Sprycel*

4. KLINIČKI PODACI

SPRYCEL je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

§ novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi ili Ph+ KML u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

§ novodijagnosticirane Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje

Doziranje se temelji na tjelesnoj težini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku SPRYCEL praška za oralnu suspenziju ili SPRYCEL filmom obloženih tableta (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za SPRYCEL filmom obložene tablete). Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj težini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem lijekom SPRYCEL u djece mlađe od godinu dana.

SPRYCEL filmom obložene tablete i SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i žele prijeći sa SPRYCEL praška za oralnu suspenziju na SPRYCEL tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i žele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza SPRYCEL praška za oralnu suspenziju za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ ALL i odrasle bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete prikazana je u Tablici 1.

83240813685528324087341744

832408323609Tablica 1: Doza SPRYCEL praška za oralnu suspenziju za bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi i pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL (10 mg/ml suspenzije nakon rekonstitucije)

Tjelesna težina (kg) od 5 do manje od 10 kg

od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg najmanje 45 kg

Dnevna doza, ml (mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg)

10,5 ml (105 mg) 12 ml (120 mg)

8232642998

Doza praška za oralnu suspenziju za primjenu u odraslih bolesnika u fazi ubrzanja ili fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL nije utvrđena.

Trajanje liječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje lijekom SPRYCEL u odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi, KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL te u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi nastavilo do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije mogao podnositi. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima SPRYCEL u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presađivanju matičnih stanica SPRYCEL se može primjenjivati još godinu dana nakon presađivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, SPRYCEL je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od

20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg te u obliku praška za oralnu suspenziju (koncentracija suspenzije nakon rekonstitucije iznosi 10 mg/ml). Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

Postupno povećavanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u

preporučenim vremenskim točkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tablica 2: Postupno povećanje doze za bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi

8324081682848324083692 Doza (maksimalna dnevna doza)

Prašak za oralnu suspenziju

Početna doza 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg)

10,5 ml (105 mg) 12 ml (120 mg)

Povećanje doze 5 ml (50 mg) 8 ml (80 mg)

12 ml (120 mg) 14 ml (140 mg) 16 ml (160 mg)

823264-1722

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL se ne preporučuje jer se u tih bolesnika SPRYCEL primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbu doze u pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi sažeto su prikazane u Tablici 3. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL liječene u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablice.

8324083229611. Ako citopenija potraje dulje od 3 tjedna, provjeriti je li povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥1,0×109/l i trombociti ≥75×109/l pa nastaviti liječenje početnom dozom ili smanjenom dozom. 3. Ako se citopenija ponovno javi, ponoviti aspirat/biopsiju koštane srži i nastaviti liječenje smanjenom dozom. Doza (maksimalna dnevna doza) Prvobitna Smanjenje doze Smanjenje doze početna doza za jednu razinu za dvije razine Prašak za oalnu 4 ml (40 mg) 3 ml (30 mg) 2 ml (20 mg) suspenziju 6 ml (60 mg) 5 ml (50 mg) 4 ml (40 mg) 9 ml (90 mg) 7 ml (70 mg) 6 ml (60 mg) 10,5 ml (105 mg) 9 ml (90 mg) 7 ml (70 mg) 12 ml (120 mg) 10 ml (100 mg) 8 ml (80 mg) Tablica 3: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥ 3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka SPRYCEL potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi za više od 14 dana, primjenu lijeka SPRYCEL potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu

koštane srži kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srži < 10%, liječenje lijekom SPRYCEL potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μl

(0,5 x 109/l), kada se liječenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom SPRYCEL.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga može se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj težini nuspojave. U pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj težini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa zajedno s lijekom SPRYCEL (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se SPRYCEL mora primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

· 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju SPRYCEL tablete u dozi od 140 mg dnevno

· 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju SPRYCEL tablete u dozi od 100 mg dnevno

· 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju SPRYCEL tablete u dozi od 70 mg dnevno

U bolesnika koji uzimaju SPRYCEL u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka SPRYCEL do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od približno

1 tjedna između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka SPRYCEL.

Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka SPRYCEL prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabilježenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze u bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi SPRYCEL nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu lijeka SPRYCEL do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od približno 1 tjedna prije nego što se poveća doza lijeka SPRYCEL.

Smjernice za smanjenje doze u pedijatrijskih bolesnika u kojih se SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju mora primjenjivati zajedno sa snažnim inhibitorom CYP3A4 prikazane su u Tablici 4.

832408322452 Doza Tjelesna težina (kg) Prvobitna doza Smanjenje doze Prašak za oralnu suspenziju od 5 do manje od 10 kg 4 ml (40 mg) 1 ml (10 mg) od 10 do manje od 20 kg 6 ml (60 mg) 1 ml (10 mg) od 20 do manje od 30 kg 9 ml (90 mg) 2 ml (20 mg) od 30 do manje od 45 kg 10,5 ml (105 mg) 2 ml (20 mg) najmanje 45 kg 12 ml (120 mg) 2.5 ml (25 mg) Tablica 4: Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 u pedijatrijskih bolesnika

Posebne populacije Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, SPRYCEL se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja SPRYCELA u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

SPRYCEL se mora primijeniti peroralno. Može se uzeti uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Oralna suspenzija ne smije se uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Rekonstituirana oralna suspenzija može se dodatno pomiješati s mlijekom, jogurtom ili bistrim/gustim sokom od jabuke.

