Sivextro*

Sivextro prašak za koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je za liječenje akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura od rođenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o ispravnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Odrasli te adolescenti i djeca tjelesne težine od najmanje 35 kg

19035921806 Preporučena doza tedizolidfosfata je 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana.

Tedizolidfosfat tablete ili prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mogu se koristiti za početnu terapiju. Bolesnici koji započnu liječenje parenteralnom formulacijom mogu se prebaciti na peroralnu formulaciju kad je to klinički indicirano.

Adolescenti i djeca tjelesne težine manje od 35 kg

U Tablici 1 prikazano je preporučeno doziranje kod intravenske primjene tedizolidfosfata. U tih se

bolesnika tedizolidfosfat primjenjuje dvaput na dan tijekom 6 dana intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata.

16

Tablica 1: Intravenska doza tedizolidfosfata za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 35 kg

Raspon tjelesne težine (kg)	Doza	Učestalost primjene
Od 1 do < 3	6 mg	Dvaput na dan
Od 3 do < 6	12 mg	Dvaput na dan
Od 6 do < 10	20 mg	Dvaput na dan
Od 10 do < 14	30 mg	Dvaput na dan
Od 14 do < 20	40 mg	Dvaput na dan
Od 20 do < 35	60 mg	Dvaput na dan

3888752404 Propusti li se doza lijeka, bolesnik je mora dobiti čim prije, u bilo koje vrijeme, do najkasnije 8 sati prije sljedeće planirane doze. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 8 sati, tada liječnik mora pričekati do sljedeće planirane doze. Ne smije mu se dati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

180035230044 Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo u bolesnika u dobi ≥ 75 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Tedizolidfosfat dostupan je u obliku tableta od 200 mg za adolescente i djecu tjelesne težine od najmanje 35 kg.

Način primjene

Sivextro se mora primjenjivati intravenskom infuzijom tijekom 60 minuta.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s neutropenijom

Sigurnost i djelotvornost tedizolidfosfata u bolesnika s neutropenijom (broj neutrofila

< 1000 stanica/mm3) nisu ispitane. U životinjskom modelu infekcije, antibakterijska aktivnost tedizolida se smanjila u odsutnosti granulocita. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Potrebno je razmotriti druge terapije prilikom liječenja bolesnika s neutropenijom i akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura (vidjeti dio 5.1).

17

Poremećaj funkcije mitohondrija

Tedizolid inhibira sintezu proteina u mitohondrijima. Nuspojave kao što su laktacidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna) mogu se pojaviti kao posljedica te inhibicije. Ti su događaji primijećeni kod liječenja drugim lijekom iz skupine oksazolidinona u trajanju dužem od preporučenog

za tedizolidfosfat.

Mijelosupresija

Tijekom liječenja tedizolidfosfatom primijećeni su trombocitopenija, smanjena razina hemoglobina i smanjen broj neutrofila. Anemija, leukopenija i pancitopenija prijavljene su u bolesnika liječenih drugim lijekom iz skupine oksazolidinona, a izgleda da je rizik od takvih učinaka povezan s trajanjem liječenja.

Većina slučajeva trombocitopenije javila se pri liječenju koje je trajalo dulje od preporučenog razdoblja. Moguća je povezanost s trombocitopenijom u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Potrebno je pratiti bolesnike kod kojih se razvila mijelosupresija i ponovno ocijeniti omjer koristi i rizika. U slučaju nastavka liječenja potrebno je uvesti pomno praćenje krvne slike i odgovarajuće strategije liječenja.

Periferna neuropatija i poremećaji vidnog živca

469506329505u 3420694351069t 2424048832653z Periferna neuropatija, kao i optička neuropatija koja ponekad može znapredovati do gubitka vida, prijavljene su u bolesnika liječenih drugim lijekom iz skupine oksazolidinona kad je liječenje trajalo dulje od preporučenog razdoblja liječenja za edizolidfosfat. Neuropatija (optička i periferna) nije zabilježena u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom tijekom preporučenog trajanja liječenja od 6 dana. Sve bolesnike treba uputiti na prijavu simptoma pogoršanja vida, primjerice promjene oštrine vida, promjene u opažanju boja, amagljen vid ili ispad vidnog polja. U takvim se slučajevima preporučuje hitan pregled, uz upućivanje oftalmologu prema potrebi.

Laktacidoza

Laktacidoza je prijavljena prilikom primjene drugog lijeka iz skupine oksazolidinona. Laktacidoza nije zabilježena u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom tijekom preporučenog trajanja liječenja od 6 dana.

Reakcije preosjetljivosti

3495528162084p Tedizolidfosfat se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika za koje je poznato da su preosjetljivi na druge oksazolidinone jer može doći do križne reosjetljivosti.

Proljev povezan s Clostridioides difficile

5831750132207 Pri uporabi tedizolidfosfata prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) (vidjeti dio 4.8). CDAD može u rasponu po težini poprimiti oblik od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. Liječenje antibakterijskim lijekovima mijenja normalnu floru debelog crijeva, što može dovesti do prekomjernog rasta bakterije C. difficile.

488072065 Na CDAD se mora posumnjati u svakog bolesnika u kojeg se javi teški proljev nakon primjene antibiotika. Nužno je uzeti podrobnu anamnezu budući da ima izvješća o pojavi CDAD-a čak dva i više mjeseca nakon primjene antibakterijskih lijekova.

1380149452109 Ako se sumnja na CDAD ili se CDAD potvrdi, potrebno je odmah prekinuti primjenu tedizolidfosfata i, ako je moguće, drugih antibakterijskih lijekova koji nisu usmjereni protiv C. difficile te odmah poduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Potrebno je razmotriti prikladne potporne mjere, antibiotsko liječenje C. difficile te kiruršku procjenu. U toj je situaciji kontraindicirana primjena lijekova koji

inhibiraju crijevnu peristaltiku.

18

Inhibicija monoaminoksidaze

Tedizolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Zabilježene su spontane prijave serotoninskog sindroma povezanog s istodobnom primjenom oksazolidinona, uključujući tedizolidfosfat, uz serotonergičke lijekove (kao što su antidepresivi i

opioidi) (vidjeti dio 4.5).

1943889452168 Potreban je oprez kad se tedizolid primjenjuje u kombinaciji s tim lijekovima. Bolesnike treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma serotoninskog sindroma, kao što su poremećaj kognitivne funkcije, hiperpireksija, hiperrefleksija i nekoordiniranost. U slučaju pojave znakova ili simptoma liječnici trebaju razmotriti prekid primjene jednog ili obaju lijekova.

Neosjetljivi mikroorganizmi

4748308407 Propisivanje tedizolidfosfata kada nema dokaza ili snažne sumnje na bakterijsku infekciju povećava rizik od razvoja bakterija rezistentnih na lijek.

Tedizolid u pravilu nije aktivan protiv gram-negativnih bakterija.

