Stocrin*

STOCRIN je indiciran u kombiniranom antivirusnom liječenju odraslih, adolescenata i djece u dobi od 3 godine i starije zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1).

21813521796163 1515364242049 STOCRIN nije adekvatno ispitan u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, odnosno u bolesnika s <50 CD4 stanica/mm , ili u onih u kojih nije uspjelo liječenje protokolima s inhibitorom proteaze (IP). Iako nije dokazana križna rezistencija između efavirenza i inhibitora proteaze, zasad nema

dovoljno podataka o djelotvornosti naknadne primjene kombinirane terapije temeljene na inhibitorima proteaze nakon neuspjeha terapije u koju je bio uključen STOCRIN.

35

Za sažetak kliničkih i farmakodinamičkih podataka vidjeti dio 5.1.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Efavirenz se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Radi lakšeg podnošenja nuspojava živčanog sustava, preporučuje se uzimanje lijeka prije spavanja (vidjeti dio 4.8).

Odrasli

Preporučena doza efavirenza u kombinaciji s nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), s inhibitorom

proteaze ili bez njega (vidjeti dio 4.5), jest 600 mg peroralno, jedanput na dan.

Prilagodba doze

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s vorikonazolom doza održavanja vorikonazola mora se povisiti na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza mora se sniziti za 50%, tj. na dozu od 300 mg jedanput na dan. Nakon prestanka liječenja vorikonazolom ponovno treba uvesti početnu dozu efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s rifampicinom u bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više može se razmotriti povećanje doze efavirenza na 800 mg na dan (vidjeti dio 4.5).

Djeca i adolescenti (3 do 17 godina)

Preporučene doze efavirenza u kombinaciji s inhibitorom proteaze i/ili NRTI-ma za bolesnike u dobi između 3 i 17 godina prikazane su u Tablici 1. Efavirenz tablete smiju se davati samo djeci koja

sigurno mogu progutati tablete.

Tablica 1: Doza za djecu koju treba primjenjivati jedanput na dan*

* dostupne su efavirenz 50 mg, 200 mg i 600 mg filmom obložene tablete.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika sa zatajenjem bubrega. No s obzirom da se manje od 1% efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja funkcije bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.4).

36

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagom bolešću jetre mogu se liječiti uobičajenim preporučenim dozama efavirenza. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog

sustava (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost efavirenza u djece mlađe od 3 godine i u djece tjelesne težine manje od 13 kg nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Preporučuje se uzimati STOCRIN na prazan želudac. Povišene koncentracije efavirenza zapažene nakon primjene lijeka STOCRIN uz hranu mogu povećati učestalost nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i

5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

263131329730f Bolesnici s teškim oštećenjem unkcije jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom,

pimozidom, bepridilom niti ergot alkaloidima (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom) jer kompeticija efavirenza za CYP3A4 može uzrokovati inhibiciju metabolizma i stvoriti mogućnost pojave ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava [npr. srčanih aritmija, produljene

sedacije ili respiratorne depresije] (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) jer njihova istodobna primjena može sniziti koncentraciju efavirenza u plazmi i smanjiti njegove kliničke učinke (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici koji imaju:

- iznenadnu smrt ili kongenitalno produljenje QTc intervala na elektrokardiogramu u obiteljskoj anamnezi, ili bilo koje drugo kliničko stanje za koje je poznato da uzrokuje produljenje QTc

intervala.

- simptomatske srčane aritmije u anamnezi ili klinički značajnu bradikardiju ili kongestivno zatajenje srca praćeno sa smanjenjem ejekcijske frakcije lijeve klijetke.

- teške poremećaje ravnoteže elektrolita, npr. hipokalijemiju ili hipomagnezemiju.

Bolesnici koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval (proaritmici). Navedeni lijekovi uključuju:

- antiartimike skupina IA i III, - neuroleptike, antidepresive,

- pojedine antibiotike koji uključuju neke tvari sljedećih klasa: makrolide, fluorokinolone te antimikotike koji sadrže imidazol i triazol,

- pojedine antihistaminike koji nemaju sedativno djelovanje (terfenadin, astemizol), - cisaprid,

- flekainid,

- pojedine antimalarike, - metadon.

Istodobna primjena s elbasvirom/grazoprevirom zbog očekivanog značajnog sniženja koncentracija elbasvira i grazoprevira u plazmi (vidjeti dio 4.5). Do ovog učinka dolazi zbog indukcije CYP3A4 ili P-glikoproteina (P-gp) efavirenzom te se očekuje da će ta indukcija dovesti do gubitka virološkog

odgovora elbasvira/grazoprevira.

37

Efavirenz se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u liječenju HIV-a niti ga se smije kao jedinog dodavati neučinkovitom protokolu liječenja. Monoterapijska primjena efavirenza brzo dovodi do

nastanka rezistentnog soja virusa. Pri izboru novih antiretrovirusnih lijekova za kombiniranu primjenu s efavirenzom mora se razmotriti mogućnost razvoja virusne križne rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza s tabletama koje sadrže fiksnu kombinaciju efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila osim ako nije potrebno zbog prilagodbe doze (na primjer, s rifampicinom).

Istodobna primjena glekaprevira/pibrentasvira s efavirenzom značajno može smanjiti koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi, uzrokujući smanjenje terapijskog učinka. Ne preporučuje se

istodobna primjena glekaprevira/pibrentasvira s efavirenzom (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena ekstrakata Ginkga bilobe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Prilikom propisivanja lijekova istodobno s efavirenzom, liječnici moraju proučiti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Ako se prekine primjena jednog od antiretrovirusnih lijekova u kombiniranoj terapiji zbog sumnje na nepodnošenje, mora se ozbiljno razmotriti istodobni prekid liječenja svim antiretrovirusnim lijekovima. Antiretrovirusni lijekovi se moraju ponovno početi uzimati u isto vrijeme po povlačenju simptoma intolerancije. Ne preporučuje se intermitentna monoterapija niti sekvencijalno ponovno uvođenje antiretrovirusnih lijekova zbog povećane mogućnosti selekcije rezistentnog virusa.

Osip

U kliničkim ispitivanjima efavirenza prijavljen je blag do umjeren osip, koji se obično povlačio u nastavku liječenja. Primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida može poboljšati podnošljivost lijeka i ubrzati nestajanje osipa. Jak osip praćen nastajanjem mjehurića, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijama prijavljen je u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Liječenje efavirenzom mora se prekinuti u bolesnika u kojih se razvio jak osip s mjehurićima, deskvamacijom, zahvaćanjem sluznice ili vrućicom. Prekine li se liječenje efavirenzom, mora se razmotriti i prekid liječenja drugim antiretrovirusnim lijekovima kako bi se izbjegao razvoj rezistentnih virusa (vidjeti

dio 4.8).

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno (vidjeti dio 4.8). Efavirenz se ne preporučuje bolesnicima koji su imali po život opasnu kožnu reakciju (npr. Stevens-Johnsonov sindrom) tijekom

uzimanja nekog drugog NNRTI-ja.

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske nuspojave. Čini se da u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. To se posebno odnosi na tešku depresiju, koja se češće javljala u bolesnika s depresijom u anamnezi. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teške depresije, samoubojstava, deluzija, psihotičnog ponašanja i katatonije. Bolesnike se mora savjetovati da se u slučaju pojave simptoma poput teške depresije, psihoze ili suicidalnih misli odmah obrate svom liječniku kako bi se procijenila mogućnost povezanosti simptoma s primjenom efavirenza te ustanovilo nadmašuju li rizici nastavka liječenja njenu korist, ako se povezanost potvrdi (vidjeti dio 4.8).

38

Simptomi živčanog sustava

Simptomi poput omaglice, nesanice, somnolencije, poremećene koncentracije i neuobičajenih snova, ali i drugi simptomi, često su prijavljivane nuspojave u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan (vidjeti dio 4.8). Simptomi živčanog sustava obično se počinju javljati prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestaju nakon 2 do 4 tjedna. Ako se ovi česti simptomi pojave, bolesnike se mora informirati da će se njihovo stanje vjerojatno poboljšati s nastavkom liječenja i da njihova pojava nije predznak kasnijeg nastupa nekih manje čestih

psihijatrijskih simptoma.

Kasna neurotoksičnost, uključujući ataksiju i encefalopatiju (poremećena svijest, konfuzija, psihomotoričko usporavanje, psihoza, delirij), može se javiti mjesecima i godinama nakon početka terapije efavirenzom. Neki događaji kasne neurotoksičnosti javili su se u bolesnika s CYP2B6 genetskim polimorfizmima, koji su povezani s povišenim razinama efavirenza usprkos primjeni standardne doze lijeka STOCRIN. Bolesnici sa znakovima i simptomima ozbiljnih neuroloških štetnih događaja moraju se odmah evaluirati kako bi se procijenila mogućnost povezanosti tih događaja s

uporabom efavirenza te opravdanost prekida primjene lijeka STOCRIN.