Za informacije o pripremi i primjeni ovog lijeka i upute za uporabu vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, također poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik

od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati zamjenske lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti

dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Važne nuspojave Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. U odraslih bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka

3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su

3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu lijeka SPRYCEL (n=304), teško krvarenje u središnji živčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno,

određivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje lijekom SPRYCEL reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nužno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadržavanja tekućine bio je zabilježen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u

2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). Među svim bolesnicima s KML u

kroničnoj fazi liječenima lijekom SPRYCEL, teško zadržavanje tekućine primijećeno je u

32 bolesnika (6%) koja su SPRYCEL primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali SPRYCEL u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3.ili 4.stupnja u 1% bolesnika. Među tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadržavanja tekućine uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlađih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U tim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podležećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice

95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabilježen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi

antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčane nuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene lijeka SPRYCEL (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima SPRYCEL upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje lijekom SPRYCEL i provesti temeljitu ocjenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje lijekom SPRYCEL ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom SPRYCEL. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom SPRYCEL, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanjima lijeka SPRYCEL provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima lijeka SPRYCEL u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i

razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

Zaostajanje u rastu primijećeno je u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, uočen je trend smanjenja očekivane visine u istom stupnju kao što je opaženo samo uz korištenje kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu težinu i BMI i bez povezanosti s hormonskim abnormalnostima ili drugim laboratorijskim parametrima. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari Natrij

Ovaj lijek sadrži 2,1 mg natrija po ml SPRYCEL oralne suspenzije. Pri najvećoj dnevnoj dozi od 16 ml oralne suspenzije, to odgovara 1,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Saharoza

Nakon rekonstitucije s vodom, SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju sadrži približno 0,29 g/ml saharoze. U preporučenoj dozi za pedijatrijske bolesnike, SPRYCEL oralna suspenzija sadrži

1,17 grama saharoze na 40 mg dasatiniba i 4,37 grama saharoze na 150 mg dasatiniba. To treba uzeti u obzir u bolesnika sa šećernom bolešću.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Može štetiti zubima.

Benzoatna kiselina i benzoati

SPRYCEL sadrži 0,25 mg benzoatne kiseline u jednom ml oralne suspenzije i 0,25 mg natrijeva benzoata u jednom ml oralne suspenzije.

Benzoatna kiselina/sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).

Benzilni alkohol

SPRYCEL sadrži 0,017 mg benzilnog alkohola u jednom ml oralne suspenzije. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Bolesnike mlađe od 3 godine treba pratiti zbog moguće pojave dišnih simptoma.

SPRYCEL se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom (vidjeti dio 4.6). Trudnice i bolesnice koje bi mogle zatrudnjeti treba upozoriti na mogući rizik za dijete povezan s dasatinibom i pomoćnom tvari benzilnim alkoholom, koji se s vremenom može nakupljati i uzrokovati metaboličku acidozu.

Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer se benzilni alkohol s vremenom može nakupljati i uzrokovati metaboličku acidozu.

Sumporov dioksid (E220)

Rijetko može uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) također mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti zamjenski lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze lijeka SPRYCEL smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze lijeka SPRYCEL od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju SPRYCEL mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i lijeka SPRYCEL smanjila AUC lijeka SPRYCEL nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze lijeka SPRYCEL, nisu bile opažene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka SPRYCEL (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

SPRYCEL se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se SPRYCEL primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za dojenče.

Za vrijeme liječenja lijekom SPRYCEL dojenje se mora prekinuti.

Trudnice i dojilje trebaju izbjegavati izlaganje SPRYCEL prašku za oralnu suspenziju.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost mužjaka ni ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima lijeka SPRYCEL na plodnost. To savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

SPRYCEL malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost lijeku SPRYCEL u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL ili KML u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika.

U 2712 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je približno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). Medijan trajanja liječenja među 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih lijekom SPRYCEL, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon

0,1-99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali SPRYCEL u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih lijekom SPRYCEL, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil lijeka SPRYCEL u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML u kroničnoj fazi liječenih lijekom SPRYCEL, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične, nespecificirane)
Često	upala pluća (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), infekcije/upale gornjih dišnih putova, infekcija herpes virusom (uključujući citomegalovirus - CMV), infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)
Nepoznato	ponovna aktivacija hepatitisa B
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju)
Često	febrilna neutropenija
Manje često	limfadenopatija, limfopenija
Rijetko	aplazija čiste crvene krvne loze
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često	preosjetljivost (uključujući nodozni eritem)
Rijetko	anafilaktički šok
Endokrini poremećaji
Manje često	hipotireoza
Rijetko	hipertireoza, tireoiditis
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često	poremećaji apetitaa, hiperuricemija
Manje često	sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija
Rijetko	šećerna bolest
Psihijatrijski poremećaji
Često	depresija, nesanica
Manje često	anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, smanjeni libido
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često	glavobolja
Često	neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), omaglica, disgeuzija, somnolencija
Manje često	krvarenje u središnji živčani sustav*b, sinkope, tremor, amnezija, poremećaj ravnoteže
Rijetko	moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, konvulzije, optički neuritis, paraliza VII moždanog živca, demencija, ataksija
Poremećaji oka
Često	poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamagljen vid i smanjena oštrina vida), suhoća oka
Manje često	smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano suzenje

