Sorafenib Stada 400 mg filmom obložene tablete

Hepatocelularni karcinom

Sorafenib Stada je indiciran za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 5.1.)

Karcinom bubreţnih stanica

Sorafenib Stada je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubreţnih stanica u kojih prethodna terapija, temeljena na primjeni interferona-alfa ili interleukina-2, nije bila uspješna, odnosno za koje takva terapija nije primjerena.

Liječenje lijekom Sorafenib Stada mora nadzirati liječnik koji ima iskustva u provoĎenju terapije antineoplasticima.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sorafenib Stada u odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (jedna tableta od 400 mg) dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Liječenje treba nastaviti sve dok se očituje njegova klinička korist ili dok se ne jave neprihvatljivi toksični učinci.

Prilagodbe doze

6052312303535Posumnja li se na nuspojave, njihovo zbrinjavanje moţe iziskivati privremeni prekid terapije sorafenibom, ili sniţenje terapijske doze.

1

368503210097516

Ukoliko je dozu lijeka nuţno sniziti tijekom liječenja hepatocelularnog karcinoma (HCC, engl. hepatocellular carcinoma) i uznapredovalog karcinoma bubreţnih stanica (RCC, engl. renal cell carcinoma), dozu lijeka Sorafenib Stada potrebno je smanjiti na 400 mg sorafeniba jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Sorafenib Stada u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U starijih bolesnika (starijih od 65 godina) dozu lijeka nije potrebno prilagoĎavati.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega, dozu lijeka nije potrebno prilagoĎavati. Nema podataka o primjeni u bolesnika kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).

Preporučuje se praćenje ravnoteţe tekućine i elektrolita u bolesnika s rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stadija Child-Pugh A ili B (blago do umjereno oštećenje) dozu lijeka nije potrebno prilagoĎavati. Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stadija Child-Pugh C (teško oštećenje) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili s obrokom s niskim ili umjerenim sadrţajem masnoća. Ako bolesnik ţeli pojesti obrok s visokim sadrţajem masnoća, tablete sorafeniba potrebno je uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka. Tablete se moraju progutati s čašom vode.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih sorafenibom nakon stavljanja lijeka u promet. Faktori rizika za sindrom lize tumora uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeće kronično zatajenje bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te bolesnike treba pomno pratiti i odmah liječiti kako je klinički indicirano te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.

Dermatološka toksičnost

Reakcija koţe šaka i stopala (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip najčešće su nuspojave izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijima stupnjevanja toksičnih učinaka (CTC, engl. Common Toxicity Criteria), te se reakcije rangiraju kao toksični učinci 1. i 2. stupnja i u načelu se javljaju u prvih šest tjedana liječenja sorafenibom. Zbrinjavanje dermatoloških toksičnosti moţe uključivati simptomatsko liječenje topikalnim pripravcima, privremeni prekid terapije i/ili prilagodbu doze sorafeniba, odnosno, u teškim ili ustrajnim slučajevima, trajni prekid liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

6052312142785Hipertenzija

2

36850321009751660523129817100

U bolesnika liječenih sorafenibom uočeno je povećanje incidencije arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umjerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku liječenja, i uspješno zbrinjavala standardnim antihipertenzivima. Krvni tlak bolesnika valja redovito nadzirati i, po potrebi, liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Javi li se teška ili ustrajna hipertenzija, odnosno dolazi li unatoč uvoĎenja antihipertenziva do hipertenzivnih kriza, nuţno je razmotriti potrebu trajnog prestanka liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje moţe potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene sorafeniba, potrebno je paţljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Hipoglikemija

Smanjenje glukoze u krvi, u nekim slučajevima klinički simptomatsko i koje zahtijeva hospitalizaciju zbog gubitka svijesti, zabiljeţeno je tijekom liječenja sorafenibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije liječenje sorafenibom treba privremeno prekinuti. Razinu glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom treba redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog lijeka.

Krvarenje

Nakon primjene sorafeniba, moţe se povećati rizik od pojave krvarenja. Javi li se bilo kakvo krvarenje koje iziskuje medicinsku intervenciju, preporučuje se razmotriti mogućnost trajnog prestanka liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje 1, vidjeti dio 5.1), incidencija srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja, zabiljeţena u skupini liječenoj

sorafenibom, bila je viša (4,9%) nego u skupini koja je primala placebo (0,4%). U ispitivanju 3 (vidjeti dio 5.1), incidencija srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja bila je 2,7% u bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 1,3% u grupi koja je primala placebo. Bolesnici s nestabilnom bolesti koronarnih arterija, kao i bolesnici koji su nedavno preboljeli infarkt miokarda, isključeni su iz ovih ispitivanja. U bolesnika koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prestanak liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Produljenje QT intervala

Pokazalo se da sorafenib produljuje QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1), što moţe dovesti do povećanog rizika pojave ventrikularnih aritmija. Sorafenib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili bi mogli razviti produljenje QTc intervala, kao što su bolesnici s priroĎenim sindromom dugog

QT intervala, bolesnici liječeni visokim kumulativnim dozama antraciklina, bolesnici koji uzimaju odreĎene antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala, te oni s poremećajem elektrolita poput hipokalijemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kad se sorafenib primijenjuje u ovih bolesnika treba razmotriti periodičko praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezija, kalija i kalcija).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je manje česti dogaĎaj i prijavljena je u manje od 1% bolesnika koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima nije bilo povezanosti s jasnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju

sorafenibom treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

3

368503210097516

Nema podataka koji bi se ticali bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stadija Child-Pugh C (teško oštećenje). Kako se sorafenib uglavnom eliminira putem jetre, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre moţe doći do povećane izloţenosti sorafenibu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Istodobna primjena varfarina