Napadaji

U bolesnika koji su uzimali efavirenz zabilježene su konvulzije, uglavnom u onih s poznatom anamnezom napadaja. Bolesnicima koji istodobno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno razgrađuju u jetri, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital, potrebno je periodički kontrolirati koncentracije u plazmi. U ispitivanju interakcije lijekova istodobna primjena karbamazepina s efavirenzom snizila je koncentraciju karbamazepina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Nužan je oprez u svih bolesnika s napadajima u anamnezi.

Jetreni događaji

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je nekoliko slučajeva zatajenja jetre u bolesnika koji nisu imali postojeću bolest jetre niti druge prepoznatljive čimbenike rizika (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji nemaju postojeće poremećaje funkcije jetre ili druge čimbenike rizika mora se razmotriti praćenje

jetrenih enzima.

Produljenje QTc intervala

Opaženo je produljenje QTc intervala uz primjenu efavirenza (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Razmotrite primjenu alternativne terapije umjesto istodobne primjene efavirenza s lijekom za koji je poznato da postoji rizik od torsade de pointes ili u bolesnika s povećanim rizikom od torsade de pointes.

Utjecaj hrane

Primjena efavirenza s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) i može povećati učestalost nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se efavirenz uzimati na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis jiroveci (ranije poznatim kao Pneumocystis carinii). Svaki simptom upale mora se procijeniti i po potrebi započeti

39

liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li tupu bol i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri

pokretima.

Posebne populacije

Bolest jetre

3999840177123 Efavirenz je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre jer nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo zaključiti je li potrebna prilagodba doze. Budući da se efavirenz značajno metabolizira posredstvom citokroma P450 te zbog ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, potreban je oprez pri primjeni efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Te bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog sustava. Laboratorijske pretrage moraju se provesti u periodičkim intervalima radi procjene

njihove bolesti jetre (vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost efavirenza nisu utvrđene u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima funkcije jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U bolesnika s već oštećenom funkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja pojavljuju se učestaliji poremećaji funkcije jetre te ih se stoga mora nadzirati sukladno uobičajenoj praksi. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre ili su vrijednosti serumskih transaminaza trajno povišene više od 5 puta iznad gornje granice normale, treba procijeniti korist nastavka liječenja efavirenzom u odnosu na mogući rizik značajnog toksičnog oštećenja jetre. U tih se bolesnika mora razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji imaju hepatotoksičan učinak preporučuje se i praćenje jetrenih enzima. U slučaju istodobne antivirusne terapije za liječenje hepatitisa B ili C treba proučiti i relevantne informacije za te lijekove.

Zatajenje bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika s bubrežnim zatajenjem. S obzirom da se manje od 1% doze efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja funkcije bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.2). Budući da nema iskustva s primjenom u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, preporučuje se strogi nadzor bolesnika

u toj populaciji.

40

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja nisu provedena na dovoljnom broju starijih bolesnika da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor na liječenje od onoga u mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Efavirenz nije ispitivan u djece mlađe od 3 godine niti u djece čija je tjelesna težina manja od 13 kg. Stoga se efavirenz ne smije davati djeci mlađoj od 3 godine.

Osip je prijavljen u 26 od 57 djece (46%) liječene efavirenzom tijekom 48 tjedana, a u troje djece se pojavio jak osip. Može se razmotriti profilaktička primjena odgovarajućih antihistaminika prije početka liječenja djece efavirenzom.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ove osobe mogu uzimati efavirenz u obliku oralne otopine koja ne sadrži laktozu.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Efavirenz je in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Koncentracije u plazmi onih tvari koje su

4202946490187 supstrati tih enzima mogu se smanjiti pri istodobnoj primjeni s efavirenzom. In vitro, efavirenz je također inhibitor CYP3A4. Stoga teoretski, efavirenz u početku može povećati izloženost supstratima CYP3A4 pa je potreban oprez sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.3).

Efavirenz može inducirati CYP2C19 i CYP2C9. Međutim, in vitro je uočena i inhibicija te neto učinak istodobne primjene sa supstratima tih enzima nije razjašnjen (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može se povećati kada se primjenjuje s lijekovima (npr. ritonavirom) ili hranom (npr. sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6.

Tvari ili biljni pripravci (npr. ekstrakti Ginkga bilobe i gospine trave) koji induciraju te enzime mogu

povisiti smanjene koncentracije efavirenza u plazmi. Istodobna primjena s gospinom travom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktima Ginkga bilobe (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena efavirenza s metamizolom, koji je induktor metabolizirajućih enzima uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može uzrokovati snižavanje koncentracije efavirenza u plazmi uz moguće smanjenje kliničke djelotvornosti. Stoga se pri istodobnoj primjeni metamizola i efavirenza savjetuje oprez; klinički odgovor i/ili razine lijeka moraju se odgovarajuće pratiti.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Kontraindicirana je istodobna primjena efavirenza s lijekovima (mogu uzrokovati produljenje QTc intervala i torsade de pointes) kao što su: antiaritmici skupina IA i III, neuroleptici i antidepresivi, pojedini antibiotici koji uključuju neke lijekove sljedećih skupina: makrolide, fluorokinolone; antimikotike koji sadrže imidazol i triazol, pojedine antihistaminike koji nemaju sedativno djelovanje

(terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, pojedine antimalarike i metadon (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

41

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Efavirenz se ne smije primjenjivati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom,

midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ni ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovog metabolizma može uzrokovati ozbiljne i po život opasne štetne događaje (vidjeti dio 4.3).

Efavirenz se ne smije primjenjivati istodobno s elbasvirom/grazoprevirom zbog očekivanog značajnog sniženja koncentracija elbasvira i grazoprevira u plazmi uzrokovanih indukcijom enzima koji metaboliziraju lijek i/ili transportnih proteina, za koje se očekuje da će dovesti do gubitka virološkog

odgovora elbasvira/grazoprevira (vidjeti dio 4.5).

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Istodobna primjena efavirenza i gospine trave ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirana. Koncentracija efavirenza u plazmi može se smanjiti zbog istodobne primjene gospine trave zato što gospina trava izaziva indukciju enzima koji metaboliziraju lijek i/ili transportnih proteina. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, mora prestati s njezinom primjenom te provjeriti koncentraciju virusa i po mogućnosti koncentraciju efavirenza. Nakon prestanka uzimanja gospine trave koncentracija efavirenza može se povećati, pa će biti potrebno prilagoditi njegovu dozu. Inducirajući učinak gospine trave može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka primjene (vidjeti

dio 4.3).

Prazikvantel

Ne preporučuje se istodobna primjena s prazikvantelom zbog značajnog sniženja koncentracija prazikvantela u plazmi, uz rizik od neuspjeha liječenja zbog pojačanog metabolizma u jetri izazvanog efavirenzom. U slučaju da je primjena ove kombinacije potrebna, može se razmotriti povećanje doze

prazikvantela.

Ostale interakcije

Interakcije između efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih lijekova osim inhibitora proteaze te drugih lijekova koji nisu antiretrovirusni lijekovi popisane su u Tablici 2 (povećanje je označeno kao "↑", smanjenje kao "↓", bez promjene kao "↔", a jedanput svakih 8 ili 12 sati kao

"svakih 8h" ili "svakih 12h"). Ako su dostupni, podaci o intervalima pouzdanosti od 90% ili 95% navedeni su u zagradama. Ispitivanja su provedena u zdravih ispitanika, osim ako nije drugačije navedeno.

42

Tablica 2: Interakcije između efavirenza i drugih lijekova u odraslih

43

838885718057f Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomindinavir/efavirenz(800 mg svakih 8h/200 mg jedanput na dan)indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47) Cmin: ↓ 40%Slično smanjenje izloženosti indinaviru opaženo je kad seindinavir 1000 mg svakih 8h primjenjivao s efavirenzom 600 mg na dan.(indukcija CYP3A4)efavirenz:Nema klinički značajnih armakokinetičkihinterakcija.Kad se odabire protokol koji uključuje i efavirenz i indinavir potrebno je uzeti uobzir opsežnost opaženih farmakokinetičkih interakcija budući da nije utvrđen klinički značaj sniženihkoncentracija indinavira.Nije potrebno prilagođavati dozu efavirenza kad se daje s indinavirom ili indinavirom/ritonavirom. Vidjeti i navode za ritonavir, niže u tablici.indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dvaput na dan/100 mgdvaput na dan/600 mg jedanput na dan)indinavir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26) b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59) befavirenz:Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.Geometrijska srednja vrijednost Cmin indinavira (0,33 mg/l) kad se davao sritonavirom i efavirenzom bila je viša od povijesne srednje vrijednosti Cmin(0,15 mg/l) kad se indinavir davao sam u dozi od 800 mg svakih 8h. U bolesnika s HIV-1 infekcijom (n=6),farmakokinetika indinavira i efavirenza općenito je bila usporediva s onom unezaraženih dobrovoljaca. lopinavir/ritonavir meke kapsule ili oralna otopina/efavirenzlopinavir/ritonavir tablete/efavirenz(400/100 mg dvaput na dan/600 mg jedanput na dan)(500/125 mg dvaput na dan/600 mg jedanput na dan)Znatno snižena izloženost lopinaviru.Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%Koncentracije lopinavira: slično kao kod primjene lopinavira/ritonavira u doziod 400/100 mg dvaput nadan bez efavirenzaUz efavirenz mora se razmotriti povećanje doze lopinavir/ritonavir mekih kapsula ili oralne otopine za 33% (4 kapsule/~6,5 ml dvaput na dan umjesto 3 kapsule/5 mldvaput na dan). Potreban je oprez, jer ovako prilagođena doza može biti nedovoljna zaneke bolesnike. Dozu lopinavir/ritonavir tableta mora se povisiti na 500/125 mg dvaput na dan kada se primjenjuju istodobno s efavirenzom u dozi od 600 mgjedanput na dan. Vidjeti i navode za ritonavir, niže u tablici.nelfinavir/efavirenz(750 mg svakih 8h/600 mg jedanput na dan)nelfinavir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33) Ova se kombinacija općenitodobro podnosila.Nije potrebno prilagođavati dozu niti jednog od navedenih lijekova.