Poremećaji uha i labirinta
Često	tinitus
Manje često	gubitak sluha, vrtoglavica
Srčani poremećaji
Često	kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcijac, perikardijalni izljev, aritmije (uključujući tahikardiju), palpitacije
Manje često	infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod), elektrokardiografski vidljivo produženje QT intervala, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-vala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina
Rijetko	plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produljenje
Nepoznato	fibrilacija atrija/ undulacija atrija
Krvožilni poremećaji
Vrlo često	krvarenje*d
Često	hipertenzija, naleti crvenila
Manje često	hipotenzija, tromboflebitis, tromboza
Rijetko	duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis
Nepoznato	trombotična mikroangiopatija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	pleuralni izljev*, dispneja
Često	plućni edem*, plućna hipertenzija, plućni infiltrati, pneumonitis, kašalj
Manje često	plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma,*
Rijetko	plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom
Nepoznato	intersticijska bolest pluća
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu
Često	gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neutropenijski kolitis), gastritis, upala sluznica (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, poremećaji mekih tkiva usne šupljine
Manje često	pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulkus u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, analna fisura, disfagija, gastroezofagealna refluksna bolest
Rijetko	gastroenteropatija s gubitkom proteina, ileus, analna fistula
Nepoznato	fatalno gastrointestinalno krvarenje *
Poremećaji jetre i žuči
Manje često	hepatitis, kolecistitis, kolestaza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često	kožni osipe
Često	alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suha koža, urtikarija, hiperhidroza
Manje često	neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis, kožni ulkus, bulozna stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), poremećaj kose
Rijetko	leukocitoklastični vaskulitis, kožna fibroza
Nepoznato	Stevens-Johnson sindromf
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i veznog tkiva
Vrlo često	mišićno-koštana bolg
Često	artralgija, mialgija, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, spazam mišića
Manje često	rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, tendinitis, artritis
Rijetko	kasno srastanje epifiza,h zastoj u rastuh
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Manje često	oštećenje funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega), učestalo mokrenje, proteinurija
Nepoznato	nefrotski sindrom

832408-2514981Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Rijetko abortus Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često ginekomastija, menstrualni poremećaj Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često periferni edemi, umor, pireksija, edem licaj Često astenija, bol, bol u prsištu, generalizirani edem*k, zimice Manje često malaksalost, drugi površinski edemil Rijetko poremećaj hoda Pretrage Često smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine Manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često kontuzije a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit.

b Uključuje krvarenje u središnji živčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji živčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima živčanog sustava.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s lijekom SPRYCEL ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

g Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida. h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeđa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tekućinom, zadržavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava Mijelosupresija

Liječenje lijekom SPRYCEL povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali SPRYCEL zabilježene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji živčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadržavanje tekućine”. Nakon najmanje

60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadržavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u

< 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabilježene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabilježene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabilježeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabilježeno

> 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114-274 tjedna). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja lijekom SPRYCEL i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Među bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u

30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka.

Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. Među bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

U bolesnika s pleularnim izljevom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida primjene ili smanjenja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloženošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj lijekom SPRYCEL imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali SPRYCEL u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabilježeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala SPRYCEL u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala SPRYCEL u dozi od 70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon:

1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

Tablica 6a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

823264-2499627 Minimalno 2 godine praćenja Minimalno 5 godina praćenja Minimalno 7 godina praćenja Svi 3./4. stup stupnjevi anj Svi 3./4. stup stupnjevi anj Svi 3./4. stup stupnjevi anj Preporučeni pojam Postotak (%) bolesnika Proljev Zadržavanje tekućine površinski edem pleuralni izljev generalizirani edem perikardijalni izljev plućna hipertenzija Krvarenje gastrointestinalno krvarenje 27 2 34 4 18 0 18 2 3 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 42 6 21 0 24 4 4 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 48 7 22 0 28 5 4 0 3 1 2 1 12 1 2 1 a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od

140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tablica 6b: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALLa 83240819065248430767776083

83240822302809367330144 140 mg jedanput dnevno n = 304

2809367209748 Svi stupnjevi

Iskustvo s predoziranjem lijekom SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može nadvladati otpornost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML, dasatinib je zaustavio progresiju kronične KML do blastne krize i produžio preživljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama KML i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML i Ph+ ALL.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba određuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preživljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥65 godina, a 5% u dobi od ≥75 godina.

Kronična faza KML - novodijagnosticirana

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala SPRYCEL 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) unutar

12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR,

preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u tijeku.

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala SPRYCEL i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala SPRYCEL, u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% žena u skupini koja je primala SPRYCEL i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u skupini koja je primala SPRYCEL te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala SPRYCEL i 34% u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala SPRYCEL i 47% u skupini koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u skupini koja je primala SPRYCEL i 19% u skupini koja je primala imatinib).

Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala SPRYCEL i 81% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 3% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL i 5% bolesnika liječenih imatinibom.

Uz najmanje 60 mjeseci praćenja, 60% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala SPRYCEL i 63% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 11% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL i 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 9. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala SPRYCEL nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost lijeka SPRYCEL dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz 832408104063783240853145698324087155815

ispitivanja faze 3

SPRYCEL n= 259

imatinib p-vrijednost n= 260

83240883832408167723 Stopa odgovora (95% CI)

Citogenetski odgovor unutar 12 mjeseci

cCCyRa

CCyRb unutar 24 mjeseca

cCCyRa CCyRb

unutar 36 mjeseci cCCyRa CCyRb

unutar 48 mjeseci cCCyRa CCyRb

unutar 60 mjeseci cCCyRa CCyRb

Značajni molekularni odgovorc 12 mjeseci 24 mjeseca 36 mjeseci 48 mjeseci

60 mjeseci

76,8% (71,2-81,8) 85,3% (80,4-89,4)

80,3% 87,3%

82,6% 88,0%

82,6% 87,6%

83,0% 88,0%

52,1% (45,9-58,3) 64,5% (58,3-70,3) 69,1% (63,1-74,7) 75,7% (70,0-80,8)