Ograničenja kliničkih podataka

1556512191976s 1287832322329 U ispitivanju akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura, vrste liječenih infekcija bile su ograničene amo na celulitis/erizipel ili veće kožne apscese i infekcije rana. Nisu ispitane druge vrste kožnih infekcija.

6053327189944a Iskustvo s tedizolidfosfatom u liječenju bolesnika s istodobnim akutnim bakterijskim infekcijama kože i kožnih struktura i sekundarnom bakterijemijom je ograničeno, a nema iskustva u liječenju kutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura s teškom sepsom ili septičkim šokom.

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu uključivala bolesnike s neutropenijom (broj neutrofila < 1000 stanica/mm3) niti teško imunokompromitirane bolesnike.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

U kliničkom ispitivanju u kojem se usporedila farmakokinetika jedne doze (10 mg) rosuvastatina (supstrat proteina rezistencije raka dojke [engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP])

4280535496319i primijenjenog samog ili u kombinaciji s tedizolidfosfatom (oralna doza od 200 mg jedanput na dan), AUC rosuvastatina povećao se za približno 70 %, a Cmax za približno 55 % pri istodobnoj primjeni tedizolidfosfata. Stoga, peroralna primjena tedizolidfosfata može rezultirati inhibicijom BCRP-a na razini crijeva. Ako je moguće, potrebno je razmotriti prekid stodobne primjene lijeka koji je supstrat BCRP-a (kao što je imatinib, lapatinib, metotreksat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin i topotekan) tijekom 6 dana liječenja peroralnom primjenom tedizolidfosfata.

Farmakodinamičke interakcije

Inhibicija monoaminoksidaze

Tedizolid je reverzibilan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro; međutim, ne očekuju se interakcije kada se uspoređuje IC50 za inhibiciju MAO-A s očekivanim izloženostima u plazmi ljudi.

19

2269744191572p Ispitivanja interakcija lijekova radi utvrđivanja učinaka 200 mg peroralnog tedizolidfosfata u stanju dinamičke ravnoteže na resorske učinke pseudoefedrina i tiramina provedena su u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene značajne promjene u krvnom tlaku ili srčanoj frekvenciji sa pseudoefedrinom u zdravih dobrovoljaca niti je bilo opaženo klinički značajno povećanje osjetljivosti

na tiramin.

209905629975k Moguće serotonergič e interakcije

Potencijal serotonergičkih interakcija nije ispitan u bolesnika niti u zdravih dobrovoljaca (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).

Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet: prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma u bolesnika koji su uzimali tedizolid i serotonergičke lijekove (antidepresive, opioide), koji se povukao

nakon prekida primjene jednog ili obaju lijekova.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tedizolidfosfata u trudnica. Ispitivanja na miševima i štakorima pokazala su učinke na razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu tedizolidfosfata tijekom trudnoće.

Dojenje

2222404429 Nije poznato izlučuju li se tedizolidfosfat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Tedizolid se izlučuje u mlijeko štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije tedizolidfosfatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

3507469191257n Nisu ispitani učinci tedizolidfosfata na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama s tedizolidfosfatom ne ukazuju na štetan učinak a plodnost (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

1718120374 Sivextro može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može prouzročiti omaglicu, umor ili, manje često, somnolenciju (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljivane nuspojave koje su se pojavile u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze 3 (tedizolidfosfat 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana) bile su mučnina (6,9 %), glavobolja (3,5 %), proljev (3,2 %) i povraćanje (2,3 %), a bile su općenito blage do umjerene težine.

Sigurnosni profil bio je sličan kada se usporede bolesnici koji su primali samo intravenski tedizolidfosfat s bolesnicima koji su primali lijek samo peroralno, osim za višu prijavljenu stopu poremećaja probavnog sustava povezanih s peroralnom primjenom.

3446653351615u Sigurnost je dodatno procijenjena u randomiziranom, dvostuko slijepom, multicentričnom ispitivanju provedenom u Kini, Filipinima, Tajvanu i Sjedinjenim Državama, a u kojem su zbog akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura kupno 292 odrasla bolesnika liječena tedizolidfosfatom

u dozi od 200 mg primijenjenoj intravenski i/ili peroralno jedanput na dan tijekom 6 dana, a

20

297 bolesnika linezolidom u dozi od 600 mg primijenjenoj intravenski i/ili peroralno svakih 12 sati tijekom 10 dana. Sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je sličan onome iz kliničkih ispitivanja

faze 3, međutim, reakcije na mjestu infuzije (flebitis) bile su prijavljene s većom učestalošću (2,7 %) u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika liječenih linezolidom (0 %), posebice među bolesnicima azijskog podrijetla. Ovi rezultati ukazuju na veću učestalost reakcija povezanih s infuzijom (flebitis) nego što je primijećeno u ranijim kliničkim ispitivanjima s

tedizolidfosfatom.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave zabilježene u dvama usporednim pivotalnim ispitivanjima faze 3 i jednom ispitivanju nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u odraslih liječenih lijekom

Sivextro (Tablica 2). Jedine nuspojave lijeka prijavljene u jednom usporednom ispitivanju faze 3 u bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina bile su povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a i odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije. Nuspojave su klasificirane prema preporučenom pojmu i klasifikaciji organskih sustava te prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

21

Tablica 2: Nuspojave prema organskom sustavu i učestalosti prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet

838885-7188156Klasifikacija organskihsustavaUčestalost NuspojaveInfekcije i infestacijeManje često: vulvovaginalna mikoza, gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, apsces, kolitisuzrokovan Clostridioides difficile, dermatofitoza, kandidijaza usne šupljine, infekcija dišnih putevaPoremećaji krvi i limfnogManje često: limfadenopatija sustavaNepoznato*: trombocitopenija*Poremećaji imunološkogManje često: preosjetljivost na lijek sustavaPoremećaji metabolizma iManje često:dehidracija, neadekvatna kontrola šećerne bolesti, prehrane hiperkalijemijaPsihijatrijski poremećajiManje često: nesanica, poremećaj spavanja, anksioznost, noćne morePoremećaji živčanog sustavaČesto: glavobolja, omaglicaManje često: somnolencija, disgeuzija, tremor, parestezija,hipoestezijaPoremećaji okaManje često: zamagljen vid, zamućenja u vidnom poljuSrčani poremećajiManje često: bradikardijaKrvožilni poremećajiManje često: navale crvenila, navale vrućine (valunzi)Poremećaji dišnog sustava,Manje često: kašalj, suhoća nosa, kongestija pluća prsišta i sredoprsjaPoremećaji probavnog sustavaČesto: mučnina, proljev, povraćanjeManje često: bol u abdomenu, konstipacija, nelagoda u abdomenu,suha usta, dispepsija, bol u gornjem dijelu abdomena,flatulencija, gastroezofagealna refluksna bolest, hematohezija, dizanje želucaPoremećaji kože i potkožnogČesto: generalizirani svrbežtkivaManje često: hiperhidroza, svrbež, osip, urtikarija, alopecija,eritematozni osip, generalizirani osip, akne, alergijski svrbež, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritični osipPoremećaji mišićno-koštanogManje često: artralgija, spazam mišića, bol u leđima, nelagoda u sustava i vezivnog tkiva ekstremitetu, bol u vratuPoremećaji bubrega iManje često: neuobičajen miris urina mokraćnog sustavaPoremećaji reproduktivnogManje često: vulvovaginalni svrbež sustava i dojkiOpći poremećaji i reakcije naČesto: umor, reakcije na mjestu infuzije (flebitis) mjestu primjeneManje često: zimica, bol na mjestu infuzije, razdražljivost,pireksija, reakcija povezana s infuzijom, periferniedemPretrageManje često: smanjena snaga stiska, povišene vrijednosti transaminaza, smanjen broj bijelih krvnih stanica* Na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su te reakcije dobrovoljno prijavljene u populaciji nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost te se stoga kategoriziraju kao nuspojave nepoznate učestalosti.

