Sildenafil Alpha-Medical 20 mg filmom obložene tablete

Odrasli

Liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), a u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti. Dokazana je djelotvornost u primarnoj plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s bolešću vezivnog tkiva.

Pedijatrijska populacija

Liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom. Djelotvornost u smislu poboljšanja tjelesne sposobnosti ili plućne hemodinamike dokazana je u primarnoj plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s priroĎenom srčanom bolešću (vidjeti dio 5.1).

Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog pogoršanja unatoč liječenju sildenafilom, treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta na dan. Liječnici trebaju savjetovati bolesnicima koji zaborave uzeti lijek da ga uzmu što prije, a zatim nastave s uobičajenom dozom. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija (1 do 17 godina)

Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 17 godina preporučena doza u bolesnika tjelesne teţine

6052312113044H ≤ 20 kg iznosi 10 mg tri puta na dan, a u bolesnika tjelesne teţine

> 20 kg ona iznosi 20 mg tri puta na dan. U pedijatrijskih bolesnika s PAH-om ne smiju se A L M E D

366979160462 1 06 - 04 - 2023

primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti i dijelove 4.4 i 5.1).Tableta od 20 mg se ne bi trebala koristiti u slučajevima kada treba primijeniti 10 mg tri puta na dan u mlaĎih bolesnika. Preporučene terapijske doze u pedijatrijskoj populaciji (<18 godina) ne mogu se postići s ovim lijekom te stoga nije moguće dati preporuku o doziranju.Za primjenu u bolesnika tjelesne teţine ≤ 20 kg i drugih mlaĎih bolesnika koji ne mogu progutati tablete dostupni su drugi farmaceutski oblici lijeka.

Bolesnici koji uzimaju druge lijekove

Općenito, bilo kakva prilagodba doze smije se primijeniti samo nakon paţljive procjene koristi i rizika. Mora se razmotriti sniţavanje doze na 20 mg dva puta na dan kada se sildenafil primjenjuje u bolesnika koji već primaju inhibitore CYP3A4 poput eritromicina ili sakvinavira. Preporučuje se sniţavanje doze na 20 mg jedanput na dan u slučaju istovremene primjene sa snaţnijim inhibitorima CYP3A4: klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom. Za informacije o primjeni sildenafila s najsnaţnijim inhibitorima CYP3A4, vidjeti dio 4.3. Moţda će biti potrebno prilagoditi dozu sildenafila kada se primjenjuje istovremeno s induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika. Klinička djelotvornost mjerena 6-minutnom postignutom udaljenošću hodom moţe biti manja u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Sniţavanje doze na 20 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon paţljive procjene koristi i rizika samo ako bolesnik dobro ne podnosi lijek.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sniţavanje doze na 20 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon paţljive procjene koristi i rizika samo ako bolesnik dobro ne podnosi lijek.

Sildenafil je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (djeca mlaĎa od 1 godine i novoroĎenčad)

Sildenafil se ne smije primjenjivati u novoroĎenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novoroĎenčeta izvan odobrenih indikacija budući da rizici nadmašuju korist (vidjeti dio 5.1). Sigurnost i djelotvornost sildenafila u drugim stanjima u djece mlaĎe od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Prekid liječenja

Ograničeni podaci upućuju na to da nagli prekid primjene sildenafila nije povezan s povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. MeĎutim, kako bi se izbjeglo eventualno naglo pogoršanje kliničkog stanja tijekom ukidanja terapije, mora se razmotriti postupno smanjivanje doze. Preporučuje se pojačan nadzor tijekom razdoblja ukidanja lijeka.

Način primjene

Sildenafil Alpha-Medical 20 mg filmom obloţene tablete primjenjuju se kroz usta. Tablete treba uzimati u razmaku od oko 6 do 8 sati, s hranom ili bez nje.

6052312143183H Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s donorima dušikova oksida (poput amil nitrita) ili nitratima u bilo kojem A L M E D

366979160389 2 06 - 04 - 2023

obliku, zbog hipotenzivnih učinaka nitrata (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena PDE5 inhibitora, uključujući sildenafil, zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindicirana i moţe potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5.).

Kombinacija s najsnaţnijim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom) (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost sildenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika te je njegova primjena stoga kontraindicirana:

u bolesnika s teškim oštećenjem jetre,

u bolesnika koji su nedavno imali moţdani udar ili infarkt miokarda,

u bolesnika koji kod uvoĎenja lijeka imaju tešku hipotenziju (krvni tlak < 90/50 mmHg).

Nije utvrĎena djelotvornost sildenafila u bolesnika s teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalni stupanj IV). Ako se klinička situacija pogoršava, mora se razmotriti primjena lijekova koji se preporučuju u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti dio 4.2). Nije utvrĎena ravnoteţa koristi i rizika primjene sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalnog stupnja I prema SZO klasifikaciji.

Ispitivanja sildenafila provedena su u sljedećim oblicima plućne arterijske hipertenzije: primarnoj (idiopatskoj), onoj povezanoj s bolešću vezivnog tkiva i onoj povezanoj s priroĎenom bolešću srca (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena sildenafila u drugim oblicima PAH-a.

U dugoročnom produljenju ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika opaţena je povećana smrtnost u bolesnika koji su primali veće doze od preporučenih. Stoga se u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om ne smiju primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti i dijelove 4.2 i 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sigurnost sildenafila nije ispitivana u bolesnika s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mreţnice, kakav je retinitis pigmentosa (manji dio tih bolesnika ima genetske poremećaje mreţničnih fosfodiesteraza) te se stoga njegova primjena ne preporučuje.

