).

Produljenje QTc-intervala na više od 500 ms prijavljeno je u 0,5%, a promjene za više od 60 ms u odnosu na početne vrijednosti u 1,1% od ukupno 450 bolesnika sa solidnim tumorima; oba navedena parametra smatraju se potencijalno značajnim promjenama. Pri koncentracijama pribliţno dvostruko većima od terapijskih pokazalo se da sunitinib produljuje QTcF-interval (korekcija prema Fridericiji). Produljenje QTc-intervala proučavalo se u ispitivanju s 24 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima, u dobi od 20 do 87 godina. Rezultati tog ispitivanja pokazali su da sunitinib ima učinak na QTc-interval (definiran kao srednja vrijednost promjene od > 10 ms korigirane za placebo, uz gornju granicu 90%-tnog intervala pouzdanosti od > 15 ms) pri terapijskoj koncentraciji (3. dana) uz primjenu unutardnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti te pri koncentraciji većoj od terapijske (9. dana) uz primjenu obiju metoda korekcije u odnosu na početne vrijednosti. Niti jedan bolesnik nije imao QTc-interval > 500 ms. Iako je primjenom unutardnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti opaţen učinak na QTcF-interval 3. dana 24 sata nakon primjene doze (tj. pri terapijskoj koncentraciji u plazmi koja se očekivala nakon primjene preporučene početne doze od 50 mg), nije jasan klinički značaj ovog nalaza.

Primjenom opseţnih serijskih EKG procjena u vrijeme koje je odgovaralo terapijskoj izloţenosti ili izloţenosti većoj od terapijske, ni u jednog bolesnika u procjenjivoj populaciji ili u populaciji svih bolesnika s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT) nije uočeno produljenje QTc-intervala koje bi se smatralo "ozbiljnim" (tj. 3. ili većeg stupnja prema CTCAE verziji 3.0).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi najveća srednja vrijednost promjene QTcF-intervala (korekcija prema Fridericiji) u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Pri pribliţno dvostrukim terapijskim koncentracijama najveća je promjena QTcF-intervala u odnosu na početne vrijednosti iznosila 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksifloksacin (400 mg) koji se primjenjivao kao pozitivna kontrola iskazao je najveću srednju vrijednost promjene QTcF-intervala od 5,6 ms u odnosu na početne vrijednosti. Niti u jednog ispitanika učinak na QTc-interval nije bio veći od 2. stupnja (CTCAE verzija 3.0) (vidjeti dio 4.4).

Dugoročna sigurnost u MRCC

Dugoročna sigurnost sunitiniba analizirana je izmeĎu 9 dovršenih kliničkih ispitivanja provedenih u 5739 bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine, refraktornim na bevacizumab ili sa sunitinibom kao prvom linijom liječenja, od kojih je njih 807 (14%) liječeno ≥2 godine do 6 godina. U 807 bolesnika dugoročno liječenih sunitinibom, većina štetnih dogaĎaja vezanih uz liječenje (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila unutar prvih 6 mjeseci do godinu dana, nakon čega su bili stabilni ili im se učestalost smanjivala s vremenom, s izuzetkom hipotireoze, čija je učestalost s vremenom rasla, uz nove slučajeve koji su se javljali kroz period od 6 godina. Čini se da produljeno liječenje sunitinibom nije povezano s novim tipovima TRAE.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil sunitiniba proizašao je iz ispitivanja faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, otvorenog ispitivanja faze 2, ispitivanja faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika i iz publikacija, kako je

opisano u nastavku.

15

Ispitivanje faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze peroralnog sunitiniba provedeno je u 35 bolesnika te je obuhvaćalo 30 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 17 godina) i 5 mlaĎih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih solidnih tumora, od kojih je većina imala primarnu dijagnozu tumora na mozgu. Svi sudionici u ispitivanju imali su nuspojave na lijek; većina ih je bila teška (stupanj toksičnosti ≥ 3) i uključivali su kardijalnu toksičnost. Najčešće nuspojave bile su toksični učinak na probavni sustav, neutropenija, umor i povišenje ALT-a. Rizik od srčanih nuspojava na lijek čini se većim u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno bili izloţeni zračenju srca ili antraciklinu u usporedbi s pedijatrijskim bolesnicima bez prethodne izloţenosti. U ovih pedijatrijskih bolesnika bez prethodne izloţenosti antraciklinima ili zračenju srca odreĎena je maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) (vidjeti dio 5.1)..

Otvoreno ispitivanje faze 2 provedeno je u 29 bolesnika te je obuhvaćalo 27 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 16 godina) i 2 mlaĎa odrasla bolesnika (u dobi od 18 do 19 godina) s rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa ili ependimomom. U nijednoj od skupina nisu zabiljeţene nuspojave 5. stupnja. Najčešći (≥ 10 %) štetni dogaĎaji povezani s liječenjem bili su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7 %] bolesnika) i intrakranijalno krvarenje (3 [10,3 %] bolesnika).

Ispitivanje faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika provedeno je u 6 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 13 do 16 godina) s uznapredovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešće nuspojave prvenstveno 1. ili 2. stupnja teţine bile su proljev, mučnina, smanjenje broja leukocita, neutropenija i glavobolja te se svaka od njih pojavila u 3 (50,0 %) bolesnika. Štetni dogaĎaji 3.-4. stupnja povezani s liječenjem pojavili su se u 4 od 6 bolesnika (66,7 %) (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. stupnja prijavljene su svaka u 1 bolesnika, dok je neutropenija 4. stupnja prijavljena u 1 bolesnika). U ovom ispitivanju nisu prijavljeni ozbiljni štetni dogaĎaji ili nuspojave 5. stupnja. U kliničkom ispitivanju i publikacijama sigurnosni profil je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622326086900988486106Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Sunitinib STADA te se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka moţe se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem ţeluca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze ATK oznaka: L01EX01

