Sirturo*

SIRTURO je indiciran za primjenu kao dio odgovarajućeg kombiniranog režima liječenja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 5 godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje

15 kg) s plućnom tuberkulozom (TBC) čiji je uzročnik Mycobacterium tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid.

U obzir se moraju uzeti službene smjernice o prikladnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Liječenje lijekom SIRTURO mora započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju TBC-a čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid.

Pri odabiru odgovarajućeg kombiniranog režima liječenja potrebno je razmotriti smjernice Svjetske zdravstvene organizacije.

SIRTURO primjenjujte jedino u kombinaciji s drugim lijekovima na koje su izolati bolesnika bili osjetljivi in vitro ili na koje je vjerojatno da će biti osjetljivi. Za specifične preporuke vezane uz

2

doziranje tih lijekova, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka koji se primjenjuje u kombinaciji s lijekom SIRTURO.

Preporuča se da se primjena lijeka SIRTURO vrši u sklopu izravno nadziranog liječenja (DOT, engl. directly observed therapy).

Doziranje

Odrasli bolesnici

Preporučena doza lijeka SIRTURO za odrasle bolesnike (u dobi od 18 ili više godina) prikazana je u Tablici 1.

Tablica 1: Preporučena doza lijeka SIRTURO za odrasle bolesnike

900684-825205PopulacijaPreporučena doza1. – 2. tjedan3. – 24. tjedanOdrasli (18 ili više godina)400 mg peroralno jedanput dnevno200 mg peroralno triput tjednoaaNajmanje 48 sati između dviju doza

Liječenje lijekom SIRTURO traje ukupno 24 tjedna. SIRTURO treba uzimati s hranom.

Pedijatrijski bolesnici

Preporučena doza lijeka SIRTURO za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 5 godina do manje od 18 godina) temelji se na tjelesnoj težini, a prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2: Preporučena doza lijeka SIRTURO za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 5 godina do manje od 18 godina)

900684-1320121Tjelesna težinaPreporučena doza1. – 2. tjedan3. – 24. tjedan≥ 15 kg i < 20 kg160 mg peroralno jedanput dnevno80 mg peroralno triput tjednoa≥ 20 kg i < 30 kg200 mg peroralno jedanput dnevno100 mg peroralno triput tjednoa≥ 30 kg400 mg peroralno jedanput dnevno200 mg peroralno triput tjednoaaNajmanje 48 sati između dviju doza

Liječenje lijekom SIRTURO traje ukupno 24 tjedna. SIRTURO treba uzimati s hranom.

Trajanje liječenja

Ukupno trajanje liječenja lijekom SIRTURO je 24 tjedna. Kada se smatra da je liječenje lijekom SIRTURO potrebno dulje od 24 tjedna, liječenje se može nastaviti do 40 tjedana u odraslih, u dozi od 200 mg triput tjedno (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Propuštene doze

Bolesnicima treba savjetovati da uzimaju SIRTURO točno onako kako je propisano, te da uzimaju lijek tijekom cijelog ciklusa liječenja.

Ako se doza propusti uzeti tijekom prva dva tjedna liječenja, bolesnici ne moraju nadoknaditi propuštenu dozu već moraju nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako se doza propusti uzeti od trećeg tjedna nadalje, bolesnici moraju uzeti propuštenu dozu što je prije moguće, a nakon toga trebaju nastaviti s režimom uzimanja tri puta tjedno. Ukupna doza lijeka

3

SIRTURO primijenjena tijekom 7-dnevnog razdoblja ne smije premašiti preporučenu tjednu dozu (između dviju doza moraju proći najmanje 24 sata).

Starija populacija

Postoje ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka SIRTURO u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Za SIRTURO nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). SIRTURO se mora uzimati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). SIRTURO nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i ne preporučuje se toj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtjeva hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu, SIRTURO se mora uzimati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka SIRTURO u djece mlađe od 5 godina ili tjelesne težine manje od 15 kg nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

SIRTURO se može uključiti u režim liječenja za djecu u dobi od 5 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg s potvrđenim ili vjerojatnim plućnim TBC-om čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid, a koji je dijagnosticiran na temelju kliničkih znakova i simptoma plućnog TBC-a, odgovarajućeg epidemiološkog konteksta i u skladu s međunarodnim/lokalnim smjernicama (vidjeti dio 4.1).

Način primjene

SIRTURO se mora uzeti peroralno s hranom, s obzirom na to da mu primjena s hranom povećava oralnu bioraspoloživost za otprilike 2 puta (vidjeti dio 5.2). Za SIRTURO tablete od 100 mg postoji jedan način primjene, dok su za SIRTURO tablete od 20 mg dostupna četiri različita načina primjene. Kod svakog od tih načina primjene SIRTURO se mora uzimati s hranom.

SIRTURO 100 mg tablete

SIRTURO tablete od 100 mg treba progutati cijele s vodom i uzimati s hranom.

SIRTURO 20 mg tablete

Primjena tableta od 20 mg u bolesnika koji mogu progutati cijelu tabletu:

SIRTURO tablete od 20 mg treba progutati cijele ili podijeljene na dva jednaka dijela duž funkcionalnog ureza, a uzimaju se s vodom i hranom.

Primjena tableta od 20 mg u bolesnika koje ne mogu progutati cijelu tabletu: Rastapanje u vodi i primjena s pićem ili kašastom hranom

Bolesnici koji imaju poteškoća s gutanjem cijelih tableta mogu prvo rastopiti SIRTURO tablete od

20 mg u vodi i tako ih uzeti. Radi lakše primjene, lijek rastopljen u vodi može se dodatno pomiješati s nekim pićem (npr. vodom, mliječnim napitkom, sokom od jabuke, naranče ili brusnice ili gaziranim pićem) ili kašastom hranom (npr. jogurtom, kašicom od jabuke, zgnječenom bananom ili kašom od žitarica) na sljedeći način:

Tablete treba rastopiti u vodi (najviše 5 tableta u 5 ml vode) u čaši za piće.

Sadržaj čaše treba dobro promiješati da se tablete potpuno rastope, a zatim ga odmah peroralno primijeniti s hranom. Radi lakše peroralne primjene, lijek rastopljen u vodi može se dodatno pomiješati s najmanje 5 ml nekog pića ili 1 žličicom kašaste hrane i zatim odmah peroralno primijeniti.

Ako ukupna doza iziskuje uzimanje više od 5 tableta, treba ponoviti navedene korake za pripremu odgovarajućeg broja dodatnih tableta dok se ne dosegne željena doza.

4

Da u čaši ne bi zaostalo nimalo lijeka, treba je isprati pićem ili dodati još malo kašaste hrane i odmah peroralno primijeniti njezin sadržaj.

Drobljenje i miješanje s kašastom hranom

SIRTURO tableta od 20 mg može se neposredno prije uzimanja zdrobiti i pomiješati s kašastom hranom (npr. jogurtom, kašicom od jabuke, zgnječenom bananom ili kašom od žitarica), a zatim peroralno primijeniti. Da u posudici ne bi zaostalo nimalo lijeka, treba dodati još malo kašaste hrane i odmah peroralno primijeniti njezin sadržaj.

Za informacije o primjeni putem sonde za hranjenje vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ne postoje klinički podaci o primjeni lijeka SIRTURO u liječenju:

izvanplućne tuberkuloze (npr. središnjeg živčanog sustava, kostiju)

infekcija uzrokovanih mikobakterijskim vrstama koje nisu M. tuberculosis latentne infekcije bakterijom M. tuberculosis

Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka SIRTURO kao dijela kombiniranih režima liječenja M. tuberculosis osjetljivog na lijekove.

Rezistencija na bedakilin

Bedakilin treba koristiti isključivo u odgovarajućem kombiniranom režimu liječenja plućnog TBC-a čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid sukladno službenim smjernicama, poput smjernica Svjetske zdravstvene organizacije, kako bi se spriječio razvoj rezistencije na bedakilin (vidjeti dio 4.2).

Produljenje QT intervala

SIRTURO može produljiti QT interval. Radi praćenja QTc intervala potrebno je napraviti elektrokardiogram prije početka liječenja lijekom SIRTURO te barem jednom mjesečno nakon početka liječenja. Vrijednosti kalija, kalcija i magnezija u serumu moraju se odrediti na početku i korigirati ako nisu u granicama normale. U slučaju produljenja QT intervala potrebno je provoditi praćenje i nadzor elektrolita (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom SIRTURO u bolesnika sa sljedećim stanjima, osim ako se smatra da koristi bedakilina nadmašuju moguće rizike:

zatajenje srca

QT interval korigiran Fridericijinom metodom (QTcF) > 450 ms (potvrđeno ponovljenim elektrokardiogramom)

urođeno produljenje QT intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi postojeća ili prethodna hipotireoza

postojeća ili prethodna bradiaritmija Torsade de pointes u anamnezi

hipokalijemija.