Za trajanja liječenja sorafenibom u dijela bolesnika istodobno liječenih varfarinom u rijetkim je slučajevima izviješteno o pojavi krvarenja ili povišenim vrijednostima meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR; eng. International Normalised Ratio). Bolesnike koji istodobno uzimaju varfarin ili fenprokumon valja redovito nadzirati, kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena i INR-a, odnosno klinički očitovane epizode krvarenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Komplikacije pri cijeljenju rana

Ciljana ispitivanja učinka sorafeniba na cijeljenje rana nisu provedena. Iz razloga predostroţnosti, u bolesnika podvrgnutih opseţnim kirurškim zahvatima preporučuje se privremeno prekinuti liječenje sorafenibom. Kliničko iskustvo o najpogodnijem terminu ponovnog uvoĎenja sorafeniba u postoperativnom razdoblju ograničeno je. Stoga takvu odluku valja temeljiti na kliničkoj prosudbi primjerenog cijeljenja rane.

Starija populacija

Prijavljeni su slučajevi zatajenja bubrega. Potrebno je razmotriti nadziranje funkcije bubrega.

Interakcije s drugim lijekovima

Pri istodobnoj primjeni sorafeniba i spojeva koji se metaboliziraju/eliminiraju iz organizma preteţito putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9, preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.5).

Pri istodobnoj primjeni sorafeniba i docetaksela preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore moţe dovesti do smanjenja bioraspoloţivosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi treba uzeti u obzir prije početka liječenja antibioticima.

Viša stopa mortaliteta prijavljena je u bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica pluća koji su liječeni sorafenibom u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine. U dva randomizirana ispitivanja u bolesnika s karcinomom ne-malih stanica pluća u podgrupi bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica liječenih sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, omjer hazarda za ukupno preţivljenje iznosio je 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nije prevladavao jedan uzrok smrti, već je u bolesnika liječenih sorafenibom kao dodatkom kemoterapijama na bazi platine uočena viša incidencija nuspojava zatajenja disanja, krvarenja i infekcija.

Upozorenja posebno vezana uz bolest

Karcinom bubrežnih stanica

Bolesnici, koji su sukladno kriterijima prognostičke skupine MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) svrstani u grupu visokorizičnih, nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje III. faze karcinoma bubreţnih stanica, (vidjeti ispitivanje 1 u dijelu 5.1) te omjer koristi i rizika u takvih bolesnika nije procijenjen.

Informacije o pomoćnim tvarima

6052312143392Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4

Induktori metaboličkih enzima

Primjena rifampicina tijekom 5 dana prije primjene jedne doze sorafeniba rezultirala je prosječnim smanjenjem AUC sorafeniba od 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, poznata i kao gospina trava, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitol i deksametazon) takoĎer mogu ubrzati metabolizam sorafeniba, sniţavajući time njegovu koncentraciju u plazmi. Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snaţan inhibitor CYP3A4, primjenjivan u zdravih dragovoljaca muškog spola jedanput dnevno tijekom 7 dana, nije promijenio srednju AUC, koja se biljeţi pri jednokratnoj primjeni doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nisu vjerojatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uvjetima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Ipak, u kliničkim ispitivanjima farmakokinetike, istodobna primjena 400 mg sorafeniba dvaput dnevno s ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije uzrokovala klinički značajnu inhibiciju. Ti podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dvaput dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, u usporedbi s placebom, istodobno liječenje sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije uzrokovalo promjene u srednjoj vrijednosti PV-INR u odnosu na placebo. Stoga se takoĎer moţe očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 nizak. Ipak bolesnicima koji uzimaju varfarin ili fenprokumon valja redovito kontrolirati INR (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istodobna primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola koji su supstrati citokroma CYP3A4, CYP2D6 odnosno CYP2C19 nije promijenila izloţenost ovim lijekovima. To ukazuje da sorafenib nije inhibitor ni induktor ovih citokrom P450 izoenzima. Stoga kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima tih enzima nisu vjerojatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

U in vitro uvjetima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju koja se odvija putem UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog rezultata nije poznat (vidjeti u daljnjem tekstu, te u dijelu 4.4).

In vitro ispitivanja indukcije enzima CYP-a

Nakon tretiranja kultura humanih jetrenih stanica sorafenibom, aktivnost CYP1A2 i CYP3A4 nije se promijenila, što ukazuje na to da sorafenib vjerojatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.

Supstrati P-gp-a

U in vitro uvjetima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Pri istodobnoj primjeni sorafeniba, mogućnost povišenja plazmatskih koncentracija supstrata P-gp-a, kakav je digoksin, ne moţe se isključiti.