44

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomritonavir/efavirenz(500 mg dvaput na dan/600 mg jedanput na dan)ritonavir:jutarnji AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)večernji AUC: ↔ jutarnji Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)večernji Cmax: ↔ jutarnji Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) bvečernji Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)befavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b(inhibicija oksidativnog metabolizma posredovanog izoenzimima CYP-a) Kad se efavirenz davao s ritonavirom u dozi od 500 mg ili 600 mg dvaput na dan, ta se kombinacija nije dobropodnosila (na primjer, javile su se omaglica, mučnina, parestezija i povišenevrijednosti jetrenih enzima).Nije dostupno dovoljno podataka o podnošljivosti efavirenza s niskom dozomritonavira (100 mg jedanputili dvaput na dan).Kad se efavirenz primjenjuje s niskomdozom ritonavira, mora se uzeti u obzir mogućnost povećane incidencije štetnih događaja povezanih s efavirenzom zbog moguće farmakodinamičke interakcije.sakvinavir/ritonavir/efavirenz Interakcija nije ispitivana. Nema dostupnih podataka da bi se mogla dati preporuka za doziranje. Vidjeti inavode za ritonavir, gore u tablici. Ne preporučuje se primjena efavirenza u kombinaciji sa sakvinavirom kao jediniminhibitorom proteaze.Antagonist CCR5 maravirok/efavirenz(100 mg dvaput na dan/600 mg jedanput na dan)maravirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Koncentracije efavirenza nisu mjerene, ne očekuje se nikakav učinak.Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lijek koji sadrži maravirok.Inhibitori integrazeraltegravir/efavirenz(400 mg u jednokratnoj dozi/ -)raltegravir: AUC: ↓ 36% C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36%(indukcija UGT1A1)Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira.

45

8388857180571 2 Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomNRTI i NNRTINRTI/efavirenzSpecifična ispitivanja interakcija između efavirenza i NRTI-ja nisu provedena osim za lamivudin, zidovudin itenofovirdizoproksil. Ne očekuju se klinički značajne interakcije jer se NRTI nemetaboliziraju istim putemkao efavirenz pa nije vjerojatno da bi došlo do kompeticije za iste metaboličke enzime i putove eliminacije. Nije potrebno prilagođavati dozu niti jednog lijeka.NNRTI/efavirenzInterakcija nije ispitivana. Kako se primjena dva NNRTI-ja nije pokazala korisnom u smislu djelotvornostii sigurnosti, istodobna primjena efavirenza i drugog NNRTI-ja se ne preporučuje.Hepatitis C antivirusni lijekovi boceprevir/efavirenz(800 mg triput na dan/600 mg jednaput na dan )boceprevir: AUC: ↔ 9%* Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44%efavirenz: AUC: ↔ 0% Cmax: ↔ 11%(indukcija CYP3A - utjecaj na boceprevir)*0-8 satiNema utjecaja (↔) jednakosmanjenje procjene srednje vrijednosti omjera od ≤ 20% ili povećanje procjenesrednje vrijednosti omjera od ≤ 25%Najniže koncentracije boceprevira u plazmi bile su smanjene kada seprimjenjivao s efavirenzom.Klinički ishod ovog opaženog smanjenja najnižih koncentracija boceprevira uplazmi nije direktno procijenjen.telaprevir/efavirenz(1125 mg svakih 8h/600 mg jedanput na dan)telaprevir (u odnosu na750 mg svakih 8h) AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27) Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 do ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)efavirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26) Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 do ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcija CYP3Aefavirenzom)Ako se efavirenz i telaprevir primjenjuju istodobno, telaprevir u dozi od 1125 mg treba primijeniti svakih 8 sati.

46

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomsimeprevir/efavirenz(150 mg jedanput na dan /600 mg jedanput na dan)simeprevir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nema utjecaja (↔) jednako smanjenje procjene srednjevrijednosti omjera od ≤20% ili povećanje procjenesrednje vrijednosti omjera od ≤25%(indukcija CYP3A4 enzima)Istodobna primjena simeprevira s efavirenzom rezultirala je značajnim smanjenjem koncentracija simeprevira uplazmi zbog indukcije CYP3A efavirenzom, što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka simeprevira. Istodobnaprimjena simeprevira s efavirenzom se ne preporučuje.elbasvir/grazoprevirelbasvir: AUC: ↓54% Cmax: ↓45%grazoprevir: AUC: ↓83% Cmax: ↓87%Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka STOCRIN selbasvirom/grazoprevirom (vidjeti dio 4.3) jer može dovesti do gubitka virološkog odgovora elbasvira/grazoprevira. Ovaj se gubitak događa zbog značajnog sniženja koncentracija elbasvira i grazoprevira uplazmi uzrokovanog indukcijom CYP3A4ili P-gp-a (za dodatne informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za elbasvir/grazoprevir).Sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevirsofosbuvir: Cmax ↑38%velpatasvir: AUC ↓53% Cmax ↓47% Cmin ↓57%očekivano: ↓voksilaprevirUtvrđeno je da istodobna primjena efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila sa sofosbuvirom/velpatasvirom značajno snižava koncentracije velpatasvira uplazmi zbog indukcije CYP3A efavirenzom, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka velpatasvira. Iako dosad nije ispitivano, slično se sniženje očekuje na izloženost voksilapreviru. Ne preporučuje se istodobna primjena lijekaSTOCRIN sa sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom (za dodatne informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za sofosbuvir/velpatasvir isofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir).

47

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomglekaprevir/pibrentasvir↓glekaprevir ↓pibrentasvirIstodobna primjenaglekaprevira/pibrentasvira s efavirenzom može značajno smanjiti koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi, uzrokujući smanjen terapijski učinak. Istodobna primjenaglekaprevira/pibrentasvira s efavirenzom se ne preporučuje.Za više informacija pogledati podatke opropisivanju lijekovaglekaprevir/pibrentasvir.Antibioticiazitromicin/efavirenz(600 mg jednokratna doza/400 mgjedanput na dan)Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog lijeka.klaritromicin/efavirenz(500 mg svakih 12h/400 mg jedanput na dan)klaritromicin: AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) klaritromicin 14-hidroksimetabolit: AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcija CYP3A4)Osip se pojavio u 46% nezaraženih dobrovoljaca koji su primali efavirenz iklaritromicin.Klinički značaj opaženih promjena koncentracije klaritromicina u plazmi nije poznat. Može se razmotriti primjena alternative klaritromicinu (npr. azitromicin). Nije potrebno prilagođavati dozu efavirenza.drugi makrolidni antibiotici (npr.eritromicin)/efavirenzInterakcija nije ispitivana. Nema dostupnih podataka da bi se mogladati preporuka za dozu.Antimikobakterijski lijekovirifabutin/efavirenz(300 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcija CYP3A4)Dnevnu dozu rifabutina mora se povećati za 50% kad se primjenjuje s efavirenzom. Treba razmotriti udvostručenje doze rifabutina u protokolima u kojima serifabutin primjenjuje 2 ili 3 puta tjedno u kombinaciji s efavirenzom. Klinički učinak ove prilagodbe doze nije dostatnoprocijenjen. Kod prilagodbe doze mora se uzeti u obzir podnošljivost i virološki odgovor u pojedinog bolesnika (vidjetidio 5.2).