Kada se bedakilin primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima koji produljuju QTc interval (uključujući klofazimin, delamanid ili fluorokinolone), očekuje se aditivan učinak na produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.5). Liječenje lijekom SIRTURO može se razmotriti nakon što se omjer koristi i rizika ocijeni povoljnim te uz praćenje EKG-a.

5

Liječenje lijekom SIRTURO mora se prekinuti ako bolesnik razvije: klinički značajnu ventrikularnu aritmiju

QTcF interval od > 500 ms (potvrđen ponovljenim elektrokardiogramom).

U slučaju pojave sinkope, mora se napraviti elektrokardiogram radi otkrivanja bilo kakve vrste produljenja QT intervala.

Jetrena sigurnost

Povišenja vrijednosti transaminaza udružena s ukupnim bilirubinom ≥ 2 x GGN zabilježena su u kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika, tijekom primjene lijeka SIRTURO s osnovnim režimom liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se tijekom trajanja liječenja mora pratiti budući da su se porasti jetrenih enzima pojavljivali sporo i povećavali postupno tijekom

24 tjedna. Pratite simptome i laboratorijske pretrage (ALT, AST, alkalna fosfataza i bilirubin) na početku, mjesečno tijekom liječenja, te po potrebi. Ako AST ili ALT premaše za 5 puta premaše gornju granicu normale, tada se režim mora preispitati, a SIRTURO i/ili bilo koji hepatotoksični osnovni lijek mora se prestati uzimati.

Drugi hepatotoksični lijekovi i alkohol moraju se izbjegavati tijekom uzimanja lijeka SIRTURO, a posebno u bolesnika smanjene jetrene rezerve.

Pedijatrijski bolesnici

Predviđa se da će prosječna izloženost u adolescenata tjelesne težine između 30 i 40 kg biti veća u usporedbi s odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2). To može biti povezano s povećanim rizikom od produljenja QT intervala ili hepatotoksičnosti.

Interakcije s drugim lijekovima

CYP3A4 induktori

Bedakilin se metabolizira putem CYP3A4. Istovremena primjena lijeka SIRTURO s umjerenim ili snažnim induktorima CYP3A4 snizuje koncentracije bedakilina u plazmi i može smanjiti terapijski učinak lijeka SIRTURO. Istovremena primjena lijeka SIRTURO i umjerenih ili snažnih induktora CYP3A4 primijenjenih sistemski, kao što su efavirenz i rifamicini (tj. rifampicin, rifapentin i rifabutin), stoga se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Nepodnošenje laktoze i nedostatak laktaze

SIRTURO 100 mg tablete

SIRTURO tableta od 100 mg sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati SIRTURO tablete od 100 mg.

Eliminacija bedakilina nije u potpunosti bila okarakterizirana in vivo. CYP3A4 je glavni CYP izoenzim uključen u in vitro metabolizam bedakilina i u nastanak N-monodezmetil metabolita (M2). Izlučivanje bedakilina mokraćom je neznatno. Bedakilin i M2 nisu ni supstrati ni inhibitori

P-glikoproteina.

CYP3A4 induktori

U ispitivanju interakcije jedne doze bedakilina i rifampicina (snažni induktor) primijenjenog jedanput dnevno u zdravih odraslih osoba, izloženost bedakilinu (AUC) bila je smanjena za 52% [90% CI (-57; -46)]. Zbog mogućeg smanjenja terapijskog učinka bedakilina uslijed smanjenja sistemske izloženosti, mora se izbjegavati istovremena primjena bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 induktora (npr.

6

efavirenz, etravirin, rifamicini uključujući rifampicin, rifapentin i rifabutin, karbamazepin, fenitoin, gospina trava [Hypericum perforatum]) koji se primjenjuju sistemski.

U ispitivanju faze III, istodobna primjena slabog induktora CYP3A4 nevirapina i lijeka SIRTURO u sklopu kombinirane terapije tijekom do 40 tjedana u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om dovela je do blagog smanjenja prosječne izloženosti bedakilinu (AUC) u odnosu na podskupinu bez istodobne HIV infekcije. Međutim, ta razlika u izloženosti nije bila povezana sa smanjenjem terapijskog učinka. Stoga nije potrebna prilagodba doze kod istodobne primjene lijeka SIRTURO i slabih induktora CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena lijeka SIRTURO i inhibitora CYP3A4 nema klinički značajnog učinka na izloženost bedakilinu. Stoga je istodobna primjena lijeka SIRTURO i inhibitora CYP3A4 dopuštena i nije potrebna prilagodba doze.

Kratkotrajna istodobna primjena bedakilina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) u zdravih odraslih osoba povećala je srednju vrijednost izloženosti bedakilinu (AUC) za 22% [90% CI (12; 32)]. U zdravih je odraslih osoba 10-dnevna istodobna primjena drugog snažnog inhibitora CYP3A4, klaritromicina, i jedne doze bedakilina povećala srednju vrijednost izloženosti bedakilinu (AUC) za 14% [90% CI (9; 19)]. Tijekom dugotrajne istodobne primjene inhibitora CYP3A4 mogao bi se primijetiti izraženiji učinak na bedakilin.

U ispitivanju faze III dugoročna istodobna primjena lijeka SIRTURO u sklopu kombinirane terapije te lopinavira/ritonavira u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om dovela je do blagog povećanja srednje vrijednosti izloženosti bedakilinu u 24. tjednu u odnosu na podskupinu bez istodobne HIV infekcije. Nije potrebna prilagodba doze.

U otvorenom ispitivanju faze IIb dugoročna istodobna primjena klofazimina i lijeka SIRTURO u sklopu kombinirane terapije tijekom do 24 tjedna nije utjecala na izloženost bedakilinu.

Ostali lijekovi za liječenje tuberkuloze

Kratkotrajna istovremena primjena lijeka SIRTURO s izoniazidom/pirazinamidom u zdravih odraslih osoba nije rezultirala klinički značajnim promjenama izloženosti (AUC) bedakilinu, izoniazidu ili pirazinamidu. Tijekom istovremene primjene s lijekom SIRTURO nije potrebna prilagodba doze izoniazida ili pirazinamida.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih osoba s TBC-om nije zabilježen važniji utjecaj istovremene primjene lijeka SIRTURO na farmakokinetiku etambutola, kanamicina, pirazinamida, ofloksacina ili cikloserina.

Lijekovi koji produljuju QT interval

U otvorenom ispitivanju faze IIb u odraslih, opažena su aditivna produljenja QTcF intervala u 24. tjednu kod 17 bolesnika koji su istodobno uzimali klofazimin (srednja vrijednost promjene od

referentne vrijednosti QTcF: 31,9 ms u odnosu na 12,3 ms u bolesnika koji nisu istodobno uzimali klofazimin).

U ispitivanju faze III opažena su aditivna produljenja QTcF intervala kod primjene lijeka SIRTURO u kombinaciji s klofaziminom i levofloksacinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

U ispitivanju interakcije bedakilina i ketokonazola u zdravih odraslih osoba, veći učinak na QTcF opažen je nakon ponovljenog doziranja bedakilina i ketokonazola u kombinaciji nego nakon ponovljenog doziranja pojedinačnih lijekova (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka SIRTURO u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak po pitanju reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjeru opreza, izbjegavajte primjenu lijeka SIRTURO tijekom trudnoće osim ako se smatra da korist liječenja nadvladava rizike.