76,4% (70,8-81,5)

66,2% (60,1-71,9) 73,5% (67,7-78,7)

74,2% 82,3%

77,3% 83,5%

78,5% 83,8%

33,8% (28,1-39,9) 50% (43,8-56,2) 56,2% (49,9-62,3) 62,7% (56,5-68,6)

64,2% (58,1-70,1)

p< 0,007* ⎯

⎯ ⎯

p< 0,00003* ⎯ ⎯ ⎯

p=0,0021

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Omjer hazarda (HR) unutar 12 mjeseci (99,99% CI)

1,55 (1,0-2,3)

2,01 (1,2-3,4) 0,7 (0,4-1,4)

unutar 24 mjeseca (95% CI) 1,49 (1,22-1,82) 1,69 (1,34-2,12) 0,77 (0,55-1,10)

unutar 36 mjeseci (95% CI) 1,48 (1,22-1,80) 1,59 (1,28-1,99) 0,77 (0,53-1,11)

unutar 48 mjeseci (95% CI) 1,45 (1,20-1,77) 1,55 (1,26-1,91) 0,81 (0,56-1,17)

unutar 60 mjeseci (95% CI) 1,46 (1,20-1,77) 1,54 (1,25-1,89) 0,79 (0,55-1,13)

p< 0,0001*

p< 0,0001* p< 0,035

⎯ ⎯ ⎯

p=0,0001 p<0,0001 p=0,1983

8232641259a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srži.

c Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

*Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj razini značajnosti.

CI = raspon pouzdanosti.

U bolesnika s potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR iznosio je 3,1 mjesec u skupini koja je primala SPRYCEL i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib. Medijan vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala SPRYCEL i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR. Ovi rezultati su dosljedni s onima viđenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

772160106210UDIO BOLESNIKA S ODGOVOROM

MJESECI

900430150077 ___ Dasatinib Cenzurirano

------ Imatinib

501523018113 Cenzurirano

SKUPINA # BOLESNICI S ODGOVOROM / # RANDOMIZIRANI OMJER HAZARDA (95% CI)

Dasatinib 198/259

Imatinib Dasatinib prema imatinibu

1,89)

167/260

1,54 (1,25 -

Stope cCCyR u terapijskoj skupini koja je primala SPRYCEL odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj skupini koja je primala SPRYCEL odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) također su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

1260475322325Slika 2: Stope MMR tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

Do 2. godine 64%,

Do 3. godine 67%,

Do 4. godine 73%,

Do 5. godine 76%,

802005-397063% s MMR Do 1. godine 46%,

Mjeseci od randomizacije

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,0032% (smanjene 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi 83240870780908232647893431

15360652037081026794815212% s MR4,5

Do 1. godine

5%, p<0,2394

Do 2. godine 19%,

Do 3. godine 24%,

Do 4. godine 34%,

Do 5. godine 42%,

Mjeseci od randomizacije

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 10.

832408164174

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim

povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaženi utjecaji hrane ne izazivaju klinički važne promjene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV) nego nakon primjene uz obrok s malim udjelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji bolesnika procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim točkama (44% CV) te u manjoj mjeri interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična intraindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim točkama utjecati na kumulativnu izloženost te djelotvornost ili sigurnost.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opsežno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do

5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se pretežno eliminira putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminiralo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagođenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se u 104 pedijatrijska bolesnika s leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika izloženost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom u 21 bolesnika s KML u kroničnoj fazi i 16 bolesnika s Ph+ ALL.

Ispitivanje bioekvivalentnosti u kojem se prašak za oralnu suspenziju ocjenjivao u odnosu na tabletu kao referentnu formulaciju u 77 odraslih bolesnika pokazalo je da je izloženost kod primjene praška za oralnu suspenziju bila 19% manja nego kod primjene referentnih tableta. Podaci o koncentracijama prikupljeni u 32 pedijatrijska bolesnika liječena praškom za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2 objedinjeni su s podacima za tablete radi provedbe analize populacijske farmakokinetike, koja je pokazala da je izloženost kod primjene praška za oralnu suspenziju (mjerena vremenski uprosječenom koncentracijom u stanju dinamičke ravnoteže [Cavgss]) u dozi od 72 mg/m2 bila približno 30% manja nego kod primjene tableta u dozi od 60 mg/m2. Prema simulaciji utemeljenoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje praška za oralnu suspenziju prema kategorijama tjelesne težine, navedeno u dijelu 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za tu formulaciju dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se bolesnike planira prebaciti s praška za oralnu suspenziju na tablete ili obrnuto.

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena

promjenama u koštanoj srži; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz nižu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene težine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubrežne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

Dasatinib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od

0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloženosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloženosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ženki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za ljude nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

saharoza karmelozanatrij simetikon emulzija koja se sastoji od:

simetikona polietilenglikolsorbitantristearata polietoksilatstearata

glicerida metilceluloze ksantanske gume

benzoatne kiseline, sorbatne kiseline sumporne kiseline

tartaratna kiselina trinatrijev citrat, bezvodni natrijev benzoat (E211)

silicijev dioksid, hidrofobni, koloidni

aroma miješanog bobičastog voća [sadrži benzilni alkohol, sumporov dioksid (E220)]

Nije primjenjivo.

Neotvorena boca 3 godine.