48

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomrifampicin/efavirenz(600 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)(indukcija CYP3A4 i CYP2B6)Kod istodobne primjene rifampicina u bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više, povećanje dnevne doze efavirenza na800 mg može pružiti sličnu izloženost kaokod primjene dnevne doze od 600 mg bez rifampicina. Klinički učinak ove prilagodbe doze nije dostatno procijenjen. Kodprilagodbe doze mora se uzeti u obzir podnošljivost i virološki odgovor u pojedinog bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nijepotrebno prilagođavati dozu rifampicina, uključujući i dozu od 600 mg..Antifungalni lijekoviitrakonazol/efavirenz(200 mg svakih 12h/600 mg jedanput na dan)itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (snižena koncentracijaitrakonazola: indukcija CYP3A4)hidroksiitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)efavirenz:Nema klinički značajne farmakokinetičke promjene.Budući da se ne može dati preporuka za dozu itrakonazola, mora se razmotriti primjena drugog antifungalnog lijeka. posakonazol/efavirenz--/400 mg jedanput na danposakonazol: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45%(indukcija UDP-G)Istodobna primjena posakonazola iefavirenza mora se izbjegavati, osim ako je korist za bolesnika veća od rizika.vorikonazol/efavirenz(200 mg dvaput na dan/400 mg jedanput na dan)vorikonazol/efavirenz(400 mg dvaput na dan/300 mg jedanput na dan)vorikonazol: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61%efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38%vorikonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13)* Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53)*efavirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)** Cmax: ↔***u usporedbi s 200 mgdvaput na dan bez efavirenza ** u usporedbi s 600 mg jedanput na dan bez vorikonazola(kompetitivna inhibicijaoksidativnog metabolizma)Kad se efavirenz primjenjuje istodobno s vorikonazolom, doza održavanja vorikonazola mora se povisiti na 400 mgdvaput na dan, dok se doza efavirenzamora sniziti za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada liječenje vorikonazolom završi, mora se ponovno dati početna doza efavirenza.flukonazol/efavirenz(200 mg jedanput na dan/400 mgjedanput na dan)Nema klinički značajnih farmakokinetičkihinterakcija.Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog lijeka.

49

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomketokonazol i drugi imidazolskiantimikoticiInterakcija nije ispitivana. Nema dostupnih podataka da bi se mogladati preporuka za dozu.Antimalariciartemeter/lumefantrin/efavirenz(20/120 mg tableta, 6 doza od po4 tablete, tijekom 3 dana/600 mgjedanput na dan)artemeter: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% dihidroartemisinin: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (indukcija CYP3A4)Kod istodobne primjene efavirenza iartemeter/lumefantrin tableta potreban je oprez jer snižene koncentracije artemetera,dihidroartemisinina ili lumefantrina mogurezultirati smanjenom antimalarijskom djelotvornošću.atovakon iprogvanilklorid/efavirenz(250/100 mg u jednokratnojdozi/600 mg jedanput na dan)atovakvon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61)progvanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Istodobnu primjenu atovakona/progvanilklorida s efavirenzom treba izbjegavati. ANTACIDIaluminijev hidroksid-magnezijev hidroksid-simetikon antacid/efavirenz(30 ml u jednokratnoj dozi/400 mgu jednokratnoj dozi)famotidin/efavirenz(40 mg u jednokratnoj dozi/400 mgu jednokratnoj dozi)Antacidi koji sadrže aluminijev/magnezijev hidroksid kao ni famotidin nisu mijenjali apsorpciju efavirenza.Ne očekuje se da bi istodobna primjena efavirenza s lijekovima koji mijenjaju pH želuca utjecala na apsorpciju efavirenza.ANKSIOLITICIlorazepam/efavirenz(2 mg u jednokratnoj dozi/600 mg jedanput na dan)lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)Ove se promjene ne smatrajuklinički značajnima.Nije potrebno prilagođavati dozu niti jednog lijeka.ANTIKOAGULANSIvarfarin/efavirenz acenokumarol/efavirenzInterakcija nije ispitivana. Efiravenz može povisiti ili sniziti plazmatske koncentracije i učinke varfarina ili acenokumarola.Može biti potrebno prilagoditi dozu varfarina ili acenokumarola.

50

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomANTIKONVULZIVIkarbamazepin/efavirenz(400 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)karbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (sniženje koncentracijekarbamazepina: indukcija CYP3A4; sniženje koncentracije efavirenza:indukcija CYP3A4 iCYP2B6)U stanju dinamičke ravnoteže AUC, Cmax i Cminaktivnog metabolita karbamazepin epoksidaostali su neizmijenjeni. Istodobna primjena viših doza efavirenza ilikarbamazepina nijeispitivana.Ne može se dati preporuka za dozu. Mora se razmotriti primjena drugog antikonvulziva. Periodički se mora kontrolirati koncentracija karbamazepina uplazmi.fenitoin, fenobarbital i drugi antikonvulzivi koji su supstrati izoenzima CYP450 Interakcija nije ispitivana. Postoji mogućnost sniženja ili povišenja plazmatskekoncentracije fenitoina, fenobarbitala i drugih antikonvulziva koji su supstrati izoenzima CYP450 kad se primjenjuju istodobnos efavirenzom.Kad se efavirenz primjenjuje istodobno santikonvulzivom koji je supstrat izoenzima CYP450 mora se periodički kontrolirati koncentracija antikonvulziva. valproična kiselina/efavirenz (250 mg dvaput na dan/600 mg jedanput na dan)Nema klinički značajnog učinka na farmakokinetikuefavirenza.Ograničeni podaci pokazuju da nema klinički značajnog učinka na farmakokinetiku valproične kiseline.Nije potrebno prilagođavati dozu efavirenza. Bolesnike se mora nadzirati radi kontrole napadaja.vigabatrin/efavirenz gabapentin/efavirenzInterakcija nije ispitivana. Klinički značajne interakcije se ne očekuju jer sevigabatrin i gabapentin izlučuju isključivo nepromijenjeni mokraćom i nije vjerojatno da će se natjecati za iste metaboličkeenzime i putove eliminacijes efavirenzom.Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog od ovih lijekova.

51

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomANTIDEPRESIVI Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)sertralin/efavirenz (50 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan) sertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16) Cmin: ↔ (indukcija CYP3A4)Pri povišenju doze sertralina treba se voditi kliničkim odgovorom. Nije potrebno prilagođavati dozu efavirenza.paroksetin/efavirenz (20 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan) Nema klinički značajnih farmakokinetičkihinterakcija. Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog lijeka.fluoksetin/efavirenz Interakcija nije ispitivana. Kako fluoksetin ima sličan metabolički profilparoksetinu, tj. jak inhibitorni učinak na CYP2D6, može se očekivati sličan izostanak interakcijaza fluoksetin. Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog lijeka.Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina bupropion/efavirenz [150 mg u jednokratnoj dozi (s odgođenim oslobađanjem)/600 mg jedanput na dan]bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) hidroksibupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcija CYP2B6)Dozu bupropiona treba povećavati u skladu s kliničkim odgovorom, ali se ne smije prekoračiti maksimalna preporučenadoza bupropiona. Nije potrebno prilagođavati dozu efavirenza.ANTIHISTAMINICIcetirizin/efavirenz(10 mg jednokratna doza/600 mg jedanput na dan)cetirizin: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)Ove se promjene ne smatraju klinički značajnima.efavirenz:Nema klinički značajnih farmakokinetičkihinterakcija.Nije potrebno prilagođavati dozu ni jednog lijeka.

52

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomKARDIOVASKULARNI LIJEKOVIBlokatori kalcijevih kanaladiltiazem/efavirenz(240 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)dezacetil-diltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodezmetil diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)(indukcija CYP3A4) Povišenje vrijednosti farmakokinetičkihparametara efavirenza ne smatra se klinički značajnim. Pri prilagodbi doze diltiazema treba se voditi kliničkim odgovorom (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za diltiazem). Nije potrebno prilagođavatidozu efavirenza.verapamil, felodipin, nifedipin i nikardipinInterakcija nije ispitivana. Kad se efavirenz primjenjuje istodobno s blokatoromkalcijevih kanala koji se razgrađuje putem enzima CYP3A4, postoji mogućnost sniženja plazmatskekoncentracije blokatorakalcijevih kanala. Pri prilagodbi doze blokatora kalcijevih kanala treba se voditi kliničkim odgovorom (vidjeti sažetak opisa svojstavalijeka za blokator kalcijevih kanala).HIPOLIPEMICIInhibitori HMG Co-A reduktazeatorvastatin/efavirenz(10 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)atorvastatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hidroksi atorvastatin: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hidroksi atorvastatin: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Ukupno aktivni inhibitoriHMG Co-A reduktaze: AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)Razine kolesterola moraju se periodički kontrolirati. Može biti potrebno prilagođavati dozu atorvastatina (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za atorvastatin). Nije potrebno prilagođavatidozu efavirenza.pravastatin/efavirenz(40 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)pravastatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)Razine kolesterola moraju se periodički kontrolirati. Može biti potrebno prilagođavati dozu pravastatina (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pravastatin). Nije potrebno prilagođavatidozu efavirenza.