Mehanizam djelovanja

Suntinib inhibira višestruke receptorske tirozin kinaze (RTK) koje imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. UtvrĎeno je da je sunitinib inhibitor receptora trombocitnog faktora rasta (PDGFRα i PDGFRβ), VEGF receptora (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora faktora rasta matičnih stanica (KIT), Fms-slične tirozin kinaze 3 (FLT3), receptora faktora rasta kolonija (CSF-1R) te receptora glijalnog neurotrofnog faktora (RET). Primarni metabolit u biokemijskim i staničnim testovima pokazuje sličnu potentnost kao i sunitinib.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost sunitiniba ispitivane su u liječenju bolesnika s GIST-om koji su bili otporni na imatinib (tj. oni u kojih je bolest progredirala tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji imatinib nisu podnosili (tj. oni u kojih je tijekom liječenja imatinibom nastupila značajna toksičnost zbog koje se liječenje nije moglo nastaviti), liječenju bolesnika s MRCC-om i liječenju bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Djelotvornost se temelji na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression, TTP) i produljenju preţivljenja u GIST-u, na preţivljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u prethodno neliječenom MRCC-u odnosno stopama objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) u MRCC-u refraktornom na citokine te na PFS-u u pNET-u.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Provedeno je inicijalno otvoreno ispitivanje s eskalirajućim dozama u bolesnika s GIST-om nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ispitivanje je uključeno 97 bolesnika koji su primali različite doze i sheme doziranja; 55 bolesnika je primalo dozu od 50 mg prema preporučenoj shemi liječenja: 4 tjedna primjene lijeka/2 tjedna bez lijeka („shema 4/2“).

U ovom je ispitivanju medijan vremena do tumorske progresije bio 34,0 tjedna (95% CI: 22,0; 46,0).

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sunitiniba faze III u bolesnika s GIST-om koji nisu podnosili imatinib ili u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovom je ispitivanju 312 bolesnika randomizirano (2:1) u skupine koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, peroralno jedanput na dan prema shemi 4/2, do progresije bolesti ili izlaska iz ispitivanja zbog nekog drugog razloga (207 bolesnika dobivalo je sunitinib, a 105 placebo). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane objektivne tumorske progresije. U vrijeme unaprijed odreĎene interim analize, medijan TTP-a u bolesnika liječenih sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95% CI: 21,3; 34,1) prema procjeni ispitivača, odnosno 27,3 tjedna (95% CI: 16,0; 32,1) prema neovisnoj procjeni, što je statistički značajno dulje nego TTP u bolesnika koji su primali placebo, koji je iznosio 5,1 tjedan (95% CI: 4,4; 10,1) prema procjeni ispitivača odnosno 6,4 tjedna (95% CI: 4,4; 10,0) prema neovisnoj procjeni. Razlika u ukupnom preţivljenju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [omjer rizika (engl. hazard ratio, HR): 0,491; (95% CI: 0,290; 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u skupini bolesnika koji su primali placebo u usporedbi sa skupinom na sunitinibu.

Nakon provedene interim analize djelotvornosti i sigurnosti, po preporuci neovisnog Odbora za praćenje podataka i sigurnosti (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima na placebu ponuĎeno otvoreno liječenje sunitinibom.

Ukupno je 255 bolesnika dobivalo sunitinib u otvorenoj fazi ispitivanja, uključujući 99 bolesnika koji su početno dobivali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih mjera ishoda u otvorenoj fazi ispitivanja potvrdile su rezultate dobivene u vrijeme interim analize, kako je prikazano u Tablici 2:

Tablica 2 Saţetak mjera ishoda djelotvornosti za GIST (ITT populacija)

832408-3297174TTP (tjedni) Interim 27,3 (16,0, 32,1) 6,4 (4,4, 10,0) 0,329 (0,233, 0,466) <0,001 - Konačni 26,6 (16,0, 32,1) 6,4 (4,4, 10,0) 0,339 (0,244, 0,472) <0,001 10,4 (4,3, 22,0) Sekundarna PFS (tjedni)c Interim 24,1 (11,1, 28,3) 6,0 (4,4, 9,9) 0,333 (0,238, 0,467) <0,001 - Konačni 22,9 (10,9, 28,0) 6,0 (4,4, 9,7) 0,347 (0,253, 0,475) <0,001 - ORR (%)d Interim 6,8 (3,7, 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Konačni 6,6 (3,8, 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0, 17,8) OS (tjedni)e Interim - - 0,491 (0,290, 0,831) 0,007 - Konačni 72,7 (61,3, 83,0) 64,9 (45,7, 96,0) 0,876 (0,679, 1,129) 0,306 - Kratice: CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija s namjerom liječenja; NA = nije primjenjivo; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preţivljenje; PFS = preţivljenje bez progresije bolesti; TTP = vrijeme do progresije tumora.

a Rezultati dvostruko slijepog liječenja odnose se na ITT populaciju i centralnu radiološku ocjenu, kad je primjereno.

b Rezultati djelotvornosti za 99 bolesnika koji su s placeba prešli na sunitinib nakon otkrivanja slijepe šifre terapije. U trenutku prelaska su osnovne vrijednosti vraćene na početak te se analiza djelotvornosti temeljila na procjeni ispitivača.

c Interim rezultati PFS-a (preţivljenja bez progresije, engl. progression free survival) su aţurirani na temelju ponovnog izračuna izvornih podataka.

d ORR (stopa objektivnog odgovora, engl. objective response rate) rezultati su prikazani kao postotak ispitanika kod kojih je potvrĎen odgovor s intervalom pouzdanosti (CI) od 95%.

e Medijan nije postignut jer podaci još nisu bili zreli.

Medijan OS-a u ITT populaciji iznosio je 72,7 tjedana u skupini liječenoj sunitinibom, odnosno 64,9 tjedana u placebo skupini (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p = 0,306). U ovoj je analizi skupina koja je primala placebo obuhvaćala bolesnike koji su bili randomizirani na placebo, ali su kasnije liječeni sunitinibom u otvorenoj fazi.

Prethodno neliječen metastatski karcinom bubrežnih stanica

Provedeno je randomizirano, multicentrično, meĎunarodno ispitivanje faze III u svrhu procjene djelotvornosti i sigurnosti sunitiniba u usporedbi s IFN-α u bolesnika s metastatskim karcinomom bubreţnih stanica koji prethodno nisu bili liječeni. U terapijske je skupine u omjeru 1:1 randomizirano 750 bolesnika; dobivali su ili sunitinib u opetovnim 6-tjednim ciklusima u kojima se 4 tjedna peroralno primjenjivala doza od 50 mg na dan, nakon čega su slijedila 2 tjedna odmora (shema 4/2), ili IFN-α u obliku supkutane injekcije u dozi od 3 milijuna jedinica (engl. million units, MU) prvi tjedan, 6 MU drugi tjedan, te 9 MU treći tjedan i dalje svaki tjedan u 3 neuzastopna dana.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 11,1 mjesec (raspon: 0,4 – 46,1) kod liječenja sunitinibom te 4,1 mjesec (raspon: 0,1 – 45,6) kod liječenja IFN-α. Ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem prijavljene su u 23,7% bolesnika koji su primali sunitinib te u 6,9% bolesnika koji su dobivali IFN-α. MeĎutim, stope bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bile su 20% u skupini koja je primala sunitinib i 23% u skupini koja je primala interferon alfa. Do privremenog prekida primjene lijeka došlo je u 202 bolesnika (54%) liječena sunitinibom i 141 bolesnika (39%) liječenog IFN-α.