Dojenje

Bedakilin se izlučuje u majčino mlijeko. Ograničena objavljena literatura izvještava o višim koncentracijama bedakilina u majčinom mlijeku nego u majčinoj plazmi. Pojedinačna nasumična koncentracija bedakilina u plazmi je kod jednog dojenčeta bila slična koncentraciji u plazmi majke; majka je imala visoku koncentraciju bedakilina u mlijeku, s omjerom mlijeko-plazma 14:1. Ovo je u skladu s podacima ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3). Dostupni podaci ukazuju da sistemska izloženost u dojenčadi može dosegnuti razine slične onima uočenima u dojilja liječenih bedakilinom. Kliničke posljedice ovog izlaganja nisu poznate. Žene koje se liječe bedakilinom ne smiju dojiti.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o djelovanju bedakilina na plodnost u ljudi. U ženki štakora, nije bilo učinka na parenje ili plodnost tijekom primjene bedakilina, međutim neki učinci uočeni su u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

Bedakilin može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Omaglica je bila prijavljena u nekih bolesnika koji uzimaju bedakilin i treba se uzeti u obzir pri procjeni bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave lijeka SIRTURO identificirane su iz podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb (kontroliranih i nekontroliranih, C208 i C209) u 335 odraslih bolesnika koji su primali SIRTURO tijekom 8 tjedana ili tijekom 24 tjedna. U ispitivanju faze III kontroliranom aktivnim lijekom provedenom u 354 bolesnika koji su primali SIRTURO tijekom 40 tjedana ili tijekom 28 tjedana nisu utvrđene nove nuspojave. U tim su ispitivanjima bolesnici primali SIRTURO u kombinaciji s drugim antimikobakterijskim lijekovima.

Najčešće nuspojave (> 10,0% bolesnika) prijavljene tijekom liječenja lijekom SIRTURO u otvorenom ispitivanju faze III bile su produljenje QT intervala (61% u skupini koja je primala SIRTURO naspram 56% u kontrolnoj skupini), mučnina (54% naspram 63%), povraćanje (54% naspram 62%), artralgija (45% naspram 33%), povišene vrijednosti transaminaza (30% naspram 29%), omaglica (18% naspram 21%) i glavobolja (17% naspram 18%). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom SIRTURO za njihove pojedinačne nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka SIRTURO na temelju prijavljenih sigurnosnih podataka iz ispitivanja faze II i faze III u odraslih bolesnika liječenih lijekom SIRTURO prikazane su u sljedećoj tablici.

8

Nuspojave su poredane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

934211-1658366Klasifikacija organskih sustavaKategorija učestalostiaNuspojavePoremećaji živčanog sustavaVrlo čestoGlavobolja, omaglicaPoremećaji probavnog sustavaVrlo čestoMučnina, povraćanjeČestoProljevPoremećaji jetre i žučiVrlo čestoPovišene transaminazeb,cPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaVrlo čestoArtralgijaČestoMijalgijaPretrageVrlo čestoProduljenje QT intervala na elektrokardiogramudaUčestalost utvrđena na temelju podataka iz ispitivanja faze III STREAM Stadij 2: 40-tjednog isključivo peroralnog liječenja lijekom SIRTURO, levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom i pirazinamidom, uz dodatak visoke doze izoniazida i protionamida u prvih 16 tjedana (faza intenzivnog liječenja).

bPojmovi obuhvaćeni pojmom „povišene transaminaze“ uključivali su povišen AST, povišen ALT, povišene jetrene enzime, abnormalnu funkciju jetre, hipertransaminazemiju i povišene transaminaze (vidjeti odjeljak ispod).

cIncidencija povišenih vrijednosti transaminaza u kontroliranom ispitivanju faze IIb bila je česta (6,9% u skupini koja je primala SIRTURO i 1% u kontrolnoj skupini koja je primala placebo).

dIncidencija produljenja QT intervala u ispitivanju faze IIb bila je česta (2,9% u skupini koja je primala SIRTURO i 3,8% u kontrolnoj skupini koja je primala placebo).

Opis odabranih nuspojava

Produljenje QT intervala

Klinička ispitivanja lijeka SIRTURO u odraslih bolesnika s TBC-om sveukupno pokazuju blagi (< 10 ms) porast QTcF intervala tijekom cijelog liječenja, koji se može pripisati M2, glavnom metabolitu bedakilina. U kombinaciji s drugim lijekovima koji produljuju QT interval (npr. klofazimin, delamanid ili fluorokinoloni) opaženo produljenje QTc intervala nije bilo veće od aditivnoga (vidjeti dio 4.5).

U kontroliranom ispitivanju faze IIb (C208), srednje vrijednosti povišenja QTcF intervala od početnih vrijednosti bile su zabilježene od prve procjene na liječenju, te nadalje (9,9 ms u tjednu 1 za SIRTURO i 3,5 ms za placebo). Najviši porast srednje vrijednosti (u 18. tjednu) QTcF intervala tijekom 24 tjedna liječenja lijekom SIRTURO bio je 15,7 ms u odnosu na 6,2 ms u skupini koja je primala placebo. Nakon završetka liječenja lijekom SIRTURO, QTcF interval se postupno smanjivao pa je srednja vrijednost do 60. tjedna ispitivanja bila slična onoj u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).

U otvorenom ispitivanju faze IIb (C209), u kojem su bolesnici bez opcija za liječenje primili druge lijekove za liječenje plućnog TBC-a koji produljuju QT interval, uključujući klofazimin, istovremena primjena s lijekom SIRTURO rezultirala je aditivnim produljenjem QT intervala. Među bolesnicima koji uz SIRTURO nisu uzimali druge lijekove koji produljuju QT interval ni u jednog bolesnika trajanje QTcF intervala nije bilo dulje od 480 ms, dok je među bolesnicima koji su uzimali još najmanje dva druga lijeka koji produljuju QT interval jedan bolesnik imao QTcF interval dulji od 500 ms.

U kontroliranom ispitivanju faze III, u kojem su se i u skupini koja je tijekom 40 tjedana bila liječena lijekom SIRTURO i u kontrolnoj skupini koja je primala aktivan usporedni lijek primjenjivali i klofazimin i fluorokinolon, srednja vrijednost QTcF intervala postupno se povećavala od početne vrijednosti tijekom prvih 10 do 14 tjedana, kad je dosegnut plato, a zabilježeno je aditivno produljenje QT intervala. Najveća srednja vrijednost produljenja početnog QTcF intervala iznosila je 34,5 ms u skupini koja je primala SIRTURO te 29,9 ms u kontrolnoj skupini čija terapija nije uključivala SIRTURO. Tijekom cijelog liječenja srednja vrijednost produljenja QTcF intervala bila je manje od 10 ms veća u skupini koja je primala SIRTURO nego u kontrolnoj skupini. Nakon završetka liječenja

9

srednja vrijednost QTcF intervala postojano se smanjivala. Vrijednosti QTcF intervala ≥ 500 ms opažene su u 5,2% bolesnika u skupini koja je primala SIRTURO u odnosu na 7,4% bolesnika u kontrolnoj skupini čija terapija nije uključivala SIRTURO (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišene transaminaze

U ispitivanju C208 (stadij 1 i 2), povišenja transaminaza od najmanje 3 x GGN razvila su se češće u skupini liječenoj lijekom SIRTURO (11/101 10,9% naspram 6/104 5,8%) u skupini koja je primala placebo. U skupini liječenoj lijekom SIRTURO, većina ovih povišenja pojavila su se tijekom 24 tjedna liječenja i bila su reverzibilna. Tijekom faze ispitivanja u stadiju 2 ispitivanja C208, povišene transaminaze bile su prijavljene u 7/78 (9,0%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom SIRTURO u usporedbi s 1/80 (1,3%) bolesnika u skupini koja je primala placebo.

U ispitivanju STREAM stadij 2, povišene vrijednosti transaminaza prijavljene su u 63/211 (29,9%) bolesnika u skupini koja je tijekom 40 tjedana primala lijek SIRTURO naspram 59/202 (29,2%) bolesnika koji su tijekom 40 tjedana u kontrolnoj skupini primali aktivan usporedni lijek.

Pedijatrijska populacija

Ocjena sigurnosti bedakilina temeljena je na podacima koji obuhvaćaju 30 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 ili više godina s potvrđenom ili vjerojatnom plućnom tuberkulozom čiji je uzročnik

M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid (vidjeti dio 5.1).

Sveukupno, nije bilo naznaka bilo kakvih razlika u sigurnosnom profilu u adolescenata u dobi od 14 godina do manje od 18 godina (N=15) u usporedbi s opaženim u odrasloj populaciji.

Među pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 5 godina do manje od 11 godina (N=15) najčešće nuspojave bile su povezane s povišenim vrijednostima jetrenih enzima (5/15, 33%), a prijavljene su kao povišene vrijednosti ALT-a/AST-a i hepatotoksičnost; hepatotoksičnost je dovela do prekida liječenja lijekom SIRTURO u tri bolesnika. Povišene vrijednosti jetrenih enzima povukle su se nakon prekida primjene lijeka SIRTURO i osnovne terapije. Među tih 15 pedijatrijskih bolesnika nije zabilježen nijedan smrtni slučaj tijekom liječenja lijekom SIRTURO.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322660900684482680Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka SIRTURO nisu bili prijavljeni slučajevi namjernog ili slučajnog akutnog predoziranja. U ispitivanju s 44 zdrave odrasle osobe koje su primile jednu dozu lijeka SIRTURO od 800 mg, nuspojave su bile u skladu s uočenima u kliničkim ispitivanjima pri preporučenoj dozi (vidjeti dio 4.8).