Pedijatrijska populacija

482307929538< U ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih bolesnika od rođenja do 18 godina sigurnosni profil tedizolidfosfata u načelu je bio sličan onome opaženome u odraslih.

22

3190620191572kb Najčešće nuspojave koje su se javile u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali tedizolidfosfat u kliničkim ispitivanjima od akutne bakterijske infekcije kože i kožnih struktura ile su mučnina (1,1 %), povraćanje (1,1 %) i flebitis (1,1 %).

Sigurnost tedizolidfosfata u adolescenata ocjenjivala se u jednom kliničkom ispitivanju faze 3 koje je obuhvatilo 91 pedijatrijskog bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina) s akutnom bakterijskom

infekcijom kože i kožnih struktura liječenog intravenskim i/ili peroralnim oblikom lijeka Sivextro u dozi od 200 mg tijekom 6 dana te 29 bolesnika liječenih usporednim lijekovima tijekom 10 dana.

52772311914411 Sigurnost tedizolidfosfata (primijenjenog intravenski i/ili peroralno) ocjenjivala se i u 2 klinička ispitivanja koja su uključivala višekratnu primjenu lijeka u 83 djece mlađe od 2 godina. Među njima

je bilo 44 djece u dobi od 6 do < 12 godina koja su lijek primala tijekom medijana od 9 dana (raspon: 1 - 12 dana), 16 djece u dobi od 2 do < 6 godina koja su lijek primala tijekom medijana od 9 dana

4314477132107 (raspon: 2 - 14 dana), 15 djece u dobi od 28 dana do < 2 godine koja su lijek primala tijekom medijana od 10 dana (raspon: 6 - 11 dana) i 8 novorođenčadi mlađe od 28 dana (4 terminska i 4 prijevremeno rođena novorođenčeta) koja su lijek primala tijekom medijana od 3 dana (raspon: 3 dana).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

453969230032n Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji a njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719722798907338162818prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti terapiju lijekom Sivextro i pružiti opće potporno liječenje. Hemodijaliza ne rezultira značajnim uklanjanjem tedizolida iz sistemske cirkulacije. Najviša primijenjena jednostruka doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Sve nuspojave pri toj razini doze bile su blage ili umjerene težine.

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX11

Mehanizam djelovanja

Tedizolidfosfat je oksazolidinonski fosfatni predlijek. Antibakterijska aktivnost tedizolida posredovana je vezivanjem za podjedinicu 50S bakterijskog ribosoma što rezultira inhibicijom sinteze proteina.

Tedizolid je primarno aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija.

Tedizolid ima bakteriostatsko djelovanje na enterokoke, stafilokoke i streptokoke in vitro.

Rezistencija

Najčešće opažene mutacije u stafilokoka i enterokoka koje rezultiraju rezistencijom na oksazolidinon su u jednoj ili više kopija gena za 23S rRNA (G2576U i T2500A). Organizmi rezistentni na

3015360191659r oksazolidinone putem mutacija u kromosomskim genima koji kodiraju 23S rRNA ili ribosomske proteine (L3 i L4) općenito su križno ezistentni na tedizolid.

Drugi mehanizam rezistencije je kodiran genom za rezistenciju na kloramfenikol-florfenikol (cfr) koji se nalazi na plazmidu, a povezan je s transpozonom, što dovodi do rezistencije na oksazolidinone,

23

fenikole, linkozamide, pleuromutiline, streptogramin A i 16-člane makrolide u stafilokoka i enterokoka. Zbog hidroksimetilne skupine u položaju C5, tedizolid zadržava aktivnost protiv sojeva

bakterije Staphylococcus aureus koji eksprimiraju gen cfr u odsutnosti kromosomskih mutacija.

Mehanizam djelovanja se razlikuje od mehanizma djelovanja antibakterijskih lijekova iz skupina različitih od oksazolidinona; stoga je malo vjerojatna križna rezistencija između tedizolida i drugih skupina antibakterijskih lijekova.

Antibakterjiska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima i antimikoticima

In vitro ispitivanja kombinacije lijekova tedizolida i amfotericina B, aztreonama, ceftazidima, ceftriaksona, ciprofloksacina, klindamicina, kolistina, daptomicina, gentamicina, imipenema, ketokonazola, minociklina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprima/sulfametoksazola i vankomicina ukazuju da nije dokazana sinergija niti antagonizam.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za tedizolid, a navedeni su ovdje:

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

5586983191669S Omjer AUC/MIK pokazao se farmakodinamičkim parametrom koji je najbolje povezan s djelotvornošću u mišjim modelima infekcija bedra i pluća prouzročenih bakterijom . aureus.

246672029516bS 1338566349557so U mišjem modelu infekcije edra prouzročene bakterijom . aureus, antibakterijska aktivnost tedizolida bila je smanjena u odsutnosti granulocita. Omjer AUC/MIK za postizanje bakteriostaze u miševa neutropenijom bio je najmanje 16 puta veći d onog u imunokompetentnih životinja (vidjeti dio 4.4).

Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena

U kliničkim ispitivanjima se dokazala djelotvornost protiv patogena navedenih pod svakom indikacijom koji su bili osjetljivi na tedizolid in vitro.

Akutne bakterijske infekcije kože i kožnih struktura

• Staphylococcus aureus

907033355• • Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

95610637536 37221347920 •Streptococcus anginosus skupina (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)

Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena

529704330258i Nije utvrđena klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena iako ispitivanja n vitro upućuju da bi bili osjetljivi na tedizolid u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:

• Staphylococcus lugdunensis

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Sivextro u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

24

2150872161614s 3186049321634s Peroralni i intravenski tedizolidfosfat je predlijek koji fosfataze brzo pretvaraju u tedizolid, mikrobiološki aktivni poj. U ovom dijelu se razmatra samo farmakokinetički profil tedizolida. Farmakokinetička ispitivanja provedena u u zdravih dobrovoljaca, a populacijske farmakokinetičke

analize provedene su u bolesnika iz ispitivanja faze 3.