Vazodilatacijsko djelovanje

Kad propisuju sildenafil, liječnici moraju paţljivo razmotriti hoće li blagi do umjereni vazodilatacijski učinci sildenafila štetno utjecati na bolesnike s odreĎenim podleţećim stanjima, kao što su hipotenzija, gubitak tekućine, teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke ili autonomna disfunkcija (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularni čimbenici rizika

60523121267968Nakon stavljanja u promet sildenafila u liječenju muške erektilne disfunkcije prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni dogaĎaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolaznu ishemijsku ataku, hipertenziju i hipotenziju, koji su bili vremenski povezani s primjenom sildenafila. U većine, ali ne i svih tih bolesnika već su postojali kardiovaskularni faktori rizika. Prijavljeno je da su mnogi od tih dogaĎaja nastupili tijekom ili ubrzo nakon spolnog odnosa, a nekoliko ih je prijavljeno ubrzo nakon uzimanja sildenafila bez seksualne aktivnosti. Ne moţe se utvrditi jesu li ti dogaĎaji izravno povezani s tim faktorima rizika ili s drugim faktorima.

366979160106 3 06 - 04 - 2023

Prijapizam

Sildenafil se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformitetima penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).

U iskustvu nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţeni su produljena erekcija i prijapizam. U slučaju erekcije koja traje dulje od 4 sata, bolesnik treba zatraţiti hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam na liječi odmah, moţe doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije (vidjeti dio 4.8).

Vazookluzivne krize u bolesnika s anemijom srpastih stanica

Sildenafil se ne smije primjenjivati u bolesnika s plućnom hipertenzijom koja je posljedica anemije srpastih stanica. U jednom su kliničkom ispitivanju dogaĎaji vazookluzivnih kriza koje su zahtijevale hospitalizaciju prijavljeni češće u bolesnika koji su primali sildenafil nego u onih koji su primali placebo, što je dovelo do prijevremenog prekida tog ispitivanja.

Poremećaji vida

Kod uzimanja sildenafila i drugih inhibitora PDE5 spontano su prijavljeni slučajevi oštećenja vida. Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, što je rijetko stanje, prijavljeni su spontano u opservacijskim ispitivanjima povezano s unosom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). U slučaju iznenadnog poremećaja vida liječenje sildenafilom je potrebno odmah prekinuti i razmotriti alternativno liječenje (vidjeti dio 4.3).

Alfa-blokatori

Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore jer istovremena primjena moţe u osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, bolesnici moraju biti hemodinamički stabilni na terapiji alfa-blokatorom prije započinjanja liječenja sildenafilom. Liječnici trebaju uputiti bolesnike kako trebaju postupiti u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Ispitivanja na ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema podataka o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim ţelučanim vrijedom. Stoga sildenafil u tih bolesnika treba primijeniti tek nakon paţljive procjene koristi i rizika.

Antagonisti vitamina K

U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se započinje liječenje sildenafilom u bolesnika koji već uzimaju antagonist vitamina K, osobito u onih bolesnika u kojih je plućna arterijska hipertenzija posljedica bolesti vezivnog tkiva.

Venske okluzivne bolesti

Nema podataka o primjeni sildenafila u bolesnika s plućnom hipertenzijom povezanom s plućnom vensko-okluzivnom bolesti. MeĎutim, prijavljeni su slučajevi po ţivot opasnog plućnog edema kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u tih bolesnika. Stoga, pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene sildenafila u bolesnika s plućnom hipertenzijom, mora se uzeti u obzir moguću povezanost s vensko-okluzivnom bolesti.

Primjena sildenafila s bosentanom

Djelotvornost sildenafila u bolesnika već liječenih bosentanom još nije sa sigurnošću dokazana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

6052312143125

366979160352 4 06 - 04 - 2023

Istovremena primjena s drugim PDE5 inhibitorima

U bolesnika s PAH-om nije se ispitivala sigurnost i djelotvornost sildenafila primijenjenog istodobno s drugim PDE5 inhibitorima, uključujući i lijek Viagra, te se istovremena primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Informacije o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na sildenafil

Ispitivanja in vitro

Sildenafil se prvenstveno metabolizira posredstvom izoformi (CYP) 3A4 (glavni put) i 2C9 (manji put) citokroma P450. Stoga inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok ga njihovi induktori mogu povećati. Za preporuke o doziranju vidjeti dijelove 4.2 i 4.3.

Ispitivanja in vivo

Procijenjeno je istodobno liječenje peroralnim sildenafilom i intravenski primijenjenim epoprostenolom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Djelotvornost i sigurnost sildenafila primijenjenog istodobno s drugim lijekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan, iloprost) nije ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene sildenafila i drugih inhibitora PDE5 nije ispitana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4).

Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici iz kliničkih ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji ukazala je na smanjen klirens i/ili povećanu bioraspoloţivost sildenafila nakon peroralne primjene kada se ovaj lijek primjenjivao zajedno sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora. To su bili jedini faktori sa statistički značajnim utjecajem na farmakokinetiku sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloţenost sildenafilu u bolesnika koji su uzimali supstrate CYP3A4 bila je 43% veća, a u onih koji su uzimali supstrate CYP3A4 s beta-blokatorima 66% veća u usporedbi s bolesnicima koji nisu uzimali lijekove iz navedenih skupina. Izloţenost sildenafilu pri dozi od 80 mg tri puta na dan bila je peterostruko veća u odnosu na izloţenost pri dozi od 20 mg tri puta na dan. Ovaj raspon koncentracija obuhvaća povećanje izloţenosti sildenafila opaţeno u posebno dizajniranim ispitivanjima interakcija s inhibitorima CYP3A4 (osim s najsnaţnijim CYP3A4 inhibitorima, primjerice ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom).

