Sortis 80 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Sortis je indiciran, uz obveznu dijetu za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, apolipoproteina B i triglicerida u odraslih bolesnika, adolescenata i djece u dobi od 10 godina i starije s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombiniranu (miješanu) hiperlipidemiju (koja odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonu), kad dijeta i ostale nefarmakološke mjere nisu dostatne.

Sortis je indiciran i za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola i LDL kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, kao dodatak ostalim mjerama za snižavanje koncentracije lipida (npr. LDL afereza), ili kad te mjere nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja u odraslih bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog dogaĎaja (vidjeti dio 5.1.), kao dodatak uz korekciju ostalih čimbenika rizika.

Doziranje

Prije početka liječenja Sortisom bolesnika treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje koncentracije kolesterola, te se dijeta mora nastaviti i tijekom terapije.

Dozu treba prilagoditi s obzirom na osnovne vrijednosti LDL kolesterola, cilj liječenja i odgovor bolesnika na liječenje.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Doziranje treba prilagoĎavati u vremenskim razmacima od četiri tjedna ili više.

Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (miješana) hiperlipidemija

U većine bolesnika kontrola se može postići s 10 mg Sortisa jednom dnevno. Odgovor na liječenje uočava se unutar dva tjedna, a maksimalni se odgovor obično postiže za četiri tjedna. Terapijski odgovor održan je tijekom dugotrajnog liječenja.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg Sortisa dnevno. Dozu treba individualno prilagoĎavati svaka četiri tjedna do ukupno 40 mg dnevno. Potom se doza može povisiti do najviše 80 mg dnevno ili se dozi od 40 mg Sortisa jednom dnevno može dodati sekvestrant žučnih kiselina.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1.).

Doza atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom iznosi 10 do 80 mg dnevno (vidjeti dio 5.1.). U ovih bolesnika atorvastatin treba primijeniti kao dopunu drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida (kao na primjer LDL aferezi), ili ako takve terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

2

62626249183370

U ispitivanjima primarne prevencije, primjenjivana je doza od 10 mg/dan. Kako bi se postigla razina (LDL) kolesterola u skladu s važećim preporukama, mogu biti potrebne i veće doze.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagoĎavanje doze (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje jetre

Sortis treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Sortis je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir, antivirusne lijekove protiv hepatitisa C, ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene preporučenih doza u bolesnika starijih od 70 godina slične su onima uočenim u općoj populaciji.

Pedijatrijska populacija Hiperkolesterolemija

Primjena atorvastatina u djece mora se provoditi pod kontrolom specijaliste s iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije te je bolesnike potrebno redovito procjenjivati kako bi se pratio napredak.

U djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 godina i starije, preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina dnevno (vidjeti dio 5.1.). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno, ovisno o odgovoru i podnošljivosti. Doze je potrebno individualizirati prema preporučenom cilju liječenja. Prilagodbe treba provoditi u intervalima od 4 tjedna ili češće. Titracija doze do 80 mg dnevno je potkrijepljena podacima iz kliničkih ispitivanja u odraslih i ograničenim kliničkim podacima iz ispitivanja u djece s heterzigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz otvorenih ispitivanja u djece u dobi od 6 do 10 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Atorvastatin nije indiciran u liječenju bolesnika mlaĎih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2., meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Za ovu populaciju mogu biti prikladniji drugi farmaceutski oblici/jačine.

Način primjene

Sortis je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek se primjenjuje u jednokratnoj dozi i može se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Sortis je kontraindiciran u bolesnika:

- koji su preosjetljivi na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

3

62626249183370

- koji imaju aktivnu bolest jetre ili trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza nerazjašnjenog uzroka, koje su trostruko veće od gornje granice normale,

- za vrijeme trudnoće, dojenja i u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6.).

- koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Oštećenje jetre

Prije početka liječenja treba obaviti pretrage funkcije jetre, a potom ih ponavljati u odreĎenim vremenskim razmacima. U bolesnika u kojeg se pojavi bilo koji znak ili simptom koji bi upućivao na oštećenje jetre, treba načiniti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih poraste koncentracija transaminaza treba pratiti sve do nestanka tog poremećaja. Ako porast koncentracije transaminaza koji je trostruko veći od gornje granice normale potraje, preporučuje se smanjenje doze Sortisa ili prekid njegove primjene (vidjeti dio 4.8.).

Sortis treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji uzimaju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem razina kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analizom podvrsta moždanih udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca, a nedavno su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), utvrĎena je veća incidencija hemoragičnih moždanih udara u onih bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo. Povećani rizik posebice je zabilježen u bolesnika koji su već bili pretrpjeli hemoragički moždani udar ili lakunarni infarkt prije uključivanja u ispitivanje. Za bolesnike s hemoragičkim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom u anamnezi, odnos rizika i koristi primjene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan te je stoga nužna pažljiva procjena mogućeg rizika od hemoragičkog moždanog udara prije započinjanja liječenja (vidjeti dio 5.1.).

Učinci na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima djelovati na skeletne mišiće uzrokujući mijalgiju, miozitis i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatin kinaze (CK – više nego deseterostruko viša od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelom na HMG-CoA reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne lijekove.