53

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzomsimvastatin/efavirenz(40 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)simvastatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)simvastatinska kiselina: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Ukupno aktivni inhibitoriHMG Co-A reduktaze: AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(indukcija CYP3A4) Istodobna primjena efavirenza s atorvastatinom, pravastatinom ili simvastatinom nije utjecala na vrijednosti AUC ni CmaxefavirenzaRazine kolesterola moraju se periodički kontrolirati. Može biti potrebno prilagođavati dozu simvastatina (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za simvastatin). Nije potrebno prilagođavatidozu efavirenza.rosuvastatin/efavirenz Interakcija nije ispitivana.Rosuvastatin se uglavnom izlučuje neizmijenjen putemstolice pa se stoga ne očekuje interakcija s efavirenzom.Nije potrebno prilagođivati dozu ni jednog lijeka.HORMONSKI KONTRACEPTIVI peroralni:etinilestradiol + norgestimat / efavirenz(0,035 mg + 0,25 mg jedanput na dan/600 mg jedanput na dan)etinilestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)norelgestromin (aktivnimetabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)levonorgestrel (aktivnimetabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)(indukcija metabolizma) efavirenz: nema klinički značajnih interakcija.Nije poznat klinički značaj ovih učinaka.Uz hormonske kontraceptive mora se koristiti pouzdana mehanička metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

54

838885718057Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzominjekcija: depo-medroksiprogesteron acetat (DMPA)/efavirenz(DMPA u jednokratnoj dozi od 150 mg i.m.)U tromjesečnom ispitivanju interakcije lijekova nisuustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima MPA izmeđuispitanika koji su primaliantiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala efavirenz i ispitanika koji nisu primaliantiretrovirusnu terapiju. Slične su rezultate dobili i drugi ispitivači, premda surazine MPA u plazmi u drugom ispitivanju bile varijabilnije. U oba su ispitivanja razine progesterona u plazmi za ispitanike koji su primali efavirenz i DMPA ostale niske, sukladno supresijiovulacije.Zbog ograničenosti dostupnih podataka, uz hormonske kontraceptive mora se koristiti pouzdana mehanička metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.6).implantat: etonogestrel/efavirenz Može se očekivati smanjena izloženost etonogestrelu(indukcija CYP3A4). Nakon stavljanja lijeka u promet povremeno je prijavljenizostanak kontraceptivnog učinka etonogestrela ubolesnika koji su uzimaliefavirenz.Uz hormonske kontraceptive mora se koristiti pouzdana mehanička metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.6).IMUNOSUPRESIVIimunosupresivi koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenzInterakcija nije ispitivana. Može se očekivati smanjena izloženostimunosupresivima(indukcija CYP3A4). Ne očekuje se da će ovi imunosupresivi utjecati naizloženost efavirenzu.Može biti potrebno prilagođavati dozu imunosupresiva. Kad se uvodi ili prekidaliječenje efavirenzom, preporučuje se pažljivo pratiti koncentracijeimunosupresiva tijekom najmanje 2 tjedna (dok se ne postignu stabilne koncentracije).OPIOIDImetadon/efavirenz (stabilna doza održavanja,35-100 mg jedanput na dan/600 mgjedanput na dan)metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcija CYP3A4)U ispitivanju intravenskih ovisnika zaraženih HIV–om istodobna primjenaefavirenza i metadona dovela je do sniženjakoncentracije metadona u plazmi i znakova ustezanjaod opijata. Doza metadona povećana je za prosječno 22% kako bi se ublažilisimptomi ustezanja.Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenus efavirenzom zbog rizika od pojaveproduljenja QTc intervala (vidjeti dio 4.3).

55

838885-2489327Lijekovi po terapijskim područjima (doza)Učinci na koncentracije lijekaSrednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz intervale pouzdanosti ako su dostupnia(mehanizam)Preporuke za istodobnu primjenu s efavirenzombuprenorfin/nalokson/efavirenz buprenorfin: AUC: ↓ 50%norbuprenorfin: AUC: ↓ 71% efavirenz:Nema klinički značajnih farmakokinetičkihinterakcija.Usprkos smanjenoj izloženosti buprenorfinu, ni jedan bolesnik nije imaosimptome ustezanja. Pri istodobnoj primjeni možda neće biti potrebna prilagodba doze buprenorfina iliefavirenza. a 90% interval pouzdanosti, osim ako nije drugačije navedeno. b 95% interval pouzdanosti.

Druge interakcije: Efavirenz se ne veže za kanabinoidne receptore. Kod primjene nekih probirnih testova prijavljeni su lažno pozitivni rezultati na kanabinoide u mokraći u nezaraženih ispitanika i ispitanika zaraženih HIV-om koji su primali efavirenz. U takvim slučajevima preporučuje se potvrdni test sa specifičnijim metodama poput plinske kromatografije/masene spektrometrije.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Uvijek treba primjenjivati mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (kao što su oralni i drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvijeka efavirenza, preporučuje se primjena odgovarajućih kontracepcijskih metoda tijekom

12 tjedana nakon prestanka uzimanja efavirenza.

Trudnoća

Efavirenz se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje bolesnice ne zahtijeva takvo liječenje. Prije početka liječenja efavirenzom žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću (vidjeti dio 5.3).

Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Uzročno-posljedična veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno

oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

56

Malformacije ploda opažene su i kod ženki majmuna koje su primale efavirenz (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Efavirenz se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku efavirenza na novorođenčad/dojenčad. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja efavirenzom. Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se

izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Učinak efavirenza na plodnost mužjaka i ženki štakora ispitivan je samo pri dozama kojima se postiže sistemska izloženost lijeku jednaka ili manja od sistemske izloženosti u ljudi koji su primali preporučene doze efavirenza. U tim ispitivanjima efavirenz nije poremetio parenje ni plodnost mužjaka i ženki štakora (doze do 100 mg/kg/dvaput na dan) i nije utjecao na spermu niti potomke liječenih mužjaka štakora (doze do 200 mg/dvaput na dan). Nije bilo utjecaja na sposobnost razmnožavanja potomaka ženki štakora koje su dobivale efavirenz.

Efavirenz može uzrokovati omaglicu, smetnje koncentracije i/ili somnolenciju. Bolesnike treba uputiti da, ako se u njih pojave navedeni simptomi, moraju izbjegavati obavljanje potencijalno opasnih radnji kao što su vožnja ili rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Efavirenz je ispitan na više od 9000 bolesnika. U podskupini od 1008 odraslih bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan u kombinaciji s inhibitorima proteaze i/ili NRTI-ma najčešće prijavljene nuspojave koje su bile najmanje umjereno teške i prijavljene u najmanje 5% bolesnika bile su: osip (11,6%), omaglica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najizraženije nuspojave povezane s primjenom efavirenza su osip i simptomi živčanog sustava. Simptomi živčanog sustava obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2-4 tjedna. U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema, psihijatrijske nuspojave, uključujući tešku depresiju, samoubojstvo i psihotično ponašanje te napadaji. Primjena efavirenza uz hranu može povećati izloženost efavirenzu i dovesti do povećanja učestalosti nuspojava

(vidjeti dio 4.4).

Dugoročan sigurnosni profil protokola koji uključuje i primjenu efavirenza ispitan je u kontroliranom ispitivanju (006) u kojemu su bolesnici primali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medijan trajanja 180 tjedana), efavirenz + indinavir (n=415, medijan trajanja 102 tjedna) ili indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medijan trajanja 76 tjedana). Dugotrajna primjena efavirenza u ovom ispitivanju nije bila povezana s novim sigurnosnim pitanjima.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene umjerene ili teže nuspojave kod kojih je ustanovljena barem moguća povezanost s protokolom (prema ocjeni ispitivača), a koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima s efavirenzom u preporučenim dozama u kombiniranoj terapiji (n=1008). Također su navedene nuspojave (otisnute kurzivom) zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s antiretrovirusnim protokolima koji uključuju efavirenz. Učestalost nuspojava definirana je sljedećim izrazima: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

57

838885884174 Poremećaji imunološkog sustavamanje često preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane često hipertrigliceridemija*manje čestohiperkolesterolemija*Psihijatrijski poremećajičestoneuobičajeni snovi, anksioznost, depresija, nesanica*manje čestoemocionalna labilnost, agresija, stanje konfuzije, euforično raspoloženje, halucinacije, manija, paranoja, psihoza‡, pokušaj samoubojstva,suicidalne misli, katatonija*rijetkodeluzije ‡‡, neuroza ‡‡, počinjeno samoubojstvo‡‡*Poremećaji živčanog sustavačestoporemećaji cerebelarne koordinacije i ravnoteže‡, poremećaj pažnje (3,6%), omaglica(8,5%), glavobolja (5,7%), somnolencija (2,0%)*manje čestoagitacija, amnezija, ataksija, poremećaj koordinacije, konvulzije, poremećeno razmišljanje, tremor‡nepoznatoencefalopatijaPoremećaji okamanje čestozamagljen vidPoremećaji uha i labirinta manje često tinitus‡, vrtoglavicaKrvožilni poremećajimanje čestocrvenilo praćeno osjećajem vrućine‡Poremećaji probavnog sustavačesto bolovi u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje manje čestopankreatitisPoremećaji jetre i žučičestopovišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST)*, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT)*, povišene vrijednostigama-glutamiltransferaze (GGT)*manje čestoakutni hepatitis

58

838885-3030982rijetkozatajenje jetre‡‡*Poremećaji kože i potkožnog tkivavrlo čestoosip (11,6%)*čestopruritusmanje čestomultiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom*rijetkofotoalergijski dermatitis‡Poremećaji reproduktivnog sustava i dojkimanje čestoginekomastijaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor*,‡,‡‡ Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije

Opis odabranih nuspojava

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet

‡Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, no učestalost je određena na temelju podataka iz 16 kliničkih ispitivanja (n=3969).