Činilo se da induktori CYP3A4 značajno utječu na farmakokinetiku sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrĎeno u in vivo ispitivanju interakcije s induktorom CYP3A4 bosentanom.

Istodobna primjena bosentana (umjerenog induktora CYP3A4, CYP2C9, a moţda i CYP2C19) u dozi od 125 mg dva puta na dan sa sildenafilom u dozi od 80 mg tri puta na dan (u stanju dinamičke ravnoteţe) tijekom 6 dana u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem AUC-a sildenafila od 63%. Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici sildenafila u odraslih bolesnika s PAH-om iz kliničkih ispitivanja, uključujući 12-tjedno ispitivanje za procjenu djelotvornosti i sigurnosti peroralnog sildenafila 20 mg tri puta dnevno koji se dodaje stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg - 125 mg dvaput dnevno) pokazala je da se izloţenost sildenafilu smanjila kod istodobne primjene bosentana, slično onome što je primijećeno u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

6052312143452H

Mora se pomno nadzirati djelotvornost sildenafila u bolesnika koji istodobno uzimaju snaţne A L M E D

366979160022 5 06 - 04 - 2023

36697911010513660523129817100

induktore CYP3A4, poput karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, gospine trave i rifampicina.

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze ritonavira, koji je vrlo snaţan inhibitor citokroma P450, u stanju dinamičke ravnoteţe (500 mg dva puta na dan) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 300% (4 puta), a AUC sildenafila u plazmi za 1000% (11 puta). Nakon 24 sata su plazmatske razine sildenafila još uvijek bile oko 200 ng/ml, u usporedbi s pribliţno 5 ng/ml kada se sildenafil primjenjivao sam. To je u skladu s izraţenim učincima ritonavira na široki spektar supstrata P450. Na temelju ovih farmakokinetičkih rezultata kontraindicirana je istovremena primjena sildenafila s ritonavirom u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteţe (1200 mg tri puta na dan) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 140%, a AUC sildenafila za 210%. Sildenafil nije utjecao na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2.

Kada je jedna doza od 100 mg sildenafila primijenjena s umjerenim inhibitorom CYP3A4, eritromicinom, u stanju dinamičke ravnoteţe (500 mg dva puta na dan tijekom 5 dana), sustavna izloţenost sildenafilu (AUC) povećala se za 182%. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2. U zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o utjecaju azitromicina (500 mg na dan tijekom 3 dana) na AUC, Cmax, Tmax, konstantu brzine eliminacije niti kasniji poluvijek sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji. Nije potrebno prilagoĎavati dozu. Cimetidin (800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, izazvao je povećanje koncentracije sildenafila u plazmi od 56% kada je primijenjen istovremeno sa sildenafilom (50 mg) u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Za očekivati je da će najsnaţniji inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola i itrakonazola, imati slične učinke kao ritonavir (vidjeti dio 4.3). Očekuje se da će učinak inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon biti izmeĎu učinka ritonavira i učinka inhibitora CYP3A4 poput sakvinavira ili eritromicina; pretpostavlja se da će izloţenost sedmerostruko porasti. Stoga se preporučuje prilagodba doze kod primjene inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom upućuje na to da istodobna primjena beta-blokatora u kombinaciji sa supstratima CYP3A4 moţe rezultirati dodatnim povećanjem izloţenosti sildenafilu u usporedbi s primjenom samo supstrata CYP3A4.

Sok od grejpa je slab inhibitor CYP3A4 u stijenci crijeva i moţe izazvati malo povećanje plazmatskih koncentracija sildenafila. Nije potrebno prilagoĎavati dozu, ali se istodobna primjena sildenafila i soka od grejpa ne preporučuje.

Pojedinačne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid) nisu utjecale na bioraspoloţivost sildenafila.

Istovremena primjena oralnih kontraceptiva (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg) nije utjecala na farmakokinetiku sildenafila.

Nikorandil je hibrid aktivatora kalijevih kanala i nitrata. Zbog komponente nitrata moguća je ozbiljna interakcija sa sildenafilom (vidjeti dio 4.3).

Učinci sildenafila na druge lijekove

Ispitivanja in vitro

Sildenafil je slab inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 citokroma P450 (IC50 >

150 µm).

6

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.

Ispitivanja in vivo

Nisu opaţene značajne interakcije kada je sildenafil (50 mg) primijenjen istodobno s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se oba metaboliziraju pomoću CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan učinak na izloţenost atorvastatinu (AUC povećan za 11%), što upućuje na to da sildenafil nema klinički značajan učinak na CYP3A4.

Nisu zabiljeţene interakcije izmeĎu sildenafila (jedna doza od 100 mg) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivne učinke alkohola u zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrijednošću najveće razine alkohola u krvi od 80 mg/dl.