Doza je smanjena u 194 bolesnika (52%) liječena sunitinibom i 98 bolesnika (27%) liječenih IFN-α. Bolesnici su liječeni do progresije bolesti ili do izlaska iz ispitivanja. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS. Planirana interim analiza pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba

604774041371H A nad IFN-α u ovom ispitivanju; medijan PFS-a u skupini liječenoj sunitinibom bio je 47,3 tjedna, u L M E D 18 22 - 07 - 2024

usporedbi s 22,0 tjedna u skupini liječenoj IFN-α; omjer rizika je bio 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p-vrijednost < 0,001). Ostale mjere ishoda obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora, OS i sigurnost primjene. Nakon što je postignuta primarna mjera ishoda, osnovna radiološka procjena je prekinuta. U završnoj je analizi ORR prema procjeni ispitivača iznosio 46% (95% CI: 41%, 51%) u skupini liječenoj sunitinibom te 12,0% (95% CI: 9%; 16%) u skupini koja je primala IFN-α (p < 0,001).

Liječenje sunitinibom povezano je s duljim preţivljenjem u usporedbi s interferonom alfa. Medijan ukupnog preţivljenja iznosio je 114,6 tjedana u skupini liječenoj sunitinibom (95% CI: 100,1; 142,9), a 94,9 tjedana skupini liječenoj IFN-α (95% CI: 77,7; 117,0), uz omjer rizika od 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001, p = 0,0510 po nestratificiranom log-rang testu).

Ukupni PFS i OS zabiljeţeni u populaciji svih uključenih bolesnika (ITT populacija) te utvrĎeni središnjom procjenom ključnih radioloških nalaza saţeti su u Tablici 3.

Tablica 3 Saţetak mjera ishoda djelotvornosti za prethodno neliječen MRCC (ITT populacija)

832408-4336718Saţetak preţivljenja bez progresije bolesti sunitinib (N = 375) IFN-α (N = 375) Ispitanici u kojih nije došlo do progresije niti smrti [n (%)] 161 (42,9) 176 (46.9) Ispitanici u kojih je došlo do progresije ili smrti [n (%)] 214 (57,1) 199 (53.1) PFS (tjedni) Kvartila (95% CI) 25% 22,7 (18,0, 34,0) 10.0 (7.3, 10.3) 50% 48,3 (46,4, 58,3) 22.1 (17.1, 24.0) 75% 84,3 (72,9, 95,1) 58.1 (45.6, 82.1) Nestratificirana analiza Omjer rizika (sunitinib prema IFN-α) 0,5268 95% CI za omjer rizika (0,4316, 0,6430) p-vrijednosta <0,0001 Saţetak ukupnog preţivljenja Ispitanici za koje nije poznato jesu li umrli [n (%)] 185 (49,3) 175 (46.7) Ispitanici koji su umrli [n (%)] 190 (50,7) 200 (53.3) OS (tjedni) Kvartila (95% CI) 25% 56,6 (48,7, 68,4) 41.7 (32.6, 51.6) 50% 114,6 (100,1, 142,9) 94.9 (77.7, 117.0) 75% NA (NA, NA) NA (NA, NA) Nestratificirana analiza Omjer rizika (sunitinib prema IFN-α) 0,8209 95% CI za omjer rizika (0,6730, 1,0013) p-vrijednosta 0,0510 Kratice: CI = interval pouzdanosti; INF-α = interferon alfa; ITT = populacija s namjerom liječenja; N = broj bolesnika; NA = nije primjenjivo; OS = ukupno preţivljenje; PFS = preţivljenje bez progresije bolesti.

a prema dvostranom log-rang testu.

Metastatski karcinom bubrežnih stanica refraktoran na citokine

Provedeno je kliničko ispitivanje sunitiniba faze II u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu citokinsku terapiju interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset i tri su bolesnika primala početnu dozu od 50 mg sunitiniba, peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega su slijedila 2 tjedna odmora, što je zajedno činilo potpuni ciklus od 6 tjedana (shema 4/2). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je ORR prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

U ovom je ispitivanju stopa objektivnog odgovora bila 36,5% (95% CI: 24,7%; 49,6%), a medijan TTP-a 37,7 tjedana (95% CI: 24,0; 46,4).

6047740141411

Provedeno je i potvrdno, otvoreno, multicentrično ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti sunitiniba s jednom skupinom bolesnika s MRCC-om koji nisu reagirali na prethodnu citokinsku terapiju. 106 bolesnika je dobilo najmanje jednu dozu od 50 mg sunitiniba prema shemi 4/2.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom je ispitivanju bio je ORR. Sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su TTP, trajanje odgovora (DR, od engl. duration of response) i OS.

U ovom je ispitivanju ORR iznosio 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5%). Medijani za trajanje odgovora i OS još nisu dostignuti.

Neuroendokrini tumori gušterače

U suportivnom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II procjenjivala se djelotvornost i sigurnost sunitiniba kao jedinog lijeka u dozi od 50 mg na dan prema shemi 4/2 u bolesnika s neoperabilnim pNET-om. U kohorti od 66 bolesnika s tumorom stanica otočića gušterače stopa odgovora na liječenje, što je bila primarna mjera ishoda, iznosila je 17%.

Provedeno je pivotalno, multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III sunitiniba kao jedinog lijeka u bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Bolesnici su morali imati dokumentiranu progresiju bolesti temeljem RECIST kriterija u prethodnih 12 mjeseci te su randomizirani (1:1) da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jedanput na dan bez predviĎenog razdoblja odmora (N = 86) ili placebo (N = 85).

Primarni cilj bio je usporediti PFS u bolesnika koji su dobivali sunitinib naspram bolesnika koji su primali placebo. Ostale mjere ishoda obuhvaćale su OS, ORR, ishode koje su prijavili bolesnici te sigurnost primjene.