‡‡Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu prijavljene kao nuspojave povezane s lijekom u bolesnika liječenih efavirenzom u 16 kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti "rijetko" određena je prema smjernicama za sažetak opisa svojstava lijeka

(A Guideline on Summary of Product Characteristics, SmPC; rev. 2. rujna 2009.) na temelju procjene gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za 0 događaja, uzimajući u obzir broj ispitanika liječenih efavirenzom u tim kliničkim ispitivanjima (n=3969).

Osip

U kliničkim je ispitivanjima 26% bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg imalo kožni osip, u odnosu na 17% onih u kontrolnim skupinama. Smatra se da je u 18% bolesnika osip bio povezan s

primjenom efavirenza. Jak osip pojavio se u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom, a 1,7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog osipa. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%.

Osipi se obično javljaju u prva dva tjedna od početka liječenja efavirenzom u obliku blagih do umjerenih makulopapuloznih kožnih erupcija. U većine bolesnika osip se s nastavkom liječenja efavirenzom povlači unutar mjesec dana. Moguće je ponovno započeti liječenje efavirenzom u bolesnika koji su ga zbog osipa prekinuli. Kod ponovnog uvođenja efavirenza preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno. Prijavljene stope rekurentnog osipa nakon prelaska s liječenja nevirapinom na liječenje efavirenzom, prvenstveno na temelju podataka iz retrospektivnih kohortnih ispitivanja iz objavljene literature, kreću se od 13 do 18%, što je usporedivo sa stopama opaženim u bolesnika liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su ozbiljne psihijatrijske nuspojave. U kontroliranim ispitivanjima učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih događaja bila je sljedeća:

59

- teška depresija - suicidalne misli

- pokušaji samoubojstva

bez smrtnog ishoda - agresivno ponašanje - paranoidne reakcije

- manične reakcije

protokol s efavirenzom (n=1008)

1,6% 0,6%

0,4% 0,4% 0,4%

0,1%

kontrolni protokol (n=635)

0,6% 0,3%

0% 0,3% 0,3%

0%

Čini se da bolesnici koji su u anamnezi imali psihijatrijske poremećaje imaju veći rizik za razvoj ovih ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava, čija se učestalost u njih kreće od 0,3% za manične reakcije do 2,0% za tešku depresiju i suicidalne misli. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su i slučajevi samoubojstava sa smrtnim ishodom, deluzija, psihotičnog ponašanja i katatonije.

1967174291 Simptomi živčanog sustava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima često su prijavljene sljedeće nuspojave (ali ne samo one): omaglica, nesanica, somnolencija, smanjena koncentracija i neuobičajeni snovi. Simptomi živčanog sustava umjerenog do jakog intenziteta zabilježeni su u 19% bolesnika koji su primali efavirenz (teški 2%), u odnosu na 9% bolesnika u kontrolnoj skupini (teški 1%). U kliničkim je ispitivanjima 2% bolesnika liječenih efavirenzom prekinulo terapiju zbog ovih simptoma.

Simptomi živčanog sustava obično se javljaju već prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2 do 4 tjedna. U ispitivanju nezaraženih dobrovoljaca tipični simptomi živčanog sustava

javljali su se s medijanom vremena pojave od 1 sat nakon uzimanja lijeka i s medijanom trajanja od 3 sata. Uzima li se efavirenz istodobno s hranom, mogući su učestaliji simptomi živčanog sustava,

vjerojatno zbog povišene koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka prije spavanja može poboljšati podnošljivost ovih simptoma te se može preporučiti u prvim tjednima liječenja, kao i za bolesnike u kojih se simptomi ne povlače (vidjeti dio 4.2). Smanjenje doze ili dijeljenje dnevne doze na više doza nije se pokazalo korisnim.

Analiza podataka iz dugoročnog ispitivanja pokazala je da je nakon 24 tjedna liječenja incidencija novonastalih simptoma živčanog sustava u bolesnika koji su primali efavirenz bila uglavnom slična

onoj u kontrolnoj skupini.

Ataksija i encefalopatija povezane s visokim razinama efavirenza, a koje se javljaju mjesecima i godinama nakon početka terapije efavirenzom, prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje jetre

U nekoliko izvješća o zatajenju jetre nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve bolesnika bez prethodne bolesti jetre i drugih prepoznatljivih čimbenika rizika, opisan je i fulminantni tijek, koji je u nekim slučajevima napredovao do transplantacije ili smrti.

1928223435k Sindrom imunološ e reaktivacije

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

60

Promijenjeni laboratorijski nalazi

Jetreni enzimi: Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a više od pet puta iznad gornje granice normale (GGN) opažene su u 3% od 1008 bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg (5-8% nakon dugotrajnog liječenja u ispitivanju 006). Slični porasti opaženi su u bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (5% nakon dugotrajnog liječenja). Porast vrijednosti GGT-a više od pet puta iznad gornje granice normale zabilježen je u 4% svih bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg i u

1,5-2% bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (nakon dugotrajnog liječenja u 7% ispitanika koji

su primali efavirenz i u 3% ispitanika u kontrolnom protokolu). Izolirani porasti GGT-a u bolesnika liječenih efavirenzom mogu biti odraz indukcije enzima. U dugotrajnom ispitivanju (006) 1% bolesnika iz svake ispitivane skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja u funkciji jetre ili žuči.

1485166331023f Amilaza: U podskupini od 1008 bolesnika u kliničkom ispitivanju opaženo je asimptomatsko povišenje vrijednosti amilaze u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale u 10% bolesnika liječenih e avirenzom i u 6% bolesnika u kontrolnom protokolu. Nije poznata klinička važnost

asimptomatskog porasta amilaze u serumu.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u

krvi (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u djece bile su uglavnom slične onima u odraslih bolesnika. Osip je u djece prijavljen češće nego u odraslih (u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 57-ero djece koja su 48 tjedana primala efavirenz osip je zabilježen u njih 46%) i češće je bio intenzivniji nego u odraslih (jak osip prijavljen je u 5,3% djece). Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima prije početka liječenja djece efavirenzom. Iako je manjoj djeci teško prijavljivati simptome živčanog sustava, čini se da su oni u djece rjeđi i općenito blaži. U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo 57-ero djece u njih 3,5% pojavili su se simptomi živčanog sustava umjerenog intenziteta, pretežno omaglica. Nijedno dijete nije imalo teške simptome niti je moralo prekinuti liječenje zbog simptoma živčanog sustava.

Ostale posebne populacije

Jetreni enzimi u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C

16342361355488u Prema podacima dugoročnog ispitivanja iz ispitivanja 006, 137 bolesnika na protokolu koji je uključivao efavirenz (medijan trajanja terapije 68 tjedana) i 84 bolesnika na kontrolnom protokolu (medijan trajanja 56 tjedana) bilo je seropozitivno na probiru na hepatitis B (pozitivan površinski antigen) i/ili hepatitis C (pozitivno protutijelo na hepatitis C). Među koinficiranim bolesnicima u ispitivanju 006 porast AST-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 13% bolesnika koji su primali efavirenz i u 7% u kontrolnoj skupini, a porast ALT-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 20% bolesnika na efavirenzu i u 7% bolesnika u kontrolnoj skupini. Među koinficiranim bolesnicima, 3% onih liječenih efavirenzom i 2% onih iz kontrolne skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja f nkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719723212907338163232prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pojedini bolesnici koji su slučajno uzeli dozu od 600 mg dvaput na dan prijavili su pojačanje simptoma živčanog sustava. Jedan je bolesnik imao nevoljne mišićne kontrakcije.

61

Liječenje predoziranja efavirenzom mora obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa bolesnika. Kako bi se olakšalo uklanjanje neapsorbiranog efavirenza može se primijeniti aktivni ugljen. Nema specifičnog antidota za predoziranje efavirenzom. Budući da se efavirenz u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine lijeka iz krvi.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. ATK oznaka: J05A G03

Mehanizam djelovanja

Efavirenz je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1 virusa. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1, bez značajne inhibicije reverzne transkriptaze HIV 2 i staničnih DNA polimeraza (α, β, γ ili δ).

Elektrofiziologija srca

Učinak efavirenza na QTc interval bio je procijenjen u otvorenom, pozitivnom i placebom kontroliranom ukriženom ispitivanju 3 vrste liječenja u 3 razdoblja s jednim fiksnim slijedom u 58 zdravih ispitanika s izraženim polimorfizmom CYP2B6. Srednja vrijednost Cmax efavirenza u

5155221191418C ispitanika s genotipom CYP2B6 *6/*6 nakon primjene dnevne doze od 600 mg tijekom 14 dana bio je 2,25 puta veći od srednje vrijednosti Cmax opažene u ispitanika s genotipom YP2B6 *1/*1. Opažen je pozitivan odnos između koncentracije efavirenza i produljenja QTc intervala. Na temelju odnosa

koncentracije i QTc intervala, srednja vrijednost produljenja QTc intervala i gornja granica raspona pouzdanosti od 90% iznose 8,7 ms i 11,3 ms u ispitanika s genotipom CYP2B6*6/*6 nakon primjene dnevne doze od 600 mg tijekom 14 dana (vidjeti dio 4.5).