Kombinacija s drugim antineoplasticima

6052312464307U okviru kliničkih ispitivanja, sorafenib je primjenjivan u kombinaciji s uobičajenim dozama različitih antineoplastika, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan učinak na

5

Paklitaksel/karboplatin

o Primjena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (AUC = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dvaput dnevno), s trodnevnim prekidom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina), nije izazvala značajni učinak na farmakokinetiku paklitaksela.

o Istodobna primjena paklitaksela (225 mg/m2, jednom svaka 3 tjedna) i karboplatina (AUC = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%-tnog povećanja izloţenosti sorafenibu, do 29%-tnog povećanja izloţenosti paklitakselu, te do 50%- tnog sniţenja izloţenosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo učinka na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci pokazuju da nema potrebe za prilagodbom doze kad se paklitaksel i karboplatin primjenjuju istodobno sa sorafenibom uz trodnevni prekid u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja razine izloţenosti sorafenibu i paklitakselu nakon istodobne primjene sorafeniba bez prekida u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istodobna primjena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dvaput dnevno, u trajanju od 14 dana sa 7 dana pauze) i sorafeniba (200 ili 400 mg dvaput dnevno, kontinuirana, neprekinuta primjena) nije dovela do značajne promjene izloţenosti sorafenibu, ali je došlo do porasta od 15-50% u izloţenosti kapecitabinu te porastu od 0-52% u izloţenosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umjerenih povećanja izloţenosti 5-FU i kapecitabinu kad se primjenjuju istodobno sa sorafenibom, nije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istodobna primjena sa sorafenibom rezultirala je porastom AUC doksorubicina za 21%. Kad se primijenio s irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metabolizira preko UGT1A1 zabiljeţeno je 67-120%-tno povećanje AUC SN-38, te 26-42%-tno povećanje AUC irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti dio 4.4).

Docetaksel

Istodobna primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primijenjen jednom svakih 21 dan) sa sorafenibom (200 mg dvaput dnevno ili 400 mg dvaput dnevno primijenjen od 2. do 19. dana tijekom ciklusa od 21 dana s trodnevnim prekidom u doziranju docetaksela) rezultirala je u povećanju AUC docetaksela od 36-80%, te u povećanju Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kad se sorafenib primjenjuje istodobno s docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije s drugim lijekovima

Neomicin

Istodobna primjena neomicina, nesistemskog antimikrobnog lijeka koji se koristio za eradikaciju flore probavnog sustava interferira s enterohepatičkim recikliranjem sorafeniba (vidjeti dio 5.2, Metabolizam i eliminacija) što uzrokuje smanjeno izlaganje sorafenibu. U zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom tijekom 5 dana, prosječna izloţenost sorafenibu smanjila se za 54%. Učinci drugih antibiotika nisu istraţivani ali će vjerojatno ovisiti o njihovoj sposobnosti interferencije s mikroorganizmima koji iskazuju aktivnost glukuronidaze.

Trudnoća

6052312278035H A L Nema podataka o primjeni sorafeniba u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, koja je uključila i pojavu malformacija (vidjeti dio 5.3). U štakora se pokazalo da sorafenib i

3685032238379njegovi metaboliti prolaze posteljicu, te se pretpostavlja da štetno djeluje na plod. Sorafenib se ne smije M E D

6

primjenjivati u trudnica osim ukoliko nije neophodno, nakon pomnog razmatranja potrebe majke za ovim lijekom, i rizika koje on predstavlja za plod.

Ţene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sorafenib u majčino mlijeko u ljudi. U ţivotinja sorafenib i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko. S obzirom da sorafenib moţe utjecati na rast i razvoj dojenčeta (vidjeti dio 5.3), ţene ne smiju dojiti tijekom liječenja sorafenibom.

Plodnost

Rezultati ispitivanja provedenih na ţivotinjama upućuju da sorafenib moţe oštetiti plodnost muškaraca i ţena (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nema nikakvih dokaza da sorafenib djeluje na sposobnost upravljanja vozilima, odnosno rukovanja strojevima.

Najvaţnije ozbiljne nuspojave bile su infarkt/ishemija miokarda, perforacija u probavnom sustavu, hepatitis izazvan lijekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće nuspojave bile su proljev, umor, alopecija, infekcija, koţna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po MedDRA-i) te osip.

Nuspojave prijavljene u višestrukim kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku u tablici 1, sistematizirane prema klasifikaciji organskih sustava (navedenoj u MedDRA-i) i učestalosti kojom se javljaju. Prema učestalosti, nuspojave su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥1/1000 i < 1/100), rijetke (≥1/10 000 i < 1/1000), nepoznate (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake od spomenutih skupina, nuspojave prikazane su prema ozbiljnosti opadajućim redoslijedom.

Tablica 1: Sve nuspojave prijavljene u bolesnika u višestrukim kliničkim ispitivanjima ili tijekom uporabe nakon stavljanja lijeka u promet

36850321009751660523129817100

8

* Nuspojave mogu ugroţavati ţivot ili biti smrtonosne. Takve su nuspojave ili manje česte ili rjeĎe od manje čestih.

** Koţna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i.

° Slučajevi su bili zabiljeţeni nakon stavljanja lijeka u promet.