Prije početka liječenja Sortisom:

Atorvastin se mora propisivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za rabdomiolizu. U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) prije započinjanja liječenja statinom:

 oštećenje bubrega  hipotiroidizam

 mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

 mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti

 prijašnje jetrene bolesti i/ili konzumacija većih količina alkohola

 u starijih osoba (starijih od sedamdeset godina), treba razmotriti neophodnost takvih mjera zbog

prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize

4

62626249183370

 slučajevi u kojima može doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5.) te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2.)

U takvim je situacijama potrebno procijeniti rizik liječenja naspram moguće koristi, a takoĎer se preporučuje kliničko praćenje.

Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normale), ne smije se započeti liječenje.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne smije mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju vrijednosti. Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normale), mjerenje je potrebno ponoviti unutar 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Tijekom liječenja Sortisom

 Bolesnici se moraju upozoriti da hitno prijave bolove, grčeve u mišićima ili slabost, pogotovo ako su udruženi s malaksalošću ili vrućicom.

 Ako se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja atorvastatinom, potrebno je izmjeriti CK. Ako se ustanovi da je vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normale), liječenje je potrebno prekinuti

 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju neugodnosti tijekom dana, čak i ako je vrijednost CK povišena ≤ 5 puta više od gornje granice normale, treba razmisliti o prekidu daljnjeg liječenja

 Ako simptomi nestanu i CK se vrati na normalu, može se razmotriti ponovno uvoĎenje atorvastatina ili uvoĎenje nekog drugog statina u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje

 Terapija atorvastatinom mora se prekinuti, ako se klinički značajno povisi razina CK (> 10 puta više od gornje granice normale) ili ako se dijagnosticira odnosno sumnja na rabdomiolizu.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Rizik za nastanak rabdomiolize se povećava ako se atorvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, letermovir te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). TakoĎer, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina može doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova treba razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija.

U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, treba pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza atorvastatina. Nadalje, u slučaju potentnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primjenu niže početne doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Sortis se ne smije primjenjivati s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra nužnom, potrebno je prekinuti liječenje statinima za

vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) (vidjeti dio 4.5.). Potrebno je savjetovati bolesniku da odmah zatraži savjet liječnika ako se pojave bilo kakvi

simptomi slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.

5

62626249183370

Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena primjena formulacije fusidatne kiseline za sistemsku primjenu, npr. za liječenje teških infekcija, istodobnu primjenu Sortisa i fusidatne kiseline treba razmatrati pojedinačno, od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Sortis u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

Pedijatrijska populacija

Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljenom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadija prema Tanneru te mjerenju visine i težine (vidjeti dio 4.8.).

Intersticijska bolest pluća

Pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća zabilježeni su pri primjeni nekih statina, posebice pri dugotrajnoj primjeni (vidjeti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati: dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne težine, vrućica). Ukoliko se pojavi sumnja na intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Diabetes mellitus

Neki pokazatelji upućuju na to da statini, kao razred, povisuju razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina prevladava ovaj rizik i stoga ne bi smio biti razlog prestanka liječenja statinima. Potreban je klinički i biokemijski nadzor bolesnika s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija), sukladno nacionalnim smjernicama.

Miastenija gravis

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Sortis potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Pomoćne tvari

Sortis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim

nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Tableta od 10 mg

Ovaj lijek sadrži 0,00004 mg benzoatne kiseline u jednoj tableti.

Tableta od 20 mg

Ovaj lijek sadrži 0,00008 mg benzoatne kiseline u jednoj tableti.

Tableta od 40 mg

Ovaj lijek sadrži 0,00016 mg benzoatne kiseline u jednoj tableti.

6

Tableta od 80 mg

Ovaj lijek sadrži 0,00032 mg benzoatne kiseline u jednoj tableti.

Učinak istodobno primjenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2.).

Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja vrijednosti atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i istodobnom primjenom atorvastatina s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da potentni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične podatke u nastavku). Istodobnu primjenu potentnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati kad god je to moguće. U slučajevima kad istodobnu primjenu ovih lijekova s atorvastatinom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i najviše doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opažen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procijenile učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući klinički nadzor se preporuča nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija OATP1B1 transportera unosa u hepatocite), preporuča se primjena atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. MeĎutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, treba pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji sudjeluju u rasporeĎivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti

6262624243780Tablicu 1.). Učinak inhibicije transportnih proteina, odgovornih za unos u jetru, na izloženost

7

62626249183370

atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4.).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline

Primjena samih fibrata ponekad je povezana s miotoksičnošću uključujući i rabdomiolizu. Rizik pojave ovih stanja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je dati najnižu dozu atorvastatina kojom se postiže terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4.).

Ezetimib

Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik pojave ovih stanja može se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.

Kolestipol

Uočene su snižene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se Sortis primjenjivao istodobno s kolestipolom. MeĎutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni Sortisa i kolestipola nego kad se svaki lijek uzimao zasebno.

Fusidatna kiselina

Rizik miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oba) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.

Ako je neophodno sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom, potrebno je prekinuti terapiju Sortisom sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4.).