U ispitivanju provedenom sa zdravim dobrovoljcima sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteţe (80 mg tri puta na dan) povećao AUC bosentana (125 mg dva puta na dan) za 50%. Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici sildenafila iz ispitivanja u odraslih bolesnika s PAH-om kod kojih se kao osnovni lijek primjenjivao bosentan (62,5 mg - 125 mg dva puta na dan) pokazala je povećanje (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) AUC bosentana kod istodobne primjene sildenafila u stanju dinamičke ravnoteţe (20 mg tri puta na dan) u odnosu na ono zapaţeno u zdravim dobrovoljcima kada se istodobno primjenjivao s 80 mg sildenafila tri puta na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U specifičnom ispitivanju interakcije, u kojemu se sildenafil (100 mg) primjenjivao zajedno s amlodipinom u hipertenzivnih bolesnika, zabiljeţeno je dodatno sniţenje sistoličkog krvnog tlaka u leţećem poloţaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniţenje dijastoličkog krvnog tlaka u leţećem poloţaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniţenja krvnog tlaka bila su podjednako velika kao i kada se sildenafil primjenjivao sam u zdravih dobrovoljaca.

U tri specifična ispitivanja interakcija, lijekovi alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) su istovremeno primijenjeni bolesnicima s benignom hiperplazijom prostate (BHP), stabiliziranima na terapiji doksazosinom. U populacijama bolesnika u ta tri ispitivanja zabiljeţena je srednja vrijednost dodatnog sniţenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u leţećem poloţaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg te srednja vrijednost dodatnog sniţenja krvnog tlaka u stojećem poloţaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg. Kada su se sildenafil i doksazosin istodobno primjenjivali u bolesnika stabiliziranih na terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava o bolesnicima u kojih se pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Te su prijave uključivale omaglicu i ošamućenost, no ne i sinkopu. Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore moţe u osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je supstrat/inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteţe.

Sukladno njegovim poznatim učincima na signalni put dušikova oksida/cGMP-a (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Stoga je kontraindicirana njegova istovremena primjena s donorima dušikova oksida ili nitratima u bilo kojem obliku (vidjeti dio 4.3).

6052312303008H A Riociguat: Pretklinička ispitivanja su pokazala dodatan učinak na sniţenje sistemskog krvnog tlaka kad se PDE5 inhibitori koriste u kombinaciji s riociguatom. U kliničkim ispitivanjima,

riociguat je pokazao da povećava hipotenzivni učinak PDE5 inhibitora.U ispitivanoj skupini nije L M E D

366979160001 7 06 - 04 - 2023

dokazan povoljan klinički učinak kombinirane terapije. Istovremena upotreba riociguata s PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil, je kontraindicirana (vdijeti dio 4.3.).

Sildenafil nije imao klinički značajan utjecaj na koncentracije oralnih kontraceptiva u plazmi (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg).

Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteţe u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka, u usporedbi s primjenom samo sakubitrila/valsartana. Stoga je nuţan oprez kada se započne liječenje sildenafilom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ţene reproduktivne dobi i kontracepcija u muškaraca i ţena

Zbog nedostatka podataka o učincima sildenafila u trudnica ne preporučuje se njegova primjena u ţena reproduktivne dobi, osim ako istodobno ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sildenafila u trudnica. Istraţivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću i razvoj embrija i fetusa. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su toksičnost za postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Zbog nedostatnih podataka sildenafil se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako to nije izričito potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sildenafil u majčino mlijeko. Rizik za dojenče ne moţe se isključiti. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdrţati se od liječenja sildenafilom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ţenu.

Plodnost

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Sildenafil umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

S obzirom na to da su u kliničkim ispitivanjima sildenafila prijavljene omaglica i promjene vida, bolesnici moraju biti svjesni kako bi ovaj lijek na njih mogao djelovati prije upravljanja vozilom ili rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

60523121106483H U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju sildenafila u liječenju plućne arterijske hipertenzije ukupno je 207 bolesnika randomizirano na liječenje sildenafilom u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta na dan (TID), dok je 70 bolesnika randomizirano na placebo. Liječenje je trajalo 12 tjedana. Ukupna učestalost prekida liječenja u bolesnika liječenih sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg TID iznosila je 2,9%, 3,0% odnosno 8,5%, u odnosu na 2,9% kod primjene placeba. Od 277 ispitanika liječenih u pivotalnom ispitivanju, njih je 259 ušlo u dugotrajan produţetak ispitivanja. Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan (4 puta više

od preporučene doze od 20 mg tri puta na dan), a nakon 3 godine je 87% od 183 bolesnika A L M E D

366979159743 8 06 - 04 - 2023

liječenih ispitivanim lijekom primalo sildenafil u dozi od 80 mg TID.

U placebom kontroliranom ispitivanju sildenafila kao dodatka intravenskoj terapiji epoprostenolom u liječenju plućne arterijske hipertenzije, ukupno su 134 bolesnika liječena sildenafilom (u fiksnoj titraciji, počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, ovisno o podnošljivosti) i epoprostenolom, dok je 131 bolesnik primao placebo i epoprostenol. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 5,2% u bolesnika liječenih sildenafilom/epoprostenolom, u odnosu na 10,7% u bolesnika koji su primali placebo/epoprostenol. Novoprijavljene nuspojave koje su se javljale češće u skupini liječenoj sildenafilom/epoprostenolom bile su okularna hiperemija, zamagljen vid, kongestija nosa, noćno znojenje, bol u leĎima i suha usta. Učestalost poznatih nuspojava: glavobolje, navale crvenila, boli u ekstremitetima i edema bila je veća u bolesnika liječenih sildenafilom/epoprostenolom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo/epoprostenol. Od ispitanika koji su završili prvobitno ispitivanje, 242 su ušla u dugoročno produljeno ispitivanje. Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan te je nakon 3 godine 68% od 133 bolesnika liječenih ispitivanim lijekom primalo sildenafil u dozi od 80 mg TID.