Apsorpcija

U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti (SD) Cmax od 2,2 (0,6) i 3,0 (0,7) μg/ml i vrijednosti AUC od 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) μg·h/ml tedizolida bile su slične kod peroralne, odnosno intravenske primjene tedizolidfosfata. Apsolutna bioraspoloživost tedizolida je iznad 90 %. Vršne koncentracije tedizolida u plazmi dostižu se približno 3 sata nakon doze tedizolidfosfata primijenjene peroralno natašte.

Vršne koncentracije (Cmax) tedizolida smanjuju se za približno 26 % i odgađaju se za 6 sati kada se tedizolidfosfat primijeni nakon obroka koji sadrži visok postotak masnoća u odnosu na stanje natašte, dok je ukupna izloženost (AUC0-∞) nepromijenjena između stanja sitosti i natašte.

Distribucija

330187330191l Prosječno vezivanje tedizolida za proteine judske plazme je približno 70 – 90 %.

Srednji volumen distribucije tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih osoba (n = 8)

nakon jedne intravenske doze tedizolidfosfata od 200 mg varirao je od 67 do 80 l.

Biotransformacija

1750060672831e Tedizolidfosfat se pretvara endogenim fosfatazama plazme i tkiva u mikrobiološki aktivni spoj, tedizolid. Osim tedizolida, koji čini približno 95 % AUC-a ukupnog radioaktivnog ugljika u plazmi, nema drugih značajnih cirkulirajućih metabolita. Kada je inkubiran sa sakupljenim mikrosomima ljudske jetre, tedizolid je bio stabilan, što ukazuje na to da tedizolid nije supstrat za jetrene enzime CYP450. Više nzima sulfotransferaza (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) uključeno je u biotransformaciju tedizolida i stvaranje neaktivnog i necirkulirajućeg sulfatnog konjugata koji se

nalazi u ekskretima.

Eliminacija

Tedizolid se eliminira u ekskretima, primarno u obliku necirkulirajućeg sulfatnog konjugata. Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno obilježenog (14C) tedizolidfosfata natašte, veći dio se eliminirao putem jetre, s 81,5 % radioaktivne doze pronađene u stolici i 18 % u urinu, a veći dio eliminacije (> 85 %) odvio se unutar 96 sati. Manje od 3 % primijenjene doze tedizolidfosfata izlučuje se kao aktivni tedizolid. Poluvijek eliminacije tedizolida je približno 12 sati, a intravenski klirens je

6-7 l/h.

Linearnost/nelinearnost

3592478131802 Tedizolid pokazuje linearnu farmakokinetiku s obzirom na dozu i vrijeme. Cmax i AUC tedizolida rasli su približno proporcionalno dozi unutar raspona jednokratne peroralne doze od 200 mg do 1200 mg i u rasponu jednokratne intravenske doze od 100 mg do 400 mg. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže dostižu se unutar 3 dana i ukazuju na umjerenu akumulaciju djelatne tvari od približno 30 % nakon višestrukih peroralnih ili intravenskih primjena jednom dnevno kao što je i predviđeno na temelju poluvijeka od približno 12 sati.

25

Posebne populacije8707617128636( Tjelesna težina (kg)Režim doziranjaUkupna dnevna dozaPut primjeneAUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže (µg·h/ml)bCmax u stanju dinamičke ravnoteže µg/ml)Od 1 do < 3 (N = 14)6 mg dvaput na dan12 mgi.v. 28,41 (48,25)2,22 (34,36)Od 3 do < 6 (N = 13)12 mg dvaput na dan24 mgi.v.26,40 (34,38)2,40 (20,71)Od 6 do < 10 (N = 13)20 mg dvaput na dan40 mgi.v.22,54 (43,87)2,22 (20,37)Od 10 do < 14 (N = 17)30 mg dvaput na dan60 mgi.v.27,61 (32,14)2,68 (19,57)

Oštećenje funkcije bubrega

3472548189308p Nakon primjene jednokratne intravenske doze tedizolidfosfata od 200 mg u 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega definiranim kao rocijenjena brzina glomerularne filtracije

5519651160936 2658744512396u < (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min, Cmax je bio u načelu neizmijenjen, a AUC0-∞ je bio izmijenjen za manje od 10 % u usporedbi s 8 odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Hemodijaliza ne rezultira značajnim uklanjanjem tedizolida iz sistemske cirkulacije, kao što je procijenjeno u ispitanika završnom stadiju bubrežne bolesti (eGFR 15 ml/min). Za izračun eGFR-a korištena je jednadžba MDRD4.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne peroralne doze tedizolidfosfata od 200 mg, farmakokinetika tedizolida nije se promijenila u bolesnika s umjerenim (n = 8) ili teškim (n = 8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B i C).

207924430143 Starija populacija (≥ 65 godina)

Farmakokinetika tedizolida u starijih zdravih dobrovoljaca (u dobi od 65 ili više godina, s najmanje 5 ispitanika u dobi od najmanje 75 godina; n = 14) bila je usporediva s mlađim kontrolnim ispitanicima

(u dobi od 25 do 45 godina; n = 14) nakon primjene jednokratne peroralne doze tedizolidfosfata od 200 mg.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tedizolida procijenjena je u adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina; n=20) nakon primjene jednokratne peroralne ili intravenske doze tedizolidfosfata od 200 mg, te u adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina; n = 91) koji su primali tedizolidfosfat u dozi od 200 mg intravenski ili

3795648161001s peroralno svaka 24 sata tijekom 6 dana. Procijenjene srednje vrijednosti Cmax i AUC0-24h tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata iznosile u 3,37 µg/ml, odnosno 30,8 µg·h/ml, što je slično onima u odraslih.

U Tablici 3 prikazane su srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara tedizolida nakon višekratne primjene tedizolidfosfata u obliku intravenske infuzije i peroralne tablete u pedijatrijskih bolesnika

4725543175804( mlađih od 12 godina. U usporedbi s odraslim bolesnicima koji primaju 200 mg tedizolidfosfata jedanput na dan, izloženost tedizolidu u stanju dinamičke ravnoteže AUC0-24h i Cmax) veća je u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina koji primaju preporučene doze tedizolidfosfata.

5483788392 Tablica 3: Procijenjene geometrijske srednje vrijednosti (%CV) predviđenih populacijskih farmakokinetičkih parametara tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika od rođenjaa do < 12 godina

26

870761-2330450( Tjelesna težina (kg)Režim doziranjaUkupna dnevna dozaPut primjeneAUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže (µg·h/ml)bCmax u stanju dinamičke ravnoteže µg/ml)Od 14 do < 20 (N = 25)40 mg dvaput na dan80 mgi.v. 28,44 (22,09)2,74 (12,95)Od 20 do < 35 (N = 42)60 mg dvaput na dan120 mg i.v.31,84 (30,43)2,64 (22,06)Najmanje 35 (N = 16)200 mg jedanput na dan200 mg i.v.38,70 (32,00)5,02 (15,73)peroralno (tableta)36,96 (32,00) 3,21 (21,16)AUC (engl. area under the concentration-time curve), površina ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme; Cmax (engl. maximum concentration), maksimalna koncentracija; i.v., intravenski; %CV (engl. coefficient of variation), koeficijent varijacije.

a Uključuje novorođenčad gestacijske dobi od najmanje 26 tjedana. b AUC0-24h = 2  AUC0-12h kod primjene dvaput na dan.