Demografska obiljeţja bila su slična u skupinama koje su primale sunitinib odnosno placebo. Uz to, 49% bolesnika liječenih sunitinibom te 52% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je nefunkcionalne tumore, a 92% bolesnika u obje skupine imalo je jetrene metastaze.

U ispitivanju je bilo dozvoljeno korištenje analoga somatostatina.

Ukupno je 66% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom prethodno primalo sustavnu terapiju, u usporedbi sa 72% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Nadalje, analoge somatostatina je primilo 24% bolesnika liječenih sunitinibom u usporedbi s 22% bolesnika na placebu.

Opaţena je klinički značajna prednost sunitiniba u odnosu na placebo u pogledu PFS-a kojeg su procijenili ispitivači. Medijan PFS-a iznosio je 11,4 mjeseca u skupini liječenoj sunitinibom u usporedbi s 5,5 mjeseci u placebo skupini [omjer rizika: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrijednost = 0,0001]; slični su rezultati uočeni kada se progresija bolesti utvrĎivala pomoću procjene reakcije tumora primjenom RECIST kriterija na mjerenja tumora koja su provodili ispitivači. To je prikazano u Tablici 4. Omjer rizika u prilog sunitinibu zabiljeţen je u svim podskupinama ocijenjenima na temelju početnih obiljeţja, uključujući i analizu prema broju prethodnih sustavnih terapija. Ukupno 29 bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom te 24 bolesnika u skupini koja je primala placebo nije prethodno primalo sustavnu terapiju; meĎu tim je bolesnicima omjer hazrada za PFS iznosio 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p = 0,0156. Slično tomu, u 57 bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom (28 bolesnika koji su primili jednu prethodnu sustavnu terapiju te 29 bolesnika koji su primili dvije ili više prethodnih sustavnih terapija) te u 61 bolesnika u skupini koja je primala placebo (25 bolesnika koji su primili jednu prethodnu sustavnu terapiju te 36 bolesnika koji su primili dvije ili više prethodnih sustavnih terapija), omjer rizika za PFS iznosio je 0,456 (95% CI: 0,264 0,787), p = 0,0036.

Provedena je analiza osjetljivosti za PFS u kojoj se progresija temeljila na mjerenjima tumora koja su proveli ispitivači i u kojoj su svi ispitanici u kojih je liječenje prekinuto zbog drugog razloga osim završetka ispitivanja tretirani kao da se kod njih radi o PFS dogaĎajima. Ova je analiza pruţila konzervativnu procjenu učinka liječenja sunitinibom te je poduprla primarnu analizu, pokazavši omjer

6047740100544H A rizika od 0,507 (95% CI: 0,350-0,733), p= 0,000193. Pivotalno ispitivanje neuroendokrinih tumora L M E D 20 22 - 07 - 2024

gušterače završeno je prije vremena po preporuci neovisnog odbora za praćenje lijekova te se primarna mjera ishoda temeljila na procjeni ispitivača. Oba su ova elementa mogla utjecati na procjenu učinka liječenja.

Kako bi se isključila pristranost u procjeni PFS-a od strane ispitivača, provedena je slijepa neovisna središnja procjena snimki; ta je ocjena potvrdila procjenu ispitivača, što je prikazano u Tablici 4.

FK sunitiniba bila je ispitana u 135 zdravih dobrovoljaca te u 266 bolesnika sa solidnim tumorima. FK je bila podjednaka u svim solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krivulje koncentracija: vrijeme u plazmi (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primjene kumulacija sunitiniba je trostruka do četverostruka, a kumulacija njegova primarnog aktivnog metabolita sedmerostruka do deseterostruka. Koncentracije sunitiniba i njegova primarnog aktivnog metabolita doseţu stanje dinamičke ravnoteţe unutar 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinirane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegova aktivnog metabolita iznose 62,9 – 101 ng/ml, što su ciljne koncentracije koje, prema podacima iz nekliničkih istraţivanja, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro te rezultiraju stazom/smanjenjem rasta tumora in vivo. Od ukupne izloţenosti lijeku, na glavni aktivni metabolit otpada 23% do 37%. Nisu zabiljeţene značajne promjene u FK sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tijekom opetovane svakodnevne primjene niti tijekom opetovanih ciklusa u okviru ispitivanih reţima doziranja.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene sunitiniba Cmax se u pravilu biljeţi u roku od 6 do 12 sati do maksimalne koncentracije (tmax) nakon uzimanja.

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost sunitiniba.

Distribucija

Sunitinib se za proteine plazme in vitro vezuje 95%, a njegov primarni aktivni metabolit 90%, bez vidljive ovisnosti o koncentraciji. Prividni volumen raspodjele (Vd) sunitiniba je bio velik, 2230 l, što ukazuje da se raspodjeljuje u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračun Ki vrijednosti in vitro za sve ispitane P450 CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) pokazao je kako nije vjerojatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj mjeri induciraju metabolizam drugih djelatnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metabolizira pomoću CYP3A4, izoformom enzima CYP koja proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metabolizira uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snaţnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer se mogu promijeniti plazmatske razine sunitiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61%), dok se 16% primijenjene doze eliminira putem bubrega u obliku nepromijenjene djelatne tvari i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavni spojevi pronaĎeni u plazmi, mokraći i fecesu te predstavljaju 91,5% (plazma), 86,4% (mokraća) odnosno 73,8% (feces) radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Sporedni metaboliti naĎeni su u mokraći i fecesu, ali u pravilu nisu uočeni u plazmi. Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) iznosio je

34-62 l/sat. Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca poluvrijeme eliminacije sunitiniba iznosi 40 – 60 sati, a njegova primarnog aktivnog dezetil-metabolita 80 – 110 sati.

Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori BCRP-a

In vitro, sunitinib je supstrat efluksnog prijenosnika BCRP-a. U ispitivanju A6181038 istodobna primjena gefitiniba, inhibitora BCRP-a, nije imala klinički značajan učinak na Cmax i AUC za sunitinib ili ukupan lijek (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II, tijekom kojeg se ispitivala sigurnost/podnošljivost, maksimalna podnošljiva doza i antitumorska aktivnost sunitiniba u kombinaciji s gefitinibom u ispitanika s MRCC-om, farmakokinetika gefitiniba (250 mg na dan) kod istodobne primjene sa sunitinibom (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] ili 50 mg [kohorta 2, n = 7] na dan prema shemi liječenja s 4 tjedna primjene lijeka nakon kojih slijedi 2 tjedna bez lijeka) procijenjena je kao sekundarni cilj ispitivanja. Promjene u FK parametrima sunitiniba nisu bile od kliničkog značaja i nisu upućivale ni na kakve interakcije lijekova. MeĎutim, s obzirom na relativno mali broj ispitanika (tj. N = 7 + 4) i umjerenu do veliku varijabilnost meĎu bolesnicima u farmakokinetičkim parametrima, potrebno je oprezno interpretirati rezultate FK interakcije izmeĎu lijekova dobivene u ovom ispitivanju.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metaboliziraju u jetri. Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Sunitinib nije ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U ispitivanja onkoloških bolesnika nisu uključivani bolesnici s vrijednostima ALT-a ili AST-a >2,5 x GGN (gornja granica normale) ili vrijednostima >5,0 x GGN ako je porast bio uzrokovan jetrenim metastazama.