U ta dva placebom kontrolirana ispitivanja nuspojave su općenito bile blage do umjerene u teţini. Najčešće prijavljene nuspojave koje su se javile (10% ili više) kod liječenja sildenafilom u odnosu na placebo bile su glavobolja, navale crvenila, dispepsija, proljev i bol u ekstremitetima.

U ispitivanju u kojem su se procjenjivali učinci različitih razina doza sildenafila, podaci o sigurnosti primjene za sildenafil u dozi od 20 mg TID (preporučena doza) i za sildenafil u dozi od 80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze) bili su dosljedni sigurnosnom profilu sildenafila utvrĎenom u prethodnim ispitivanjima primjene u odraslih osoba s PAH-om.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici navedene nuspojave koje su nastupile u > 1% bolesnika liječenih sildenafilom i koje su se javile češće (razlika > 1%) uz primjenu sildenafila u dozama od 20, 40 ili 80 mg TID u pivotalnom ispitivanju ili u kombiniranim podacima iz oba placebom kontrolirana ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji. Nuspojave su popisane po organskim sustavima i kategorijama učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 ¸do< 1/10), manje često (≥ 1/1000 do≤ 1/100) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojava su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Prijave zaprimljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u kurzivu.

Tablica 1: Nuspojave opažene u odraslih osoba u placebom kontroliranim ispitivanjima primjene sildenafila kod PAH-a i nakon stavljanja lijeka u promet

931468-4666361manje često smanjena oštrina vida, diplopija, neuobičajeni osjeti u oku nepoznato nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija*, okluzija krvnih žila mrežnice,poremećaj vidnog polja* Poremećaji uha i labirinta često vrtoglavica nepoznato iznenadni gubitak sluha Krvožilni poremećaji vrlo često navale crvenila nepoznato hipotenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često epistaksa, kašalj, kongestija nosa Poremećaji probavnog sustava vrlo često proljev, dispepsija često gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, distenzija abdomena, su ha usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva često alopecija, eritem, noćno znojenje nepoznato osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u ekstremitetima često mialgija, bol u leĎima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje često hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki manje često penilna hemoragija, hematospermija,ginekomastija nepoznato prijapizam, pojačana erekcija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često pireksija * Ove nuspojave prijavljene su u bolesnika koji su uzimali sildenafil za liječenje muške erekcijske disfunkcije (MED).

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranom ispitivanju sildenafila u bolesnika u dobi od 1 do 17 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom ukupno su 174 bolesnika tri puta na dan primala nisku (10 mg u bolesnika tjelesne teţine > 20 kg; niti jedan bolesnik tjelesne teţine ≤ 20 kg nije primao nisku dozu), srednju (10 mg u bolesnika tjelesne teţine ≥ 8-20 kg, 20 mg u bolesnika tjelesne teţine ≥ 20-45 kg, 40 mg u bolesnika tjelesne teţine > 45 kg) ili visoku dozu (20 mg u bolesnika tjelesne teţine ≥ 8-20 kg, 40 mg u bolesnika tjelesne teţine ≥ 20-45 kg; 80 mg u bolesnika tjelesne teţine > 45 kg) sildenafila, dok je 60 bolesnika primalo placebo.

Profil nuspojava opaţen u ovom pedijatrijskom ispitivanju bio je uglavnom u skladu s onim zabiljeţenim u odraslih osoba (vidjeti prethodnu tablicu). Najčešće nuspojave su (sa učestalošću ≥ 1 %) u bolesnika sildenafilom (u kombiniranom liječenju) i sa učestalošću > 1 % u odnosu na bolesnike na placebu bile su povišena temperatura, infekcija gornjih dišnih puteva (svaki 11,5 %), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujući spontanu erekciju spolovila u muških bolesnika) (9%), mučnina, bronhitis (svaki 4,6%), faringitis (4,0%), curenje iz nosa (3,4%) i pneumonija, rinitis (svaki 2,9%).

Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u dugotrajan produţetak ispitivanja. Ispitanici na aktivnoj terapiji sildenafilom nastavili su s istim reţimom liječenja, dok su oni koji su bili u skupini koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju bili ponovno randomizirani za liječenje sildenafilom.

6052312131749H A

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom trajanja kratkotrajnog i dugotrajnog ispitivanja bile su u L M E D

366979159355 10 06 - 04 - 2023

pravilu slične nuspojavama koje su opaţene u samom kratkotrajnom ispitivanju. Nuspojave prijavljene u >10% od 229 ispitanika liječenih sildenafilom (skupina koja je primala kombiniranu dozu, uključujući 9 bolesnika koji nisu nastavili u dugotrajnom ispitivanju) bile su infekcija gornjih dišnih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), proljev (15%) te gripa i epistaksa (12% svaka). Većina nuspojava bila je blage ili umjerene teţine.

Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 94 (41%) od 229 ispitanika koji su primali sildenafil. Od 94 ispitanika koja su prijavila ozbiljnu nuspojavu, 14/55 (25,5%) ispitanika bili su u skupini s niskom dozom, 35/74 (47,3%) u skupini sa srednjom dozom, i 45/100 (45%) u skupini s visokom dozom.

Najčešća ozbiljna nuspojava koje se pojavila s učestalošću od ≥1% bolesnika koji su primali sildenafil (kombinirane doze) bila je pneumonija (7,4%), srčano zatajenje, plućna hipertenzija (svaki po 5,2%), infekcije gornjeg dišnog sustava (3,1%), zatajenje desnog ventrikula, gastroenteritis (svaki po 2,6%), sinkopa, bronhitis, bronhopneumonija, plućna arterijska hipertenzija (svaki 2,2%), bol u prsima, zubni karijes (svaki 1,7%) i kardiogeni šok, virusni gastroenteritis, infekcija urinarnog trakta (svaki 1,3%).