Spol

Utjecaj spola na farmakokinetiku tedizolidfosfata procijenjen je u zdravih muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima i u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Farmakokinetika tedizolida bila je slična u muškaraca i žena.

Ispitivanja interakcija lijekova

Učinci drugih lijekova na Sivextro

Ispitivanja in vitro pokazala su da su interakcije između tedizolida i inhibitora ili induktora izoenzima citokroma P450 (CYP) neočekivane.

In vitro su bili utvrđeni višestruki izooblici sulfotransferaze (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) koji mogu konjugirati tedizolid, što znači da nijedan od tih enzima nije sam ključan za klirens tedizolida.

Učinci lijeka Sivextro na druge lijekove

Enzimi koji metaboliziraju lijek

87076177335 In vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazala su da tedizolidfosfat i tedizolid ne inhibiraju značajno metabolizam posredovan bilo kojim od sljedećih izoenzima CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Tedizolid nije promijenio aktivnost tih izoenzima CYP, ali je zabilježena indukcija CYP3A4 mRNA in vitro u hepatocitima.

Kliničko ispitivanje u kojem se usporedila farmakokinetika jedne doze (2 mg) midazolama (supstrata CYP3A4) primijenjenog samog ili u kombinaciji s tedizolidfosfatom (oralna doza od 200 mg jedanput

na dan tijekom 10 dana) pokazalo je da nema klinički značajne razlike u Cmax ili AUC midazolama. Nije potrebna prilagodba doze istodobno primijenjenih supstrata CYP3A4 tijekom liječenja lijekom

Sivextro.

Membranski prijenosnici

Potencijal tedizolida ili tedizolidfosfata da inhibira prijenos probnih supstrata važnih prijenosnika unosa lijeka (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i efluksnih prijenosnika (P-gp i BCRP) ispitan je in vitro. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s ovim prijenosnicima, osim BCRP-a.

27

U kliničkom ispitivanju u kojem se usporedila farmakokinetika jedne doze (10 mg) rosuvastatina (supstrata BCRP-a) primijenjenog samog ili u kombinaciji s peroralno primijenjenim tedizolidfosfatom od 200 mg, AUC rosuvastatina povećao se za približno 70 %, a Cmax za približno 55 % kada se primijenio istodobno s lijekom Sivextro. Stoga, peroralno primijenjen lijek Sivextro može rezultirati inhibicijom BCRP-a na razini crijeva.

Inhibicija monoaminoksidaze

Tedizolid je reverzibilan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro; međutim, ne očekuju se interakcije kada se uspoređuje IC50 s očekivanim izloženostima u plazmi ljudi. Nije zabilježen dokaz o inhibiciji MAO-A u ispitivanjima faze 1 koja su posebno dizajnirana kako bi se proučio potencijal za

tu interakciju.

1473438523č Adrenergi ki lijekovi

3706234523 4842354160543 Provedena su dva placebom kontrolirana ukrižena ispitivanja kako bi se procijenio potencijal 200 mg peroralnog tedizolidfosfata u stanju dinamičke ravnoteže za povećanje presorskog odgovora na pseudoefedrin i tiramin u zdravih osoba. Nisu zabilježene značajne promjene u krvnom tlaku ili srčanoj frekvenciji sa pseudoefedrinom. Medijan doze tiramina potrebne da prouzroči povišenje sistoličkog krvnog tlaka od ≥ 30 mmHg u odnosu na početnu vrijednost prije doze bio je 325 mg tedizolidfosfata u usporedbi s 425 mg placeba. Ne očekuje se da će primjena lijeka Sivextro uz namirnice bogate tiraminom (tj. koje sadrže razine tiramina od približno 100 mg) izazvati presorski

odgovor.

162966329680k Serotonergič i lijekovi

Serotonergički učinci pri dozama tedizolidfosfata do 30 puta većima od ekvivalentne doze u ljudi nisu se razlikovali od kontrolnog vehikula u mišjem modelu koji predviđa serotonergičku aktivnost mozga. Postoje ograničeni podaci u bolesnika o interakciji između serotonergičkih lijekova i tedizolidfosfata. U ispitivanjima faze 3 isključeni su ispitanici koji uzimaju serotonergičke lijekove uključujući antidepresive, primjerice selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), tricikličke

antidepresive i agoniste receptora serotonina 5-hidroksitriptamina (5-HT1) (triptane), meperidin ili buspiron.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti s tedizolidfosfatom.

Ponovljeno peroralno i intravensko doziranje tedizolidfosfata u štakora u jednomjesečnim i tromjesečnim ispitivanjima toksičnosti prouzročilo je hipocelularnost koštane srži (mijeloidnu, eritroidnu i megakariocitnu) ovisnu o dozi i vremenu, s povezanim smanjenjem cirkulirajućih crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita. Ti su se učinci pokazali reverzibilnima i javili su se pri razinama izloženosti tedizolidu u plazmi (AUC) ≥ 6 puta većim od izloženosti u plazmi povezanoj s ljudskom terapijskom dozom. U jednomjesečnom ispitivanju imunotoksičnosti u štakora, ponovljeno peroralno doziranje tedizolidfosfata značajno je smanjilo B stanice i T stanice slezene i smanjilo je IgG titar u plazmi. Ti su se učinci javili pri razinama izloženosti tedizolidu u plazmi (AUC) ≥ 3 puta većim od očekivane izloženosti u ljudskoj plazmi povezanoj s terapijskom dozom.

U ispitivanjima na juvenilnim štakorima nisu opaženi specifični ni jedinstveni ciljni organi za toksičnost u usporedbi s onima već utvrđenim u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza na odraslim štakorima. Međutim, razine izloženosti pri kojima nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) (na temelju AUC0-24h) u ispitivanjima toksičnosti na juvenilnim štakorima bile su dvostruko niže od onih zabilježenih u 28-dnevnom ispitivanju na odraslim štakorima. U skladu s time, plazmatske razine izloženosti u ispitivanju toksičnosti na juvenilnim štakorima bile su slične onima koje se postižu u pedijatrijskih bolesnika kod primjene

terapijske doze za ljude.