Kolhicin

Premda ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina nisu provedena, prijavljeni su slučajevi miopatije za vrijeme istodobne primjene atorvastatina i kolhicina. Stoga je nužan oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Učinak atorvastatina na istodobnu primjenu drugih lijekova

Digoksin

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže malo su porasle pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina. Stoga bolesnike koji uzimaju digoksin treba odgovarajuće nadzirati.

Oralni kontraceptivi

Istodobnom primjenom Sortisa i oralnih kontraceptiva povećava se plazmatska koncentracija

noretindrona i etinilestradiola.

Varfarin

8

62626249183370

Kliničko ispitivanje koje je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom je pokazalo da pri istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su primijećeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. TakoĎer je potrebno učestalije mjeriti protobinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kad je evidentirano stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lijek-lijek provedena su samo u odraslih. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije za odrasle i upozorenja iz dijela 4.4. treba uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.

Interakcije lijekova

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetku atorvastatina

9

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjeni lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina). # Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.

6262624457989* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC za 20,4% za aktivni orto-hidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana)

11 02 - 01 - 2025

povećavaju AUC atorvastatina 2,5-struko te AUC aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3- struko.

** Omjer temeljen na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primjene doze.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina). *Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazola.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Trudnoća

Sortis je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.). Sigurnost primjene u trudnoći nije dokazana. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja koja uključuju trudnice i primjenu atorvastatina u trudnica.

Zabilježeni su rijetki slučajevi uroĎenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

6262624464237Liječenje majke atorvastatinom može umanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju

12

62626249183370

količinu lipida tijekom trudnoće bi trebao imati vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.

Zbog toga se Sortis ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje nastoje zatrudnjeti ili žena koje sumnjaju na trudnoću. Liječenje Sortisom treba prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3.).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudsko mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile slične onima u mlijeku dojilja (vidjeti dio 5.3.). Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju Sortis ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3.). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

U istraživanjima na životinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Sortis zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16 066 bolesnika (8755 Sortis naspram 7311 placebo) koji su primali lijek tijekom razdoblja od 53 tjedna u prosjeku, 5,2% bolesnika je prekinulo liječenje atorvastatinom zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% bolesnika iz placebo skupine.

Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište sljedeća tablica prikazuje profil nuspojava za Sortis.

Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu se razvrstati u sljedeće kategorije: često ( 1/100 i < 1/10); manje često ( 1/1000 i < 1/100); rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko ( 1/10 000);

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetko: trombocitopenija

Krvožilni poremećaji Rijetko: vaskulitis

Poremećaji imunološkog sustava Često: alergijske reakcije

Vrlo rijetko: anafilaksija

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: hiperglikemija

Manje često: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija

13

62626249183370

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: noćne more, nesanica

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja

Manje često: omaglica, parestezije, hipoestezija, disgeuzija, amnezija Rijetko: periferna neuropatija

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Manje često: zamućen vid Rijetko: smetnje vida Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta Manje često: tinitus

Vrlo rijetko: gubitak sluha

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: faringolaringealna bol, epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: konstipacija, nadutost, dispepsija, mučnina, dijareja

Manje često: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči Manje često: hepatitis Rijetko: kolestaza

Vrlo rijetko: zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: urtikarija, kožni osip, svrbež, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni osipi uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalna nekrolizu, lihenoidna reakcija na lijek

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leĎima Manje često: bol u vratu, mišićni umor.

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplicirana rupturom. Vrlo rijetko: sindrom sličan lupusu

Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko: ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: malaksalost, astenija, bolovi u prsištu, periferni edem, umor, pireksija

Pretrage

Često: poremećaji testova jetrene funkcije, povišena kreatin kinaza u krvi Manje često: urin pozitivan na prisutnost leukocita

14

62626249183370

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali Sortis prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) razine serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali Sortis. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.

Porast razine serumske kreatin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali Sortis, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabilježene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali Sortis (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo pri čemu je najčešći štetni dogaĎaj zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru i mjerenju tjelesne visine i težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.

Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. MeĎu njima je bilo 7 bolesnika mlaĎih od 6 godina, 121 u rasponu izmeĎu 6 i 9 godina te 392 u rasponu izmeĎu 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece je bila usporediva s onima u odraslih.

Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina: - seksualna disfunkcija

- depresija

- pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4.).

- diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (razina glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5463286330014Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog liječenja za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i prema potrebi poduzeti suportivne mjere. Treba pratiti funkciju jetre i razinu CK u serumu. Zbog opsežnog vezanja lijeka za proteine plazme, ne može se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici), čisti; inhibitori HMG CoA

reduktaze, ATK oznaka: C10AA05

15

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je preteča sterola, uključivši kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugraĎuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL nastaje lipoprotein male gustoće (LDL) koji se prvenstveno katabolizira putem receptora visokoga afiniteta za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava koncentraciju kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu kolesterola u jetri te povećava broj receptora za LDL na površini stanica jetre, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj čestica LDL-a. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL receptora, što je povezano s povoljnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-C u bolesnika s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.

U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on snizuje koncentraciju ukupnog kolesterola (30 % - 46 %), LDL kolesterola (41 % - 61 %), apolipoproteina B (34 % - 50 %) i triglicerida (14 % - 33 %) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljske te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s diabetesom mellitusom neovisnim o inzulinu.

Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i apolipoproteina B smanjuje opasnost od kardiovaskularnih dogaĎaja te kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

U jednom multicentričnom otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodreĎenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Kod navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL kolesterola bio je otprilike 20 %. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL ispitivanju (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajeni stupanj smanjenja koncentracije lipida pravastatinom u dozi od 40 mg u liječenju koronarne ateroskleroze procijenjivan je pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUZV), tijekom angiografije u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUZV je proveden na početku te nakon 18 mjeseci liječenja u 502 bolesnika. U skupini liječenoj atorvastatinom (n=253) nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednja vrijednost promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterij ispitivanja), izražena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4 % (p=0,98) u atorvastatinskoj skupini te +2,7 % (p=0,001) u pravastatinskoj skupini (n=249). U usporedbi s pravastatinom, učinak atorvastatina bio je statistički značajan (p=0,02). Učinak intenzivnog snižavanja lipida na glavne kardiovaskularne parametre (kao na primjer potreba za revaskularizacijom, nefatalni miokardijalni infarkt, koronarna smrt) nije bio istraživan u ovom ispitivanju.

U atorvastatinskoj skupini, LDL kolesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 ( mg/dl ± 28), a u pravastatinskoj skupini, LDL kolesterol je bio smanjen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u

626262473421H odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin takoĎer A L M E D

16 02 - 01 - 2025

značajno smanjuje srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20 % (pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL kolesterola za 2,9 % (pravastatin: + 5,6 %, p=nije značajno). U atorvastatinskoj skupini, srednja vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) smanjena je za prosječno 36,4 % u usporedbi s 5,2 % smanjenja u pravastatinskoj skupini (p < 0,0001).

Rezultati ispitivanja postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.

Profil sigurnosti i podnošljivosti u obje skupine bio je usporediv.

Učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije ispitivan u ovom ispitivanju. Stoga je klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja nepoznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL kliničkom ispitivanju ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na 3086 bolesnika (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-vala ili nestabilna angina). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je tijekom 16 tjedana. Opaženo je da je liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg na dan produljilo vrijeme potrebno do pojave združenog primarnog krajnjeg ishoda, definiranog kao smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, nefatalni IM, kardijalni arest koji zahtijeva reanimaciju ili angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16 % (p=0,048). Spomenuto je uglavnom bila posljedica smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26 % (p=0,018). Ostali sekundarni krajnji ishodi nisu samostalno dostigli statističku važnost (ukupno: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Profil sigurnosti primjene atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca analiziran je u randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). U ispitivanju su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 do 79 godina, bez prethodnog miokardijalnog infarkta (MI) ili liječenja zbog angine i s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l.

Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika: muški spol, dob  55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca u nekog od najbližih roĎaka, ukupni kolesterol: HDL > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju / albuminuriju. Svi uključeni bolesnici nisu imali visoki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog dogaĎaja.

Bolesnici su dobivali antihipertenzivnu terapiju (ili amlodipin ili atenolol kao osnovnu terapiju) te atorvastatin u dozi od 10 mg dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

1350518-1327897IM) Ukupni KV dogaĎaji i re-vaskularizacijske procedure 20 % 389 naspram 483 1,9 % 0,0008 Ukupni koronarni dogaĎaji 29 % 178 naspram 247 1,4 % 0,0006 1Temeljeno na razlici stope bitnih dogaĎaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine. KBS = koronarna bolest srca

IM = infarkt miokarda

Ukupan mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 naspram 212 dogaĎaja, p=0,17 i 74 naspram 82 dogaĎaja, p=0,51).

U analizama podskupina po spolu (81 % muškarci, 19 % žene), koristan učinak atorvastatina primijećen je u muškaraca, dok se u žena nije mogao utvrditi, možda zbog manje stope dogaĎaja u ženskoj podskupini. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet bili su brojčano veći u žena (38 naspram 30 i 17 naspram 12), meĎutim, to nije bilo statistički značajno. Uočen je i značajan učinak osnovne antihipertenzivne terapije. Primarni cilj (fatalna KBS plus nefatalni IM) bio je značajno smanjen u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju dobivala amlodipin (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju dobivala atenolol (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,78 mmol/l. Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Bolesnici su bili liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

62626249183370

1350518-492872Moždani udari (fatalni i nefatalni) 48 % 21 naspram 39 1,3 % 0,0163 1Na osnovi razlike u bitnim dogaĎajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina;

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft) = koronarna arterijska premosnica; KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplasty) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije primijećena razlika u učinku liječenja prema bolesnikovom spolu, dobi ili početnoj razini LDL kolesterola.

Primijećen je pozitivan trend glede stope mortaliteta (82 smrti u placebo skupini prema 61 smrti u atorvastatinskoj skupini, p=0,0592).