Nakon rekonstitucije:

Oralna suspenzija stabilna je tijekom 60 dana. Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Rekonstituirana oralna suspenzija pomiješana s mlijekom, jogurtom ili bistim/gustim sokom od jabuke može se čuvati na temperaturi od 25°C ili nižoj tijekom najviše sat vremena.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

Boca od polietilena visoke gustoće volumena 120 ml s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži 33 g praška za oralnu suspenziju.

Veličina pakiranja:1 boca

Svako pakiranje sadrži i nastavak za bocu od polietilena niske gustoće i dozirnu štrcaljku za usta od 12 ml (polipropilensko tijelo štrcaljke i potisnik klipa od polietilena visoke gustoće) u zatvorenoj plastičnoj vrećici.

Prije izdavanja bolesniku SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju mora rekonstituirati ljekarnik ili kvalificirani zdravstveni radnik. Prašak za oralnu suspenziju sastoji se od praškaste mješavine koja sadrži djelatnu tvar i pomoćne tvari, a dolazi u boci za rekonstituciju. Nakon rekonstitucije boca sadrži 99 ml oralne suspenzije, od čega je 90 ml predviđeno za doziranje i primjenu.

Pri rukovanju nenamjerno rasutim praškom preporučuje se koristiti rukavice od lateksa ili nitrila, kako bi se minimalizirao rizik od izlaganja putem kože.

Upute za rekonstituciju praška za oralnu suspenziju

SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju treba rekonstituirati na sljedeći način:

Napomena: Ako morate rekonstituirati sadržaj više od jedne boce, rekonstituirajte jednu po jednu bocu.

Operite ruke prije nego što započnete s rekonstitucijom. Rekonstituciju treba provesti na čistoj površini. 27857447322565

1. korak: Nježno lupnite dno svake boce (koja sadrži 33 g SPRYCEL praška za oralnu suspenziju) da bi se prašak rastresao. Skinite zatvarač siguran za djecu i zaštitnu foliju. Dodajte 77,0 ml pročišćene vode u bocu (odjednom) i čvrsto je zatvorite zatvaračem.

2. korak: Odmah preokrenite bocu i snažno je tresite tijekom najmanje 60 sekundi kako biste dobili jednoliku suspenziju. Ako u boci i dalje ima vidljivih grudica, nastavite je tresti sve dok one ne nestanu. Takvom se rekonstitucijom dobiva 90 ml (volumen koji se može primijeniti) SPRYCEL oralne suspenzije koncentracije 10 mg/ml.

3. korak: Skinite zatvarač, gurnite nastavak za bocu u grlo boce i čvrsto je zatvorite zatvaračem sigurnim za djecu.

4. korak: Zapišite datum isteka roka valjanosti rekonstituirane oralne suspenzije na naljepnicu boce (datum isteka roka valjanosti rekonstituirane oralne suspenzije je 60 dana od datuma rekonstitucije). 5. korak: Bocu s umetnutim nastavkom, uputom o lijeku i štrcaljkom za peroralnu primjenu stavite u originalno pakiranje i dajte bolesniku ili njegovatelju. Podsjetite bolesnika ili njegovatelja da mora snažno protresti bocu prije svake primjene.

Upute za primjenu bolesniku

· SPRYCEL oralna suspenzija može se uzeti na pun ili prazan želudac.

· Operite ruke prije i nakon svake primjene.

· Čuvajte pripremljenu oralnu suspenziju u hladnjaku (2°C - 8°C). Nemojte je zamrzavati.

· Provjerite kolika je ukupna propisana doza i odredite broj mililitara (ml) koji morate primijeniti.

· Ako je potrebna količina veća od 11 ml, mora se podijeliti na 2 doze, kako je navedeno u Tablici 16.

Tablica 16: Kako podijeliti dozu oralne suspenzije koja je veća od 11 ml

829360-1410499Ukupna propisana doza (ml) Prva doza (ml) Druga doza (ml) 12 6 6 13 7 6 14 7 7 15 8 7 16 8 8

Prije nego što pripremite dozu SPRYCEL oralne suspenzije za primjenu bolesniku, pripremite sljedeći pribor:

· papirnati ručnik

· 1 bocu SPRYCEL oralne suspenzije koja sadrži bijelu do žutu neprozirnu suspenziju

· štrcaljku za usta volumena 12 ml koja dolazi s bocom

· malu posudu napunjenu vodom za ispiranje štrcaljke

štrcaljka za usta boca

Pažljivo pripremite SPRYCEL oralnu suspenziju za primjenu, odmjerite dozu i napunite štrcaljku na 284988012024359878561844039

sljedeći način:

1. Snažno tresite zatvorenu bocu 30 sekundi da biste promiješali SPRYCEL oralnu suspenziju.

· Dobro je protresite prije svake primjene.

Tresite bocu neprekidn o tijekom 30 sekundi.

2. Skinite zatvarač s boce. Provjerite je li nastavak na boci namijenjen za uvođenje štrcaljke čvrsto uglavljen u grlo boce.

Uvjerite se da je nastavak čvrsto uglavljen u grlo boce.

2811779-2445676

27857444403. Prije nego što počnete, pogledajte mjerne oznake na bočnoj strani štrcaljke da vidite koliko je morate napuniti. Imajte na umu da se oznake na štrcaljki odnose na mililitre (ml). Pronađite oznaku koja odgovara dozi koju Vam je propisao liječnik.

Prije svake primjene provjerite je li klip štrcaljke gurnut sve do kraja tijela štrcaljke.

284988010164. Postavite bocu uspravno i gurnite vrh štrcaljke čvrsto u nastavak za bocu. 9878566864731

5. Držeći vrh štrcaljke čvrsto u boci, preokrenite bocu i štrcaljku.

28498807016. Polako izvucite propisanu količinu SPRYCEL oralne suspenzije povlačenjem klipa štrcaljke do oznake koja označava propisanu dozu.