Dodatne informacije o odabranim nuspojavama

6052312140145H A L Kongestivno zatajenje srca

3685032260541U kliničkim ispitivanjima koje je naručila tvrtka kongestivno zatajenje srca prijavljeno je kao nuspojava u M E D

9

368503210097516

1,9% bolesnika liječenih sorafenibom (N = 2276). U ispitivanju 11213 (RCC) nuspojave konzistentne s kongestivnim zatajenjem srca prijavljene su u 1,7% bolesnika liječenih sorafenibom i u 0,7% onih koji su primali placebo. U ispitivanju 100554 (HCC), ova nuspojava prijavljena je u 0,99% onih liječenih sorafenibom i 1,1% onih koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim su se ispitivanjima odreĎene nuspojave, kao što su koţna reakcija na šakama i stopalima, proljev, alopecija, gubitak na tjelesnoj teţini, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih stanica koţe, javljale znatno većom učestalošću u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače nego u ispitivanjima u bolesnika s karcinomom bubreţnih stanica ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga kod bolesnika s HCC (ispitivanje 3) i RCC (ispitivanje 1)

Povećane razine lipaze i amilaze često su prijavljivane. Povišenje lipaze CTCAE stupnja 3 ili 4 zabiljeţeno je u 11% odnosno 9% bolesnika u skupini liječenoj sorafenibom u ispitivanju 1 (RCC) odnosno ispitivanju 3 (HCC), u usporedbi sa 7% i 9% bolesnika u skupini koja je primala placebo. CTCAE povišenja amilaze stupnja 3 ili 4 prijavljena su u 1% odnosno 2% bolesnika u skupini koja je primala sorafenib u ispitivanju 1 odnosno ispitivanju 3, u usporedbi s 3% bolesnika u svakoj od placebo skupina. Klinički pankreatitis prijavljen je u 2 od 451 bolesnika liječenih sorafenibom (CTCAE stupanj 4) u ispitivanju 1, kod 1 od 297 bolesnika liječenih sorafenibom u ispitivanju 3 (CTCAE stupanj 2) te kod 1 od 451 bolesnika (CTCAE stupanj 2) u placebo skupini u ispitivanju 1.

Hipofosfatemija je bila vrlo česti laboratorijski nalaz, primijećen u 45% odnosno 35% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 12% odnosno 11% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju 1 odnosno 3. Hipofosfatemija CTCAE stupnja 3 (1-2 mg/dl) u ispitivanju 1 pojavila se u 13% bolesnika liječenih sorafenibom i 3% bolesnika u skupini koja je primala placebo te u ispitivanju

3 u 11% bolesnika liječenih sorafenibomte u 2% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stupnja 4 (< 1 mg/dl) bilo kod bolesnika liječenih sorafenibom niti u bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju 1, no zabiljeţen je jedan slučaj u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 3. Etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga CTCAE stupnja 3 ili 4 koje se javljaju u ≥ 5% bolesnika liječenih sorafenibom uključivale su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je zabiljeţena u 12% odnosno 26,5% bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi sa 7,5% i 14,8% bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima 1 odnosno 3. U većini izvješća hipokalcemija je bila niskog stupnja (CTCAE stupanj 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stupnja 3 (6,0-7,0 mg/dl) zabiljeţena je u 1,1% i 1,8% bolesnika liječenih sorafenibom te u 0,2% i 1,1% bolesnika u skupini koja je primala placebo, a hipokalcijemija CTCAE stupnja 4 (< 6,0 mg/dl) u 1,1% i 0,4% bolesnika liječenih sorafenibom te kod 0,5% i 0% bolesnika u skupini koja je primala placebo u ispitivanjima 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim ispitivanjima 1 i 3 uočena je smanjena razina kalija u 5,4 % odnosno 9,5 % bolesnika liječenih sorafenibom u usporedbi s 0,7 % odnosno 5,9 % bolesnika koji su primali placebo. U većini izvješća hipokalemija je bila niskog stupnja (CTCAE stupanj 1). U ovim ispitivanjima hipokalemija CTCAE stupnja 3 zabiljeţena je u 1,1 % odnosno 0,4 % u bolenika liječenih sorafenibom i u 0,2 % odnosno 0,7 % bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo izvješća o hipokalemiji CTCAE stupnja 4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4943221321318Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

6052312142629

10

DoĎe li do predoziranja sorafenibom, specifičnog liječenja nema. Najviša klinički ispitivana doza sorafeniba je 800 mg dva puta na dan. Štetni dogaĎaji, uočeni pri ovoj dozi, bili su poglavito proljev i promjene na koţi. Posumnja li se na predoziranje, uzimanje sorafeniba treba prekinuti, te po potrebi provesti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze ATK oznaka: L01EX02

Sorafenib je inhibitor više kinaza, koji se i u in vitro i u in vivo uvjetima očitovao antiproliferacijskim i antiangiogenim svojstvima.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Sorafenib je inhibitor više kinaza, koji u in vitro uvjetima smanjuje proliferaciju tumorskih stanica. U miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mjesta unutar stanice tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, i FLT-3) i u krvnim ţilama tumora CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß receptorske tirozin kinaze.

Klinička djelotvornost

Klinička sigurnost i djelotvornost sorafeniba ispitivane su u bolesnika s hepatocelularnim karcinomom (HCC) i u bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubreţnih stanica (RCC).

Hepatocelularni karcinom

Ispitivanje 3 (ispitivanje 100554) bilo je ispitivanje III. faze, meĎunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano, kliničko ispitivanje na 602 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su usporedive izmeĎu grupe koja je uzimala sorafenib i placebo grupe s obzirom na ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1. 38% naspram 39%; status 2:8% naspram 7%), TNM stadiju (stadij I: < 1% naspram < 1%; stadij II 10,4% naspram 8,3%; stadij III: 37,8% naspram 43,6%; stadij IV: 50,8% naspram 46,9%), i BCLC stadiju (stadij B: 18,1% naspram 16,8%; stadij C: 81,6% naspram 83,2%; stadij D: < 1% naspram 0%).