Ne postoji iskustvo u liječenju akutnog predoziranja lijekom SIRTURO. U slučaju namjernog ili slučajnog predoziranja treba poduzeti općenite potporne mjere vitalnih funkcija uključujući praćenje vitalnih znakova i praćenja elektrokardiograma (QT interval). Daljnje zbrinjavanje treba provoditi sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji. Budući da se bedakilin u velikoj mjeri veže na proteine, nije vjerojatno da će se dijalizom bedakilin značajno ukloniti iz plazme. Mora se razmotriti kliničko praćenje.

10

Farmakoterapijska skupina: Antimikobakterijski lijekovi, lijekovi za liječenje tuberkuloze, ATK oznaka: J04AK05

Mehanizam djelovanja

Bedakilin je diarilkinolin. Bedakilin specifično inhibira mikobakterijsku ATP (adenozin 5'-trifosfat) sintazu, esencijalni enzim za generiranje energije u M. tuberculosis. Inhibicija ATP sintaze dovodi do baktericidnih učinaka i na bacile tuberkuloze koji se repliciraju i na one koji se ne repliciraju.

Farmakodinamički učinci

Bedakilin djeluje na sojeve kompleksa M. tuberculosis s minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIC) u rasponu od ≤ 0,008 do 0,25 mg/l. Za N-monodezmetil metabolit (M2) se ne smatra da značajno doprinosi kliničkoj djelotvornosti radi manje prosječne izloženosti (23% do 31%) u ljudi i niže antimikobakterijske aktivnosti (3 do 6 puta niže) u usporedbi s ishodišnim spojem.

Unutarstanična baktericidna aktivnost bedakilina u primarnim peritonealnim makrofagima i u linijama stanica sličnih makrofagima bila je veća nego njegova izvanstanična aktivnost. Bedakilin je također baktericidan za neaktivne bacile tuberkuloze (ne-replicirajuće). U mišjem modelu za TBC infekciju, bedakilin je pokazao baktericidnu i sterilizirajuću aktivnost.

Bedakilin je bakteriostatik za mnoge netuberkulozne mikobakterijske vrste. Za Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens i nemikobakterijske vrste smatra se da su prirođeno rezistentne na bedakilin.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Unutar raspona koncentracije koje se postignu terapijskim dozama, u bolesnika nije uočen odnos farmakokinetike/farmakodinamike.

Mehanizmi rezistencije

Mehanizmi stečene rezistencije koja utječe na MIC–ove bedakilina uključuju mutacije u atpE genu, koji ciljno kodira ATP sintazu, i u Rv0678 genu, koji regulira ekspresiju MmpS5-MmpL5 efluksne pumpe. Ciljane mutacije razvijene u pretkliničkim ispitivanjima dovele su do od 8 do 133 puta većeg povećanja MIC–ova bedakilina, što je rezultiralo MIC-ovima u rasponu od 0,25 do 4 mg/l. Mutacije na temelju efluksa bile su zabilježene u pretkliničkim i kliničkim izolatima. Ovo je dovelo do od 2- do 8-strukog povećanja MIC–ova bedakilina, što je rezultiralo MIC–ovima bedakilina u rasponu od 0,25 do 0,5 mg/l. Većina izolata koji su fenotipski rezistentni na bedakilin također su križno rezistentni na klofazimin. Izolati koji su rezistentni na klofazimin mogu biti osjetljivi na bedakilin.

Zbog niske učestalosti takvih slučajeva u kliničkim ispitivanjima nije jasan utjecaj visokih početnih vrijednosti MIC-ova bedakilina, prisutnosti mutacija u Rv0678 genu na početku ispitivanja i/ili povećanih MIC–ova bedakilina nakon početne vrijednosti na mikrobiološke ishode.

Granične koncentracije ispitivanja osjetljivosti

Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) uspostavio je kriterije za tumačenje ispitivanja osjetljivosti na bedakilin na temelju minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), koji su navedeni ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

11

Često osjetljive vrste Mycobacterium tuberculosis

Prirođeno rezistentni mikroorganizmi Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Nemikobakterijske vrste

Klinička djelotvornost i sigurnost

Placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje (C208) faze IIb procijenilo je antibakterijsko djelovanje, sigurnost i podnošljivost lijeka SIRTURO u novodijagnosticiranih odraslih bolesnika s razmazom sputuma pozitivnim na plućni TBC čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid, uključujući bolesnike rezistentne na injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone. Bolesnici su primali SIRTURO (N = 79) ili placebo (N = 81) tijekom

24 tjedna, oboje u kombinaciji s preferiranim osnovnim liječenjem s 5 lijekova (engl. background regimen, BR), koje se sastojalo od etionamida, kanamicina, pirazinamida, ofloksacina i cikloserina/terizidona. SIRTURO se primjenjivao u dozi od 400 mg jedanput dnevno tijekom prva

2 tjedna, a zatim u dozi od 200 mg triput tjedno tijekom iduća 22 tjedna. Nakon 24-tjednog razdoblja ispitivanja nastavljeno je osnovno liječenje kako bi se dovršilo 18 do 24 mjeseca ukupnog liječenja. Završna procjena provedena je u 120. tjednu. Glavni demografski podaci za populaciju predviđenu za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) bili su sljedeći: 63,1% bili su muškarci, medijan dobi 34 godine, 35% bilo je crne rase, a 15% ih je bilo pozitivno na HIV. Kavitacija na jednom plućnom krilu zabilježena je u 58% bolesnika, a na oba plućna krila u 16%. Među bolesnicima u modificiranoj ITT populaciji (mITT) s punom karakterizacijom statusa rezistencije, njih 76% (85/112) bilo je zaraženo sojem M. tuberculosis rezistentnim na rifampicin i izoniazid, a njih 24% (27/112) sojem

M. tuberculosis koji je bio rezistentan i na injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone.

Primarni parametar ishoda bilo je vrijeme do konverzije kulture sputuma (tj. interval između prvog uzimanja lijeka SIRTURO i prve od dvije uzastopne negativne kulture u tekućem mediju (MGIT, engl. Mycobacteria growth indicator tube) iz sputuma koje su prikupljene u razmaku od najmanje 25 dana) tijekom liječenja lijekom SIRTURO ili placebom (medijan vremena do konverzije bio je 83 dana za skupinu liječenu lijekom SIRTURO, 125 dana za placebo skupinu (omjer hazarda, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

U skupini koja je primala SIRTURO, nije bilo razlike ili su primijećene samo manje razlike u vremenu do konverzije kulture i u stopama konverzije kulture između bolesnika zaraženih sojem

M. tuberculosis rezistentnim na rifampicin i izoniazid i bolesnika zaraženih sojem M. tuberculosis koji je bio rezistentan i na injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone.

Stope odgovora u 24. tjednu i 120. tjednu (tj. približno 6 mjeseci nakon prekida primjene svih lijekova) prikazane su u Tablici 3.

Tablica 3: Status konverzije kulture u ispitivanju C208

12

900684-3785997Bolesnici zaraženi sojem M. tuberculosis rezistentnim na rifampicin i izoniazid kao i na injekcijske lijekove 2. linije ili fluorokinolone1511 (73,3%)124 (33,3%)Sveukupno nisu odgovorili na liječenjea u 24. tjednu6614 (21,2%)6628 (42,4%)Sveukupno su odgovorili na liječenje u 120. tjednu6641 (62,1%)6629 (43,9%)Bolesnici zaraženi sojemM. tuberculosis rezistentnim na rifampicin i izoniazid39b27 (69,2%)46b,c20 (43,5%)Bolesnici zaraženi sojemM. tuberculosis rezistentnim na rifampicin i izoniazid kao i na injekcijske lijekove 2. linije ili fluorokinolone15b9 (60,0%)12b5 (41,7%)Sveukupno nisu odgovorili na liječenjea u 120. tjednu6625 (37,9%)6637 (56,1%)Neuspjeh konverzije668 (12,1%)6615 (22,7%)Relapsd666 (9,1%)6610 (15,2%)Prekinuli ali s konverzijom6611 (16,7%)6612 (18,2%)a Za bolesnike koji su umrli tijekom ispitivanja ili su prekinuli ispitivanje smatra se da nisu odgovorili na liječenje. b Opseg rezistencije temeljen na rezultatima osjetljivosti središnjeg laboratorija nije bio dostupan za 20 bolesnika u

mITT populaciji (12 u skupini koja je primala SIRTURO i 8 u skupini koja je primala placebo). Ti su bolesnici bili isključeni iz analize podskupina prema opsegu rezistencije soja M. tuberculosis.

cNakon interim analize u 24. tjednu postali su dostupni rezultati ispitivanja osjetljivosti na lijek provedenog u središnjem laboratoriju za još jednog bolesnika koji je primao placebo.

dRelaps je u ispitivanju definiran kao pozitivna kultura sputuma nakon ili tijekom liječenja nakon prethodne konverzije kulture sputuma.