Ponovljeni moždani udar

U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“ (SPARCL– engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivao se učinak atorvastatina u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom na pojavu moždanog udara u skupini od 4731 bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD). Muškog spola bilo je 60 % ispitanika, raspon godina bio je od 21 do 92 (prosječna dob 63 godine), a prosječni LDL na početku ispitivanja iznosio je 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječni LDL-C bio je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom terapije atorvastatinom, odnosno 129 mg/dl (3,3 mmol/l) na placebu. Prosječno vrijeme praćenja je bilo 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik primarnog ishoda, koji se sastojao od smrtonosnog i ne-smrtonosnog moždanog udara, za 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 - 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore) u usporedbi s placebom. Opći mortalitet bio je 9,1 % (216/2365) za atorvastatin u usporedbi s 8,9 % (211/2366) za placebo.

Post-hoc analizom utvrĎeno je da je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemičnog moždanog udara (218/2365, 9,2 % naspram 274/2366, 11,6 %, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičkog moždanog udara (55/2365, 2,3 % naspram 33/2366, 1,4 %, p=0,02) u usporedbi s placebom.

 Rizik za pojavu hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su već prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemički moždani udar bio podjednak za obje skupine (3/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82).

 Rizik pojave hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u usporedbi s 4/701 za placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), dok je rizik za ishemički moždani udar bio takoĎer manji u tih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je neto rizik za moždani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a dobivaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.

Stopa smrtnosti zbog svih uzroka iznosila je 15,6 % (7/45) za atorvastatin u usporedbi s 10,4 % (5/48) za podskupinu bolesnika koji su prethodno pretrpjeli hemoragički moždani udar. Smrtnost od svih uzroka iznosila je 10,9 % (77/708) za atorvastatin u usporedbi s 9,1 % (64/701) za placebo u podskupini bolesnika koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

19

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi izmeĎu 6 i 17 godina Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost primjene i podnošljivost atorvastatina provedena je na skupini djece i adolescenata s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL kolesterolom  4 mmol/l. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina. Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina te Tannerovog stadija 1. Kohorta B uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina te stadija  2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina za Kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje i 10 mg formulacije tablete dnevno za Kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ukoliko ispitanik nije postigao ciljnu razinu LDL kolesterola od 3,35 mmol/l do 4. tjedna liječenja te ako se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B smanjene su do 2. tjedna kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak smanjenja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte bez obzira na to jesu li bolesnici ostali pri početnoj dozi ili im je početna doza udvostručena. U 8. tjednu, u prosjeku, postotak promjene u razini LDL kolesterola od osnovne razine iznosio je otprilike 40 %, a postotak promjene ukupnog kolesterola u odnosu na osnovnu razinu 30 % kroz cijeli raspon izlaganja.

U drugom otvorenom ispitivanju s jednim krakom, 271 djece oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 15 godina bili su uključeni i liječeni atorvastatinom do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvrĎenu heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i početne razine LDL-C 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). U ispitivanje je uključeno 139 djece Tannerovog stadija 1 (u pravilu u dobi od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) u djece mlaĎe od 10 godina. Djeca u dobi od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati radi postizanja ciljne razine LDL-C< 3,35 mmol/l. Srednja doza za djecu u dobi od 6 do 9 godina je iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za djecu u dobi od 10 godina i starije iznosila 23,9 mg.

Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48) mg/dl. Za konačne rezultate vidjeti Tablicu 3.

Podaci su bili konzistentni s izostankom učinka lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. tjelesnu visinu, težinu, BMI, Tannerov stadij, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su u ispitivanju primali liječenje atorvastatinom kroz 3 godine. Nisu zabilježeni učinci lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po dobi ili spolu od strane ispitivača po posjeti.

62626249183370

832408-5827prije planiranih 36 mjeseci, kao i cjelokupne 36-mjesečne podatke za ispitanike koji su završili svih

36 mjeseci ispitivanja prema planu; “*”= N za taj parametar u 30. mjesecu je bio 207; “**”= početni N za taj parametar je bio 270; “***” = N za taj parametar je bio 243 u 36. mjesecu / ET; “#”=g/l za Apo B.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi izmeĎu 10 i 17 godina U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju nakon kojeg je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica u dobi od 10 do 17 godina (prosjek godina 14,1 godina) s

heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom je nasumičnim izborom dobivalo atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tijekom 26 tjedana, a nakon toga su svi dobivali atorvastatin tijekom 26 tjedana. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg kroz prva 4 tjedna te je povećana na 20 mg ukoliko je LDL kolesterol bio  3,36 mmol/l. Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja. Srednja postignuta vrijednost LDL kolesterola iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81-6,26 mmol/l) u skupini koja je dobivala atorvastatin naspram 5,91 mmol/l (raspon: 3,93-9,96 mmol/l) u placebo skupini tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi izmeĎu 10 i 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) uzrokuje značajno smanjenje u LDL kolesterolu u 26. tjednu (p0,05) u usporedbi s kolestipolom (N=31).

Studija vezana za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključila 46 pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su dobivali 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: LDL kolesterol je smanjen za 36 %.

Nije utvrĎena dugoročna djelotvornost atorvastatinske terapije u djetinjstvu u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s atorvastatinom koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te ispitivanja koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Atorvastatin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za jedan do dva sata. Stupanj apsorpcije raste razmjerno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obložene tablete atorvastatina pokazuju 95 % do 99 % bioraspoloživosti u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12 %, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA-reduktaze iznosi oko 30 %. Niska sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u mukozi gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvoga prolaska kroz jetru.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije atorvastatina je otprilike 381 l. Atorvastatin se veže na proteine plazme u postotku od  98 %.