Ispitivanje je prekinuto nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preţivljenja prešla granice prespecificirane djelotvornosti. Ova analiza ukupnog preţivljenja je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (od engleskog: overall survival), (HR: 0,69,

p = 0,00058, vidjeti tablicu 2).

Ovo ispitivanje daje ograničene podatke u bolesnika s Child-Pugh B stadijem jetrenog oštećenja, a samo je jedan bolesnik sa Child-Pugh stadijem C bio uključen u ispitivanje.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 3 (ispitivanje 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

900988-1084326Ukupno preţivljenje, [medijan, tjedni (95% CI)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Vrijeme do progresije [medijan, tjedni (95% CI)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) CI = Interval pouzdanosti, HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda (sorafenib u odnosu na placebo)

* statistički značajno jer je p-vrijednost ispod prethodno odreĎene O'Brien Flemingove granice prekida od 0,0077

** neovisna radiološka izvješća

Drugim ispitivanjem III. faze, meĎunarodnim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko-slijepim, placebom kontroliranim (ispitivanje 4, 11849) ispitivala se klinička korist sorafeniba u 226 bolesnika s uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ovo ispitivanje koje se provodilo u Kini, Tajvanu i Koreji potvrdilo je nalaze ispitivanja 3 s obzirom na povoljni profil koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno odreĎenim čimbenicima procjene (ECOG status, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i/ili širenje tumora izvan jetre) u oba ispitivanja, 3 i 4, omjer hazarda dosljedno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Istraţivačkom analizom podgrupe ukazale su da bolesnici s udaljenim metastazama na početku liječenja, imaju manje izraţen učinak liječenja.

Karcinom bubreţnih stanica

Sigurnost i djelotvornost sorafeniba u liječenju uznapredovalog raka bubreţnih stanica (RCC), proučavane su u okviru dva klinička ispitivanja:

Ispitivanje 1 (ispitivanje 11213) bilo je ispitivanje III. faze, multicentrično, dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano i randomizirano ispitivanje provedeno na 903 bolesnika. U njega su bili uključeni isključivo bolesnici s karcinomom bubreţnih stanica, podtipom karcinom svijetlih stanica, koji su prema kriterijima MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) označeni kao nisko- ili umjereno rizični. Primarni pokazatelji ishoda bili su ukupno preţivljenje i preţivljenje tijekom kojeg nije došlo do napredovanja osnovne bolesti (PFS; od engleskog progression-free survival).

Prema ljestvici ECOG-a otprilike polovica bolesnika imala je rezultat općeg stanja 0, dok je, prema MKSCC-kriterijima, druga polovica spadala u prognostičku skupinu niskog rizika.

PFS je utvrĎen “slijepim“ neovisnim radiološkim pregledom, i vrednovan sukladno kriterijima RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS-a obuhvatila je 342 dogaĎaja u 769 bolesnika. U bolesnika randomiziranih u skupinu koju će se liječiti sorafenibom, medijan PFS-a iznosio je 167 dana, a u onih randomiziranih u skupinu koja je primala placebo 84 dana (omjer hazarda [HR] = 0,44; 95%-ni CI: 0,35-0,55; p< 0,000001). Dob, prognostička skupina prema MSKCC-u, PS po ECOG-kriterijima (PS; od engleskog performance status) i ranije provoĎena terapija, nisu imali nikakva utjecaja na postignuti terapijski učinak.

Privremena analiza ukupnog preţivljenja, (druga privremena analiza), provedena je kod 367 smrtnih slučajeva, zabiljeţenih u 903 bolesnika. Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. U bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala sorafenib, medijan preţivljenja iznosio je 19,3 mjeseca, a u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala placebo 15,9 mjeseci

(HR = 0,77; 95%-ni CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme provoĎenja analize, oko 200 bolesnika liječenih placebom je prešlo na sorafenib.

3745865155012Ispitivanje 2 bilo je ispitivanje II. faze a istraţivalo je posljedice prekida liječenja sorafenibom u oboljelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući i RCC. Bolesnici liječeni sorafenibom, čija je osnovna bolest bila klinički stabilna, randomizirani su u skupinu koju će se nadalje liječiti placebom, odnosno u skupinu koju će se nastaviti liječiti sorafenibom. U oboljelih od RCC-a liječenih sorafenibom, preţivljenje tijekom

12

36850321009751660523129817100

(163 dana), nego u skupini liječenoj placebom (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Produljenje QT intervala

U kliničkom farmakološkom ispitivanju, zabiljeţene su vrijednosti QT/QTc intervala u 31 bolesnika prije početka uzimanja lijeka i nakon liječenja. Nakon jednog ciklusa liječenja od 28 dana, u vrijeme najviše koncentracije sorafeniba, QTcB produljen je na 4 ± 19 ms i QTcF za 9 ± 18 ms u usporedbi s liječenjem placebom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 ms tijekom EKG praćenja nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi sorafenib u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom bubrega i bubreţne nakapnice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatoze, sarkom bistrih stanica, mezoblastični nefrom, karcinom bubreţne srţi i rabdoidni tumor bubrega) te karcinom jetre i intrahepatičnih ţučovoda (isključujući hepatoblastom) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija i distribucija

U usporedbi s peroralnom primjenom otopine, nakon primjene sorafenib tableta prosječna relativna biološka raspoloţivost iznosi 38%-49%. Apsolutna biološka raspoloţivost nije poznata. Nakon peroralne primjene, vršna koncentracija sorafeniba u plazmi se dosegne za otprilike 3 sata. Kada se lijek primjeni uz punomasni obrok, apsorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na onu koja se postiţe kada se lijek primjeni natašte.