· Držite klip kako se ne bi pomicao. Može se stvoriti vakuum koji će povlačiti klip natrag u tijelo štrcaljke.

· Ako ne možete napuniti štrcaljku sadržajem jedne boce, uzmite drugu bocu i izvucite još onoliko lijeka koliko Vam je potrebno za punu propisanu dozu. Obavezno protresite drugu bocu prije uporabe.

284988010167. Držeći vrh štrcaljke čvrsto u boci, ponovno preokrenite bocu i štrcaljku.

28498808888. Izvucite štrcaljku iz boce, pazeći da pritom ne pritisnete klip.

2849880237363

9878567753049. Dok je bolesnik u uspravnom položaju, stavite mu vrh štrcaljke između ruba usta i jezika. Polako pritisnite klip do kraja, sve dok ne primijenite cijelu dozu.

· Provjerite je li bolesnik progutao cijelu dozu.

· Ako za primjenu cijele propisane količine lijeka treba primijeniti još jednu dozu, ponovite korake

3 - 10.

· Vratite zatvarač na bocu i čvrsto je zatvorite. Čuvajte je u uspravnom položaju.

987856101610. Nakon svake uporabe isperite vanjski i unutarnji dio štrcaljke vodom i ostavite da se osuši na zraku, kako biste je pripremili za ponovnu uporabu sljedeći dan. 116768829702769390883933825

· Nemojte je prati u perilici posuđa.

· Nemojte rastavljati štrcaljku, da je ne biste oštetili.

NE PRATI U PERILICI POSUĐA

NAKON SVAKE UPORABE OSTAVITI DA SE OSUŠI NA ZRAKU

11. Pogledajte uputu o lijeku (dio 5. ‘Kako čuvati SPRYCEL’) za upute o zbrinjavanju neupotrijebljenog lijeka, štrcaljke i boce.

NE RASTAVLJATI ŠTRCALJKU

Oralna suspenzija se nakon rekonstitucije smije primijeniti samo štrcaljkom za usta koja dolazi u svakom pakiranju lijeka. Vidjeti uputu o lijeku za detaljnije upute za uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

SPRYCEL sadrži djelatnu tvar dasatinib. Ovaj se lijek koristi za liječenje kronične mijeloične leukemije (KML) te akutne limfoblastične leukemije (ALL) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice uobičajeno pomažu tijelu da se obrani od infekcije. U osoba s KML, bijele krvne stanice koje se zovu granulociti nekontrolirano se počnu umnažati. SPRYCEL sprječava umnažanje tih leukemijskih stanica.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka SPRYCEL ili razlogu zašto je taj lijek propisan Vama ili Vašem djetetu, obratite se liječniku.

Kako SPRYCEL izgleda i sadržaj pakiranja

SPRYCEL dolazi kao bijeli do bjelkasti prašak za oralnu suspenziju koji nakon miješanja s vodom tvori bijelu do žutu neprozirnu suspenziju.

Jedna plastična boca od 120 ml (sa zatvaračem sigurnim za djecu) sadrž 33 g praška za oralnu suspenziju.

Nakon rekonstitucije boca sadrži 99 ml oralne suspenzije, od čega je 90 ml predviđeno za doziranje i primjenu.

Svako pakiranje sadrži nastavak za bocu i dozirnu štrcaljku za usta od 12 ml u zatvorenoj plastičnoj vrećici.

Jedna kutija sadrži jednu bocu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irska

Proizvođač

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories Unit 12 & 15, Distribution Centre

Shannon Industrial Estate Shannon, Co. Clare, V14 DD39 Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.emea.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

Upute za primjenu bolesniku

Ove upute pokazuju kako dati dozu SPRYCEL oralne suspenzije bolesniku. Nakon što Vaš ljekarnik ili kvalificirani zdravstveni radnik pripremi oralnu suspenziju za primjenu, ona se smije primijeniti samo štrcaljkom za usta koja dolazi u svakom pakiranju lijeka. Liječnik će odrediti pravu dozu na temelju dobi i tjelesne težine. Obavezno s razumijevanjem pročitajte ove upute prije nego što primijenite oralnu suspenziju.

Što morate znati prije nego što primijenite ovaj lijek

· SPRYCEL oralna suspenzija može se uzeti na pun ili prazan želudac.

· Operite ruke prije i nakon svake primjene.

· Čuvajte pripremljenu oralnu suspenziju u hladnjaku (2°C - 8°C). Nemojte je zamrzavati.

· Provjerite kolika je ukupna propisana doza i odredite broj mililitara (ml) koji morate primijeniti.

· Ako je potrebna količina veća od 11 ml, mora se podijeliti na 2 doze, kako je navedeno u nastavku:

Kako podijeliti dozu koja je veća od 11 ml

Prije nego što pripremite dozu SPRYCEL oralne suspenzije za primjenu bolesniku, pripremite sljedeći pribor:

· papirnati ručnik

· 1 bocu SPRYCEL oralne suspenzije koja sadrži bijelu do žutu neprozirnu suspenziju

· štrcaljku za usta volumena 12 ml koja dolazi s bocom

· malu posudu napunjenu vodom za ispiranje štrcaljke

štrcaljka za usta boca

Pažljivo pripremite SPRYCEL oralnu suspenziju za primjenu, odmjerite dozu i napunite štrcaljku

na sljedeći način:

1. Snažno tresite zatvorenu bocu 30 sekundi da biste promiješali SPRYCEL oralnu suspenziju.

· Dobro je protresite prije svake primjene.