Tijekom ispitivanja umrlo je 12,7% (10/79) bolesnika u skupini liječenoj lijekom SIRTURO (N=79) u odnosu na 3,7% (3/81) bolesnika u skupini koja je primala placebo (N=81). Jedan smrtni slučaj dogodio se tijekom primjene lijeka SIRTURO. Kod preostalih 9 bolesnika medijan vremena do smrti iznosio je 344 dana nakon zadnje primjene lijeka SIRTURO. U skupini liječenoj lijekom SIRTURO najčešći uzrok smrti prema navodima ispitivača bio je TBC (5 bolesnika). Uzroci smrti preostalih bolesnika liječenih lijekom SIRTURO bili su raznoliki. Tijekom ispitivanja nije bilo dokaza prethodno postojećeg značajnog produljenja QTcF intervala ni klinički značajnog poremećaja srčanog ritma ni u jednog od preminulih bolesnika.

Ispitivanje C209 procijenilo je sigurnost, podnošljivost i djelotvornost 24-tjednog otvorenog liječenja lijekom SIRTURO kao dijela režima individualiziranog liječenja u 233 odrasla bolesnika čiji je razmaz sputuma bio pozitivan unutar 6 mjeseci prije probira. U ovo ispitivanje uključeni su bolesnici zaraženi sojevima M. tuberculosis iz sve tri kategorije rezistencije (rezistentni na rifampicin i izoniazid, rezistentni i na injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone te rezistentni i na injekcijske lijekove druge linije i fluorokinolone).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je vrijeme do pretvorbe kulture sputuma tijekom liječenja lijekom SIRTURO (medijan 57 dana, za 205 bolesnika s dostatnim podacima). U 24. tjednu, konverzija kulture sputuma zabilježena je u 163/205 (79,5%) bolesnika. Stope konverzije u 24. tjednu bile su najviše (87,1%; 81/93) u bolesnika s izolatima M. tuberculosis rezistentnima samo na rifampicin i izoniazid, iznosile su 77,3% (34/44) u bolesnika s plućnim TBC-om čiji je uzročnik

M. tuberculosis rezistentan na rifampicin, izoniazid, injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone, dok su bile najniže (54,1%; 20/37) u bolesnika s izolatima M. tuberculosis rezistentnima na rifampicin, izoniazid, injekcijske lijekove druge linije i fluorokinolone. Opseg rezistencije temeljen na rezultatima ispitivanja osjetljivosti na lijek provedenih u središnjem

13

laboratoriju nije bio dostupan za 31 bolesnika u mITT populaciji. Ti su bolesnici bili isključeni iz analize podskupina prema opsegu rezistencije soja M. tuberculosis.

U 120. tjednu, konverzija kulture sputuma uočena je kod 148/205 (72,2%) bolesnika. Stope konverzije u 120. tjednu bile su najviše (73,1%; 68/93) u bolesnika s s izolatima M. tuberculosis rezistentnima samo na rifampicin i izoniazid, iznosile su 70,5% (31/44) u bolesnika s plućnim TBC-om čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan na rifampicin, izoniazid, injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone, a bile su najniže (62,2%; 23/37) u bolesnika s izolatima M. tuberculosis rezistentnima na rifampicin, izoniazid, injekcijske lijekove druge linije i fluorokinolone.

I u 24. tjednu i u 120. tjednu, stope odgovora bile su više kod bolesnika koji su u osnovnom liječenju uzimali 3 ili više djelatnih tvari (in vitro).

U otvorenom ispitivanju C209 umrlo je 6,9% (16/233) bolesnika. Najčešći uzrok smrti prema navodima ispitivača bio je TBC (9 bolesnika). Kod 8 od 9 bolesnika koji su umrli od TBC-a nije bilo konverzije ili je došlo do relapsa bolesti. Uzroci smrti preostalih bolesnika bili su raznoliki.

STREAM stadij 2 bilo je otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III s aktivnom kontrolom, provedeno radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti lijeka SIRTURO primijenjenog u kombinaciji s drugim oralnim lijekovima protiv TBC-a tijekom 40 tjedana u bolesnika s razmazom sputuma pozitivnim na plućni TBC čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin s rezistencijom ili bez rezistencije dodatno na izoniazid i/ili na injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone (ali ne na oboje).

Bolesnici su bili randomizirani u jednu od četiri liječene skupine:

Skupina A (N=32), lokalno standardno liječenje u skladu s terapijskim smjernicama SZO-a iz 2011. godine, u preporučenom trajanju od 20 mjeseci

Skupina B (N=202), 40-tjedno kontrolno liječenje moksifloksacinom ili levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom, pirazinamidom, uz dodatak kanamicina u obliku injekcija, visoke doze izoniazida i protionamida tijekom prvih 16 tjedana (faza intenzivnog liječenja)

Skupina C (N=211), 40-tjedno, isključivo peroralno liječenje lijekom SIRTURO, levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom i pirazinamidom, uz dodatak visoke doze izoniazida i protionamida tijekom prvih 16 tjedana (faza intenzivnog liječenja)

Skupina D (N=143), 28-tjedno liječenje koje se sastojalo od lijeka SIRTURO, levofloksacina, klofazimina i pirazinamida, uz dodatak kanamicina u obliku injekcija i veće doze izoniazida tijekom prvih 8 tjedana (faza intenzivnog liječenja)

SIRTURO se primjenjivao u dozi od 400 mg jedanput dnevno tijekom prva 2 tjedna, a zatim u dozi od 200 mg triput tjedno tijekom idućih 38 tjedana (u skupini C) ili idućih 26 tjedana (u skupini D). U svim su skupinama bile dopuštene promjene režima liječenja prema odluci ispitivača. Uključivanje u skupine A i D prekinuto je prijevremeno zbog promjena u standardnom liječenju TBC-a.

Primarni cilj bio je procijeniti je li udio bolesnika s povoljnim ishodom djelotvornosti u skupini C bio neinferioran onome u skupini B u 76. tjednu. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio bolesnika s povoljnim ishodom u 76. tjednu. Povoljan ishod u 76. tjednu definirao se kao negativan nalaz posljednje dvije uzastopne kulture i izostanak nepovoljnog ishoda. Nepovoljan ishod u

76. tjednu obuhvaćao je klinički značajne promjene liječenja, smrt zbog bilo kojeg uzroka, pozitivan nalaz najmanje jedne od posljednje dvije kulture ili nijedan dostupan rezultat kulture unutar razdoblja od 76 tjedana.

U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji (N=588) 59,9% bili su muškarci, medijan dobi bio je 32,7 godina, 47,3% bolesnika bilo je žute rase, 36,6% crne rase, a 16,2% bijele rase, dok ih je 16,5% bilo istodobno zaraženo HIV-om. Većina je bolesnika imala kavitaciju (73,1%), a kod 55,3% bolesnika bile su prisutne višestruke kavitacije. Među 543 bolesnika u populaciji za primarnu ocjenu djelotvornosti (mITT populacija, definirana kao bolesnici s kulturom pozitivnom na M. tuberculosis pri probiru ili randomizaciji), 12,5% izolata M. tuberculosis bilo je rezistentno na rifampicin, ali osjetljivo na

14

izoniazid, 76,4% bilo je rezistentno najmanje na rifampicin i izoniazid, dok je 11% bilo rezistentno na rifampicin, izoniazid i bilo injekcijske lijekove druge linije ili fluorokinolone.