Porast prosječne Cmax i AUC-a manji je od proporcionalnog nakon primjene doza većih od 400 mg primjenjenih dvaput dnevno. U in vitro uvjetima, vezivanje sorafeniba za bjelančevine ljudske plazme iznosi 99,5%.

U usporedbi s jednokratnom primjenom sorafeniba, njegova višekratna primjena u trajanju od 7 dana rezultirala je 2,5 do 7 puta većim nakupljanjem lijeka u organizmu. Stanje dinamičke ravnoteţe koncentracija sorafeniba u plazmi postiţe se unutar 7 dana, pri čemu je omjer vršnih i najniţih koncentracija manji od 2.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvijek eliminacije sorafeniba iz organizma iznosi otprilike 25-48 sati. Sorafenib se uglavnom metabolizira u jetri, podlijeţući metaboličkoj oksidaciji posredovanoj CYP-om 3A4, te glukuronidaciji posredovanoj UGT-om1A9. Konjugati sorafeniba mogu se cijepati u probavnom sustavu djelovanjem bakterijske glukuronidaze, čime se omogućuje reapsorpcija nekonjugirane djelatne tvari. Pokazalo se da istodobna primjena neomicina interferira s ovim procesom te tako smanjuje prosječnu bioraspoloţivost sorafeniba za 54%.

U stanju dinamičke ravnoteţe, sorafenib čini otprilike 70-85% analita koji cirkuliraju plazmom. PronaĎeno je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Najvaţniji metabolit sorafeniba koji cirkulira u plazmi je piridin N-oksid, koji u in vitro uvjetima pokazuje potentnost sličnu onoj sorafeniba. U stanju dinamičke ravnoteţe, ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulirajućih analita.

Nakon peroralne primjene sorafeniba u dozi od 100 mg, formulirane u obliku otopine, 96% iste izlučeno je kroz 14 dana, pri čemu se 77% izlučilo stolicom, a 19% mokraćom, u obliku glukuroniziranih metabolita. Nepromijenjeni sorafenib, koji čini 51% izlučene doze, naĎen je u stolici, ali ne i u mokraći, što upućuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromijenjene djelatne tvari doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika u posebnih populacija

13

Analiza demografskih podataka upućuje na to da ne postoji meĎuodnos izmeĎu farmakokinetike i dobi (do 65 godina), spola ili tjelesne teţine.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se istraţilo farmakokinetiku sorafeniba u pedijatrijskih bolesnika.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici izmeĎu bijelaca i azijata.

Oštećenje bubreţne funkcije

U okviru četiri ispitivanja I. faze, izloţenost sorafenibu u stanju dinamičke ravnoteţe, u bolesnika čija je bubreţna funkcija blago do umjereno poremećena, bila je podjednaka izloţenosti u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom. U kliničkom farmakološkom ispitivanju (jedna doza od 400 mg sorafeniba), nije zamijećena povezanost izmeĎu izloţenosti sorafenibu i bubreţne funkcije u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom, blagim, umjerenim ili teškim bubreţnim oštećenjem. Nisu dostupni podaci za bolesnike na dijalizi.

Oštećenje jetrene funkcije

U oboljelih od hepatocelularnog karcinoma s oštećenjem jetrene funkcije stadija Child-Pugh A ili B (blago do umjereno), izloţenost lijeku nakon terapijske primjene je bila usporediva i kretala se u istom rasponu kao i u bolesnika uredne jetrene funkcije. Farmakokinetika (PK) sorafeniba u bolesnika bez hepatocelularnog karcinoma s oštećenjem jetrene funkcije stadija Child-Pugh A ili B, bila je slična farmakokinetici u zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije stadija Child-Pugh C (teško). Sorafenib se prvenstveno izlučuje putem jetre te izloţenost lijeku u ovoj populaciji moţe biti povećana.

U nekliničkim ispitivanjima, sigurnost primjene lijeka utvrĎena je u miševa, štakora, pasa i kunića. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, pokazala su (temeljem usporedbe AUC-a) da pri izloţenostima niţim od predviĎenih za kliničku primjenu, dolazi do promjena (degeneracija i regeneracija) različitih organa.

Nakon ponavljanih doza u mladih i pasa u rastu, uočeno je da sorafenib djeluje na kosti i zube pri izloţenosti niţoj od predviĎene za kliničku uporabu. Spomenute promjene su se očitovale kao nepravilno zadebljanje ploče rasta bedrene kosti, smanjena celularnost koštane srţi u području uz ploču rasta, te promjene u sastavu dentina. U odraslih pasa slični učinci nisu izazvani.

Proveden je i standardni program ispitivanja genotoksičnosti, a pozitivni rezultati očitovali su se kroz povećanje incidencije strukturnih aberacija kromosoma, detektiranih u genomu stanica sisavaca (jajnika kineskog hrčka) in vitro testiranjem klastogenosti u uvjetima metaboličke aktivacije.

Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesova testa, odnosno mikronukleus testa provedenog na miševima in vivo. Jedan meĎuproizvod koji nastaje tijekom proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj djelatnoj tvari (< 0,15%), bio je mutagen prema in vitro testu na bakterijskim stanicama (Amesov test). Nadalje, proizvodna serija sorafeniba, podvrgnuta standardnoj bateriji testova genotoksičnosti, sadrţavala je 0,34% PAPE.

Ispitivanja karcinogenosti sorafeniba nisu provedena.

6052312301671H A Ispitivanja na ţivotinjama, specifično usmjerene na vrednovanje učinka sorafeniba na plodnost, nisu provedena. Moţe se očekivati štetni učinak na mušku i ţensku plodnost, budući da su ispitivanja primjene

3685032262047ponavljanih doza na ţivotinjama pokazala promjene na reproduktivnim organima muţjaka i ţenki pri L M E D

14

368503210097516

izloţenosti niţoj od predviĎene za kliničku primjenu (na temelju AUC-a) . U tipične promjene su spadali znaci degeneracije i zastoja u rastu sjemenika, pasjemenika, prostate i sjemenih vesikula u štakora. U ţenki štakora došlo je do središnje nekroze ţutog tijela i zastoja u razvoju folikula u jajnicima. U pasa je došlo do tubularne degeneracije sjemenika i oligospermije.

Sorafenib se pokazao embriotoksičnim i teratogenim u štakora i kunića pri izloţenostima niţim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Uočeni učinci uključivali su gubitak na tjelesnoj teţini majke i ploda, povećan broj resorpcija ploda, te povećan broj vanjskih i visceralnih malformacija.

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazala su da sorafenibtosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za okoliš (vidjeti dio 6.6).

Jezgra tablete: hipromeloza 2910 (E464) karmelozanatrij, umreţena

celuloza, mikrokristalična (E460) magnezijev stearat (E470b) natrijev laurilsulfat

Ovojnica tablete: hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

Nije primjenjivo.

4 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

28, 30, 56, 60, 84 (višestruko pakiranje 3x28), 112 (višestruko pakiranje 4x28) i 120 (višestruko pakiranje 4x30) filmom obloţenih tableta u Alu-PVC/PE/PVDC blisteru.

28x1, 30x1, 56x1, 60x1, 84x1 (višestruko pakiranje 3 x 28x1), 112x1 (višestruko pakiranje 4 x 28x1) i 120 (višestruko pakiranje 4 x 30x1) filmom obloţenih tableta u Alu-OPA/Alu/PVC perforiranom blisteru s jediničnom dozom.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Ovaj lijek moţe predstavljati mogući rizik za okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

6052312143171

15

368503210097516

Sorafenib Stada se primjenjuje za liječenje raka jetre (hepatocelularnog karcinoma). Sorafenib Stada se takoĎer primjenjuje za liječenje raka bubrega (uznapredovalog karcinoma

bubrežnih stanica) u uznapredovalom stadiju, kada se standardnim liječenjem ne uspijeva zaustaviti bolest, odnosno kada se takvo liječenje smatra neprikladnim.

Sorafenib Stada je takozvani inhibitor više kinaza. Djeluje na način da usporava rast stanica raka i prekida opskrbu krvlju koja omogućuje rast stanica raka.

Nemojte uzimati Sorafenib Stada

- ako ste alergični na sorafenib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Sorafenib Stada.

Budite posebno oprezni s lijekom Sorafenib Stada

- ako osjetite sljedeće simptome, odmah se obratite svojem liječniku jer to može biti po život opasno stanje: mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaji, zamućenje urina i umor. Oni mogu biti uzrokovani skupinom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tijekom liječenja raka, a uzrokovane su produktima razgradnje umirućih stanica raka (sindrom lize tumora) i mogu dovesti do promjena funkcije bubrega i akutnog zatajenja bubrega (pogledajte takoĎer dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Sorafenib Stada u odraslih osoba je 1 tableta od 400 mg, dvaput na dan.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno dvije tablete na dan.

Tablete lijeka Sorafenib Stada progutajte s čašom vode, natašte ili uz posni ili umjereno masni obrok. Ne uzimajte ovaj lijek s punomasnim obrocima jer mu to smanjuje djelotvornost. Namjeravate li konzumirati punomasni obrok, tablete uzmite barem sat vremena prije ili 2 sata nakon obroka. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ovaj lijek je važno uzimati svaki dan otprilike u isto vrijeme, tako da u krvi bude prisutna ista količina lijeka.

Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu ako je ne možete progutati cijelu.

Uobičajeno je ovaj lijek uzimati tako dugo dok se njime postiže klinička korist, a da pritom nema neprihvatljivih nuspojava.

Ako uzmete više lijeka Sorafenib Stada nego što ste trebali

Odmah obavijestite liječnika ako uzmete Vi (ili netko drugi) dozu lijeka višu od propisane. Nakon uzimanja prekomjerne količine lijeka Sorafenib Stada, nuspojave, a posebno proljev i reakcije na koži, postaju vjerojatnije, odnosno teže. Vaš Vam liječnik može reći da prestanete uzimati lijek.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Sorafenib Stada

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je vrijeme kada biste trebali uzeti sljedeću dozu, zanemarite propuštenu dozu i nastavite s uzimanjem lijeka na uobičajeni način. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Ovaj lijek može utjecati i na rezultate nekih krvnih pretraga.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - proljev

- mučnina

- osjećaj slabosti, odnosno umora

- bol (uključujući bol u ustima, bol u trbuhu, glavobolju, bol u kostima, bol prouzročenu tumorom)

- ispadanje kose (alopecija)

- zacrvenjeli ili bolni dlanovi i tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima) - svrbež ili osip

- povraćanje

- krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, stijenci crijeva te dišnom sustavu) - visok krvni tlak ili povišenje krvnog tlaka (hipertenzija)