Tresite bocu neprekidn o tijekom 30 sekundi.

2. Skinite zatvarač s boce. Provjerite je li nastavak na boci namijenjen za uvođenje štrcaljke čvrsto uglavljen u grlo boce.

Uvjerite se da je nastavak čvrsto uglavljen u grlo boce.

3. Prije nego što počnete, pogledajte mjerne oznake na bočnoj strani štrcaljke da vidite koliko je morate napuniti. Imajte na umu da se oznake na štrcaljki odnose na mililitre (ml). Pronađite oznaku koja odgovara dozi koju Vam je propisao liječnik.

Prije svake primjene provjerite je li klip štrcaljke gurnut sve do kraja tijela štrcaljke.

4. Postavite bocu uspravno i gurnite vrh štrcaljke čvrsto u nastavak za bocu.

5. Držeći vrh štrcaljke čvrsto u boci, preokrenite bocu i štrcaljku.

6. Polako izvucite propisanu količinu SPRYCEL oralne suspenzije povlačenjem klipa štrcaljke do oznake koja označava propisanu dozu.

· Držite klip kako se ne bi pomicao. Može se stvoriti vakuum koji će povlačiti klip natrag u tijelo štrcaljke.

7. Držeći vrh štrcaljke čvrsto u boci, ponovno preokrenite bocu i štrcaljku.

8. Izvucite štrcaljku iz boce, pazeći da pritom ne pritisnete klip.

9. Dok je bolesnik u uspravnom položaju, stavite mu vrh štrcaljke između ruba usta i jezika. Polako pritisnite klip do kraja, sve dok ne primijenite cijelu dozu.

· Provjerite je li bolesnik progutao cijelu dozu.

· Ako za primjenu cijele propisane količine lijeka treba primijeniti još jednu dozu, ponovite korake

3 - 10.

· Vratite zatvarač na bocu i čvrsto je zatvorite. Čuvajte je u uspravnom položaju.

10. Nakon svake uporabe isperite vanjski i unutarnji dio štrcaljke vodom i ostavite da se osuši na zraku, kako biste je pripremili za ponovnu uporabu sljedeći dan.

· Nemojte je prati u perilici posuđa.

· Nemojte rastavljati štrcaljku, da je ne biste oštetili.

NE PRATI U PERILICI POSUĐA

NAKON SVAKE UPORABE OSTAVITI DA SE OSUŠI NA ZRAKU

11. Pogledajte uputu o lijeku (dio

SPRYCEL će propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju leukemije. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

SPRYCEL oralna suspenzija uzima se jedanput dnevno. Liječnik će odrediti pravu dozu za Vas na temelju Vaše tjelesne težine. Početna doza lijeka SPRYCEL izračunava se na temelju tjelesne težine

kako je prikazano u nastavku:

Tjelesna težina (kg) od 5 do manje od 10 kg

od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg najmanje 45 kg

Dnevna doza, ml (mg) 4 ml (40 mg)

6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg)

10,5 ml (105 mg) 12 ml (120 mg)

SPRYCEL je dostupan i u obliku tableta za primjenu u odraslih i djece u dobi od najmanje godinu dana koja teže više od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primijeniti u bolesnika koji teže manje od 10 kg i koji ne mogu gutati tablete. Možda će trebati promijeniti dozu lijeka pri prelasku s jednog oblika lijeka na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), stoga nemojte prelaziti s jednog oblika na drugi. Vaš će liječnik odrediti odgovarajući oblik lijeka i dozu na temelju Vaše tjelesne težine, bilo kakvih nuspojava i odgovora na liječenje.

Nema preporuke za doziranje lijeka SPRYCEL u djece mlađe od godinu dana.

Ovisno o odgovoru na liječenje, liječnik Vam može preporučiti višu ili nižu dozu ili čak nakratko prekinuti liječenje.

Kako uzimati SPRYCEL

Prije nego što Vam izda lijek, Vaš će ljekarnik ili kvalificirani zdravstveni radnik pripremiti (pomiješati) SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju tako da dobije SPRYCEL oralnu suspenziju.

SPRYCEL treba uzimati svaki dan u isto vrijeme. SPRYCEL se može uzimati uz obrok ili bez njega. SPRYCEL oralna suspenzija može se pomiješati s mlijekom, jogurtom ili bistrim/gustim sokom od jabuke.

Pogledajte "Upute za primjenu bolesniku" na kraju upute o lijeku za informacije o tome kako primijeniti dozu SPYRCEL oralne suspenzije.

Posebne upute za rukovanje lijekom SPRYCEL

Osobe koje dolaze u kontakt s lijekom SPRYCEL, a nisu bolesnici moraju koristiti rukavice. Trudnice i dojilje trebaju izbjegavati izlaganje SPRYCEL prašku za oralnu suspenziju.

Koliko dugo uzimati SPRYCEL

SPRYCEL uzimajte svakodnevno sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete. Uzimajte SPRYCEL onoliko dugo koliko je propisano.

Ako uzmete više lijeka SPRYCEL nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše lijeka SPRYCEL odmah se javite liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti SPRYCEL

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakog.