Posebno neuropatološko ispitivanje provedeno je na pigmentiranim Long-Evans štakorima kojima je svakodnevno primjenjivan tedizolidfosfat do najviše 9 mjeseci. To je ispitivanje koristilo osjetljivu morfološku procjenu tkiva perifernog i središnjeg živčanog sustava fiksiranog perfuzijom. Nema

28

dokaza o neurotoksičnosti, uključujući neurobihevioralne promjene, optičku i perifernu neuropatiju, povezanih s tedizolidom nakon 1, 3, 6 ili 9 mjeseci peroralne primjene do doza s razinama izloženosti u plazmi (AUC) do 8 puta većim od očekivane izloženosti u ljudskoj plazmi pri peroralnoj terapijskoj

dozi.

37879863 3941953993067i Tedizolidfosfat nije pokazao genotoksičnost u svim in vitro testovima (test reverzne mutacije bakterija [Ames], test kromosomske aberacije u stanicama pluća kineskog hrčka [engl. Chinese hamster lung, CHL]) i u svim in vivo testovima (mikronukleusni test na mišjoj koštanoj srži, neplanirana sinteza DNK na stanicama jetre štakora). Također je ispitana genotoksičnost tedizolida, koji se stvara iz tedizolidfosfata nakon metaboličke aktivacije (in vitro i in vivo). Tedizolid je bio pozitivan u in vitro testu kromosomske aberacije u stanicama CHL, ali je bio negativan na genotoksičnost u drugim in vitro testovima (Ames, mutagenost mišjeg limfoma) i n vivo u mikronukleusnom testu na mišjoj koštanoj srži.

489318330356s 2283439322329 Tedizolidfosfat nije imao štetnih učinaka na plodnost ili reproduktivnu posobnost mužjaka štakora, uključujući spermatogenezu, pri peroralnim dozama do maksimalno testirane doze od 50 mg/kg/dan, ili odraslih ženki štakora pri peroralnim dozama do maksimalne testirane doze od 15 mg/kg/dan. Te su razine doze jednake granicama izloženosti ≥ 5,3 puta za mužjake i ≥ 4,2 puta za ženke u odnosu na

razine tedizolida u plazmi AUC0-24h pri ljudskoj peroralnoj terapijskoj dozi.

1769872992568p 42798631284770 35790111444790 Ispitivanja embriofetalnog razvoja u miševa i štakora nisu pokazala teratogene učinke pri razinama izloženosti koje su 4 puta odnosno 6 puta veće od onih očekivanih u ljudi. U embriofetalnim ispitivanjima, pokazalo se da tedizolidfosfat dovodi do fetalne razvojne toksičnosti u miševa i štakora. Učinci na fetalni razvoj koji se pojavljuju u miševa u odsustvu toksičnosti za majku uključivali su smanjenu fetalnu težinu i povećanu incidenciju fuzije rebrene hrskavice (pogoršanje normalne genetske predispozicije za sternalne promjene u mišjem soju CD-1) pri visokoj dozi od 25 mg/kg/dan (4 puta viša od rocijenjene ljudske razine izloženosti na temelju AUC-a). U štakora, smanjene fetalne težine i povećane koštane promjene, uključujući smanjenu osifikaciju sternebrae, kralježaka i lubanje, opažene su pri visokoj dozi od 15 mg/kg/dan (6 puta viša od procijenjene ljudske izloženosti na temelju AUC-a) i bile su povezane s toksičnosti za majku (smanjene tjelesne težine majke). NOAEL za fetalnu toksičnost u miševa (5 mg/kg/dan) i toksičnost za majku te fetalnu toksičnost u štakora

(2,5 mg/kg/dan) bio je povezan s vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) tedizolida u plazmi koje su približno jednake vrijednosti AUC-a tedizolida povezanoj s peroralnom ljudskom terapijskom

dozom.

344982529805u Tedizolid se izlučuje u mlijeko ženki štakora laktaciji, a opažene koncentracije bile su slične onima u majčinoj plazmi.

manitol

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Inkompatibilnosti

3539616190975d Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Sivextro je inkompatibilan sa svim otopinama koje sadrže vovalentne katione (npr. Ca2+, Mg2+), uključujući

otopinu za injekciju Ringerovog laktata i Hartmannovu otopinu.

Rok valjanosti

3 godine.

29

4026052162235–Ukupno vrijeme čuvanja (od rekonstitucije do razrjeđivanja i primjene) ne smije biti dulje od 24 sata ako se čuva na sobnoj temperaturi ili u hladnjaku (2 °C 8 °C).

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

285838930076

Prozirna borosilikatna cjevasta staklena bočica tipa I od 10 ml sa sivim čepom od silikonizirane klorobutilne gume. Dostupno u pakiranjima od 1 bočice i 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Sivextro bočice namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Smije se primjenjivati isključivo intravenskom infuzijom. Ne smije se primjenjivati intravenskim bolusom.

Za pripremu infuzijske otopine mora se koristiti aseptička tehnika. Sadržaj bočice mora se rekonstituirati sa 4 ml vode za injekcije i lagano okretati dok se prašak potpuno ne otopi. Treba

izbjegavati protresanje i brze pokrete jer mogu izazvati pjenjenje.

Za primjenu, rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za injekciju kako je opisano u nastavku. Vrećica se ne smije protresati. Dobivena otopina je prozirna, bezbojna ili svijetlo žuta otopina i treba se primjenjivati tijekom približno 1 sata.

Dostupni su samo ograničeni podaci o kompatibilnosti lijeka Sivextro s drugim intravenskim tvarima, stoga se aditivi ili drugi lijekovi ne smiju dodavati jednokratnim bočicama lijeka Sivextro niti

istovremeno primjenjivati infuzijom. Ako se koristi ista intravenska linija za sekvencijalnu infuziju nekoliko različitih lijekova, liniju je potrebno isprati prije i poslije infuzije 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida.

Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati na postojanje čestica. Rekonstituiranu otopinu treba baciti ako sadrži vidljive čestice.

3070883209 Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema doza

2059177130928≥ Za pripremu doze od 200 mg lijeka Sivextro za infuziju jedanput na dan (u odraslih te u adolescenata i djece tjelesne težine 35 kg):

515226223740j 1. Štrcaljkom izvucite 4 ml rekonstituirane otopine iz bočice i dodajte e u infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju.

40814326999 2. Primijenite cjelokupan sadržaj infuzijske vrećice tijekom 1 sata.

Za pripremu doza temeljenih na tjelesnoj težini za infuziju dvaput na dan (u adolescenata i djece tjelesne težine < 35 kg):

1. Priprema osnovne otopine (100 ml otopine koja sadrži 0,8 mg/ml tedizolidfosfata):

525741929923j Štrcaljkom izvucite 1,6 ml rekonstituirane otopine iz bočice i dodajte e u infuzijsku vrećicu koja sadrži 98,4 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju.

30

2. Priprema potrebnog volumena osnovne otopine za infuziju:

a. Odredite odgovarajuću količinu lijeka Sivextro u miligramima služeći se tablicom za doziranje u nastavku.