U Tablici 4 prikazan je udio bolesnika s povoljnim ili nepovoljnim ishodom u 76. tjednu ispitivanja faze III STREAM stadij 2. Udio ispitanika s povoljnim ishodom u 76. tjednu bio je 82,7% u skupini C u usporedbi sa 71.1% u skupini B. Osnovni razlog za nepovoljan ishod u obje skupine bio je produžetak ili izmjena dodijeljenog režima liječenja. Ograničenja ispitivanja uključivala su otvoreni dizajn; promjene dodijeljenih režima liječenja bile su dopuštene u slučaju neuspjeha liječenja, ponavljanja ili ozbiljne toksičnosti.

Tablica 4: Primarna analiza u ispitivanju STREAM stadij 2 (ispitivanje faze III)

829056-2311259mITT populacijaSIRTUROa (N=196)Aktivna kontrolna terapijab (N=187)Povoljan ishod u 76. tjednu n (%)162 (82,7)133 (71,1)Nepovoljan ishod u 76. tjednu n (%)34 (17,3)54 (28,9)Razlozi za nepovoljan ishod do 76. tjednacModifikacija ili produljenje liječenja16 (8,2)43 (23,0)Nijedan nalaz kulture unutar 76 tjedana12 (6,1%)7 (3,7)Smrt do 76. tjedna5 (2,6)2 (1,1)Pozitivan nalaz najmanje jedne od posljednje 2 kulture u 76. tjednu1 (0,5)2 (1,1)mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje

aSkupina C, 40-tjedno, isključivo peroralno liječenje lijekom SIRTURO, levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom i pirazinamidom, uz dodatak visoke doze izoniazida i protionamida tijekom prvih 16 tjedana (faza intenzivnog liječenja).

bSkupina B, 40-tjedno kontrolno liječenje moksifloksacinom ili levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom, pirazinamidom, uz dodatak kanamicina u obliku injekcija, visoke doze izoniazida i protionamida tijekom prvih 16 tjedana (faza intenzivnog liječenja).

c Bolesnici su klasificirani prema prvom događaju koji je značio nepovoljan ishod za bolesnika. Među bolesnicima s nepovoljnim ishodom u 76. tjednu u kontrolnoj skupini, kod 29 bolesnika provedena je modifikacija dodijeljene terapije koja je uključivala SIRTURO kao dio spasonosnog režima liječenja.

Učestalost smrtnih ishoda bila je slična u svim liječenim skupinama do 132. tjedna. U skupini liječenoj lijekom SIRTURO tijekom 40 tjedana umrlo je 11/211 (5,2%) bolesnika, a najčešći uzrok smrti bio je povezan s TBC-om (5 bolesnika). U kontrolnoj skupini koja je primala 40-tjedno aktivno liječenje umrlo je 8/202 (4,0%) bolesnika, uključujući 4 od 29 bolesnika koji su primali SIRTURO kao dio spasonosne terapije; najčešći uzrok smrti bio je povezan s patologijom dišnog sustava. Prilagođena razlika u udjelu smrtonosnih štetnih događaja između skupine koja je primala 40-tjedno liječenje lijekom SIRTURO i kontrolne skupine koja je primala 40-tjedno aktivno liječenje iznosila je

1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)].

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost lijeka SIRTURO u kombinaciji s osnovnim liječenjem bili su ocijenjeni u ispitivanju C211, otvorenom ispitivanju faze II s jednom skupinom i više kohorta, provedenom u 30 bolesnika koji su imali vjerojatan ili potvrđen plućni TBC čiji je uzročnik

M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 12 godina do manje od 18 godina)

Petnaest (15) bolesnika imalo je medijan dobi od 16 godina (raspon: 14 do 17 godina) te tjelesnu težinu između 38 i 75 kg; 80% bilo je ženskog spola, 53% crne rase, 33% bijele rase i 13% žute rase. Bolesnici su trebali završiti najmanje 24 tjedna liječenja SIRTURO tabletama od 100 mg primijenjenima u dozi od 400 mg jedanput dnevno tijekom prva 2 tjedna, a zatim u dozi od 200 mg triput tjedno tijekom iduća 22 tjedna.

15

U podskupini bolesnika kojima je kultura na početku ispitivanja bila pozitivna na plućni TBC, liječenje koje je uključivalo bedakilin rezultiralo je konverzijom u negativnu kulturu u 75,0% bolesnika (6 od 8 bolesnika raspoloživih za mikrobiološku procjenu) u 24. tjednu.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 5 godina do manje od 12 godina)

Petnaest (15) bolesnika imalo je medijan dobi od 7 godina (raspon: 5 do 10 godina) te tjelesnu težinu između 14 i 36 kg; 60% bilo je ženskog spola, 60% crne rase, 33% bijele rase, a 7% žute rase. Bolesnici su trebali završiti najmanje 24 tjedna liječenja SIRTURO tabletama od 20 mg primijenjenima u dozi od 200 mg jedanput dnevno tijekom prva 2 tjedna, a zatim u dozi od 100 mg triput tjedno tijekom iduća 22 tjedna.

U podskupini bolesnika kojima je kultura na početku ispitivanja bila pozitivna na plućni TBC, liječenje koje je uključivalo bedakilin dovelo je do konverzije u negativnu kulturu u 100% bolesnika (3 od 3 bolesnika pogodna za mikrobiološku ocjenu) u 24. tjednu.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SIRTURO u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju M. tuberculosis rezistentnog najmanje na rifampicin i izoniazid (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetička svojstva bedakilina procijenjena su u zdravih odraslih osoba i u bolesnika u dobi od 5 ili više godina s aktivnim TBC-om. Izloženost bedakilinu bila je niža u bolesnika s plućnim TBC-om čiji je uzročnik M. tuberculosis rezistentan najmanje na rifampicin i izoniazid nego u zdravih odraslih osoba.

U odraslih bolesnika s plućnim TBC-om, nakon 2 tjedna liječenja bedakilinom u dozi od 400 mg jedanput dnevno srednja vrijednost (SD) Cmax i AUC24h bedakilina iznosila je 3060 (1124) ng/ml odnosno 41 510 (15 064) ng∙h/ml, a metabolita M2 326 (135) ng/ml odnosno 7267 (3029) ng∙h/ml. Nakon 38 tjedana liječenja bedakilinom u dozi od 200 mg triput tjedno srednja vrijednost (SD) Cmax i AUC168h bedakilina iznosila je 1787 (666) ng/ml odnosno 168 376 (74 476) ng∙h/ml, a metabolita M2 246 (103) ng/ml odnosno 39 540 (17 220) ng∙h/ml.

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) u pravilu se postižu oko 5 sati nakon uzimanja doze. Cmax i površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) povećavali su se proporcionalno do jednokratne doze od 700 mg i doze od 400 mg primijenjene jedanput dnevno tijekom 14 dana. Primjena bedakilina s hranom povisila je relativnu bioraspoloživost za otprilike 2 puta u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Stoga se bedakilin mora uzimati s hranom kako bi se poboljšala njegova oralna bioraspoloživost.

Distribucija

Vezanje bedakilina na proteine plazme je > 99,9% u svih ispitivanih vrsta, uključujući ljude. Vezanje njegova aktivnog metabolita M2 u ljudi na proteine plazme je najmanje 99,8%. U životinja, bedakilin i M2 ekstenzivno se distribuiraju u većinu tkiva, međutim, prelazak u mozak je nizak.

Biotransformacija

In vitro je CYP3A4 glavni CYP izoenzim uključen u metabolizam bedakilina te nastanak i metabolizam M2.

In vitro, bedakilin ne inhibira značajno aktivnost bilo kojeg od ispitanih CYP450 enzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 i CYP4A) i ne inducira aktivnosti CYP1A2, CYP2C9 ili CYP2C19.

16

Bedakilin i M2 nisu bili supstrati P-gp-a in vitro. Bedakilin je bio slab supstrat OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro, dok M2 uopće nije bio njihov supstrat. Bedakilin nije bio supstrat MRP2 i BCRP in vitro. Bedakilin i M2 nisu inhibirali transportere P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 pri klinički značajnim koncentracijama in vitro. In vitro ispitivanje pokazalo je potencijal bedakilina da inhibira BCRP pri koncentracijama postignutim u crijevima nakon peroralne primjene. Klinički značaj nije poznat.