Biotransformacija

Atorvastatin se djelovanjem citokroma P450 3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i

različite proizvode -oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju

21

62626249183370

glukuronidacijom. Inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima u in vitro uvjetima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Oko 70 % inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA reduktazu u krvi pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se prvenstveno uklanja putem žuči, nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Čini se, meĎutim, da lijek u znatnijoj mjeri ne podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosječni poluvijek eliminacije atorvastatina u plazmi čovjeka je oko 14 sati. Poluvijek biološkog učinka inhibicije HMG-CoA reduktaze iznosi oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Posebne skupine bolesnika Stariji bolesnici

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi viša je u zdravih starijih osoba nego u mlaĎih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv s onima u skupini mlaĎih odraslih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6-17 godina) stadija 1 (N=15) i stadija  2 (N=24) po Tanneru s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL kolesterola  4 mmol/l dobivali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloženih tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedina značajna kovarijanta u FK modelu populacije koja je dobivala atorvastatin. Prividni klirens atorvastatina primijenjenog oralno u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onome u odraslih bolesnika kad je izražen alometrijski prema tjelesnoj težini. Primijećeno je dosljedno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupne izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Spol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (Cmax je oko 20 % viša, AUC oko 10 % niža). Te razlike nemaju kliničkog značenja niti uzrokuju klinički značajne razlike u djelovanju na lipide kod žena i muškaraca.

Oštećenje bubrega

Bolest bubrega ne utječe ni na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.

Oštećenje jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi znatno su povećane (Cmax oko 16 puta, AUC oko 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Child-Pugh stadij B).

SLOC1B1 polimorfizam

Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.). Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2,4-struko većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). TakoĎer je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina na jetru. Nisu poznate moguće posljedice na

djelotvornost.

22

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su visoke doze u miševa (koje su rezultirale u 6 - 11-strukoj AUC 0-24 h koja je postignuta u ljudi pri najvišim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnog adenoma u mužjaka i hepatocelularnog karcinoma u ženki.

Postoje dokazi temeljem ispitivanja provedenih na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaj na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. MeĎutim, pri dozama koje su bile toksične za ženke štakora i kunića, primijećena je toksičnost i za fetus. Primijećen je odgoĎeni razvoj mladunčadi štakora i smanjeno post-natalno preživljenje kada su majke izlagane visokim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o prolasku lijeka kroz placentu. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

kalcijev karbonat mikrokristalična celuloza laktoza hidrat

umrežena karmelozanatrij polisorbat 80 hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

voda, pročišćena.

Ovojnica tablete:

Opadry White YS-1-7040 (sadrži: hipromelozu, polietilenglikol 8000, titanijev dioksid (E 171), talk) simetikon emulzija (sadrži: simetikon, benzoatnu kiselinu (E 210), zgušnjivače, stearatne emulgatore, sorbatnu kiselinu, sulfatnu kiselinu i pročišćenu vodu).

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

30 (3x10) filmom obloženih tableta u blisteru (oPA/Al/PVC//Al) 100 (10x10) filmom obloženih tableta u blisteru (oPA/Al/PVC//Al)

6262624396512

23

Nema posebnih zahtjeva.

Sortis je jedan od lijekova koji pripadaju skupini pod nazivom statini, a to su lijekovi za regulaciju masnoća (lipida) u krvi.

Sortis se koristi za snižavanje lipida (kolesterola i triglicerida) u krvi u slučajevima kada ishrana sa smanjenim unosom masnoća i promjena načina života nisu dale očekivani rezultat. Ukoliko ste osoba s povećanim rizikom od srčanih oboljenja, Sortis se takoĎer može koristiti u svrhu snižavanja toga rizika, čak i u slučaju da su Vam razine kolesterola u granicama normale. Tijekom liječenja morate se i dalje pridržavati standardne dijete za snižavanje kolesterola.

Nemojte uzimati Sortis

- ako ste alergični na atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate ili ste imali neko oboljenje jetre

- ako ste imali neobjašnjiva odstupanja od normale u testovima jetrenih funkcija

- ako ste žena koja može raĎati, a ne primjenjujete pouzdane metode sprječavanja neželjene trudnoće (kontracepcijske mjere)

- ako ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti - ako dojite

- ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Sortis

- ako bolujete od ozbiljnih problema s disanjem (respiratorna insuficijencija)

- ako uzimate ili ste uzeli lijek u zadnjih 7 dana koji se zove fusidatna kiselina (lijek za bakterijsku infekciju) kroz usta ili kao injekciju. Kombinacija fusidatne kiseline i Sortisa može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomiolize).