589330815475i 3624960175495K b. Prenesite odgovarajući volumen osnovne otopine u infuzijsku vrećicu ili nfuzijsku štrcaljku odgovarajuće veličine. od manjih volumena možda ćete morati zaokružiti vrijednost na najbližu graduacijsku oznaku na štrcaljki odgovarajuće veličine.

618744029979<

Sivextro je antibiotik koji sadrži djelatnu tvar tedizolidfosfat. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju „oksazolidinoni”.

Sivextro se koristi u svim dobnim skupinama za liječenje infekcija kože i tkiva ispod kože.

Svojim djelovanjem Sivextro zaustavlja rast određenih bakterija koje mogu izazvati ozbiljne infekcije.

Nemojte primjenjivati Sivextro

· ako ste alergični na tedizolidfosfat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Vaš liječnik će odlučiti je li Sivextro prikladan za liječenje Vaše infekcije.

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što dobijete Sivextro ako se bilo što od sljedećeg odnosi na Vas:

- ako imate proljev, ili ste dobili proljev u prošlosti za vrijeme uzimanja antibiotika (ili najviše 2 mjeseca nakon toga);

- ako ste alergični na druge lijekove koji pripadaju skupini „oksazolidinona” (na primjer

linezolid, cikloserin);

- ako u povijesti bolesti imate krvarenje ili sklonost nastanku modrica (što može biti znak smanjenog broja trombocita, malih stanica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi);

- ako imate tegoba s bubrezima;

- ako uzimate određene lijekove za liječenje depresije oznate kao triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), opioidi ili inhibitori

monoaminoksidaze (MAO). Primjena tih lijekova u kombinaciji s tedizolidfosfatom može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (uz simptome kao što su osjećaj dezorijentiranosti, poteškoće s koncentracijom, visoka temperatura, pojačani refleksi, poteškoće s koordiniranjem pokreta mišića). Za primjere pogledajte dio „Drugi lijekovi i Sivextro”.

- ako uzimate određene lijekove za liječenje migrene poznate kao „triptani”. Za primjere pogledajte dio „Drugi lijekovi i Sivextro”.

Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni uzimate li bilo koji od navedenih lijekova.

Proljev

Odmah se obratite svom liječniku ako dobijete proljev za vrijeme ili nakon liječenja. Nemojte uzimati lijekove protiv proljeva prije nego što se posavjetujete sa svojim liječnikom.

Otpornost na antibiotike

Bakterije mogu postati otporne na liječenje antibioticima tijekom vremena. To je kada antibiotici ne mogu zaustaviti rast bakterija i izliječiti Vašu infekciju. Vaš liječnik će odlučiti smijete li dobivati Sivextro za liječenje infekcije.

Moguće nuspojave

Određene nuspojave primijećene su kod liječenja ijekom Sivextro ili drugim lijekom iz skupine oksazolidinona kada je trajanje primjene bilo duže od nog preporučenog a Sivextro. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo što od sljedećeg dok uzimate Sivextro:

· niski broj bijelih krvnih stanica

· anemija (niski broj crvenih krvnih stanica)

· krvarenje ili lako stvaranje modrica

· gubitak osjetljivosti u šakama ili stopalima (primjerice utrnulost, rnci/peckanje ili oštri bolovi)

· bilo kakvi problemi s vidom, primjerice zamućen vid, promjene u opažanju boja, poteškoće u viđenju detalja, ili ako Vaše vidno polje postane suženo.

Djeca

Ovaj je lijek dostupan u obliku tableta od 200 mg za adolescente i djecu tjelesne težine od najmanje 35 kg.

Drugi lijekovi i Sivextro

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Naročito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate i:

· amitriptilin, citalopram, klomipramin, dosulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, izokarboksazid, lofepramin, moklobemid, paroksetin, fenelzin, selegilin, sertralin, duloksetin i

venlafaksin (koriste se za liječenje depresije). Postoji rizik da bi tedizolidfosfat mogao ući u interakciju s određenim lijekovima, uključujući rethodno navedene, i uzrokovati nuspojave

poput promjena krvnog tlaka ili temperature.

· sumatriptan, zolmitriptan (koriste se za liječenje migrene)

· opioide (kao što je fentanil)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nije poznato izlučuje li se Sivextro u majčino mlijeko. Obratite se svom liječniku za savjet prije dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte upravljati vozilima niti raditi sa strojevima ako imate omaglicu ili osjećate umor nakon primjene ovog lijeka.

Sivextro sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

3. Kako ćete dobivati Sivextro

Sivextro će Vam dati medicinska sestra ili liječnik.

Dobivat ćete ga drip infuzijom (infuzijom kap po kap) izravno u venu (intravenski) tijekom približno sat vremena.

Odrasli te adolescenti i djeca tjelesne težine od najmanje 35 kg

Dobivat ćete jednu infuziju od 200 mg lijeka Sivextro jedanput na dan tijekom 6 dana.

Adolescenti i djeca tjelesne težine manje d 35 kg

Sivextro će se primjenjivati dvaput na dan tijekom 6 dana. Doza će ovisiti o tjelesnoj težini.

Obratite se liječniku ako se ne osjećate bolje, ili ako se osjećate lošije nakon 6 dana.

Ako dobijete više lijeka Sivextro nego što ste trebali

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako Vas brine da ste možda dobili previše

lijeka Sivextro.

Ako ste propustili dozu lijeka Sivextro

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako Vas brine da ste možda propustili dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta od 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana. Tablete treba progutati cijele i mogu se uzeti s ili bez hrane ili pića.

Obratite se liječniku ako se ne osjećate bolje, ili ako se osjećate lošije nakon 6 dana.

Ako uzmete više lijeka Sivextro nego što te trebali

Obratite se čim prije liječniku, ljekarniku ili hitnoj službi najbliže bolnice ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, i ponesite lijek sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Sivextro

Zaboravite li uzeti lijek, uzmite dozu što prije, u bilo koje vrijeme najkasnije do 8 sati prije sljedeće planirane doze. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 8 sati, tada pričekajte do sljedeće planirane

doze. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako niste sigurni, obratite se ljekarniku za savjet.

Morate uzeti svih 6 tableta da biste dovršili terapiju, čak i ako ste propustili dozu.