Antivirusna aktivnost

Slobodne koncentracije efavirenza potrebne za 90 do 95%-tnu inhibiciju divljih tipova ili laboratorijskih i kliničkih izolata rezistentnih na zidovudin in vitro kretale su se između 0,46 i 6,8 nM u limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi i u kulturama

makrofaga/monocita.

Rezistencija

U staničnim kulturama potentnost efavirenza protiv virusnih inačica sa zamijenjenim aminokiselinama na mjestima 48, 108, 179, 181 ili 236 u reverznoj transkriptazi (RT), ili inačica sa zamijenjenim aminokiselinama u proteazi, bila je slična onoj zabilježenoj prema divljim sojevima virusa. Pojedinačne zamjene koje su uzrokovale najveću rezistenciju na efavirenz u staničnim kulturama odgovaraju zamjeni leucina izoleucinom na mjestu 100 (L100I, 17 do 22 puta veća rezistencija) i zamjeni lizina asparaginom na mjestu 103 (K103N, 18 do 33 puta veća rezistencija). Zabilježen je više nego 100-struki gubitak osjetljivosti protiv onih HIV inačica koje su pored drugih zamjena

aminokiselina u reverznoj transkriptazi imale i zamjenu K103N.

K103N je bila najčešće zabilježena zamjena u reverznoj transkriptazi virusnih izolata u bolesnika koji su imali značajan povrat (rebound) virusnog opterećenja tijekom kliničkih ispitivanja primjene efavirenza u kombinaciji s indinavirom ili zidovudinom + lamivudinom. Ova je mutacija zapažena u 90% bolesnika koji su primali efavirenz bez virološkog odgovora. Zabilježene su i zamjene u reverznoj transkriptazi na mjestima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225, ali one su bile rjeđe i često su se javljale samo u kombinaciji s K103N. Na obrazac zamjena aminokiselina u reverznoj

62

transkriptazi udruženih s rezistencijom na efavirenz nije utjecao drugi antivirusni lijek koji se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom.

Križna rezistencija

Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin u staničnim kulturama pokazali su da zamjena K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI-ja. Dva od tri ispitana klinička izolata rezistentna na delavirdin bila su križno rezistentna na efavirenz i imala su zamjenu K103N. Treći izolat sa zamjenom na mjestu 236 u reverznoj transkriptazi nije bio križno rezistentan na

efavirenz.

Virusni izolati dobiveni iz mononuklearnih stanica periferne krvi bolesnika u kojih je u kliničkim ispitivanjima izostao odgovor na liječenje efavirenzom (povrat virusnog opterećenja) ispitani su na

osjetljivost na NNRTI-je. 13 izolata za koje je prethodno ustanovljeno da su rezistentni na efavirenz bilo je rezistentno i na nevirapin i delavirdin. U 5 od tih izolata rezistentnih na NNRTI ustanovljena je

zamjena K103N ili zamjena valina izoleucinom na mjestu 108 (V108I) u reverznoj transkriptazi. 3 izolata dobivena od bolesnika u kojih je izostao odgovor na liječenje efavirenzom u staničnoj su kulturi i dalje bila osjetljiva na efavirenz, kao i na nevirapin i delavirdin.

Vrlo je mala vjerojatnost za križnu rezistenciju između efavirenza i inhibitora proteaze jer se vežu na različite ciljne enzime. Vjerojatnost križne rezistencije između efavirenza i NRTI-ja je mala jer imaju različita vezna mjesta i različite mehanizme djelovanja.

Klinička djelotvornost

Nisu provedena kontrolirana ispitivanja efavirenza u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, kao što su osobe s < 50 CD4 stanica/mm3, niti u bolesnika koji su već primali inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Klinička iskustva iz kontroliranih ispitivanja kombinacija koje su uključivale didanozin ili zalcitabin su ograničena.

Dva kontrolirana ispitivanja (006 i ACTG 364) u trajanju od oko godine dana u kojima je efavirenz

primjenjivan u kombinaciji s NRTI-jima i/ili inhibitorima proteaze pokazale su smanjenje virusnoga opterećenja ispod granice određivanja metode i porast CD4 limfocita u bolesnika zaraženih HIV-om koji prethodno nisu primali antiretrovirusno liječenje, kao i u onih koji su primali NRTI-je. Ispitivanje 020 pokazalo je sličnu djelotvornost tijekom 24-tjedne primjene u bolesnika koji su već primali

NRTI-je. U ovim je ispitivanjima efavirenz primjenjivan u dozi od 600 mg jedanput na dan, a doza indinavira bila je 1000 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom, odnosno

800 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao bez efavirenza. Doza nelfinavira bila je 750 mg triput na dan. U svakom od ovih ispitivanja davale su se standardne doze NRTI-ja svakih 12 sati.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju 006 uspoređivao se učinak kombinacija efavirenz + zidovudin + lamivudin ili efavirenz + indinavir s kombinacijom indinavir + zidovudin + lamivudin u

1266 bolesnika koji prije ulaska u ispitivanje nisu primali efavirenz, lamivudin, NNRTI-je niti inhibitore proteaze. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je 341 stanica/mm3, a srednja početna vrijednost HIV-RNA bila je 60 250 kopija/ml. U Tablici 3 prikazani su rezultati djelotvornosti lijekova u ispitivanju 006 za podskupinu od 614 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje tijekom najmanje 48 tjedana. U analizi stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje (bolesnici koji nisu završili liječenje u analizi su smatrani neuspjehom; engl. non-completer = failure

[NC=F]), za bolesnike koji su iz bilo kojeg razloga ranije prekinuli ispitivanje ili one koji su propustili

jedno mjerenje vrijednosti HIV-RNA kojemu je prethodilo ili je nakon njega uslijedilo mjerenje s rezultatima iznad granice određivanja, smatralo se da imaju HIV-RNA iznad 50 ili iznad

400 kopija/ml u vrijeme propuštenog mjerenja.

63

907338319785Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 0062347468168910090733820167599073382344420907338267207990733829997409073388217408

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

HIV-RNA u plazmi

Srednja vrijednost

promjene od početnog broja

CD4 stanica

Protokol n liječenjad

EFV + 202 ZDV + 3TC

EFV + IDV 206

IDV + 206

ZDV + 3TC

< 400 kopija/ml (95% C.I.b)

48 tjedana

67% (60%, 73%)

54% (47%, 61%)

45%

(38%, 52%)

<50 kopija/ml (95% C.I.b)

48 tjedana

62% (55%, 69%)

48% (41%, 55%)

40%

(34%, 47%)

stanica/mm3 (S.E.M.c)

48 tjedana

187 (11,8) 177 (11,3) 153

(12,3)

8981945576a NC = F, (non-completer = failure); nisu završili liječenje = neuspjeh. b C.I., interval pouzdanosti.

c S.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dugoročni rezultati nakon 168 tjedana ispitivanja 006 (ispitivanje je završilo 160 bolesnika liječenih kombinacijom EFV + IDV, 196 bolesnika liječenih kombinacijom EFV +ZDV + 3TC te 127 bolesnika liječenih kombinacijom IDV + ZDV + 3TC) pokazuju održanost odgovora na liječenje s obzirom na

udio bolesnika s HIV-RNA < 400 kopija/ml, HIV-RNA < 50 kopija/ml te s obzirom na srednju vrijednost promjene od početnog broja CD4 stanica.

U Tablici 4 prikazani su rezultati djelotvornosti u ispitivanjima ACTG 364 i 020. U ispitivanje ACTG 364 uključeno je 196 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili

NNRTI-je. U ispitivanje 020 uključeno je 327 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Liječnicima je bilo dopušteno da nakon uključivanja bolesnika u ispitivanje promijene protokol NRTI-jima. Stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje bile su najveće među

bolesnicima koji su promijenili NRTI.

907338293027Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ACTG 364 i 020

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

HIV-RNA u plazmi

Srednja vrijednost promjene od početnog

broja CD4 stanica

9073386927907338334587Broj ispitivanja/ n % (95% C.I.c) % (95% C.I.c) stanica/mm3 (S.E.M.d) Protokoli liječenjab

Ispitivanje ACTG 364 < 500 kopija/ml < 50 kopija/ml 48 tjedana

EFV + NFV + NRTI 65 70 EFV + NRTI 65 58

NFV + NRTI 66 30

(59, 82) --- --- (46, 70) --- ---

(19, 42) --- ---

107 (17,9) 114 (21,0)

94 (13,6)

Ispitivanje 020 < 400 kopija/ml < 50 kopija/ml 24 tjedna

EFV + IDV + NRTI

IDV + NRTI

157 60

170 51

(52, 68)

(43, 59)

49 (41, 58)104(9,1)

38 (30, 45)77(9,9)

898194-5907a NC = F, nisu završili liječenje = neuspjeh.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze;

NFV, nelfinavir.

c C.I., interval pouzdanosti za udio ispitanika koji su odgovorili na liječenje. d S.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

---, nije analizirano.