Sljedeće mogu biti znakovi ozbiljnih nuspojava:

§ Bol u prsištu, otežano disanje, kašljanje i nesvjestica

§ Neočekivano krvarenje ili modrice, a da se niste ozlijedili § Krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili crna stolica § Znakovi infekcije poput vrućice i jake zimice

§ Vrućica, upala usta ili grla, pojava mjehurića ili ljuštenje kože i/ili sluznica Odmah obavijestite liječnika ako primijetite nešto od gore navedenog.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) § Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)

§ Srce i pluća: nedostatak zraka

§ Probavni problemi: proljev, loše osjećanje (mučnina, povraćanje)

§ Koža, kosa, oko, općenito: kožni osip, vrućica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje

§ Bol: bol u mišićima (tijekom liječenja ili nakon njegova prekida), bol u trbuhu

§ Pretrage mogu pokazati: snižen broj krvnih pločica, snižen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija), anemija, tekućina oko pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

§ Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih dišnih putova, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)

§ Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, zastojno zatajenje srca, oslabljen srčani mišić, visoki krvni tlak, povišen krvni tlak u plućima, kašalj

§ Probavni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osjeta okusa, nadutost ili nadimanje trbuha, upala debelog crijeva, zatvor, žgaravica, vrijed u ustima, povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine, gastritis

§ Koža, kosa, oko, općenito: trnci u koži, svrbež, suha koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suhoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, omaglica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizirani edem

§ Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u prsištu, bol u šakama i stopalima, zimica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića

§ Pretrage mogu pokazati: tekućina oko srca, tekućina u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilna neutropenija, krvarenje u probavni sustav, velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

§ Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice, nepravilni otkucaji srca, bol u prsima zbog smanjene opskrbe srca krvlju (angina), snižen krvni tlak, suženje dišnih putova koje može izazvati poteškoće s disanjem, astma, povišen krvni tlak u plućnim arterijama (krvnim žilama pluća)

§ Probavni problemi: upala gušterače, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen trbuh, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučnog mjehura, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojega se želučana kiselina i sadržaj želuca vraćaju u grlo)

§ Koža, kosa, oko, općenito: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, kožna bolest karakterizirana mekim, crvenim, dobro definiranim mrljama s iznenadnim nastupom vrućice i povišenjem bijelih krvnih stanica (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svjetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, zatajenje bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi u muškaraca, poremećaj mjesečnice, opća slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitnjače, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kojem dijelu tijela

§ Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i oteklinu, upala tetiva § Mozak: gubitak pamćenja

§ Pretrage mogu pokazati: abnormalni rezultati krvnih pretraga i moguća oslabljena funkcija bubrega uzrokovana otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske razine albumina u krvi, niske razine limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi, visoke razine kolesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilna električna aktivnost srca, prošireno srce, upala jetre, proteini u urinu, povećana kreatin fosfokinaza (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene razine troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i mišićima kostura), povišene razine gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), tekućina mliječnog izgleda oko pluća (hilotoraks)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

§ Srce i pluća: povećanje desne klijetke u srcu, upala srčanog mišića, skupina stanja koja proizlaze iz blokade opskrbe srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima

§ Probavni problemi: gubitak vitalnih hranjivih tvari kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), poremećaj funkcije bubrega, šećerna bolest

§ Koža, kosa, oko, općenito: grčevi, upala optičkog živca koja može izazvati potpuni ili djelomični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitnjače, upala štitnjače, ataksija (stanje povezano s nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, upala krvnih žila u koži, kožna fibroza

§ Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza živca lica, demencija

§ Imunološki sustav: teška alergijska reakcija

§ Mišićno‑koštani sustav i vezivno tkivo: zakašnjelo srastanje zaobljenih dijelova koji tvore zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu

Ostale prijavljene nuspojave čija učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

§ upalu pluća

§ krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti

§ ponovnu pojavu (ponovnu aktivaciju) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre)

§ reakciju s vrućicom, mjehurićima na koži i ulceracijom sluznica

§ bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultateima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niska razina proteina u krvi

§ oštećenje krvnih žila koje se zove trombotska mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen broj crvenih krvnih stanica, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka

Liječnik će Vas pregledavati tijekom trajanja liječenja na navedene nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

NE RASTAVLJATI ŠTRCALJKU

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako pripremiti ili primijeniti dozu SPRYCEL oralne suspenzije, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za pripremu praška za oralnu suspenziju

SPRYCEL prašak za oralnu suspenziju treba rekonstituirati na sljedeći način:

Napomena: Ako morate rekonstituirati sadržaj više od jedne boce, rekonstituirajte jednu po jednu bocu.

Operite ruke prije nego što započnete s rekonstitucijom. Rekonstituciju treba provesti na čistoj površini.

3. korak: Skinite zatvarač, gurnite nastavak za bocu u grlo boce i čvrsto je zatvorite zatvaračem sigurnim za djecu.

Što SPRYCEL sadrži

§ Djelatna tvar je dasatinib. Jedna boca praška za oralnu suspenziju sadrži 990 mg dasatiniba (u obliku hidrata). Nakon pripreme jedna boca sadrži 99 ml oralne suspenzije. Jedan ml oralne suspenzije sadrži 10 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

§ Drugi sastojci su: saharoza, karmelozanatrij, simetikon emulzija (sastoji se od simetikona, polietilenglikolsorbitantristearata, polietoksilatstearata, glicerida, metilceluloze, ksantanske gume, benzoatne kiseline, sorbatne kiseline i sumporne kiseline), tartaratna kiselina, bezvodni

trinatrijev citrat, natrijev benzoat (E211), hidrofobni koloidni silicijev dioksid, aroma miješanog bobičastog voća (koja sadrži benzilni alkohol i sumporov dioksid) (vidjeti dio

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Sprycel*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

SPRYCEL 20 mg filmom obložene tablete, 60 tableta u bočici, u kutiji

SPRYCEL 100 mg filmom obložene tablete, 30 tableta u bočici, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Sprycel* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Sprycel*

3. Kako uzimati lijek Sprycel*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Sprycel*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta