Skudexa 75 mg/25 mg granule za oralnu otopinu u vrećici

Simptomatsko kratkotrajno liječenje umjerene do teške akutne boli u odraslih bolesnika kod kojih se smatra da liječenje boli zahtijeva primjenu kombinacije tramadola i deksketoprofena.

Doziranje

Preporučena doza je jedna vrećica (što odgovara 75 mg tramadolklorida i 25 mg deksketoprofena). Prema potrebi se mogu uzeti dodatne doze, s najmanjim intervalom izmeĎu doza od 8 sati. Ukupna dnevna doza ne smije biti viša od tri vrećice na dan (što odgovara 225 mg tramadolklorida i 75 mg deksketoprofena).

Skudexa je namijenjena samo za kratkotrajnu primjenu te liječenje treba strogo ograničiti na razdoblje u kojem su prisutni simptomi, a u svakom slučaju ne dulje od 5 dana. Treba razmotriti prijelaz na analgeziju jednom komponentom lijeka, u skladu s jačinom boli i odgovorom bolesnika na liječenje. Nuspojave se mogu minimizirati primjenom nanjiţe učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).

Stariji:

Preporučena početna doza u starijih bolesnika je jedna vrećica; prema potrebi se mogu uzeti dodatne doze, s najmanjim intervalom izmeĎu doza od 8 sati i ne prelazeći ukupnu dnevnu dozu od 2 vrećice (što odgovara 150 mg tramadolklorida i 50 mg deksketoprofena). Doziranje se moţe povisiti na maksimalno 3 vrećice dnevno, kao što je preporučeno za opću populaciju, samo nakon što je utvrĎena dobra opća podnošljivost.

Dostupni podaci za bolesnike starije od 75 godina su ograničeni, stoga Skudexu kod tih bolesnika

treba uzimati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećena funkcija jetre:

1

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre trebaju započeti liječenje smanjenim brojem doza (ukupna dnevna doza od 2 vrećice Skudexe) te ih treba pozorno pratiti.

Skudexu ne smiju koristiti bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećena funkcija bubrega:

U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 60-89 ml/min) početna ukupna dnevna doza treba biti smanjena na 2 vrećice Skudexe (vidjeti dio 4.4).

Skudexu ne smiju koristiti bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤59 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Skudexe u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stoga se Skudexa ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Način primjene Primjena kroz usta.

Otopiti cijeli sadrţaj vrećice u čaši vode; dobro promućkati/ promiješati kako bi se olakšalo otapanje. Pripremljena otopina je bezbojna, opalescentna. Dobivenu otopinu popiti odmah nakon pripreme. Uzimanje istodobno s hranom usporava brzinu apsorpcije lijeka (vidjeti dio 5.2) te se za brţe djelovanje Skudexa moţe uzimati najmanje 30 minuta prije obroka.

Treba uzeti u obzir kontraindikacije navedene za deksketoprofen i tramadol kao zasebne lijekove.

Deksketoprofen se ne smije primijeniti u sljedećim slučajevima:

• preosjetljivost na deksketoprofen, na bilo koji drugi nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL), ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• bolesnici kojima tvari sličnog djelovanja (npr. acetilsalicilatna kiselina ili drugi NSAIL-i) pospješuju napadaje astme, bronhospazam, akutni rinitis, ili uzrokuju polipe u nosu, urtikariju ili angioneurotski edem;

• poznate fotoalergijske ili fototoksične reakcije tijekom liječenja ketoprofenom ili fibratima;

• bolesnici s aktivnim peptičkim ulkusom/gastrointestinalnim krvarenjem ili bilo kakvom anamnezom gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije ili perforacije;

• bolesnici s gastrointestinalnim krvarenjem ili perforacijom u anamnezi, povezanima s prethodnim liječenjem NSAIL-ima;

• bolesnici s kroničnom dispepsijom;

• bolesnici koji imaju druga aktivna krvarenja ili hemoragijske poremećaje;

• bolesnici s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom;

• bolesnici s teškim zatajenjem srca;

• bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤59 ml/min);

• bolesnici s teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh C);

• bolesnici s hemoragijskom dijatezom i drugim poremećajima koagulacije;

• bolesnici s teškom dehidracijom (uzrokovanom povraćanjem, proljevom ili nedostatnim unosom tekućine).

Tramadol se ne smije primijeniti u sljedećim slučajevima:

• preosjetljivost na tramadol ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• kod akutne intoksikacije alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima ili psihotropnim lijekovima;

• kod bolesnika koji primaju MAO inhibitore ili su ih uzimali unutar posljednjih 14 dana (vidjeti dio 4.5);

• kod bolesnika s epilepsijom koja nije primjereno kontrolirana liječenjem (vidjeti dio 4.4);

• teška respiratorna depresija.

Skudexa je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6).

Treba se pridrţavati posebnih upozorenja i mjera opreza navedenih za deksketoprofen i tramadol kao zasebne lijekove.

Deksketoprofen

Oprezno primjenjivati kod bolesnika s alergijskim stanjima u anamnezi.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu deksketoprofena s drugim NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (vidjeti dio 4.5).

Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniţe učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.2 i gastrointestinalne i krvoţilne rizike u nastavku).

Sigurnost primjene za gastrointestinalni sustav

Kod svih NSAIL-a u bilo koje vrijeme tijekom liječenja zabiljeţena su gastrointestinalna krvarenja, ulceracije ili perforacije koje mogu biti fatalne, s ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodnih ozbiljnih gastrointestinalnih dogaĎaja u anamnezi. Kada se u bolesnika koji primaju deksketoprofen pojavi gastrointestinalno krvarenje ili ulceracija, liječenje treba prekinuti.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacije je veći pri višim dozama NSAIL-a, u bolesnika s ulkusom u anamnezi, osobito ako je bio zakompliciran krvarenjem ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), te u starijih osoba.

Kao i kod svih NSAIL-a, treba utvrditi postoji li ezofagitis, gastritis i/ili peptički ulkus u anamnezi, kako bi se osiguralo da su u potpunosti izliječeni prije početka liječenja deksketoprofenom. Bolesnike s gastrointestinalnim simptomima ili gastrointestinalnom bolešću u anamnezi treba nadzirati kako bi se utvrdile probavne smetnje, osobito gastrointestinalno krvarenje.

Bolesnicima s gastrointestinalnim bolestima u anamnezi (ulcerozni kolitis, Chronova bolest) NSAIL-e treba davati s oprezom, jer se njihovo stanje moţe pogoršati (vidjeti dio 4.8).

U tih bolesnika, kao i u onih kod kojih je potrebno istodobno liječenje niskom dozom acetilsalicilatne kiseline ili drugim lijekovima koji bi mogli povećati gastrointestinalni rizik (vidjeti dalje u tekstu i dio 4.5), potrebno je razmotriti kombinirano liječenje zaštitnim lijekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe).

Bolesnici s podacima o gastrointestinalnoj toksičnosti u anamnezi, osobito starije osobe, trebaju prijaviti svaki neobičan abdominalni simptom (osobito gastrointestinalno krvarenje), posebno u početnim fazama liječenja.

Preporučuje se oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli povećati rizik od ulceracija ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida, antikoagulansa, kao što je varfarin, selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina ili antitrombocitnih lijekova poput acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 4.5).

Sigurnost primjene za bubrege

Potreban je oprez u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Kod tih bolesnika primjena NSAIL-a moţe dovesti do pogoršanja bubreţne funkcije, zadrţavanja tekućine i edema. Potreban je oprez i u bolesnika koji primaju diuretike ili kod kojih moţe doći do hipovolemije, zbog povećana rizika od nefrotoksičnosti.

Tijekom liječenja je potrebno osigurati primjereni unos tekućine kako bi se prevenirala dehidracija i mogućnost pridruţene povećane bubreţne toksičnosti.

Kao i svi NSAIL-i, ovaj lijek moţe povećati ureu u plazmi i kreatinin. Kao i drugi inhibitori sinteze prostaglandina, moţe biti povezan s nuspojavama u bubreţnom sustavu, koje mogu dovesti do glomerularnog nefritisa, intersticijskog nefritisa, renalne papilarne nekroze, nefrotskog sindroma i akutnog zatajenja bubrega.

60492649815830

Sigurnost primjene za jetru

Potreban je oprez u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre. Kao i svi drugi NSAIL-i, moţe uzrokovati prolazan blagi porast nekih jetrenih parametara, te značajno povećanje aspartat aminotransferaze (AST), poznate i kao serumska glutamin-oksaloctena transaminaza (SGOT), te porast alanin transaminaze (ALT), poznate i kao serumska glutamin-piruvatna transaminaza (SGPT). U slučaju znatnog povećanja tih vrijednosti, liječenje se mora prekinuti.

Sigurnost primjene za kardiovaskularni i cerebrovaskularni sustav

U bolesnika s hipertenzijom i/ili blagim do umjerenim kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi potrebni su odgovarajući nadzor i savjetovanje, jer su zabiljeţeni zadrţavanje tekućine i edem povezani s liječenjem NSAIL-ima. Poseban oprez potreban je u bolesnika sa srčanim bolestima u anamnezi, osobito onih koji su već imali epizode zatajenja srca, jer kod njih postoji povećan rizik od nastanka zatajenja srca.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci upućuju na to da uporaba nekih NSAIL-a (osobito kod visokih doza i dugotrajne primjene) moţe biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih dogaĎaja (primjerice, infarkta miokarda ili moţdanog udara). Nema dovoljno podataka da bi se mogao isključiti takav rizik kod primjene deksketoprofena.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca, utvrĎenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti deksketoprofenom samo nakon paţljivog razmatranja. Temeljito razmatranje takoĎer je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne bolesti (primjerice, hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem).

Svi neselektivni NSAIL-i mogu inhibirati agregaciju trombocita i produljiti vrijeme krvarenja inhibicijom sinteze prostaglandina. Stoga se u bolesnika koji primaju lijekove koji remete hemostazu, poput varfarina ili drugih kumarina ili heparina, ne preporučuje primjena deksketoprofena (vidjeti dio 4.5).

Kožne reakcije

Vrlo rijetko su uz primjenu NSAIL-a zabiljeţene ozbiljne koţne reakcije, od kojih neke sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti dio 4.8). Čini se da je najveći rizik od takvih reakcija za bolesnika na samom početku liječenja, jer se reakcije u većini slučajeva javljaju tijekom prvog mjeseca liječenja. Pri prvoj pojavi koţnog osipa, oštećenja sluznice ili bilo kojega drugog znaka preosjetljivosti mora se prekinuti primjena deksketoprofena.

Starije osobe

U starijih osoba postoji veća učestalost nuspojava kod primjene NSAIL-a, osobito gastrointestinalnog krvarenja i perforacije, koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.2). Ti bolesnici trebaju započeti liječenje najniţom dostupnom dozom.

U starijih osoba veća je vjerojatnost da imaju oštećenu bubreţnu, kardiovaskularnu ili jetrenu funkciju (vidjeti dio 4.2).

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

Deksketoprofen moţe prikriti simptome infekcije, što moţe odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaţeno kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se ovaj lijek primjenjuje za ublaţavanje bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruţenjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju. Iznimno, varičele mogu biti uzrok pojavi ozbiljnih infektivnih komplikacija koţe i mekih tkiva. Zasad se ne moţe isključiti mogućnost da NSAIL-i pridonose pogoršanju tih infekcija. Stoga se savjetuje izbjegavati primjenu deksketoprofena u slučaju varičele.

Ostale informacije:

4

Poseban oprez potreban je kod bolesnika:

- s kongenitalnim poremećajem metabolizma porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija) - s dehidracijom

- odmah nakon velikog operativnog zahvata.

U vrlo rijetkim slučajevima su zabiljeţene teške akutne reakcije preosjetljivosti (primjerice anafilaktički šok). Liječenje se mora prekinuti na prve znakove teških reakcija preosjetljivosti nakon uzimanja deksketoprofena. Specijalizirano zdravstveno osoblje mora poduzeti potrebne medicinske mjere u skladu sa simptomima.

Bolesnici s astmom u kombinaciji s kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom i/ili nosnom polipozom imaju viši rizik od alergije na acetilsalicilatnu kiselinu i/il NSAIL-e u odnosu na ostalu populaciju. Primjena ovog lijeka moţe uzrokovati napade astme ili bronhospazam, osobito kod osoba koje su alergične na acetilsalicilatnu kiselinu ili NSAIL-e (vidjeti dio 4.3).

Deksketoprofen treba davati uz oprez bolesnicima koji boluju od hematopoetskih poremećaja, sistemskog eritemskog lupusa ili miješane bolesti vezivnog tkiva.

Ovaj lijek sadrţi 2,7 g saharoze po dozi, što treba uzeti u obzir u bolesnika s dijabetesom melitusom. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Skudexe u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Zbog toga se Skudexa ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Tramadol

Tramadol se mora davati s osobitim oprezom bolesnicima ovisnicima, bolesnicima s ozljedama glave, šokom, smanjenom razinom svijesti nepoznatog uzroka, poremećajima respiratornog centra ili funkcije disanja ili povišenim intrakranijalnim tlakom.

Lijek se mora davati oprezno bolesnicima osjetljivima na opijate.

Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s respiratornom depresijom ili ako se istodobno daju depresori SŢS-a (vidjeti dio 4.5) te pri znatnom prekoračenju preporučene doze, (vidjeti dio 4.9), budući da se u tim situacijama ne moţe isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.

Zabiljeţeni su slučajevi pojave konvulzija u bolesnika koji su primali tramadol u preporučenim dozama. Rizik se moţe povećati primjenom doza tramadola većih od gornje granice maksimalne dnevne doze (400 mg).

Dodatno, tramadol moţe povećati rizik pojave napadaja u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji sniţavaju prag za pojavu napadaja (vidjeti dio 4.5). Bolesnici s epilepsijom ili bolesnici skloni napadajima, smiju se liječiti tramadolom samo u iznimnim okolnostima.

Moţe se razviti tolerancija, psihička i fizička ovisnost, osobito nakon dugotrajne primjene. Bolesnicima koji su skloni zlouporabi ili ovisnosti o lijekovima, liječenje tramadolom se smije provoditi samo kratkotrajno, pod strogim liječničkim nadzorom. Ako bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, savjetuje se postepeno smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi ustezanja.

Rizik istodobne primjene sedativnih lijekova poput benzodijazepina ili srodnih lijekova: Istodobna primjena Skudexe i sedativnih lijekova poput benzodijazepina ili srodnih lijekova moţe rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje s tim sedativnim lijekovima treba biti rezervirano za bolesnike kod kojih nisu moguće alternativne mogućnosti liječenja. Ako je donesena odluka o istodobnom propisivanju Skudexe sa sedativnim lijekovima, treba primijeniti najniţu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće moguće.

Bolesnike treba strogo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu, strogo se preporučuje informirati bolesnike i njihove njegovatelje kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po ţivot, prijavljen je u bolesnika koji su primali tramadol u kombinaciji s drugim serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 4.9).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim agensima, savjetuje se paţljivo praćenje bolesnika, posebno prilikom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ovisno o ozbiljnosti simptoma. Prekid liječenja serotonergičkim lijekovima obično dovodi do brzog poboljšanja stanja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida moţe povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje bolesnika i nadomjesna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili kronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jaku bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni tlak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak teţine.

Metabolizam putem CYP2D6

Tramadol se metaboliizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, moţda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije moţe imati ovu deficijenciju. MeĎutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja opioidne toksičnosti.

Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, suţene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to moţe uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugroţavati ţivot i u vrlo rijetkom slučajevima biti smrtonosne.

Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama saţete su u nastavku:

Populacija Prevalencija %

afrička/etiopska

afroamerička

azijska

29%

3,4% do 6,5%

1,2% do 2%

bjelačka

grčka

3,6% do 6,5%

6,0%

maĎarska

sjevernoeuropska

1,9%

1% do 2%

Postoperativna primjena u djece

U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po ţivot opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublaţavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju.

Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom

Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije

gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opseţne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

Klinička ispitivanja za ocjenu mogućeg utjecaja interakcija lijek-lijek na sigurnosni profil Skudexe nisu provedena. MeĎutim, treba uzeti u obzir interakcije prijavljene pri primjeni deksketoprofena i tramadola kao zasebnih lijekova.

Deksketoprofen

Sljedeće interakcije vrijede za nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-e) općenito:

Kombinacije koje se ne preporučuju

• Drugi NSAIL-i (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2), uključujući visoke doze salicilata (≥ 3 g/dan): istodobna primjena nekoliko NSAIL-a moţe zbog sinergijskog djelovanja povećati rizik od gastrointestinalnih ulkusa i krvarenja.

• Antikoagulansi: NSAIL-i mogu pojačati djelovanje antikoagulansa, poput varfarina, zbog snaţnog vezanja deksketoprofena na proteine plazme, inhibicije funkcije trombocita te oštećenja gastroduodenalne sluznice. Ako se ta kombinacija ne moţe izbjeći, potrebno je pomno kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih vrijednosti.

• Heparini: povećan rizik od krvarenja (zbog inhibicije funkcije trombocita i oštećenja gastroduodenalne sluznice). Ako se ta kombinacija ne moţe izbjeći, potrebni su pomno kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih vrijednosti.

• Kortikosteroidi: postoji povećan rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja.

• Litij (opisan u kombinaciji s nekoliko NSAIL-a): NSAIL-i povećavaju razine litija u krvi, koje mogu postići toksične vrijednosti (smanjeno bubreţno izlučivanje litija). Stoga taj parametar zahtijeva praćenje tijekom početka, prilagoĎavanja i prestanka liječenja deksketoprofenom.

• Metotreksat korišten u visokim dozama od 15 mg/tjedan ili više: povećana hematološka toksičnost metotreksata zbog smanjenja njegova bubreţnog klirensa općenito uzrokovanog protuupalnim lijekovima.

• Hidantoini (uključujući fenitoin) i sulfonamidi: toksični učinci tih lijekova mogu se povećati.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez

• Diuretici, inhibitori konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori), aminoglikozidni antibiotici i antagonisti receptora angiotenzina II: deksketoprofen moţe smanjiti djelovanje diuretika i antihipertenziva. U nekih bolesnika s ugroţenom bubreţnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici i stariji bolesnici s ugroţenom bubreţnom funkcijom) istodobna primjena lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aminoglikozidnih antibiotika moţe dovesti do daljnjeg pogoršanja bubreţne funkcije, koje je obično reverzibilno. U slučaju kombiniranog propisivanja deksketoprofena i diuretika osobito je vaţno osigurati da bolesnik bude primjereno hidriran, te je potrebno pratiti bubreţnu funkciju na početku liječenja a zatim periodički. Istodobna primjena deksketoprofena i diuretika koji štede kalij moţe dovesti do hiperkalemije. Potrebno je praćenje koncentracije kalija u krvi (vidjeti dio 4.4).

• Metotreksat korišten u niskim dozama, manjim od 15 mg/tjedan: povećana hematološka toksičnost metotreksata zbog njegovog smanjenog bubreţnog klirensa uzrokovanog općenito protuupalnim lijekovima. Tjedno praćenje krvne slike tijekom prvih tjedana primjene ove kombinacije. Pojačani nadzor u prisutnosti čak i blago oštećene bubreţne funkcije, kao i u starijih osoba.

• Pentoksifilin: povećani rizik od krvarenja. Pojačati kliničko praćenje i češće kontrolirati vrijeme krvarenja.

• Zidovudin: rizik od povećane toksičnosti za crvene krvne stanice zbog djelovanja na retikulocite, s teškom anemijom koja nastupa tjedan dana nakon početka primjene NSAIL-a. Kontrolirati kompletnu krvnu sliku i broj retikulocita jedan do dva tjedna nakon početka liječenja NSAIL-om.

• Sulfonilureje: NSAIL-i mogu pojačati hipoglikemijsko djelovanje sulfonilureja istiskivanjem s mjesta vezanja za proteine plazme.

Kombinacije na koje treba obratiti pažnju

• Beta-blokatori: liječenje NSAIL-om moţe smanjiti njihov antihipertenzivni učinak zbog inhibicije sinteze prostaglandina.

• Ciklosporin i takrolimus: NSAIL-i mogu pojačati nefrotoksičnost zbog djelovanja posredovanih bubreţnim prostaglandinima. Tijekom kombinirana liječenja mora se mjeriti bubreţna funkcija.

• Trombolitici: povećani rizik od krvarenja.

• Antitrombocitni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

• Probenecid: koncentracije deksketoprofena u plazmi mogu se povećati; toj interakciji uzrok moţe biti inhibitorni mehanizam na mjestu bubreţne tubularne sekrecije i glukuronske konjugacije, te zahtijeva prilagodbu doze deksketoprofena.

• Srčani glikozidi: NSAIL-i mogu povećati koncentraciju glikozida u plazmi.

• Mifepriston: zbog teoretskog rizika da bi inhibitori sintetaze prostaglandina mogli promijeniti djelotvornost mifepristona, NSAIL-i se ne smiju uzimati 8-12 dana nakon primjene mifepristona.

Ograničeni podaci pokazuju da istodobna primjena NSAIL-a na dan primjene prostaglandina ne utječe negativno na učinke mifepristona ili prostaglandina na širenje i otvaranje cerviksa ili kontraktilnost uterusa te ne smanjuje klinički učinak na medicinski prekid trudnoće.

• Kinolonski antibiotici: podaci u ţivotinja pokazuju da visoke doze kinolona u kombinaciji s NSAIL-ima mogu povećati rizik od razvoja konvulzija.

• Tenofovir: istodobna primjena s NSAIL-om moţe povisiti ureu u plazmi i kreatinin, bubreţnu funkciju treba nadzirati kako bi se kontrolirao mogući sinergijski učinak na bubreţnu funkciju.

• Deferasiroks: istodobna primjena s NSAIL-ima moţe povisiti rizik gastrointestinalne toksičnosti. Potrebno je pomno kliničko praćenje kada se deferasiroks kombinira s tim lijekovima.

• Pemetreksed: istodobna primjena s NSAIL-ima moţe smanjiti eliminaciju pemetrekseda, stoga je potreban oprez kada se daju visoke doze NSAIL-a. U bolesnika s blagom do umjerenom bubreţnom insuficijencijom (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min), istodobnu primjenu pemetrekseda s dozama NSAIL-a treba izbjegavati 2 dana prije i 2 dana nakon primjene pemetrekseda.

Tramadol

Kombinacije koje se ne preporučuju:

• Tramadol se ne smije kombinirati s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika liječenih MAO inhibitorima u zadnjih 14 dana prije početka primjene opioida petidina primijećene su po ţivot opasne interakcije s učinkom na središnji ţivčani sustav, dišni i kardiovaskularni sustav. Iste interakcije s MAO inhibitorima ne mogu se isključiti tijekom primjene tramadola.

• Potreban je oprez pri primjeni tramadola istodobno s derivatima kumarina (npr. varfarin), zbog prijava povišenog meĎunarodnog normaliziranog omjera (eng. International Normalised Ratio, INR), s teškim krvarenjem i ekhimozama u nekih bolesnika.

• Ne preporučuje se istodobna primjena lijekova koji djeluju kao kombinacija agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) i tramadola, jer je teorijski moguće slabljenje analgetskog učinka čistog agonista.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez:

• Tramadol moţe izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje konvulzija kod selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina-norepinefrina (SNRI), tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji sniţavaju prag za pojavu napadaja (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).

• Istodobna terapijska primjena tramadola i serotoninergičkih lijekova, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina-norepinefrina (SNRI), MAO inhibitora (vidjeti dio 4.3), tricikličkih antidepresiva i mirtazapina

moţe uzrokovati serotoninski sindrom, stanje potencijalno opasno po ţivot (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

• Istodobna primjena opioida sa sedativnim lijekovima poput benzodijazepina ili srodnih lijekova povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog učinka na depresiju SŢS-a. Doza i duljina istodobne primjene treba biti ograničena (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije na koje treba obratiti pažnju

• Istodobna primjena tramadola s drugim lijekovima koji djeluju kao centralni depresori, ili s alkoholom, moţe pojačati učinke na središnji ţivčani sustav (vidjeti dio 4.8).

• Dosadašnji rezultati farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da pri istodobnoj ili ranijoj primjeni cimetidina (inhibitor enzima) pojava klinički značajnih interakcija nije vjerojatna.

• Istodobna ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) moţe smanjiti analgetski učinak i skratiti trajanje djelovanja.

• U ograničenom broju ispitivanja je primjena antiemetika 5-HT3 antagonista ondansetrona prije i nakon operativnih zahvata povećala potrebu za tramadolom u bolesnika s postoperativnom boli.

• Druge djelatne tvari koje inhibiraju enzim CYP3A4, poput ketokonazola i eritromicina, mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacijom), a vjerojatno i metabolizam farmakološki aktivnog O-demetiliranog metabolita. Klinički značaj takve interakcije nije ispitivan.

Trudnoća

Nije bilo slučajeva trudnoće tijekom kliničkog razvoja lijeka Skudexa. Sigurnosni profil Skudexe tijekom trudnoće nije utvrĎen kliničkim ispitivanjima spomenutim u ovom dijelu. Potrebno je uzeti u obzir podatke za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Deksketoprofen

Inhibicija sinteze prostaglandina moţe štetno djelovati na trudnoću i/ili razvoj embrija/fetusa. Podaci iz epidemioloških ispitivanja povećavaju zabrinutost zbog povećana rizika od pobačaja, malformacija srca i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija povećan je s manje od 1% na otprilike 1,5%. Smatra se da se rizik povećava s dozom i trajanjem liječenja. U ţivotinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina dovodi do povećana predimplantacijskog i postimplantacijskog gubitka i embrio-fetalne smrtnosti. Dodatno, u ţivotinja kojima je dan inhibitor sinteze prostaglandina tijekom organogenetskog razdoblja uočena je povećana incidencija različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne malformacije. Unatoč tome, ispitivanja deksketoprofena na ţivotinjama nisu dokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Od. 20. tjedna trudnoće nadalje primjena deksketoprofena moţe uzrokovati oligohidramnij uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To moţe uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, zabiljeţeno je stezanje arterijskog voda nakon liječenja u drugom tromjesječju, od čega se većina povukla nakon prestanka liječenja.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izloţiti fetus:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (prijevremenim stezanjem/zatvaranjem arterijskog voda (ductus arteriosus) i plućnom hipertenzijom);

• oštećenju funkcije bubrega (vidjeti gore);

Kod majki i novoroĎenčadi, na kraju trudnoće moţe doći do:

• mogućeg produljenja vremena krvarenja, antitrombocitnog učinka koji moţe nastati čak i pri primjeni vrlo malih doza;

• inhibicije kontrakcija maternice, što moţe rezultirati odgoĎenim ili produljenim poroĎajem.

Tramadol

60492649815830

Ispitivanja tramadola na ţivotinjama pokazala su pri vrlo visokim dozama učinke na razvoj organa, osifikaciju i neonatalnu smrtnost. Teratogeni učinci nisu primijećeni. Tramadol prolazi kroz posteljicu. Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene tramadola tijekom trudnoće u ljudi.

Tramadol – primijenjen prije i tijekom poroĎaja – ne utječe na kontraktilnost maternice. U novoroĎenčadi moţe uzrokovati promjene frekvencije disanja koje obično nisu klinički značajne. Kronična primjena tijekom trudnoće moţe dovesti do simptoma ustezanja u novoroĎenčeta.

Uzimajući u obzir gore navedeno, Skudexa je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Kontrolirana ispitivanja izlučivanja Skudexe u majčino mlijeko nisu provedena. Treba uzeti u obzir podatke objavljene za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Deksketoprofen

Nije poznato izlučuje li se deksketoprofen u majčino mlijeko.

Tramadol

Tramadol i njegovi metaboliti naĎeni su u malim količinama u majčinu mlijeku.

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju peroralne primjene dnevne doze do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagoĎene za tjelesnu teţinu majke. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola.

Uzimajući u obzir gore navedeno, Skudexa je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Kao i drugi NSAIL-i, primjena deksketoprofena moţe smanjiti plodnost ţena, pa se ne preporučuje ţenama koje pokušavaju zatrudnjeti. Kod ţena koje imaju teškoća sa začećem ili koje prolaze pretrage zbog neplodnosti, treba razmotriti prekid primjene deksketoprofena.

Učinci poznati za pojedinačne komponente lijeka Skudexa vrijede za fiksnu kombinaciju.

Deksketoprofen

Deksketoprofen ima slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, zbog moguće pojave omaglice ili pospanosti.

Tramadol

Čak i kada se uzima prema uputama, tramadol moţe imati učinke poput pospanosti i omaglice i time štetno djelovati na reakcije vozača i osoba koje rukuju strojevima.

To osobito vrijedi u kombinaciji s drugim psihotropnim lijekovima i alkoholom.

Štetni dogaĎaji koji su zabiljeţene kao barem moguće povezani s lijekom u kliničkim ispitivanjima s lijekom Skudexa,te nuspojave navedene u saţecima opisa svojstava lijeka za deksketoprofen i tramadol tablete, prikazane su u tablici niţe i razvrstane prema organskim sustavima.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 i <1/10

Manje često: ≥1/1000 i <1/100

10

Rijetko: ≥ 1/10 000 i <1/1000 Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato: ne moţe se procijeniti na temelju dostupnih podataka

830580-2591689derealizacija, paranoja) Umor Manje često Često Malaksalost Manje često Manje često Periferni edem Rijetko Bol Manje često Pretrage Povišeni krvni tlak Manje često Rijetko Rijetko Povišena alkalna fosfataza u krvi Manje često Povišena laktat dehidrogenaza u krvi Manje često

Deksketoprofen-tramadol

U kliničkim ispitivanjima najčešće primijećene nuspojave bile su mučnina, somnolencija, povraćanje i omaglica (3,8%, 3,6%, 3,0%, odnosno 2,8% bolesnika).

Deksketoprofen

Gastrointestinalne nuspojave: Najčešće zapaţeni štetni dogaĎaji su gastrointestinalne naravi. Mogu se pojaviti peptički ulkusi, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom, osobito u starijih osoba (vidjeti dio 4.4). Nakon primjene zabiljeţeni su mučnina, povraćanje, proljev, nadutost, konstipacija, dispepsija, bol u abdomenu, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, egzacerbacija kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). S manjom učestalošću je zabiljeţen gastritis. Prijavljeni su edem, hipertenzija i zatajenje srca povezani s liječenjem NSAIL-ima.

Kao i kod drugih NSAIL-a, mogu se javiti sljedeće nuspojave: aseptični meningitis, koji se preteţno moţe javiti u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom ili miješanom bolešću vezivnog tkiva; hematološke reakcije (purpura, aplastična i hemolitička anemija i, rijetko, agranulocitoza i medularna hipoplazija).

Bulozne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vrlo rijetko).

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci upućuju na to da uporaba nekih NSAIL-a (osobito kod visokih doza i dugotrajna liječenja) moţe biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih dogaĎaja (primjerice, infarkta miokarda ili moţdanog udara) (vidjeti dio 4.4).

Tramadol

Najčešće prijavljivane nuspojave tramadola su mučnina i omaglica i obje se javljaju u više od 10% bolesnika.

Ako se preporučene doze znatno prekorače, a istodobno se primjenjuju drugi lijekovi s centralnim depresivnim učinkom (vidjeti dio 4.5), moţe nastupiti respiratorna depresija.

Prijavljeno je pogoršanje astme, premda uzročna povezanost nije ustanovljena.

Epileptiformne konvulzije se uglavnom javljaju nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istodobnog uzimanja lijekova koji mogu sniziti prag za pojavu napadaja ili sami induciraju cerebralne konvulzije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Mogu se javiti simptomi reakcije ustezanja slični onima koji se javljaju tijekom ustezanja od opijata: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi.

60492649815830

Ostali simptomi zabiljeţeni vrlo rijetko pri prekidu primjene tramadola uključuju: napadaje panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus i neuobičajene simptome SŢS-a (tj. konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394325755899464487299Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Potrebno je uzeti u obzir podatke prijavljene za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Simptomi

Deksketoprofen

Simptomatologija nakon predoziranja deksketoprofenom nije poznata. Lijekovi koji sadrţe deksketoprofen izazvali su gastrointestinalne (povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu) i neurološke (somnolencija, vrtoglavica, dezorijentacija, glavobolja) poremećaje.

Tramadol

Pri predoziranju tramadolom javljaju se, načelno, jednaki simptomi kao i pri predoziranju drugim analgeticima centralnog djelovanja (opioidi). To posebno uključuje miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju sve do zastoja disanja. Prijavljeni su i slučajevi serotoninskog sindroma.

Zbrinjavanje Deksketoprofen

Ako se lijek uzme zabunom ili se uzme prevelika doza, treba odmah započeti simptomatsko liječenje prema kliničkom stanju bolesnika.

Ako odrasla osoba ili dijete unese dozu veću od 5 mg/kg, u roku od sat vremena potrebno je dati aktivni ugljen. Deksketoprofen se moţe ukloniti dijalizom.

Tramadol

Odrţavati dišni sustav prohodnim (i izbjegavati aspiraciju), odrţavati disanje i cirkulaciju, ovisno o simptomima. Antidot za respiratornu depresiju je nalokson. U ispitivanjima na ţivotinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U tom slučaju treba intravenski primijeniti diazepam.

U slučaju oralne intoksikacije preporučuje se gastrointestinalna dekontaminacija aktivnim ugljenom unutar dva sata nakon uzimanja tramadola.

Tramadol se moţe odstraniti dijalizom, ali se minimalno eliminira iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga liječenje akutne intoksikacije tramadolom samo pomoću hemodijalize ili hemofiltracije nije primjereno za detoksikaciju.

Farmakoterapijska skupina: Opioidi u kombinaciji s neopioidnim analgeticima

ATK oznaka: N02AJ14

Mehanizam djelovanja

16

Deksketoprofen je trometaminska sol S-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionske kiseline, s analgetskim, protuupalnim i antipiretskim svojstvima, koji pripada skupini nesteroidnih protuupalnih lijekova (M01AE).

Mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova povezan je sa smanjenjem sinteze prostaglandina inhibicijom puta ciklooksigenaze. Odnosno, dolazi do inhibicije transformacije arahidonske kiseline u ciklične endoperokside, PGG2 i PGH2, koji stvaraju prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α i PGD2, te ujedno prostaciklin PGI2 i tromboksane (TxA2 i TxB2). Osim toga, inhibicija sinteze prostaglandina mogla bi zahvatiti druge upalne medijatore, poput kinina, uzrokujući neizravno djelovanje koje bi bilo dodatno na izravno djelovanje.

Deksketoprofen se pokazao kao inhibitor aktivnosti COX-1 i COX-2 u pokusnih ţivotinja i ljudi.

Tramadolklorid je sintetski opioidni analgetik centralnog djelovanja. To je neselektivni, parcijalni agonist μ-, δ- i κ-opioidnih receptora, s većim afinitetom za μ-receptore. Opioidna aktivnost rezultat je vezanja matične tvari niskim afinitetom i vezanja O-demetiliranog metabolita M1višim afinitetom na µ-opioidne receptore. U ţivotinjskih se modela M1 pokazao do 6 puta jačim od tramadola u postizanju analgezije, te 200 puta potentnijim u vezanju na µ-opioidne receptore. Tramadolom inducirana analgezija samo se djelomice antagonizirala opijatnim antagonistom naloksonom u nekoliko testova provedenih u ţivotinja. Relativni doprinos i tramadola i M1 analgeziji u čovjeka ovisi o koncentraciji svakog od tih spojeva u plazmi.

Pokazalo se da tramadol inhibira ponovnu pohranu norepinefrina i serotonina in vitro, kao što to čine i neki drugi opioidni analgetici. Ti mehanizmi mogu neovisno doprinositi ukupnom analgetskom profilu tramadola.

Tramadol ima antitusični učinak. Za razliku od morfina, tramadol unutar širokog raspona analgetskih doza ne izaziva respiratornu depresiju. Slabiji je učinak i na gastrointestinalni motilitet. Učinci na kardiovaskularni sustav su slabi. Zabiljeţeno je da potentnost tramadola iznosi 1/10 (jednu desetinu) do 1/6 (jednu šestinu) potentnosti morfina.

Farmakodinamički učinci

Neklinička ispitivanja pokazala su sinergističku interakciju izmeĎu djelatnih tvari u modelima akutne i kronične upale te upućuju na to da se djelotvorna analgezija moţe postići niţim dozama svake od djelatnih tvari.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja provedena na nekoliko modela umjerene do jake nociceptivne boli (uključujući zubobolju, somatsku bol i visceralnu bol) pokazala su učinkovito analgetsko djelovanje Skudexe.

U dvostrukoslijepom, randomiziranom ispitivanju s paralelnim skupinama i višekratnim dozama u 606 bolesnica s umjerenom do jakom boli nakon abdominalne histerektomije, srednje dobi 47,6 godina (raspon od 25 do 73 godina), analgetska djelotvornost kombinacije u usporedbi s pojedinačnim komponentama ocjenjivala se razlikom u srednjim vrijednostima jačine boli u intervalu od 8 sati nakon prve doze ispitivanog lijeka (SPID8), s tim da je intenzitet boli mjeren vizualnom analognom skalom od 100 mm (VAS). Viša vrijednost SPID-a ukazuje na bolje ublaţavanje boli. Liječenje Skudexom rezultiralo je analgetskim učinkom značajno većim od onog postignutog pojedinačnim komponentama u jednakoj dozi (deksketoprofen 25 mg) ili višoj dozi (tramadol 100 mg), te su dobiveni sljedeći rezultati: Skudexa (241,8), deksketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3). Tijekom prvih 8 sati nakon primjene Skudexe, bolesnici su prijavili značajno niţi Intenzitet Boli (engl. Pain Intensity, PI) (srednji PI-VAS= 33,6) sa statistički značajnom (p< 0,0001) razlikom u odnosu na deksketoprofen 25 mg (srednji PI-VAS= 42,6) i tramadol 100 mg (srednji PI-VAS= 42,9). Superiorna analgezija takoĎer je pokazana tijekom 56 sati nakon ponovljenih doza primijenjenih u skladu sa shemom doziranja u ITT populaciji u kojoj su isključeni bolesnici koji nisu primili aktivni lijek kao prvu pojedinačnu dozu, sa statistički značajnom (p< 0,0001) razlikom izmeĎu Skudexe, deksketoprofena 25 mg (-8,4) odnosno tramadola 100 mg (-5,5).

Bolesnici liječeni Skudexom su za kontrolu boli trebali manje lijeka za brzo ublaţavanje simptoma (engl. rescue medication) (11,8% bolesnika u usporedbi s 21,3% (p= 0,0104) i 21,4% (p= 0,0097) uz deksketoprofen 25 mg odnosno tramadol 100 mg). Kada se uzme u obzir utjecaj lijeka za brzo ublaţavanje simptoma, superioran analgetski učinak Skudexe u ponovljenoj primjeni tijekom 56 sati

postaje još očitiji, postiţući razliku u PI-VAS u korist Skudexe u odnosu na deksketoprofen (-11,0) i tramadol (-9,1) sa statističkom značajnošću od p= <0,0001.

U dvostrukoslijepom, randomiziranom ispitivanju s paralelnim skupinama i višekratnim dozama u 641 bolesnika s umjerenom do jakom boli nakon totalne artroplastike kuka, srednje dobi 61,9 godina (raspon od 29 do 80), analgetska djelotvornost kombinacije u usporedbi s pojedinačnim komponentama ocjenjivala se tijekom 8 sati nakon prve doze ispitivanog lijeka (SPID8). Liječenje Skudexom rezultiralo je analgetskim učinkom značajno većim od onog postignutog pojedinačnim komponentama u jednakoj dozi (deksketoprofen 25 mg) ili većoj dozi (tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), deksketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). Tijekom prvih 8 sati nakon primjene Skudexe, bolesnici su prijavili značajno niţi Intenzitet Boli (engl. Pain Intensity, PI) (srednji PI-VAS= 26,3) sa statistički značajnom (p< 0,0001) razlikom u odnosu na deksketoprofen 25 mg (srednji PI-VAS= 33,6) i tramadol 100 mg (srednji PI-VAS= 33,7).

Superiorna analgezija takoĎer je pokazana tijekom 56 sati nakon ponovljenih doza primijenjenih u skladu sa shemom doziranja u ITT populaciji u kojoj su isključeni bolesnici koji nisu primili aktivni lijek kao prvu pojedinačnu dozu, sa statistički značajnom (p< 0,0001) razlikom izmeĎu Skudexe, deksketoprofena 25 mg (-8,1) odnosno tramadola 100 mg (-6,3).

Lijek za brzo ublaţavanje simptoma, za kontrolu boli je bio potreban u 15,5% bolesnika liječenih Skudexom, u usporedbi s 28,0% (p= 0,0017) i 25,2% (p= 0,0125) uz deksketoprofen 25 mg odnosno tramadol 100 mg. Kada se uzme u obzir utjecaj lijeka za brzo ublaţavanje simptoma, superioran analgetski učinak Skudexe u ponovljenoj primjeni tijekom 56 sati postaje još očitiji, postiţući statistički značajnu razliku (p= <0,0001) u PI-VAS u korist Skudexe u odnosu na deksketoprofen (-10,4) i tramadol (-8,3).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Skudexe u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju umjerene do jake akutne boli (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Istodobna primjena deksketoprofena i tramadola nije u zdravih ispitanika utjecala na farmakokinetičke parametre ni jednog ni drugog sastojka.

Jedno ispitivanje bioekvivalencije provedeno je na zdravim dobrovoljcima radi usporedbe Skudexa 75 mg/25 mg granula za oralnu otopinu u vrećici u odnosu na filmom obloţene tablete. Za deksketoprofen, dvije formulacije bile su bioekvivalentne što se tiče bioraspoloţivosti (AUC); vršne koncentracije (Cmax) bile su pribliţno 15% više nakon primjene granula za oralnu otopinu u odnosu na filmom obloţene tablete.

Za tramadol, dvije formulacije su bile bioekvivalentne s obzirom na brzinu i opseg apsorpcije.

Deksketoprofen

Apsorpcija

Deksketoprofen se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Primijenjen kao Skudexa 75 mg/25 mg granule za oralnu otopinu u vrećici, mjerljive koncentracije u plazmi postiţu se već nakon 5 minuta (848,5 ng/ml, SD=459,51 ng/mL) i Cmax (3192,0 ng/mL) je postignut nakon 17 minuta (raspon 15 do 50 minuta).

Pri uzimanju istodobno s hranom AUC se ne mijenja, no Cmax deksketoprofena se smanjuje, a njegova apsorpcija odgaĎa (produţen tmax).

Distribucija

Vrijednosti poluvijeka distribucije i poluvijeka eliminacije deksketoprofena su 0,35 odnosno 1,65 sati. Kao i u drugih lijekova koji se većim dijelom veţu na proteine plazme (99%), i njegov je srednji volumen distribucije manji od 0,25 l/kg.

U farmakokinetičkim ispitivanjima višekratnih doza zapaţeno je da se vrijednost AUC nakon zadnje primjene nije razlikovala od one dobivene nakon jednokratne doze, što pokazuje da ne dolazi do akumulacije lijeka.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon primjene deksketoprofena, u urinu se naĎe samo S-(+) enantiomer, što pokazuje da u čovjeka nema pretvorbe u R-(-) enantiomer.

Glavni put eliminacije deksketoprofena je konjugacija s glukuronidima i potom izlučivanje putem bubrega.

Tramadol

Apsorpcija

Nakon oralne primjene apsorbira se više od 90% tramadola. Srednja apsolutna bioraspoloţivost je pribliţno 70%, bez obzira na istodobni unos hrane.

Razlika izmeĎu apsorbiranog i nemetaboliziranog dostupnog tramadola vjerojatno je posljedica slabog učinka prvog prolaska. Učinak prvog prolaska nakon oralne primjene iznosi najviše 30%.

Tramadol ima visoki afinitet prema tkivu (Vd,β=203±40l). Vezanje na proteine iznosi 20%.

Tramadol se primjenjuje kao racemat i oba [+] i [-] enantiomera se detektiraju u cirkulaciji. Nakon primjene Skudexa 75 mg/25 mg granula za oralnu otopinu u vrećici, maksimalne koncentracije u plazmi [+] i [-] enantiomera su 158,9 odnosno 142,0 ng/mL i postignute su unutar 38 minuta (raspon 15 minuta do 2 sata).

Distribucija

Tramadol prolazi kroz krvno-moţdanu barijeru i posteljicu. U majčinu mlijeku naĎene su vrlo male količine tvari i njenog O-dezmetil derivata (0,1% odnosno 0,02 % primijenjene doze).

Biotransformacija

U ljudi se tramadol uglavnom metabolizira N- i O-demetilacijom, te konjugacijom produkata O-demetilacije s glukuronskom kiselinom. Samo je O-dezmetiltramadol farmakološki djelatan. IzmeĎu drugih metabolita postoje znatne interindividualne kvantitativne razlike. Do sada je u urinu naĎeno jedanaest metabolita. Ispitivanja u ţivotinja su pokazala da je O-dezmetiltramadol 2-4 puta potentniji od matičnog spoja. Njegov poluvijek t½β (6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9 h (raspon 5,4–9,6 h) i pribliţno je jednak onom tramadola.

Inhibicija jedne ili obaju vrsta izoenzima citokroma P450, CYP3A4 i CYP2D6 uključenih u metabolizam tramadola moţe utjecati na plazmatske koncentracije tramadola ili njegova aktivnog metabolita.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije t½β je pribliţno 6 h, bez obzira na način primjene. U bolesnika starijih od 75 godina on moţe biti produţen pribliţno za faktor 1,4.

Tramadol i njegovi metaboliti gotovo se u potpunosti izlučuju putem bubrega. Kumulativno izlučivanje u urin iznosi 90% ukupne radioaktivnosti primijenjene doze. U slučajevima oštećene jetrene ili bubreţne funkcije, poluvijek se moţe malo produţiti. U bolesnika s cirozom jetre utvrĎene su vrijednosti poluvijeka eliminacije od 13,3 ± 4,9 h (tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (O-dezmetiltramadol), a u ekstremnom slučaju, 22,3 h odnosno 36 h. U bolesnika s bubreţnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 5 ml/min) vrijednosti su iznosile 11 ± 3,2 h odnosno 16,9 ± 3 h, a u ekstremnom slučaju 19,5 h odnosno 43,2 h.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetički profil tramadola u rasponu terapijskih doza je linearan.

Odnos izmeĎu serumskih koncentracija i analgetskog učinka je ovisan o dozi, no u izoliranim slučajevima znatno varira. Serumske koncentracije od 100 do 300 ng/ml obično su djelotvorne.

60492649815830

Kombinacija tramadolklorid-deksketoprofen

Neklinički podaci o ovoj kombinaciji ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza.

Kombinacija deksketoprofena i tramadola nije značajno utjecala na kardiovaskularni sustav pri ocjenjivanju testovima in vitro i in vivo. Slabiji učinak na gastrointestinalni prolaz zamijećen je kod kombinacije u odnosu na tramadol sam.

Ispitivanje kronične toksičnosti u štakora u trajanju od 13 tjedana pokazalo je razinu izloţenosti pri kojoj nisu opaţeni štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) od 6 mg/kg/dan za deksketoprofen i 36 mg/kg/dan za tramadol (najviše ispitivane doze) pri pojedinačnoj primjeni ili u kombinaciji (što odgovara izloţenosti, prema AUC-u, pri kojoj nisu opaţeni štetni učinci nakon pojedinačnih doza 25,10 odnosno 1,38 puta izloţenosti deksketoprofenu odnosno tramadolu u ljudi nakon pojedinačne kliničke doze od 25 mg deksketoprofena i 75 mg tramadola).

Nisu zamijećene nove toksičnosti, različite od onih ranije opisanih za deksketoprofen ili tramadol.

Deksketoprofen

Neklinički podaci za deksketoprofen ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti i imunofarmakologije. Ispitivanja kronične toksičnosti u miševa i majmuna pokazala su razinu izloţenosti pri kojoj nisu opaţeni štetni učinci (NOAEL) od 3 mg/kg/dan. Glavni štetni učinci zamijećeni pri visokim dozama bili su gastrointestinalne erozije i ulceracije, čiji je razvoj bio ovisan o dozi.

Tramadol

Pri ponovljenoj oralnoj i parenteralnoj primjeni tramadola tijekom 6 do 26 tjedana u štakora i pasa, te oralnoj primjeni tijekom 12 mjeseci u pasa, hematološkim, kliničko-kemijskim ni histološkim pretragama nisu naĎeni pokazatelji promjena povezanih s djelatnom tvari. Manifestacije povezane sa središnjim ţivčanim sustavom javile su se samo nakon visokih doza, znatno većih od terapijskog raspona: nemir, salivacija, konvulzije i slabiji prirast teţine. Štakori i psi tolerirali su oralne doze od 20 mg/kg odnosno 10 mg/kg tjelesne teţine, a psi i rektalne doze od 20 mg/kg tjelesne teţine, bez ikakve reakcije.

U štakora su doze tramadola od 50 mg/kg/dan naviše imale toksične učinke u ţenki te su povećale neonatalnu smrtnost. U potomstva se javila retardacija u obliku poremećaja okoštavanja i odgoĎenog otvaranja vagine i očiju. Nije bilo učinaka na plodnost muţjaka. Pri višim dozama (od 50 mg/kg/dan naviše) u ţenki je zamijećena niţa stopa graviditeta. U kunića su se toksični učinci očitovali u ţenki pri dozama od 125 mg/kg naviše te su zamijećene anomalije kostura mladunčadi.

U nekim sustavima testiranja in vitro bilo je znakova mutagenih učinaka. U ispitivanjima in vivo tih učinaka nije bilo.

Prema dosadašnjim saznanjima, tramadol se moţe klasificirati kao nemutagen.

Ispitivanja tumorogenog potencijala tramadolklorida provedena su u štakora i miševa. Ispitivanje u štakora nije pokazalo bilo kakav porast incidencije tumora povezan s bilo kojom tvari. U ispitivanju u miševa zamijećen je porast incidencije adenoma jetrenih stanica u muţjaka (ovisan o dozi, neznačajan porast od 15 mg/kg naviše), te porast plućnih tumora u ţenki pri svim ispitivanim dozama (značajan, ali neovisan o dozi).

saharoza aroma limuna

kalijev acesulfam (E-950)

20

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Granule za oralnu otopinu su dostupne u vrećicama sa zataljenim rubovima. Papir/aluminij/polietilenske višeslojne folije (kopolimer s vinilacetatom) u kartonskoj kutiji.

Pakiranje sadrţi 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 i 500 vrećica.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Skudexa sadrži djelatne tvari tramadolklorid i deksketoprofen.

Tramadolklorid je lijek protiv bolova iz skupine lijekova koji se zovu opioidi, a djeluju na središnji živčani sustav. Ublažava bol djelujući na odreĎene živčane stanice u mozgu i leĎnoj moždini. Deksketoprofen je lijek protiv bolova koji pripada skupini lijekova zvanoj nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i).

Skudexa se koristi za simptomatsko kratkotrajno liječenje umjerene do jake akutne boli u odraslih.

)

• poremećaji govora

• ekstremno proširenje zjenica

• snižena razina šećera u krvi

• štucavica.

Odmah obavijestite svog liječnika ako na početku liječenja primijetite nuspojavu povezanu sa želucem/crijevima (npr. bol u želucu, žgaravica ili krvarenje), ako ste ranije imali takvu nuspojavu zbog dugotrajnog uzimanja protuupalnih lijekova, a osobito ako ste starija osoba.

Najčešće nuspojave tijekom liječenja Skudexom su mučnina i omaglica, koje se javljaju u više od 1 na 10 bolesnika.

Tijekom liječenja NSAIL-ima prijavljeni su zadržavanje tekućine i oticanje (osobito gležnjeva i nogu), povišeni krvni tlak i zatajenje srca.

Lijekovi poput Skudexe mogu biti povezani s malo povećanim rizikom od srčanog udara ili moždanog udara.

U bolesnika s poremećajima imunološkog sustava koji zahvaćaju vezivno tkivo (sistemski eritemski lupus ili mješovita bolest vezivnog tkiva), protuupalni lijekovi mogu rijetko izazvati vrućicu, glavobolju i ukočenost vrata.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno, putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

).

Ako prestanete uzimati Skudexu

Općenito, neće biti posljedica kada se liječenje Skudexom prekine.

MeĎutim, u rijetkim slučajevima, osobe koje su neko vrijeme uzimale Skudexa granule za oralnu otopinu u vrećici mogle bi se loše osjećati ako ih naglo prestanu uzimati. Mogu osjećati uznemirenost, tjeskobu, nervozu ili drhtanje, mogu biti smetene, hiperaktivne, imati teškoće sa spavanjem i imati želučane ili crijevne poremećaje. Rijetko, osobe mogu imati napade panike, halucinacije, deluzije, paranoju ili osjećaj gubitka identiteta. Mogu imati neobične osjetilne doživljaje kao što su svrbež, trnci i utrnulost, te zvonjava u ušima (tinitus). Vrlo rijetko su primijećeni sljedeći neuobičajeni simptomi, npr. smetenost, deluzije, osjećaj odvojenosti od samoga sebe (depersonalizacija), te promjene percepcije stvarnosti (derealizacija) i osjećaj proganjanja (paranoja). Ako primijetite bilo koju od ovih pojava nakon prestanka uzimanja Skudexe, molimo obratite se svom liječniku za savjet.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Moguće nuspojave navedene su u nastavku, prema vjerojatnosti kojom se javljaju.

Morate se odmah javiti liječniku ako osjetite simptome alergijske reakcije, poput otečenog lica, jezika i/ili grla, i/ili otežano gutate ili imate koprivnjaču istodobno s poteškoćama pri disanju.

Prestanite uzimati Skudexu čim primijetite pojavu kožnog osipa ili bilo kojeg oštećenja u ustima ili na sluznicama, te bilo kojeg znaka alergije.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

• mučnina

• omaglica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

• povraćanje

• bol u trbuhu

• proljev

• probavne smetnje

• glavobolje

• omamljenost, umor

• zatvor

• suha usta

• pojačano znojenje

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

• povećan broj trombocita

• učinci na srce i cirkulaciju krvi (lupanje srca, ubrzani otkucaji srca, osjećaj nesvjestice ili kolapsa), nizak krvni tlak. Ti se štetni učinci mogu javiti osobito kada su bolesnici u uspravnom položaju ili kad su izloženi fizičkom naporu.

• visoki ili vrlo visoki krvni tlak

• oticanje govornog aparata (edem grkljana)

• snižen kalij u krvi

• psihotični poremećaj

• oticanje blizu oka

• plitko ili sporo disanje

• nelagoda, nenormalan osjećaj

• krv u mokraći

• osjećaj vrtnje

• nesanica ili teškoće usnivanja

• nervoza/tjeskoba

• navale/naleti crvenila

• vjetrovi

• umor

• bol

• osjećaj vrućice i drhtanja, opće loše osjećanje

• abnormalni nalazi krvnih pretraga

• nagon na povraćanje (dizanje želuca)

• osjećaj pritiska u želucu, nadutost

• upala želuca

• kožne reakcije (npr. svrbež, osip)

• amnezija

• oticanje lica

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

• oticanje usana i grla

• peptički ulkus, perforacija ili krvarenje peptičkog ulkusa, što se može očitovati povraćanjem krvi ili crnim stolicama

• problemi s prostatom

• upala jetre (hepatitis), oštećenje jetre

• akutno zatajenje bubrega

• usporeni otkucaji srca

• epileptički napadaji

• alergijske/anafilaktičke reakcije (npr. otežano disanje, piskanje, oticanje kože) i šok (iznenadno zatajenje cirkulacije)

• prolazan gubitak svijesti (sinkopa)

• halucinacije

• zadržavanje tekućine ili otečeni gležnjevi

• gubitak apetita, promjene apetita

• akne

• bol u leĎima

• često mokrenje ili manje nego što je normalno, s poteškoćama ili bolom

• menstrualni poremećaji

• nenormalni osjeti (npr. svrbež, trnci, utrnulost)

• drhtanje, trzanje mišića, nekoordinirani pokreti, mišićna slabost

• smetenost

• poremećaji spavanja i noćne more

• poremećena percepcija

• zamagljeni vid, suženje zjenice

• nedostatak zraka.

Nakon liječenja Skudexom moguće su psihološke nuspojave. Njihova jačina i narav mogu biti različite

• promjene raspoloženja (većinom povišeno raspoloženje, ponekad razdražljivost)

• promjene u aktivnosti (smanjena, ponekad pojačana aktivnost)

• smanjena svjesnost

• smanjena sposobnost donošenja odluka, što može dovesti do pogrešaka u prosuĎivanju.

Prijavljeno je pogoršanje astme.

Ako se liječenje naglo prekine, mogu se javiti znakovi ustezanja (pogledajte „Ako prestanete uzimati Skudexu“).

Epileptički su se napadaji javljali uglavnom pri visokim dozama tramadola ili kada se tramadol uzimao istodobno s drugim lijekovima koji mogu izazvati napadaje.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

• upala gušterače

• problemi s bubrezima

• smanjeni broj bijelih krvnih stanica (neutropenija)

• smanjen broj trombocita u krvi (trombocitopenija)

• otvorene rane na koži, ustima, očima i genitalnom području (Stevens-Johnsonov sindrom i Lyellov sindrom)

• nedostatak zraka zbog sužavanja dišnih putova

• zvonjava u ušima (tinitus)

• osjetljiva koža

• osjetljivost na svjetlost.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• serotoninski sindrom, koji se može manifestirati u obliku promjena mentalnog stanja (npr. agitacija, halucinacije, koma) i drugih nuspojava, kao što su vrućica, povećana srčana frekvencija, nestabilan krvni tlak, nehotično trzanje mišića, ukočenost mišića, gubitak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina (slabost), povraćanje, proljev) (vidjeti dio

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Skudexa sadrži

 Djelatne tvari su tramadolklorid i deksketoprofen. Jedna vrećica sadrži 75 mg tramadoklorida i 25 mg deksketoprofena (u obliku deksketoprofentrometamola).

 Drugi sastojci su sljedeći: saharoza, aroma limuna, kalijev acesulfam (E-950)

Kako Skudexa izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele do gotovo bijele granule za oralnu otopinu, dostupne u vrećicama od papir/aluminij/polietilenske višeslojne folije (kopolimer s vinilacetatom) sa zataljenim rubovima u kartonskoj kutiji.

Skudexa je dostupna u pakiranjima koji sadrže 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 i 500 vrećica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Menarini International Operations Luxembourg SA 1, Avenue de la Gare

1611 Luksemburg Luksemburg

Proizvođač

E-Pharma Trento S.p.A. Frazione Ravina – Via Provina, 2 Trento, 38123

Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o.

Horvatova 80/A 10 020 Zagreb

Tel: + 385 1 4821 361

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija, Belgija, Hrvatska, Cipar, Češka Republika, Estonija, Finska, Grčka, MaĎarska, Irska, Latvija, Lihtenštajn, Litva, Luksemburg, Malta, Nizozemska, Poljska, Portugal, Rumunjska, Slovačka Republika, Slovenija, Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska): Skudexa

Francuska: Skudexum Italija: Lenizak Španjolska: Enanplus

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2025.