- infekcije

- gubitak apetita (anoreksija) - zatvor

- bol u zglobovima (artralgija) - vrućica

- gubitak na tjelesnoj težini - suha koža

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - bolest nalik gripi

- probavne tegobe (dispepsija) - otežano gutanje (disfagija)

- upaljena ili suha usna šupljina, bolan jezik (stomatitis i upala sluznice) - niske razine kalcija u krvi (hipokalcemija)

- niske razine kalija u krvi (hipokalemija)

- niske razine šećera u krvi (hipoglikemija) - bol u mišićima (mialgija)

- poremećen osjet u prstima ruku i nogu, uključujući trnce i obamrlost (periferna senzorna neuropatija)

- depresija

- problemi s erekcijom (impotencija) - promijenjen glas (disfonija)

- akne

- upaljena, suha ili ljuskava koža koja se ljušti (dermatitis, deksvamacija kože) - zatajenje srca

- srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u prsištu - šum u ušima (tinitus)

- zatajenje bubrega

- abnormalno visoke razine proteina u mokraći (proteinurija) - opća slabost ili gubitak snage (astenija)

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija i neutropenija) - smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija)

- nizak broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija) - upala folikula dlake (folikulitis)

- smanjena aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza) - niske razine natrija u krvi (hiponatremija)

- promijenjen osjet okusa (disgeuzija)

- crvenilo lica i često drugih područja kože (navale crvenila) - curenje iz nosa (rinoreja)

- žgaravica (gastroezofagealna refluksna bolest)

- rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih stanica kože) - zadebljanje vanjskog sloja kože (hiperkeratoza)

- iznenadna, nevoljna grčenja mišića (mišićni spazmi)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - upala želučane sluznice (gastritis)

- bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovana upalom gušterače, upalom žučnog mjehura i/ili žučovoda - žuta koža i oči (žutica) uzrokovano visokim razinama žučnog pigmenta (hiperbilirubinemija)

- reakcije slične alergijskima (uključujući kožne reakcije i koprivnjaču) - dehidracija

- povećanje dojki (ginekomastija) - poteškoće disanja (bolest pluća)

- ekcem

- pojačana aktivnost štitne žlijezde (hipertireoza)

- višestruko izbijanje kožnih promjena (multiformni eritem)

- abnormalno visoki krvni tlak

- otvori u stijenci crijeva (perforacija u probavnom traktu)

- reverzibilna oteklina stražnjeg režnja mozga koja može biti praćena glavoboljom, izmijenjenom svijesti, napadajima i vizualnim simptomima uključujući i gubitak vida (reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija)

- iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- alergijska reakcija s oticanjem kože (primjerice lica i jezika) koja može uzrokovati poteškoće u disanju ili gutanju (angioedem)

- abnormalni srčani ritam (produljenje QT intervala)

- upala jetre koja može izazvati mučninu, povraćanje, bol u trbuhu i žuticu (hepatitis izazvan lijekovima)

- osip nalik opeklinama od sunca koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (recidiv radijacijskog dermatitisa)

- ozbiljne kožne reakcije i/ili reakcije na sluznici koje mogu uključiti bolne mjehure i vrućicu, uključujući i opsežno odvajanje kože (Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)

- abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza) - oštećenje bubrega koje dovodi do gubitka velikih količina proteina (nefrotski sindrom)

- upala krvnih žila u koži što može rezultirati osipom (leukocitoklastični vaskulitis)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano s npr. omamljenošću, promjenama ponašanja ili smetenošću (encefalopatija)

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

- mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaji, zamućenje urina i umor (sindrom lize tumora) (pogledajte dio 2.).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sorafenib Stada sadrži

- Djelatna tvar je sorafenib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg sorafeniba (u obliku tosilata).

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: hipromeloza 2910 (E464), umrežena karmelozanatrij, mikrokristalična celuloza (E460), magnezijev stearat (E470b), natrijev laurilsulfat.

Ovojnica tablete: hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521).

Kako Sorafenib Stada izgleda i sadržaj pakiranja

Sorafenib Stada 400 mg filmom obložene tablete su bijele do prljavo bijele, ovalne filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani i ravne površine na drugoj, dimenzija 20,1 mm x 10,1 mm ± 5%.

Dostupne su u pakiranjima od 28, 30, 56, 60, višestrukom pakiranju od 84 (3 kutije od 28), višestrukom pakiranju od 112 (4 kutije od 28), višestrukom pakiranju od 120 (4 kutije od 30) filmom obloženih tableta u Alu-OPA/Alu/PVC blisterima.

Dostupne su u pakiranjima od 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, višestrukom pakiranju od 84 x 1 (3 kutije od 28x1), višestrukom pakiranju od 112 (4 kutije od 28x1), višestrukom pakiranju od 120 (4 kutije od 30x1) filmom obloženih tableta u Alu-OPA/Alu/PVC perforiranim blisterima s jediničnom dozom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Stada d.o.o.

Hercegovačka 14, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka PharOS MT Ltd., HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000, Malta

Laboratori Fundació Dau, Calle Lletra C de la Zona Franca 12-14, Polígono Industrial de la Zona Franca de Barcelona, 08040, Barcelona, Španjolska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Češka, Hrvatska, MaĎarska, Nizozemska, Njemačka, Poljska, Rumunjska, Španjolska: Sorafenib STADA

Belgija, Luksemburg: Sorafenib EG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2025.