Sljedeće ozbiljne nuspojave, za koje se smatra da su povezane s terapijom su enterokolitis, konvulzije, preosjetljivost, stridor, hipoksija, neurosenzorna gluhoća i ventrikularna aritmija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1067104479298navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

U ispitivanjima na dobrovoljcima s primjenom jedne doze do 800 mg nuspojave su bile slične onima opaţenima pri niţim dozama, ali se povećala stopa incidencije i teţina. Kod primjene pojedinačnih doza od 200 mg povećala se incidencija nuspojava (glavobolja, navale crvenila, omaglica, dispepsija, kongestija nosa i promjene vida).

U slučaju predoziranja, po potrebi se moraju primijeniti standardne suportivne mjere. Nije za očekivati da će se dijalizom ubrzati klirens jer se sildenafil u velikoj mjeri veţe za proteine u plazmi i ne eliminira se urinom.

Farmakoterapijska skupina: Urologici; lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE03.

Mehanizam djelovanja

Sildenafil je snaţan i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklički gvanozin monofosfat (cGMP). PDE5 je enzim odgovoran za razgradnju cGMP-a. Osim u kavernoznom tijelu penisa, enzim PDE5 se nalazi i u plućnim krvnim ţilama. Sildenafil, stoga, povećava cGMP-a u glatkim mišićnim stanicama krvnih ţila u plućima, što dovodi do njihova opuštanja. U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom to moţe dovesti do vazodilatacije plućnih krvnih ţila te, u manjoj mjeri, do vazodilatacije u sistemskom krvotoku.

6052312142486

366979160348 11 06 - 04 - 2023

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja in vitro su pokazala da sildenafil selektivno djeluje na enzim PDE5. Njegov učinak na PDE5 snaţniji je nego na druge poznate fosfodiesteraze. Selektivnost za PDE5 je 10 puta veća nego za PDE6, enzim odgovoran je za fototransdukciju u mreţnici. Sildenafil je 80 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE1, a više nego 700 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11.

Posebice, sildenafil ima više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, izoformu fosfodiesteraze specifičnu za ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti srca.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniţenje sistemskog krvnog tlaka, koje u većini slučajeva ne izaziva kliničke učinke. Nakon kronične primjene doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika sa sistemskom hipertenzijom, srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti činilo je sniţenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 9,4 mmHg, odnosno 9,1 mmHg. Nakon kronične primjene doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom opaţeni su slabiji učinci na sniţenje krvnog tlaka (sniţenje i sistoličkog i dijastoličkog tlaka za 2 mmHg). Pri preporučenoj dozi od 20 mg tri puta na dan nije zabiljeţeno sniţenje sistoličkog ni dijastoličkog tlaka. Primjena jednokratne peroralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nije proizvela klinički značajne učinke na EKG-u. Nakon dugotrajne primjene doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom nisu prijavljeni klinički značajni učinci na EKG.

U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jedne peroralne doze od 100 mg sildenafila u 14 bolesnika s teškom bolešću koronarnih arterija (stenoza > 70% u barem jednoj koronarnoj arteriji), srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u mirovanju sniţena je za 7%, a dijastoličkog za 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednja vrijednost plućnog sistoličkog krvnog tlaka sniţena je za 9%. Sildenafil nije pokazao učinak na minutni volumen srca i nije ometao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.

Primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi u nekih je ispitanika otkriven blag i prolazan poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena) 1 sat nakon primjene doze od 100 mg. Nakon 2 sata od primjene doze ti učinci više nisu bili primjetni. Pretpostavlja se da je mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan s inhibicijom enzima PDE6, koji je uključen u fototransdukcijsku kaskadu u mreţnici. Sildenafil nema učinka na oštrinu vida niti na osjetljivost na kontraste. U malom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s dokumentiranom, ranom, dobno uvjetovanom degeneracijom makule (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreţa, razlikovanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres test).

Klinička djelotvornost i sigurnost

60523122231430H A Djelotvornost u odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 278 bolesnika s primarnom plućnom hipertenzijom, PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva i PAH-om koji je nastao nakon kirurškog popravka priroĎenih srčanih lezija. Bolesnici su randomizirani u jednu od četiri terapijske skupine da primaju placebo, sildenafil u dozi od 20 mg, sildenafil u dozi od 40 mg ili sildenafil u dozi od 80 mg tri puta na dan. Od 278 randomiziranih bolesnika, 277 ih je primilo najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka. Populaciju uključenu u ispitivanje činilo je 68 (25%) muškaraca i 209 (75%) ţena, prosječne dobi od 49 godina (raspon: 18 do 81 godine), a početna 6-minutna postignuta udaljenost hodom bila je izmeĎu 100 i 450 metara (prosječno: 344 metra). 175 uključenih bolesnika (63%) imalo je dijagnozu primarne plućne hipertenzije, 84 (30%) dijagnozu PAH-a povezanog s bolešću vezivnog tkiva, a 18 (7%) dijagnozu PAH-a nastalog nakon kirurškog popravka priroĎenih srčanih lezija. Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog stupnja II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) prema klasifikaciji SZO. Srednja vrijednost 6-minutne postignute udaljenosti

hodom na početku ispitivanja iznosila je 378 metara kod funkcionalnog stupnja II te 326 metara L M E D

366979159514 12 06 - 04 - 2023

kod funkcionalnog stupnja III. Manji broj bolesnika je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stupnja I (1/277, 0,4%) ili IV (9/277, 3%). Bolesnici s istisnom frakcijom lijeve klijetke od < 45% ili frakcijom skraćenja lijeve klijetke od < 0,2 nisu ispitivani.