64

Pedijatrijska populacija: u tijeku je ispitivanje ACTG 382, nekontrolirano ispitivanje u koje je uključeno 57 djece (3-16 godina) koja su već primala NRTI-je, a u kojem se ispituju farmakokinetika, antivirusno djelovanje i sigurnost primjene efavirenza u kombinaciji s nelfinavirom (20-30 mg/kg

triput na dan) i jednim ili više NRTI-ja. Početna doza efavirenza odgovarala je dozi od 600 mg (prilagođeno prema izračunatoj veličini tijela na temelju tjelesne mase). Stopa ispitanika koji su odgovorili na liječenje, prema NC=F analizi postotka bolesnika koji su imali < 400 HIV-RNA kopija/ml plazme nakon 48 tjedana, bila je 60% (95%, C.I. 47, 72) te 53% (C.I. 40, 66), izračunato

prema postotku bolesnika s < 50 HIV-RNA kopija/ml plazme. Srednja vrijednost broja CD4 stanica porasla je za 63 ± 34,5 stanica/mm3 u odnosu na početne vrijednosti. Trajanje odgovora na liječenje bilo je slično onom zabilježenom u odraslih bolesnika.

Apsorpcija

Vršne koncentracije efavirenza u plazmi od 1,6-9,1 µM dostignute su u nezaraženih dobrovoljaca do 5 sati nakon jednokratne primjene oralnih doza lijeka od 100 do 1600 mg. O dozi ovisno povišenje Cmax i AUC zabilježeno je kod primjene doza do 1600 mg. Povišenja su bila manja od proporcionalnih, što upućuje na smanjenu apsorpciju lijeka pri višim dozama. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije lijeka u plazmi (3-5 sati) nije se mijenjalo kod višekratnog doziranja, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postizala se za 6-7 dana liječenja.

U bolesnika zaraženih HIV-om srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC u stanju dinamičke ravnoteže bile su linearne pri dnevnim dozama od 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 bolesnika koji su primali

efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosila 12,9 ± 3,7 μM (29%) [srednja vrijednost ± S.D. (% C.V.)], Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), a AUC 184 ± 73 μM h (40%).

Utjecaj hrane

Nakon primjene jednokratne doze od 600 mg efavirenz filmom obloženih tableta s punomasnim obrokom u nezaraženih dobrovoljaca AUC je porastao 28% (90% Cl: 22-33%), a Cmax 79% (90% Cl: 58-102%) u usporedbi s primjenom lijeka natašte (vidjeti dio 4.4).

Distribucija

Efavirenz se u velikoj mjeri veže za proteine plazme u ljudi (približno 99,5-99,75%), pretežno za albumin. U bolesnika zaraženih HIV-1 virusom (n=9) koji su primali efavirenz u dozama od

200 do 600 mg jedanput na dan tijekom najmanje mjesec dana, koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tekućini kretale su se u rasponu od 0,26-1,19% (srednja vrijednost 0,69%) odgovarajućih koncentracija u plazmi. Taj je udio približno triput veći od udjela slobodne frakcije efavirenza (koja se ne veže za proteine) u plazmi.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi i istraživanja in vitro na humanim jetrenim mikrosomima pokazala su da se efavirenz najvećim dijelom razgrađuje posredstvom sustava citokroma P450 do hidroksiliranih metabolita, nakon čega slijedi glukuronidacija ovih hidroksiliranih metabolita. Ti metaboliti u pravilu ne djeluju protiv HIV-1 virusa. Istraživanja in vitro pokazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izoenzimi uključeni u metabolizam efavirenza te da efavirenz inhibira izoenzime citokroma P450 2C9, 2C19 i 3A4. U istraživanjima in vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo pri koncentracijama koje su bile znatno više od kliničkih.

Izloženost efavirenzu u plazmi može biti povišena u bolesnika s homozigotnom G516T genskom inačicom izoenzima CYP2B6. Klinički značaj ove povezanosti nije poznat, međutim, ne može se isključiti mogućnost učestalijih i težih nuspojava povezanih s primjenom efavirenza.

65

Utvrđeno je da efavirenz inducira izoenzime CYP3A4 i CYP2B6, a time i vlastiti metabolizam, što u nekih bolesnika može biti klinički značajno. U nezaraženih je dobrovoljaca primjena višekratnih doza efavirenza od 200-400 mg na dan tijekom 10 dana dovela do manje akumulacije lijeka od predviđene (22-42% niže) i kraćeg terminalnog poluvremena u usporedbi s primjenom jednokratne doze (vidjeti niže). Utvrđeno je i da efavirenz inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (koji je supstrat za

UGT1A1) smanjena je u prisustvu efavirenza (vidjeti dio 4.5, Tablicu 2).

Iako podaci in vitro upućuju na to da efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje proturječna izvješća i o povećanoj i o smanjenoj izloženosti supstratima tih enzima kod istodobne primjene s efavirenzom in vivo. Neto učinak istodobne primjene nije razjašnjen.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dugo terminalno poluvrijeme eliminacije od najmanje 52 sata nakon primjene jednokratne doze, odnosno 40-55 sati nakon višekratne primjene. Približno 14-34% radioaktivno označenog efavirenza pronađeno je u mokraći, a manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u

nepromijenjenom obliku.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju s primjenom jednokratne doze lijeka u jedinog bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) poluvijek efavirenza bio je dvostruko dulji, što upućuje na mogućnost puno veće kumulacije lijeka. Ispitivanje s višekratnim dozama nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) u odnosu na kontrolnu skupinu. Nije bilo dovoljno podataka da bi se moglo odrediti utječe li umjereno ili teško oštećenje

funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C) na farmakokinetiku efavirenza.

Spol, rasa, stariji bolesnici

Premda ograničeni podaci pokazuju da je izloženost efavirenzu viša u žena, kao i u Azijata i bolesnika s tihooceanskih otoka, čini se da u njih ne postoji razlika u podnošljivosti efavirenza. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

2167636351583 U 49 djece koja su primala efavirenz u dozi koja je odgovarala dozi od 600 mg (prilagođeno prema izračunatoj veličini tijela na temelju tjelesne težine) u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosio 14,1 μM, Cmin 5,6 μM, a AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenza u djece bila je slična onoj u

odraslih bolesnika.

Uobičajeni testovi genotoksičnosti nisu pokazali mutagene niti klastogene učinke efavirenza.

U štakora je efavirenz inducirao resorpciju ploda. U ženki makaki majmuna koje su primale efavirenz zabilježene su malformacije u 3 od 20 plodova/novookoćenih majmuna pri koncentraciji efavirenza u plazmi sličnoj onoj u ljudi. U jednog ploda opažene su anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, u drugog je zabilježena mikroftalmija, a u trećega rascjep nepca. Nisu zabilježene malformacije ploda u ženki štakora i kunića koje su primale efavirenz.

433447429790f Bilijarna hiperplazija opažena je u makaki majmuna koji su e avirenz primali ≥1 godine u dozama kojima je postignut približno dvostruko viši prosječni AUC od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka. Nakon prekida primjene lijeka bilijarna hiperplazija se povukla. U štakora je zapažena bilijarna fibroza. Nepostojane konvulzije zapažene su u nekih majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama kojima je postignut 4 do 13 puta viši AUC u plazmi od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

66

Istraživanja kancerogenosti pokazala su povećanu incidenciju jetrenih i plućnih tumora u ženki miševa, ali ne i u mužjaka. Nije poznat mehanizam nastajanja tumora, kao ni moguć značaj za

primjenu u ljudi.

Istraživanja kancerogenosti u mužjaka miševa te u mužjaka i ženki štakora bila su negativna. Premda nije poznat kancerogeni potencijal u ljudi, ovi podaci pokazuju da je klinička korist primjene efavirenza veća od potencijalnog kancerogenog rizika za ljude.

STOCRIN 600 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena; celuloza, mikrokristalična; natrijev laurilsulfat;

hidroksipropilceluloza; laktoza hidrat; magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); makrogol 400; željezov oksid, žuti (E172); karnauba vosak

STOCRIN 50 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena; celuloza, mikrokristalična; natrijev laurilsulfat;

hidroksipropilceluloza; laktoza hidrat; magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); makrogol 400; željezov oksid, žuti (E172); karnauba vosak

STOCRIN 200 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena; celuloza, mikrokristalična; natrijev laurilsulfat;

hidroksipropilceluloza; laktoza hidrat; magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); makrogol 400; željezov oksid, žuti (E172); karnauba vosak

Nije primjenjivo.

Za boce: 3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

STOCRIN 600 mg filmom obložene tablete

HDPE boce s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta.

STOCRIN 50 mg filmom obložene tablete

HDPE boce s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta.

67

STOCRIN 200 mg filmom obložene tablete

HDPE boce s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bocu s 90 filmom obloženih tableta.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.