Oštećenje bubrega

Populacijske FK analize ukazuju na to da klirens kreatinina (CLcr) unutar ispitivanog raspona (42 – 347 ml/min) ne utječe na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sustavna izloţenost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (CLcr<30 ml/min) i ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom (CLcr >80 ml/min). Premda se sunitinib i njegov primarni metabolit nisu uklonili hemodijalizom u bolesnika u terminalnoj fazi bubreţne bolesti, ukupna sustavna izloţenost sunitibu bila je niţa za 47%, a izloţenost primarnom metabolitu za 31% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom.

Tjelesna težina, funkcionalno stanje

Populacijske FK analize demografskih podataka ispitanika ukazuju na to da nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu s obzirom na tjelesnu teţinu ili ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici.

Spol

Dostupni podaci pokazuju da ţene mogu imati 30% niţi prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, no ta razlika ne zahtijeva prilagodbu početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2). Provedene su populacijske FK analize objedinjenih setova podataka od odraslih bolesnika s GIST-om i solidnim tumorima, i od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Postupne analize modeliranja varijabli provedene su kako bi se procijenio učinak dobi i veličine tijela (ukupna teţina tijela ili površina tijela) kao i ostalih varijabli na vaţne FK parametre za sunitinib i njegov djelatni metabolit. Od testiranih varijabli povezanih s dobi i veličinom tijela, dob je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlaĎa dob pedijatrijskih bolesnika, to je niţi prividni klirens). Slično, površina tijela bila je značajna varijabla za prividni klirens djelatnog metabolita (što je manja površina tijela, to je niţi

Nadalje, na temelju integrirane populacijske FK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima i 1 ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om; dob pedijatrijskih bolesnika: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna površina tijela bila je značajna kovariata za prividni klirens sunitiniba i njegovog djelatnog metabolita. Na temelju ove analize očekuje se da će doza od pribliţno 20 mg/m2 na dan u pedijatrijskih bolesnika s rasponom početne površine tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloţenosti sunitinibu i njegovom djelatnom metabolitu u plazmi (izmeĎu 75 % i 125 % vrijednosti AUC-a) usporedive s onima u odraslih s GIST-om liječenima dozom sunitiniba od 50 mg na dan po shemi 4/2 (vrijednost AUC-a 1233 ng.hr/ml). U ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na temelju maksimalne podnošljive doze zapaţene u ispitivanju faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, vidjeti dio 5.1) te je u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om bila povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na temelju sigurnosti primjene/podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Nadalje, prema objavljenoj literaturi se izračunata početna doza u pedijatrijskih bolesnika s GIST-om kretala u rasponu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2 te je povećana do doza koje su dosezale najvišu vrijednost od 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, učinci na primarne ciljne organe zabiljeţeni su u probavnom sustavu (povraćanje i proljev kod majmuna), nadbubreţnim ţlijezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje kod štakora i majmuna, s nekrozom iza koje je uslijedila fibroza u štakora), hemolimfopoetskom sustavu (hipocelularnost koštane srţi, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinoj gušterači (degranulacija acinarnih stanica s nekrozom pojedinačnih stanica), ţlijezdama slinovnicama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Svi navedeni učinci pojavili su se pri klinički značajnim razinama izloţenosti sunitiniba u plazmi. Dodatni učinci opaţeni u drugim ispitivanjima obuhvaćaju produljenje QTc-intervala, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih stanica u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i sluznici usne šupljine te hipertrofiju stanica prednjeg reţnja hipofize. Pretpostavlja se da su promjene na uterusu (atrofija endometrija) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina ovih pojava pokazala se reverzibilnima u roku od 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno djelovanje na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre štakora. Sunitinib nije potaknuo strukturne kromosomske aberacije u humanim limfocitnim stanicama u perifernoj krvi in vitro. U ljudskim limfocitima u perifernoj krvi opaţena je poliploidija (numeričke kromosomske aberacije) in vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srţi štakora in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

U jednomjesečnom istraţivanju radi utvrĎivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg na dan) u rasH2 transgeničnih miševa, s kontinuiranom dnevnom primjenom lijeka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg na dan) opaţeni su karcinom i hiperplazija Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika.

Provedeno je šestmjesečno istraţivanje kancerogenosti na rasH2 transgeničnim miševima, uz dnevnu primjenu lijeka (0, 8, 25 ili 75 [sniţeno na 50] mg/kg na dan) prisilnim hranjenjem. Zabiljeţeni su gastroduodenalni karcinomi, povećana incidencija hemangiosarkoma i/ili hiperplazija ţelučane sluznice pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 mjeseci primjene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjem istraţivanju kancerogenosti na štakorima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg na dan) primjena

6047740100654H A L sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenima sedmodnevnim razdobljem bez primjene lijeka je nakon M E D 26 22 - 07 - 2024

više od godinu dana dovela do povećane incidencije feokromocitoma i hiperplazije adrenalne medule u muţjaka štakora kojima je primijenjena doza od 3 mg/kg na dan (≥ 7,8 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunnerovih ţlijezda dvanaesnika javili su se u ţenki pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan, a u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok se hiperplazija mukoznih stanica vidjela u glandularnom tkivu ţeluca u muţjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan. Te su se promjene javile pri AUC-u koji je bio ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veći od onog u ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu lijeka. Nije jasan značaj nalaza neoplazmi u istraţivanjima kancerogenosti na (rasH2 transgeničnim) miševima i štakorima za primjenu sunitiniba u ljudi. 60477409815830

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U istraţivanjima reproduktivne toksičnosti nisu opaţeni učinci na plodnost muţjaka ni ţenki. MeĎutim, u istraţivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, pri klinički značajnoj razini sustavne izloţenosti lijeku, uočeni su učinci na plodnost ţenki u obliku atrezije folikula, degeneracije ţutih tijela, promjena endometrija uterusa te smanjenja teţine uterusa i jajnika. Opaţen je učinak na plodnost muţjaka štakora pri izloţenosti koncentracijama u plazmi 25 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja spermatozoida u epididimisima te koloidnoj depleciji u prostati i sjemenim mjehurićima.

U štakora se embrio-fetalna smrtnost očitovala kao značajno smanjenje broja ţivih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije te gubitak čitavog legla u 8 od 28 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića je smanjenje teţine gravidnih uterusa te broja ţivih fetusa bilo posljedica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije te gubitka čitavog legla u 4 od 6 gravidnih ţenki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 3 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. Primjena sunitiniba u dozi ≥5 mg/kg/dan u štakora za vrijeme organogeneze imala je za posljedicu učinke na razvoj koji su obuhvaćali povećanu incidenciju malformacija kostura fetusa, preteţno u obliku usporene osifikacije torakalnih/lumbalnih kraljeţaka, a javljali su se pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi. U kunića su učinci na razvoj obuhvaćali povećanu incidenciju rascjepa usne pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi pribliţno jednakim kliničkima te rascjepa usne i nepca pri ekspoziciji koncentracijama lijeka 2,7 puta većima od sistemske izloţenosti u ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg na dan) je ispitan u istraţivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u gravidnih štakorica. Pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan bio je smanjen prirast tjelesne mase majke tijekom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije opaţena pri dozama do 3 mg/kg na dan (procjenjena ekspozicija ≥ 2,3 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg na dan opaţeno je smanjenje tjelesne teţine mladunčadi u razdoblju prije i nakon odbijanja od sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg na dan nije zabiljeţena toksičnost za razvoj (pribliţna ekspozicija ≥ 0,9 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična (E460) mannitol (E421)

karmelozanatrij, umreţena povidon (E1201) magnezijev stearate (E470b)

Tinta za označavanje, bijela šelak

titanijev dioksid (E171)

27

propilenglikol (E1520) 60477409815830

Ovojnica kapsule

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrde kapsule ţeljezov oksid, crveni (E172)

titanijev dioksid (E171) ţelatina

Sunitinib STADA 25 mg i 50 mg tvrde kapsule ţeljezov oksid, crni (E172)

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) titanijev dioksid (E171) ţelatina

Nije primjenjivo.

4 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

[Blister]

Al-OPA/Al/PVC blisteri

Veličina pakiranja: 28 ili 30 tvrdih kapsula

Al-OPA/Al/PVC perforirani blisteri s jediničnom dozom Veličina pakiranja: 28 x 1 ili 30 x 1 tvrdih kapsula

[Bočice]

HDPE (polietilen visoke gustoće) bočice s polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu (navojna kapica)

Veličina pakiranja: 30 tvrdih kapsula

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sunitinib STADA sadrži djelatnu tvar sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za liječenje raka jer sprečava djelovanje posebne skupine proteina koji su uključeni u rast i širenje tumorskih stanica.

Sunitinib STADA se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju sljedeće vrste raka:

- gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), jednu vrstu raka želuca i crijeva, i to kada imatinib (drugi lijek protiv raka) više ne djeluje ili ga ne smijete uzimati

- metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC), jednu vrstu raka bubrega koji se proširio u druge dijelove tijela

- neuroendokrine tumore gušterače (pNET) (tumore stanica gušterače koje luče hormone) koji su uznapredovali ili se ne mogu kirurški odstraniti.

Ako imate pitanja o tome kako Sunitinib STADA djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Sunitinib STADA:

- ako ste alergični na sunitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Sunitinib STADA:

- ako imate povišen krvni tlak. Sunitinib STADA može povisiti krvni tlak. Liječnik Vam tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA može kontrolirati krvni tlak te, bude li potrebno, možete dobiti lijekove za snižavanje krvnog tlaka.

- ako imate ili ste ranije imali neku bolest krvi, probleme s krvarenjem ili modricama. Liječenje lijekom Sunitinib STADA može povećati rizik od krvarenja ili izazvati promjene broja odreĎenih krvnih stanica, što može dovesti do anemija ili ometati zgrušavanje krvi. Ako uzimate varfarin ili

acenokumarol, lijekove koji sprečavaju nastanak krvnih ugrušaka, rizik od krvarenja može biti L M E D

povećan. Obavijestite liječnika o svakom krvarenju koje imate tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA.

- ako imate srčanih tegoba. Sunitinib STADA može uzrokovati tegobe sa srcem. Obavijestite liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi.

- ako imate neuobičajene promjene srčanog ritma. Sunitinib STADA može prouzročiti odstupanja od normalnog ritma otkucaja srca. Liječnik može učiniti elektrokardiogram kako bi procijenio te tegobe dok se liječite lijekom Sunitinib STADA. Obavijestite liječnika ako imate omaglicu, nesvjesticu ili neuobičajene otkucaje srca dok uzimate Sunitinib STADA.

- ako ste nedavno imali tegobe s krvnim ugrušcima u venama i/ili arterijama (vrste krvnih žila), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se javite svom liječniku ako tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA nastupe simptomi poput boli ili stezanja u prsima, bolova u rukama, leĎima, vratu ili čeljusti, nedostatka daha, obamrlosti ili slabosti na jednoj strani tijela, poteškoća s govorom, glavobolje ili omaglice.

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile

- ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA). Obavijestite liječnika ako nastupe vrućica, umor, modrice, krvarenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadaji.

- ako imate tegoba sa štitnjačom. Sunitinib STADA može uzrokovati tegobe sa štitnjačom. Obavijestite liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA brže umarate, ako primjećujete da Vam je hladnije nego drugim ljudima ili Vam se produbi glas. Liječnik će Vam kontrolirati funkciju štitnjače prije i redovito tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA. Ako Vam štitnjača ne luči dovoljno hormona, možda ćete dobiti lijek koji će nadomjestiti hormone štitnjače.

- ako imate ili ste ranije imali poremećaje gušterače ili žučnog mjehura. Obavijestite liječnika ako razvijete bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: bol u području trbuha (u gornjem dijelu trbuha), mučninu, povraćanje i vrućicu. Njihov uzrok može biti upala gušterače ili žučnog mjehura.

- ako imate ili ste ranije imali tegoba s jetrom. Obavijestite liječnika ako se tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA razvije bilo koji od sljedećih znakova i simptoma: svrbež, žutilo bjeloočnica ili kože, tamna mokraća te bol ili neugoda u gornjem desnom dijelu trbuha. Liječnik Vam mora provoditi pretrage krvi kako bi provjerio rad jetre prije i za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib STADA te prema kliničkoj potrebi.

- ako imate ili ste ranije imali tegoba s bubrezima. Liječnik će Vam nadzirati rad bubrega.

- ako se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu ili ste nedavno imali operaciju. Sunitinib STADA može utjecati na cijeljenje rana. Obično ćete prekinuti liječenje lijekom Sunitinib STADA ako idete na operaciju. Liječnik će odlučiti kada možete ponovno početi uzimati Sunitinib STADA.

- Možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Sunitinib STADA obavite pregled zuba.

- Ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate oteklinu ili bol u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu čeljusti ili Vam se klima zub, odmah se obratite liječniku i stomatologu.

- Ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da uzimate Sunitinib STADA, a naročito ako primate ili ste primali intravenske bisfosfonate. Bifosfonati su lijekovi za sprečavanje komplikacija na kostima koji su Vam možda propisani za liječenje neke druge bolesti.

- ako imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Dok se liječite ovim lijekom može se razviti "pyoderma gangrenosum" (bolne ulceracije kože) ili "nekrotizirajući fasciitis" (infekcija kože/mekih tkiva koja se brzo širi i može biti opasna po život). Odmah se javite svom liječniku ako se pojave simptomi infekcije oko ozljede na koži, uključujući vrućicu, bol, crvenilo, oteklinu, ili izlazak gnoja ili sukrvice. To se u pravilu povlači nakon prestanka uzimanja sunitiniba. Teški kožni osipi (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) bili su prijavljeni pri primjeni sunitiniba, pojavljivajući se u početku na trupu u obliku crvenkastih točaka poput mete ili kružnih mrlja često sa središnjim mjehurom. Osip može napredovati do širokorasprostranjenih mjehura ili ljuštenja kože te može biti opasan. Ako primijetite osip ili neki od navedenih kožnih simptoma, potražite odmah liječnički savjet.

- ako imate ili ste ranije imali epileptičke napadaje. Što prije obavijestite liječnika ako imate

- ako imate šećernu bolest. Razine šećera u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niske razine šećera u krvi. Što prije obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakve znakove ili simptome niske razine šećera u krvi (umor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti).

Djeca i adolescenti

Sunitinib STADA se ne preporučuje u bolesnika mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Sunitinib STADA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu utjecati na koncentracije lijeka Sunitinib STADA u organizmu. Morate obavijestiti svog liječnika ako uzimate lijekove koji sadrže sljedeće djelatne tvari:

- ketokonazol, itrakonazol - lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija - eritromicin, klaritromicin, rifampicin - za liječenje infekcija

- ritonavir - za liječenje HIV infekcije

- deksametazon - kortikosteroidni lijek koji se primjenjuje za liječenje različitih bolesti (kao što su alergijska reakcija/poremećaji u disanju ili kožne bolesti)

- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koji se koriste za liječenje epilepsije i nekih drugih neuroloških bolesti

- biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) - koriste se za liječenje depresije i tjeskobe.

Sunitinib STADA s hranom i pićem

Tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA morate izbjegavati pijenje soka od grejpa.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da bi ste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti pouzdanu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA.

Ako dojite, obavijestite o tome svog liječnika. Nemojte dojiti dok uzimate Sunitinib STADA.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako imate omaglice ili osjećate neuobičajen umor, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima i strojevima.

Sunitinib STADA sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će Vam propisati odgovarajuću dozu, ovisno o vrsti raka koji se liječi. Ako se liječite od:

- GIST-a ili MRCC: uobičajena doza je 50 mg jedanput na dan tijekom 28 dana (4 tjedna), nakon čega slijedi 14 dana (2 tjedna) odmora (bez uzimanja lijeka), tako da cijeli ciklus traje 6 tjedana.

- pNET-a: uobičajena doza je 37,5 mg jedanput na dan bez razdoblja odmora.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajuću dozu koju trebate uzimati kao i kada trebate prestati uzimati

Sunitinib STADA.

Sunitinib STADA se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Sunitinib STADA nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku. Možda će vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Sunitinib STADA

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako nastupi bilo koja od ovih ozbiljnih nuspojava (pogledajte i dio Što morate znati prije nego počnete uzimati Sunitinib STADA):

Srčani problemi. Obavijestite liječnika ako osjećate izrazit umor, nedostaje Vam daha ili Vam otiču stopala i zglobovi. To mogu biti simptomi srčanih tegoba koje mogu uključivati zatajenje srca i tegobe sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Tegobe s plućima ili disanjem. Obavijestite liječnika ako se pojavi kašalj, bol u prsima, iznenadan nedostatak daha ili počnete iskašljavati krv. To mogu biti simptomi plućne embolije do koje dolazi kada krvni ugrušci dospiju u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavijestite liječnika ako se promijeni učestalost mokrenja ili prestanete mokriti, što mogu biti simptomi zatajivanja bubrega.

Krvarenje. Obavijestite liječnika ako tijekom liječenja lijekom Sunitinib STADA nastupi ozbiljno krvarenje, ili se pojavi neki od sljedećih simptoma: bolan i natečen trbuh (abdomen), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili promjena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavi iskašljaj iz pluća ili dišnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do puknuća stijenke crijeva. Obavijestite liječnika ako nastupi jaka bol u trbuhu, vrućica, mučnina, povraćanje, krv u stolici ili promjene uobičajenog ritma pražnjenja crijeva.

Ostale nuspojave liječenja lijekom Sunitinib STADA mogu biti:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- Smanjenje broja krvnih pločica, crvenih krvnih stanica i/ili bijelih krvnih stanica (primjerice neutrofila).

- Nedostatak zraka. - Povišen krvni tlak.

- Izrazit umor, gubitak snage.

- Oticanje uzrokovano tekućinom ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip.

- Bol/iritacija u ustima, ranice/upala/suhoća u ustima, poremećaji okusa, želučane tegobe, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u trbuhu/oticanje trbuha, gubitak/smanjenje teka.

- Smanjena aktivnost štitnjače (hipotireoza). - Omaglica.

- Glavobolja.

- Krvarenje iz nosa.

- Bol u leĎima, bol u zglobovima. - Bol u rukama i nogama.

- Žuta koža/promjene boje kože, pojačana pigmentacija kože, promjene boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suhoća kože.

- Kašalj.

- Vrućica.

- Poteškoća pri usnivanju.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - Stvaranje ugrušaka u krvnim žilama.

- Nedostatak opskrbe srčanog mišića krvlju zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija. - Bol u prsištu.

- Smanjena količina krvi koju srce istisne.

- Nakupljanje tekućine u tijelu, uključujući i područje oko pluća. - Infekcije.

- Komplikacija teške infekcije (infekcija je prisutna u krvotoku) koja može dovesti do oštećenja tkiva, zatajenja organa i smrti.

- Smanjena razina šećera u krvi (pogledajte dio 2).

- Gubitak proteina u mokraći što ponekad rezultira oticanjem. - Sindrom nalik gripi.

- Poremećene krvne pretrage, uključujući enzime gušterače i jetre. - Visoka razina mokraćne kiseline u krvi.

- Hemoroidi, bol u završnom dijelu crijeva (rektumu), krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja.

- Osjećaj pečenja ili boli u jeziku, upala sluznice probavnog sustava, prekomjerna količina plinova u želucu ili crijevima.

- Gubitak tjelesne težine.

- Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, umor u mišićima, bol u mišićima, grčevi u mišićima. - Suhoća nosa, začepljen nos.

- Pojačano suzenje.

- Neuobičajeni osjeti na koži, svrbež, perutanje i upala kože, mjehurići, akne, promjena boje noktiju, opadanje kose.

- Neuobičajeni osjeti u udovima.

- Neuobičajeno smanjena/povećana osjetljivost, osobito na dodir. - Žgaravica zbog kiseline.

- Dehidracija.

- Navale vrućine.

- Neuobičajena boja mokraće. - Depresija.

- Zimica.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- Po život opasne infekcije mekog tkiva, uključujući i područje spolnih organa i anusa (pogledajte dio 2.).

- Moždani udar.

- Srčani udar prouzročen prekidom ili smanjenjem opskrbe srca krvlju. - Promjene u električnoj aktivnosti ili nepravilan ritam otkucaja srca.

- Tekućina oko srca (perikardijalni izljev). - Zatajenje jetre.

- Bol u trbuhu (abdomenu) izazvana upalom gušterače.

- Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do stvaranja pukotine u crijevima (perforacija crijeva). - Upala (oticanje i crvenilo) žučnog mjehura sa ili bez prisutnosti kamenaca.

- Stvaranje neuobičajenog kanala u obliku cjevčice koji vodi od jedne normalne tjelesne šupljine do druge tjelesne šupljine ili kože.

- Bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, oteklina ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroze), pogledajte dio 2.

- Pojačano lučenje hormona štitnjače koje povećava količinu energije potrebne tijelu u mirovanju. - Otežano cijeljenje rana nakon operacije.

- Povišena razina enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića.

- Burna reakcija na alergen uključujući peludnu groznicu, kožni osip, svrbež kože, koprivnjaču,

- Upala debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- Teška reakcija kože i/ili sluznica (Stevens-Johnsov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).

- Sindrom lize tumora, koji obuhvaća skupinu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tijekom liječenja raka. Te komplikacije uzrokuju razgradni produkti umirućih stanica raka, a mogu obuhvaćati mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, napadaje, zamućenje mokraće i umor udruženi s odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih pretraga (visoka razina kalija, mokraćne kiseline i fosfora te niska razina kalcija u krvi), što može izazvati promjene u radu bubrega i akutno zatajenje bubrega.

- Neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koje može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza).

- Abnormalne promjene u mozgu koje mogu uzrokovati skup simptoma uključujući glavobolju, smetenost, napadaje i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije).

- Bolna ulceracija kože (pyoderma gangrenosum). - Upala jetre (hepatitis).

- Upala štitnjače.

- Oštećenje najmanjih krvnih žila poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- Proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

- Nedostatak energije, smetenost, pospanost, nesvjestica/koma – ovi simptomi mogu biti znakovi toksičnih učinaka na mozak koji su posljedica visoke razine amonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sunitinib STADA sadrži - Djelatna tvar je sunitinib.

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrde kapsule Svaka kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza (E460), manitol (E421), umrežena karmelozanatrij,

povidon (E1201), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica kapsule: crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), želatina.

Tinta za označavanje, bijela: šelak, titanijev dioksid (E171), propilenglikol (E1520)

Sunitinib STADA 25 mg tvrde kapsule Svaka kapsula sadrži 25 mg sunitiniba. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza (E460), manitol (E421), umrežena karmelozanatrij,

povidon (E1201), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica kapsule: žuti, crveni i crni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), želatina.

Tinta za označavanje, bijela: šelak, titanijev dioksid (E171), propilenglikol (E1520)

Sunitinib STADA 50 mg tvrde kapsule Svaka kapsula sadrži 50 mg sunitiniba. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza (E460), manitol (E421), umrežena karmelozanatrij,

povidon (E1201), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica kapsule: žuti, crveni i crni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), želatina.

Tinta za označavanje, bijela: šelak, titanijev dioksid (E171), propilenglikol (E1520)

Kako Sunitinib STADA izgleda i sadržaj pakiranja Sunitinib STADA 12,5 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule veličine 4 s narančastom kapicom i narančastim tijelom na kojem je bijelom tintom otisnuto "12.5 mg" i koje sadrže žute do narančaste granule.

Sunitinib STADA 25 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule veličine 3 s kapicom boje karamele i narančastim tijelom na kojem je bijelom tintom otisnuto "25 mg" i kojes adrže žute do narančaste granule.

Sunitinib STADA 50 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule veličine 1 s kapicom i tijelom boje karamele na kojem je bijelom tintom otisnuto "50 mg" i koje sadrže žute do narančaste granule.

Sunitinib STADA tvrde kapsule dostupne su u blisterima s 28 ili 30 tvrdih kapsula, u perforiranim blisterima s jediničnom dozom s 28 x 1 ili 30 x 1 tvrdom kapsulom ili u plastičnoj bočici s 30 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Stada d.o.o.

Hercegovačka 14, 10 000 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎači

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar Pharmacare Premium Ltd, HHF003 Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, BBG3000, Malta STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36, 1190 Beč, Austrija

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija, Češka, Danska, Finska, Hrvatska, Island, Portugal, Rumunjska, Slovačka, Velika Britanija: Sunitinib STADA

Nizozemska: Sunitinib CF Francuska, Italija: Sunitinib EG Njemačka: Sunitinib AL

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.