Ako prestanete uzimati Sivextro

Ako prestanete uzimati Sivextro bez savjeta liječnika, Vaši simptomi bi se mogli pogoršati. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego prestanete uzimati lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako dobijete proljev za vrijeme ili nakon liječenja.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· mučnina

· povraćanje

· glavobolja

· svrbež po cijelom tijelu

· umor

· omaglica

· bol ili oticanje na mjestu infuzije.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· gljivične infekcije kože, usta i vagine (oralna/vaginalna kandidijaza)

· svrbež (uključujući svrbež zbog alergijske reakcije), gubitak kose, akne, crveni osip i/ili osip praćen svrbežom ili koprivnjača, pretjerano znojenje

· smanjena osjetljivost kože ili gubitak osjetljivosti kože, trnci/osjećaj peckanja na koži

· navale vrućine ili crvenjenje/crvenilo na licu, vratu ili gornjem dijelu prsnog koša

· apsces (otečena, gnojna kvržica)

· vaginalna infekcija, upala ili svrbež

· tjeskoba, razdražljivost, tresenje ili drhtanje

· infekcija dišnih puteva (sinusi, grlo i rsni koš)

· suhoća nosa, kongestija u prsnom košu, kašalj

· pospanost, poremećen obrazac spavanja, poteškoće sa spavanjem, noćne more (neugodni/uznemirujući snovi)

· suha usta, zatvor, probavne tegobe, bol/nelagoda u trbuhu (abdomenu), dizanje želuca, svijetlo crvena krv u stolici

· refluksna bolest uzrokovana povratom kiseline (žgaravica, bol ili otežano gutanje), vjetrovi

· bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u leđima, bol u vratu, bol/nelagoda u udovima, smanjena snaga stiska

· zamagljen vid, „leteće mušice” u vidnom polju (mali oblici koji plutaju u vidnom polju)

· otečeni ili povećani limfni čvorovi

· alergijska reakcija

· dehidracija

· slaba kontrola šećerne bolesti

· poremećen osjet okusa

· spori otkucaji srca

· vrućica

· oticanje gležnjeva i/ili stopala

· neuobičajen miris mokraće, odstupanja u rezultatima krvnih pretraga

· reakcije na infuziju (zimica, tresenje ili drhtanje s vrućicom, bol u mišićima, oticanje lica, slabost, nesvjestica, nedostatak zraka, stezanje u prsnom košu i angina pectoris).

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· krvarenje ili lako stvaranje modrica (zbog niskog broja trombocita, malih stanica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite čestice ili je otopina zamućena.

Nakon otvaranja, ovaj lijek se mora odmah primijeniti. U suprotnome, rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu treba čuvati na sobnoj temperaturi ili u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C, te

primijeniti unutar 24 sata nakon rekonstitucije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, uključujući materijal korišten za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu, potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što Sivextro sadrži

· Djelatna tvar je tedizolid osfat. Jedna bočica praška sadrži dinatrijev tedizolidfosfat što odgovara 200 mg tedizolidfosfata.

· Drugi sastojci su manitol, natrijev hidroksid (za podešavanje pH) i kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako Sivextro izgleda i sadržaj pakiranja

Sivextro je bijeli do bjelkasti prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u staklenoj bočici. Prašak se treba rekonstituirati u bočici s 4 ml vode za injekcije. Rekonstituiranu otopinu treba izvući iz bočice i dodati u infuzijsku vrećicu ,9%-tne otopine natrijevog klorida u bolnici.

Dostupan je u pakiranjima koja sadrže 1 ili 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemska

Proizvođač

Patheon Italia S.p.A.

2° Trav. SX Via Morolense, 5 03013 Ferentino

Italija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland)

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Važno: ogledajte sažetak opisa svojstava lijeka prije propisivanja.

Bolesnici koji započnu liječenje parenteralnom formulacijom mogu se prebaciti na peroralnu formulaciju kada je to klinički indicirano.

Sivextro se mora rekonstituirati s vodom za injekcije i zatim razrijediti u 250 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za infuziju.

Dostupni su samo ograničeni podaci o kompatibilnosti lijeka Sivextro s drugim intravenskim tvarima, stoga se aditivi ili drugi lijekovi ne smiju dodavati jednokratnim bočicama lijeka Sivextro niti

istovremeno primjenjivati infuzijom. Ako se koristi ista intravenska linija za sekvencijalnu infuziju nekoliko različitih lijekova, liniju je potrebno isprati prije i poslije infuzije s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida. Nemojte koristiti otopinu za injekciju Ringerovog laktata niti Hartmannovu

otopinu.

Rekonstitucija

Tijekom pripreme infuzijske otopine mora se koristiti aseptička tehnika. Rekonstituirajte sadržaj bočice sa 4 ml vode za injekcije i lagano okrećite dok se prašak potpuno ne otopi. Izbjegavajte

protresanje i brze pokrete jer mogu izazvati pjenjenje.

Razrjeđivanje

Za primjenu, rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida. Nemojte protresati vrećicu. Dobivena otopina je prozirna, bezbojna ili svijetlo žuta otopina.

Infuzija

Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati na postojanje čestica. Rekonstituiranu otopinu treba baciti ako sadrži vidljive čestice.

Sivextro se primjenjuje intravenski tijekom približno 1 sata.

Rekonstituirana otopina smije se primjenjivati isključivo intravenskom infuzijom. Ne smije se primjenjivati intravenskim bolusom. Sivextro se ne smije miješati s drugim jekovima.

Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Priprema doza

Za pripremu doze od 200 mg lijeka Sivextro za infuziju jedanput na dan (u odraslih te u adolescenata i djece tjelesne težine ≥ 35 kg):

1. Štrcaljkom izvucite 4 ml rekonstituirane otopine iz bočice i dodajte e u infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju.

2. Primijenite cjelokupan sadržaj infuzijske vrećice tijekom 1 sata.

Za pripremu doza temeljenih na tjelesnoj težini za infuziju dvaput na dan (u adolescenata i djece tjelesne težine < 35 kg):

1. Priprema osnovne otopine (100 ml otopine koja sadrži 0,8 mg/ml tedizolidfosfata):

Štrcaljkom izvucite 1,6 ml rekonstituirane otopine iz bočice i dodajte e u infuzijsku vrećicu koja sadrži 98,4 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju.

2. Priprema potrebnog volumena osnovne otopine za infuziju:

a. Odredite odgovarajuću količinu lijeka Sivextro u miligramima služeći se tablicom za doziranje u nastavku.

b. Prenesite odgovarajući volumen osnovne otopine u infuzijsku vrećicu ili štrcaljku za infuziju odgovarajuće veličine. od manjih volumena možda ćete morati zaokružiti vrijednost na najbližu graduacijsku oznaku na štrcaljki odgovarajuće veličine.

Tablica 1. Priprema lijeka Sivextro za infuziju u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 35 kg iz 100 ml osnovne otopine koja sadrži 0,8 mg/ml tedizolidfosfata

Tjelesna težina (kg)	Količina (mg) lijeka Sivextro po dozi	Volumen (ml) osnovne otopine koji treba primijeniti
Od 1 do < 3	6	7,5
Od 3 do < 6	12	15
Od 6 do < 10	20	25
Od 10 do < 14	30	37,5
Od 14 do < 20	40	50
Od 20 do < 35	60	75

c. Primijeniti tijekom 1 sata infuzijom ili pumpom sa štrcaljkom. d. Isti se postupak ponavlja i za primjenu druge doze u danu.

Napomena: Obje doze treba primijeniti unutar dopuštenog razdoblja čuvanja lijeka (pogledajte dio 6.3 sažetka opisa svojstava lijeka).