Eliminacija

Na temelju pretkliničkih ispitivanja, velika količina primijenjene doze se eliminira putem fecesa. Eliminacija nepromijenjenog bedakilina putem mokraće bila je < 0,001% doze u kliničkim ispitivanjima, što upućuje na to da bubrežni klirens nepromijenjene djelatne tvari nije značajan. Nakon postizanja Cmax, koncentracije bedakilina opadaju tro-eksponencijalno. Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije i bedakilina i M2 je otprilike 5 mjeseci (u rasponu od 2 do 8 mjeseci). Ova duga faza terminalne eliminacije vjerojatno oslikava polagano otpuštanje bedakilina i M2 iz perifernih tkiva.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje primjene jedne doze lijeka SIRTURO u 8 sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) pokazalo je da je izloženost bedakilinu i M2 (AUC672h) bila 19% niža u usporedbi sa zdravim sudionicima. Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Bedakilin nije bio ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

SIRTURO je većinom ispitivan u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje nepromijenjenog bedakilina putem bubrega nije značajno (< 0,001%).

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO 200 mg tri puta na tjedan, nije otkriveno da klirens kreatinina (raspon: 40 do 227 ml/min) utječe na farmakokinetičke parametre bedakilina. Stoga se ne očekuje da će blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajan učinak na izloženost bedakilinu. Međutim, u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu, koncentracije bedakilina mogu biti povišene zbog izmjene apsorpcije djelatne tvari, distribucije i metabolizma kao posljedica bubrežne disfunkcije. Kako je bedakilin u velikoj mjeri vezan na proteine plazme, nije vjerojatno da će se iz plazme značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Pedijatrijski bolesnici

Predviđa se da će kod liječenja preporučenim režimom doziranja utemeljenim na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od 15 kg do manje od 30 kg, prosječna izloženost bedakilinu u plazmi (AUC168h) u 24. tjednu iznositi 152 µg∙h/ml (interval predviđanja od 90%: 54,3 do 313 µg∙h/ml). U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od

30 do 40 kg, predviđa se da će prosječna izloženost bedakilinu u plazmi (AUC168h) u 24. tjednu biti veća (prosječna vrijednost: 229 µg∙h/ml; 90% interval predviđanja: 68,0 do 484 µg∙h/ml) u odnosu na odrasle bolesnike. Predviđa se da će kod liječenja preporučenim režimom doziranja utemeljenim na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 godina do manje od 18 godina i tjelesne težine veće od 40 kg, prosječna izloženost bedakilinu u plazmi (AUC168h) u 24. tjednu iznositi 165 µg∙h/ml (interval predviđanja od 90%: 51,2 do 350 µg∙h/ml). Predviđalo se da će prosječna izloženost bedakilinu u plazmi (AUC168h) u 24. tjednu u odraslih iznositi 127 µg∙h/ml (90% interval predviđanja: 39,7-249 µg∙h/ml).

Farmakokinetika lijeka SIRTURO u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 5 godina ili tjelesne težine manje od 15 kg nije utvrđena.

17

Stariji bolesnici

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO nije otkriveno da dob utječe na farmakokinetiku bedakilina.

U pet bolesnika u dobi od 65 do 69 godina sistemska izloženost bedakilinu bila je slična onoj u drugih odraslih osoba.

Rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO otkriveno je da je izloženost bedakilinu niža u bolesnika crne rase nego u bolesnika koji pripadaju drugim rasama. Ta niža izloženost bedakilinu u bolesnika crne rase nije bila povezana s manjom djelotvornošću u kliničkim ispitivanjima te nije potrebna prilagodba doze.

Spol

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO, između žena i muškaraca nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti.

Ispitivanja toksičnosti u životinja bila su provedena s primjenom bedakilina do 3 mjeseca u miševa, do 6 mjeseci u štakora i do 9 mjeseci u pasa. Izloženost bedakilinu u plazmi (AUC) u štakora i u pasa bila je slična onoj uočenoj u ljudi. Bedakilin je bio povezan s učincima na ciljne organe, a oni su uključivali monocitno-fagocitni sustav (MPS), poprečno-prugaste mišiće, jetru, želudac, gušteraču i srčani mišić. Sve ove toksičnosti osim učinaka na MPS nadzirale su se klinički. U MPS svih vrsta, sukladno fosfolipidozi, u različitim tkivima uočeni su makrofagi ispunjeni pigmentom i/ili pjenušavi makrofagi. Značaj fosfolipidoze u ljudi nije poznat. Većina uočenih promjena pojavila se nakon produljenog dnevnog doziranja i posljedičnih povišenja koncentracija djelatne tvari u plazmi i tkivu. Nakon ukidanja liječenja, sve naznake toksičnosti pokazale su barem djelomičan do dobar oporavak.

U ispitivanju kancerogenosti u štakora, bedakilin, pri visokim dozama od 20 mg/kg/dan u mužjaka i 10 mg/kg/dan u ženki, nije inducirao s liječenjem povezan porast incidencija tumora. U usporedbi s izloženostima (AUC) uočenima u bolesnika s plućnim TBC-om u ispitivanjima bedakilina faze II, izloženosti (AUC) u štakora pri visokim dozama su bile slične u mužjaka i 2 puta više u ženki za bedakilin, te 3 puta više u mužjaka i 2 puta više u ženki za M2.

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da bedakilin nije imao mutagene ili klastogene učinke.

Bedakilin nije imao učinaka na plodnost kada je procijenjen u ženki štakora. U ispitivanju plodnosti tri od 24 mužjaka štakora liječenih s visokim dozama bedakilina nisu mogla dobiti mladunčad. U ovih životinja primijećena je normalna spermatogeneza i normalna količina spermatozoa u epididimisima. Nisu uočene strukturalne nepravilnosti u testisima i epididimisima do 6 mjeseci nakon liječenja bedakilinom. U štakora i kunića nisu uočeni značajni učinci povezani s bedakilinom na parametre razvojne toksičnosti. Odgovarajuća izloženost u plazmi (AUC) bila je 2 puta viša u štakora u usporedbi s ljudima. U štakora, nisu uočeni štetni učinci u pre- i postnatalnom razvojnom ispitivanju pri maternalnoj izloženosti u plazmi (AUC) koja je slična ljudskima, a izloženost u mladunčadi 3 puta viša nego u odraslih ljudi. Nije bilo učinaka liječenja majke bedakilinom pri bilo kojoj dozi na spolno sazrijevanje, bihevioralni razvoj, sposobnost parenja, plodnost ili reproduktivni kapacitet F1 generacije životinja. Smanjenja tjelesnih težina u mladunčadi primijećena su u skupinama visoke doze tijekom razdoblja dojenja, nakon izloženosti bedakilinu putem mlijeka što nije bila posljedica izloženosti u maternici. Koncentracije bedakilina u mlijeku bile su 6 do 12 puta više nego maksimalne koncentracije uočene u majčinoj plazmi.

U ispitivanju toksičnosti na juvenilnim štakorima, doza kod koje nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) iznosila je 15 mg/kg/dan (maksimalna doza: 45 mg/kg/dan) za opažene slučajeve difuzne upale i/ili degeneracije koštanih mišića (reverzibilno), jednjaka (reverzibilno) i jezika (reverzibilno), jetrene hipertrofije (reverzibilno) i mineralizacije bubrežne

18

kortikomedularne granice (djelomično reverzibilno u mužjaka, izostanak oporavka u ženki unutar 8 tjedana nakon završetka izlaganja). NOAEL u mužjaka i ženki odgovara plazmatskoj vrijednosti AUC24h od 13,1 odnosno 35,6 µg∙h/ml za bedakilin (~70% kliničke doze) te 10,5 odnosno

16,3 µg∙h/ml za metabolit N-monodezmetil bedakilin (M2) (~180% kliničke doze).

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazale su da je bedakilin potencijalno perzistentan, bioakumulativan i toksičan za okoliš (vidjeti dio 6.6).

SIRTURO 20 mg tableta celuloza, mikrokristalična krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni hipromeloza

polisorbat 20

natrijev stearilfumarat

SIRTURO 100 mg tableta laktoza hidrat

kukuruzni škrob hipromeloza polisorbat 20

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

SIRTURO 20 mg tablete 3 godine

SIRTURO 100 mg tablete 3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

SIRTURO 20 mg tablete

Čuvati u originalnom spremniku i držati ga čvrsto zatvorenim radi zaštite od svjetlosti i vlage. Ne uklanjati vrećicu sa sredstvom za sušenje.

SIRTURO 100 mg tablete

Čuvati u originalnom spremniku ili pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

19

SIRTURO 20 mg tablete

Bijela, neprozirna boca načinjena od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorena sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (PP) i aluminijskim zaštitnim pokrovom. Jedna boca sadrži 60 tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

SIRTURO 100 mg tablete

Bijela boca od HDPE-a, zatvorena sigurnosnim zatvaračem za djecu od PP-a i aluminijskim zaštitnim pokrovom, koja sadrži 188 tableta.

Kutija sadrži 4 blister strip pakiranja kroz koja se protisnu tablete (strip sadrži 6 tableta). Tablete su pakirane u blistere od aluminij/aluminij folije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

SIRTURO tableta od 20 mg može se primijeniti i putem sonde za hranjenje (veličine 8F ili više) na sljedeći način:

Potrebno je rastopiti 5 ili manje tableta u 50 ml negazirane vode i dobro promiješati. Mješavina treba biti bijela do gotovo bijela i očekuje se da sadrži vidljive čestice.

Mješavinu treba odmah primijeniti kroz sondu za hranjenje.

Postupak treba ponoviti s dodatnim tabletama dok se ne dosegne željena doza.

Materijale koji su se koristili za pripremu lijeka ili sondu za hranjenje treba isprati s dodatnih 25 ml vode, kako u njima ne bi zaostalo nimalo lijeka.

SIRTURO sadrži djelatnu tvar bedakilin.

SIRTURO je jedna vrsta antibiotika. Antibiotici su lijekovi koji uništavaju bakterije koje uzrokuju bolest.

SIRTURO se koristi za liječenje tuberkuloze koja pogađa pluća, kada bolest postane otporna najmanje na rifampicin i izioniazid, koji su također antibiotici.

SIRTURO se uvijek mora uzeti zajedno s ostalim lijekovima za liječenje tuberkuloze. Koristi se u odraslih i djece (u dobi od 5 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg).

Nemojte uzimati SIRTURO:

 ako ste alergični na bedakilin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Nemojte uzimati SIRTURO ako se ovo odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka SIRTURO.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete SIRTURO:  ako ste imali nepravilan srčani zapis na elektrokardiogramu (EKG) ili zatajenje srca;

 ako u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti postoji problem sa srcem koji se zove “urođeni sindrom dugog QT-a”;

 ako uzimate bilo koje druge lijekove, jer neki lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava;  ako Vam je smanjena funkcija štitne žlijezde. Ovo se može vidjeti putem krvnih pretraga;  ako imate bolest jetre ili redovito pijete alkohol;

 ako imate niske razine kalija u krvi. To se može vidjeti u nalazima krvnih pretraga;  ako imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), prije uzimanja lijeka SIRTURO razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.

Djeca i adolescenti

U adolescenata tjelesne težine 30 do 40 kg, predviđaju se više razine lijeka SIRTURO u krvi u odnosu na odrasle. To može biti povezano s povećanim rizikom od nepravilnog srčanog zapisa na EKG-u (što se naziva produljenje QT intervala) ili od povišenih vrijednosti enzima jetre (izmjereno u krvi). Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete SIRTURO.

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 5 godina ili tjelesne težine manje od 15 kg jer nije ispitan u ovih bolesnika.

Drugi lijekovi i SIRTURO

Drugi lijekovi mogu imati utjecaj na SIRTURO. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

U nastavku su kao primjer navedeni lijekovi koje mogu uzimati bolesnici s plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis otpornom najmanje na rifampicin i izoniazid i koji potencijalno mogu stupiti u interakciju s lijekom SIRTURO:

SIRTURO s alkoholom

Ne smijete piti alkohol za vrijeme uzimanja lijeka SIRTURO.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možete osjećati omaglicu nakon uzimanja lijeka SIRTURO. Ako se to dogodi nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

SIRTURO sadrži laktozu

SIRTURO sadrži “laktozu” (vrsta šećera). Ako imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

SIRTURO se uvijek mora uzeti zajedno s drugim lijekovima za liječenje tuberkuloze. Vaš liječnik će odlučiti koje druge lijekove morate uzimati s lijekom SIRTURO.

Primjena u djece (u dobi od 5 ili više godina i tjelesne težine između 15 kg i 20 kg)

Koliko lijeka uzeti

Lijek SIRTURO uzimate tijekom 24 tjedna. Prva 2 tjedna:

 Uzmite 160 mg jedanput na dan.

Od 3. tjedna do 24. tjedna:

 Uzmite 80 mg jedanput na dan samo 3 dana u svakom tjednu.

 Mora proteći najmanje 48 sati između svakog uzimanja lijeka SIRTURO. Na primjer, SIRTURO možete uzimati ponedjeljkom, srijedom i petkom svaki tjedan od 3. tjedna nadalje.

Primjena u djece (u dobi od 5 ili više godina i tjelesne težine između 20 kg i 30 kg)

Koliko lijeka uzeti

Lijek SIRTURO uzimate tijekom 24 tjedna. Prva 2 tjedna:

 Uzmite 200 mg jedanput na dan. Od 3. tjedna do 24. tjedna:

 Uzmite 100 mg jedanput na dan samo 3 dana u svakom tjednu.

 Mora proteći najmanje 48 sati između svakog uzimanja lijeka SIRTURO. Na primjer, SIRTURO možete uzimati ponedjeljkom, srijedom i petkom svaki tjedan od 3. tjedna nadalje.

Primjena u odraslih i djece (u dobi od 5 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 30 kg)

Koliko lijeka uzeti

Lijek SIRTURO uzimate tijekom 24 tjedna. Prva 2 tjedna:

 Uzmite 400 mg jedanput na dan. Od 3. tjedna do 24. tjedna:

 Uzmite 200 mg jedanput na dan samo 3 dana u svakom tjednu.

 Mora proteći najmanje 48 sati između svakog uzimanja lijeka SIRTURO. Na primjer, SIRTURO možete uzimati ponedjeljkom, srijedom i petkom svaki tjedan od 3. tjedna nadalje.

Možda ćete morati nastaviti uzimati druge lijekove za tuberkulozu duže od 6 mjeseci. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Uzimanje lijeka

 Uvijek uzmite SIRTURO s hranom. Hrana je važna radi postizanja prave razine lijeka u Vašem tijelu.

 Tablete progutajte cijele s vodom.

Ako uzmete više lijeka SIRTURO nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka SIRTURO nego što ste trebali, odmah razgovarajte sa svojim liječnikom. Uzmite pakiranje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti SIRTURO Tijekom prva 2 tjedna

 Preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu kao i obično.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Od 3. tjedna nadalje

 Uzmite propuštenu dozu što je prije moguće.

 Nastavite s rasporedom uzimanja tri puta na tjedan.

 Pobrinite se da između uzimanja propuštene doze i sljedeće doze prema rasporedu prođu najmanje 24 sata.

 Nemojte uzeti dozu veću od propisane tjedne doze unutar 7-dnevnog razdoblja.

Ako ste propustili dozu i niste sigurni što trebate učiniti, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako prestanete uzimati SIRTURO

Nemojte prestati uzimati SIRTURO bez da prethodno razgovarate sa svojim liječnikom.

U slučaju da preskačete doze ili ne završite cijelo liječenje može doći do sljedećeg:  liječenje može biti neučinkovito i tuberkuloza Vam se može pogoršati, i;

 može se povećati mogućnost da bakterija postane otporna na lijek. To znači da Vam se u budućnosti bolest možda neće moći liječiti lijekom SIRTURO ili drugim lijekovima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi):

 nepravilan srčani zapis na EKG-u, koji se zove „produljenje QT intervala“. Odmah recite liječniku ako se onesvijestite.

 povišene vrijednosti jetrenih enzima (što se vidi u nalazima krvnih pretraga)  glavobolja

 bol u zglobovima  osjećaj omaglice

 osjećaj mučnine ili povraćanje.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 ljudi):  proljev

 bolni ili osjetljivi mišići, što nije uzrokovano vježbom

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

SIRTURO čuvajte u originalnom spremniku ili pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što SIRTURO sadrži

 Djelatna tvar je bedakilin. Jedna tableta sadrži bedakilinfumarat u količini koja odgovara 100 mg bedakilina.

 Drugi sastojci su: koloidni, bezvodni silicijev dioksid, umrežena karmelozanatrij, hipromeloza, laktoza hidrat, magnezijev stearat, kukuruzni škrob, mikrokristalična celuloza, polisorbat 20.

Kako SIRTURO izgleda i sadržaj pakiranja

Neobložena, bijela do gotovo bijela okrugla bikonveksna tableta, promjera 11 mm, s utisnutim "T" iznad "207" na jednoj strani i "100" na drugoj strani.

Plastična boca sadrži 188 tableta.

Kutija sadrži 4 blister strip pakiranja kroz koja se protisnu tablete (strip sadrži 6 tableta). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija

Proizvođač

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561

[email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00

[email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +44 1 494 567 444 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.