- ako ste pretrpjeli moždani udar s krvarenjem u mozgu, ili u mozgu imate male tekućinom ispunjene prostore zaostale od prethodnih moždanih udara

- ako imate problema s bubrezima

- ako bolujete od smanjene funkcije štitnjače (hipotireoze)

- ako imate neobjašnjive ili ponavljajuće bolove u mišićima, odnosno ako ste u prošlosti Vi ili netko od Vaših bliskih roĎaka imali problema s mišićima

- ako ste prethodno imali mišićnih problema tijekom uzimanja nekih drugih lijekova za snižavanje masnoća u krvi (npr. drugi lijekovi iz skupine ,,statina'' ili ,,fibrata'')

- ako redovito konzumirate veće količine alkohola - ako ste imali ili imate problema s jetrom

- ako ste stariji od 70 godina

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

TakoĎer obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas, Vaš će liječnik morati napraviti krvnu pretragu prije, a možda i tijekom, Vašeg liječenja Sortisom kako bi predvidio Vaš rizik od mogućih mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mogućih mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava prigodom istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (pogledajte dio 2. „Drugi lijekovi i Sortis''.)

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik Vas može pomnije pratiti ako imate šećernu bolest ili imate rizik od razvoja šećerne bolesti. Postoji veća vjerojatnost za rizik od razvoja šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Sortis se smije primjenjivati u djece u dobi od 10 godina i starije samo ako je to odredio liječnik s iskustvom liječenja poremećaja masnoća (lipida) u djece.

Lijek se ne smije primjenjivati u djece mlaĎe od 10 godina jer su podaci o primjeni u toj dobnoj skupini ograničeni. Provedena ispitivanja nisu utvrdila neškodljivost primjene lijeka na razvoj djece.

Drugi lijekovi i Sortis

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje odreĎeni lijekovi koji mogu promijeniti učinak Sortisa ili se njihov učinak može promijeniti uzimanjem Sortisa. Ovakva vrsta interakcije može dovesti do smanjenog učinka jednog ili obaju lijekova. U suprotnom slučaju, može doći i do povećanja rizika ili izraženosti nuspojava, uključujući i ozbiljno stanje razgradnje mišića pod nazivom rabdomioliza, opisano u

dijelu 4.:

- lijekovi koji mijenjaju rad Vašeg imunološkog sustava, npr. ciklosporin

- odreĎeni lijekovi za liječenje infekcija, poput antibiotika ili lijekova protiv gljivičnih oboljenja, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol (za liječenje endogenog Cushingovog sindroma), itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidatna kiselina

- drugi lijekovi za regulaciju razina masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol

- lijekovi koji se koriste za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog tlaka, poput nekih od blokatora kalcijevih kanala, npr. amlodipin, diltiazem

- lijekovi za regulaciju srčanoga ritma, npr. digoksin, verapamil, amiodaron

- letermovir, lijek koji pomaže spriječiti razvoj bolesti koju uzrokuje citomegalovirus

- lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd.

- neki lijekovi koji se koriste za liječenje infekcije virusnog hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira

- drugi lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju sa Sortisom, uključujući: - ezetimib - lijek koji se koristi za snižavanje kolesterola

- varfarin - lijek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka - oralne kontraceptive – lijekove za sprečavanje začeća - stiripentol - lijek protiv epileptičkih napadaja

- cimetidin – lijek koji se koristi u liječenju žgaravice i čira na želucu - fenazon - lijek protiv bolova

- kolhicin – lijek za liječenje gihta

- lijekove za smanjivanje želučane kiseline, odnosno lijekove protiv probavnih tegoba, koji sadrže aluminij ili magnezij

- lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta, poput gospine trave

- ako trebate uzeti fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Liječnik će Vam reći kad je sigurno da ponovno počnete uzimati Sortis. Uzimanjem Sortisa sa fusidatnom kiselinom može rijetko doći do slabosti u mišićima, pojačane osjetljivosti ili boli (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

- daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te stanja kod kojeg su bakterije prisutne u krvi).

Sortis s hranom i pićem

Pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije nego što započnete s liječenjem, Vaš će Vam liječnik odrediti dijetu za snižavanje kolesterola, s kojom morate nastaviti i tijekom uzimanja Sortisa.

Uobičajena početna doza Sortisa je 10 mg jednom na dan za odrasle osobe i djecu u dobi od 10 godina i stariju. Ukoliko je potrebno, liječnik može povisivati dozu sve dok se ne postigne željeni terapijski učinak. Liječnik će dozu prilagoĎavati u razmacima od 4 tjedna ili dulje. Maksimalna doza Sortisa je 80 mg jednom na dan.

Ovaj lijek nije namijenjen za liječenje bolesnika mlaĎih od 10 godina. Za primjenu u djece mogu biti prikladni drugi oblici lijeka.

Sortis tablete treba progutati cijele uz malo vode, a mogu se uzimati u bilo koje doba dana, s ili bez hrane. Ipak, pokušajte svoju tabletu uzimati u isto vrijeme svakoga dana.

Trajanje liječenja Sortisom određuje Vaš liječnik.

Obratite se Vašem liječniku ukoliko Vam se čini da je učinak Sortisa prejak ili preslab.

Ako uzmete više Sortisa nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše Sortis tableta (više od svoje uobičajene dnevne doze), odmah za savjet kontaktirajte svog liječnika ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Sortis

Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Sortis

Ako imate dodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, ili ako želite prekinuti liječenje, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ukoliko dođe do pojave bilo koje od niže navedenih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite s uzimanjem tableta i odmah obavijestite svog liječnika ili se uputite u hitnu službu najbliže bolnice.

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

- ozbiljna alergijska reakcija s oticanjem lica, jezika i grla koja može prouzročiti teške dišne tegobe (tzv. angioedem).

- ozbiljna bolest s jakim ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima i spolnim organima, uz povišenu tjelesnu temperaturu.

- kožni osip s ružičasto-crvenim mrljama, posebice na dlanovima i tabanima, uz moguću pojavu plikova.

- mišićna slabost, osjetljivost, bol ili puknuće mišića ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće, ukoliko pritom osjećate i slabost ili imate visoku temperaturu, moguće je da je došlo do neuobičajenog oštećenja mišića (rabdomioliza), koje može biti opasno po život i dovesti do problema s bubrezima.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

- ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili se pojave modrice, to može ukazivati na oštećenje jetre. U tom se slučaju što je prije moguće posavjetujte s liječnikom.

- Sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i utjecaj na krvne stanice).

Druge moguće nuspojave Sortisa:

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

 upala nosnih putova, grlobolja, krvarenje iz nosa

 alergijske reakcije

 porast vrijednosti šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u krvi), porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi

 glavobolja

 mučnina, zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, proljev

 bolovi u zglobovima i mišićima, bolovi u leĎima, bol u udovima, oticanje zglobova  rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na promjenu funkcije jetre

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba  gubitak apetita (anoreksija), porast tjelesne težine

 pad vrijednosti šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u krvi)

 noćne more, nesanica

 omaglica, obamrlost ili trnci u prstima ruku i nogu, smanjen osjet boli ili dodira, promjene osjeta okusa, gubitak pamćenja

 zamućen vid

 zvonjenje u ušima i/ili glavi

 povraćanje, podrigivanje, bol u želucu i trbuhu, upala gušterače povezana s bolovima u želucu (pankreatitis)

 upala jetre (hepatitis)

 osip, kožni osip i svrbež, urtike, ispadanje kose  bolovi u vratu, zamor mišića

 umor, osjećaj malaksalosti, slabost, bolovi u prsištu, oticanje udova - posebice gležnjeva (edemi), povišena tjelesna temperatura

 urin pozitivan na bijele krvne stanice

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba  smetnje vida

 neočekivana krvarenja ili pojava modrica  žutilo kože i bjeloočnica (kolestaza)

 ozljede tetiva

 osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek)  ljubičaste kožne promjene (znakovi upale krvnih žila, vaskulitisa)

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

 alergijska reakcija – simptomi mogu uključivati naglu pojavu piskutavog disanja praćenu bolovima ili osjećajem stezanja u prsištu, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežanog disanja, kolapsa (anafilaksija)

 gubitak sluha

 povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija)

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  mišićna slabost koja je konstantna

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Na temelju dostupnih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata biti ista kao i kod odraslih.

Moguće nuspojave zabilježene pri uporabi nekih statina (lijekova iste vrste):  seksualne tegobe

 depresija

 tegobe s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka, ili povišena tjelesna temperatura

 šećerna bolest. Razvoj šećerne bolesti je vjerojatniji ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak. Liječnik će Vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sortis sadrži

- Djelatna tvar je atorvastatin.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcij trihidrata. Svaka filmom obložena tableta sadrži 20 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcij trihidrata. Svaka filmom obložena tableta sadrži 40 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcij trihidrata. Svaka filmom obložena tableta sadrži 80 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcij trihidrata.

- Druge pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: kalcijev karbonat, mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat,

umrežena karmelozanatrij, polisorbat 80, hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, pročišćena voda.

Ovojnica: Opadry White YS-1-7040 (sadrži: hipromelozu, polietilenglikol 8000, titanijev dioksid (E 171), talk); simetikon emulzija (sadrži: simetikon, benzoatnu kiselinu (E 210), zgušnjivače, stearatni emulgator; sorbatnu kiselinu; sulfatnu kiselinu; pročišćenu vodu).

Kako Sortis izgleda i sadržaj pakiranja

SORTIS 10 mg: bijele, okrugle, filmom obložene tablete s oznakom ”10” na jednoj strani i oznakom ”ATV” na drugoj, promjera 5,6 mm.

SORTIS 20 mg: bijele, okrugle, filmom obložene tablete s oznakom ”20” na jednoj strani i oznakom ”ATV” na drugoj, promjera 7,1 mm.

SORTIS 40 mg: bijele, okrugle, filmom obložene tablete s oznakom ”40” na jednoj strani i oznakom ”ATV” na drugoj, promjera 9,5 mm.

SORTIS 80 mg: bijele, okrugle, filmom obložene tablete s oznakom ”80” na jednoj strani i oznakom ”ATV” na drugoj, promjera 11,9 mm.

30 (3x10) filmom obloženih tableta u blisteru (oPA/Al/PVC//Al) 100 (10x10) filmom obloženih tableta u blisteru (oPA/Al/PVC//Al)

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142

2909LD Capelle aan den IJssel Nizozemska

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice Průmyslová 961/16

747 23 Bolatice Češka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2 10000 Zagreb

Tel: +385 1 23 50 599

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji puta revidirana u siječnju 2025.

Ostali izvori informacija