Sildenafil (ili placebo) se dodavao bolesnikovoj osnovnoj terapiji, koja je mogla uključivati kombinaciju antikoagulansa, digoksina, blokatora kalcijevih kanala, diuretika ili kisika. Nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina ni antagonista endotelinskih receptora kao dodatne terapije, kao ni nadomještanje arginina. U ispitivanje nisu uključeni bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje bosentanom.

Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne 6-minutne postignute udaljenosti hodom (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) u 12. tjednu. Statistički značajno povećanje 6MWD-a zabiljeţeno je u svim trima skupinama koje su primale različite doze sildenafila u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Povećanje 6MWD-a korigirano za placebo iznosilo je 45 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 20 mg TID, 46 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 40 mg TID te 50 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 80 mg TID. Učinak se nije značajno razlikovao izmeĎu različitih doza sildenafila. U bolesnika čiji je početni 6MWD bio < 325 metara opaţena je poboljšana djelotvornost kod primjene viših doza(poboljšanje korigirano za placebo za 58 metara pri dozi od 20 mg TID, za 65 metara pri dozi od 40 mg TID te za 87 metara pri dozi od 80 mg TID).

Prilikom analize prema SZO funkcionalnom stupnju opaţeno je statistički značajno povećanje 6MWD-a u skupini koja je primala dozu od 20 mg. Opaţeno povećanje korigirano za placebo je u funkcionalnom stupnju II iznosilo 49 metara (p = 0,0007), a u stupnju III 45 metara (p =0,0031).

Poboljšanje 6MWD-a bilo je vidljivo nakon 4 tjedna liječenja i taj je učinak bio odrţan u 8. i u 12. tjednu. Rezultati su u pravilu bili dosljedni u podskupinama prema etiologiji (primarni i PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva), funkcionalnom stupnju po SZO-u, spolu, rasi, lokaciji, prosječnom plućnom arterijskom tlaku i indeksu plućnog krvoţilnog otpora.

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika na svim dozama sildenafila postignuto je statistički značajno sniţenje srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka i plućnog krvoţilnog otpora. Učinci liječenja na srednju vrijednost plućnog arterijskog tlaka, korigirani za placebo, bili su -2,7 mmHg (p = 0,04) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -3,0 mmHg (p = 0,01) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te -5,1 mmHg (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Učinci liječenja na plućni krvoţilni otpor, korigirani za placebo, bili su -178 dyn.s/cm5 (p=0,0051) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -195 dyn.s/cm5 (p=0,0017) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te -320 dyn.s/cm5 (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Postotno smanjenje plućnog krvoţilnog otpora nakon 12 tjedana primjene sildenafila u dozama od 20 mg, 40 mg odnosno 80 mg TID (11,2%, 12,9% odnosno 23,3%) bilo je razmjerno veće od smanjenja sustavnog krvoţilnog otpora (7,2%, 5,9%, odnosno 14,4%). Nije poznat učinak sildenafila na smrtnost.

Poboljšanje za najmanje jedan SZO funkcionalni stupanj pokazao je u 12. tjednu u veći postotak bolesnika na svakoj dozi sildenafila (tj. u 28% ispitanika koji su primali dozu od 20 mg, u 36% koji su primali dozu od 40 mg i u 42% ispitanika koji su primali dozu od 80 mg TID), u usporedbi s placebom (7%). Odgovarajući omjeri vjerojatnosti bili su 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Podaci o dugoročnom preživljenju u populaciji prethodno neliječenih bolesnika

Bolesnici uključeni u pivotalno ispitivanje bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produţetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 87% bolesnika primalo dozu od 80 mg TID. U

605231215322H A pivotalnom ispitivanju sildenafilom je liječeno ukupno 207 bolesnika te je procjenjivano njihovo L M E D

366979160097 13 06 - 04 - 2023

dugoročno preţivljenje tijekom najmanje 3 godine. U ovoj je populaciji jednogodišnje preţivljenje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 96%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 82%. U bolesnika sa SZO funkcionalnim stupnjem II na početku ispitivanja jednogodišnje je preţivljenje iznosilo 99%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 84%, dok je u bolesnika sa SZO funkcionalnim stupnjem III jednogodišnje preţivljenje iznosilo 94%, dvogodišnje 90%, a trogodišnje 81%.

Djelotvornost u odraslih bolesnika s PAH-om (kada se primjenjuje u kombinaciji s epoprostenolom)

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s 267 bolesnika s PAH-om koji su bili stabilizirani na intravenskoj terapiji epoprostenolom. Obuhvaćeni su bili bolesnici s primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) i PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva (55/267, 21%). Većina bolesnika imala je bolest funkcionalnog stupnja II (68/267, 26%) ili III (175/267, 66%) prema SZO klasifikaciji. Manji broj bolesnika je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stupnja I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%), dok za nekoliko bolesnika nije bio poznat funkcionalni stupanj bolesti (5/267, 2%). Bolesnici su randomizirani na placebo ili sildenafil (u fiksnoj titraciji počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, ovisno o podnošljivosti) u kombinaciji s epoprostenolom koji se primjenjivao intravenski.

Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne 6-minutne postignute udaljenosti hodom u16. tjednu. Ustanovljena je statistički značajna korist primjene sildenafila u usporedbi s placebom u 6-minutnoj postignutoj udaljenosti hodom. Opaţeno je prosječno, za placebo korigirano povećanje prehodane udaljenosti od 26 metara u korist sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). U bolesnika koji su na početku ispitivanja mogli prehodati udaljenost od ≥ 325 metara, učinak liječenja iznosio je 38,4 metra u korist sildenafila; u bolesnika koji su na početku ispitivanja mogli prehodati udaljenost od < 325 metara, učinak liječenja iznosio je 2,3 metra u korist placeba. U bolesnika s primarnim PAH-om je učinak liječena bio 31,1 metar, u usporedbi sa 7,7 metara u bolesnika s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. S obzirom na mali uzorak, razlika u rezultatima izmeĎu ovih randomizacijskih podskupina mogla je nastati slučajno.

U bolesnika liječenih sildenafilom postignuto je statistički značajno sniţenje srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Opaţena je srednja, placebo korigirana, vrijednost, učinka liječenja od -3,9 mmHg u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundarni ishod bilo je vrijeme do kliničkog pogoršanja, definirano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave dogaĎaja kliničkog pogoršanja (smrt, presaĎivanje pluća, uvoĎenje liječenja bosentanom ili kliničko pogoršanje koje je zahtijevalo promjenu terapije epoprostenolom). Liječenje sildenafilom značajno je odgodilo vrijeme do kliničkog pogoršanja PAH-a u usporedbi s placebom (p = 0,0074). U skupini koja je primala placebo epizode kliničkog pogoršanja doţivjela su 23 ispitanika (17,6%), u usporedbi s 8 ispitanika u skupini liječenoj sildenafilom (6,0%).

Podaci o dugoročnom preţivljenju u ispitivanju u kojemu se kao osnovni lijek primjenjivao epoprostenol

Bolesnici uključeni u ispitivanje dodatnog liječenja epoprostenolom bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produţetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 68% bolesnika primalo dozu od 80 mg TID. U inicijalnom su ispitivanju sildenafilom liječena ukupno 134 bolesnika te je praćeno njihovo dugoročno preţivljenje tijekom najmanje 3 godine. U ovoj je populaciji jednogodišnje preţivljenje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 92%, dvogodišnje 81%, a trogodišnje 74%.

Djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s PAH-om (kada se primjenjuje u kombinaciji s bosentanom)

6052312143156H Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 103 klinički

stabilnih bolesnika s PAH-om (WHO FC II i III) koji su se liječili bosentanom najmanje tri A L M E D

366979159915 14 06 - 04 - 2023

mjeseca. Bolesnici s PAH-om uključivali su one s primarnim PAH-om i one s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. Bolesnici su randomizirani u skupine sa placebom ili sa sildenafilom (20 mg tri puta na dan) u kombinaciji s bosentanom (62,5-125 mg dva puta na dan). Primarni ishod za djelotvornost bila je promjena od početne vrijednosti 6MWD-a u 12. tjednu. Rezultati pokazuju da nema značajne razlike u srednjoj vrijednosti promjene u 6MWD-u u odnosu na početne vrijednosti izmeĎu sildenafila (20 mg tri puta na dan) i placeba (13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) odnosno 14,08 m (95% CI: -1,78do 29,95).

Razlike u 6MWD-u zapaţene su izmeĎu bolesnika s primarnim PAH-om i bolesnika s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. Za ispitanike s primarnim PAH-om (67 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) za skupinu koja je primala sildenafil odnosno 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) za skupinu koja je primala placebo. MeĎutim, za ispitanike s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva (36 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su -18,32 m (95% CI: - 65,66 do 29,02) za skupinu koja je primala sildenafil odnosno 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), za skupinu koja je primala placebo.

Ukupno rečeno, općenito su nuspojave bile slične izmeĎu dvije terapijske skupine (sildenafil plus bosentan u odnosu na sam bosentan) i sukladne poznatom sigurnosnom profilu sildenafila kada je primijenjen kao monoterapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Učinci na smrtnost u odraslih osoba s PAH-om

Ispitivanje za istraţivanje učinaka različitih razina doza sildenafila na smrtnost u odraslih osoba s PAH-om provedeno je nakon opaţanja većeg rizika od smrtnosti u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali visoku dozu sildenafila TID, na temelju tjelesne teţine, u usporedbi s onim bolesnicima koji su uzimali niţu dozu u dugotrajnom produţetku pedijatrijskog kliničkog ispitivanja (vidjeti ispod dio „Pedijatrijska populacija“ – „Plućna arterijska hipertenzija“ – „Podaci iz dugotrajnog produţetka ispitivanja“).

Ispitivanje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama u 385 odraslih osoba s PAH-om. Bolesnici su bili nasumice dodijeljeni u omjeru 1:1:1 jednoj od tri skupine formirane prema doziranju (5 mg TID (4 puta niţa doza od preporučene doze), 20 mg TID (preporučena doza) i 80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze)). Ukupno, većina ispitanika nije prethodno bila liječena radi PAH-a (83,4 %). Kod većine ispitanika je etiologija PAH-a bila idiopatska (71,7 %). Najčešća funkcionalna klasa prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) bila je funkcionalna klasa III (57,7 % ispitanika). Sve tri ispitivane skupine bile su dobro uravnoteţene s obzirom na početne vrijednosti demografskih karakteristika podskupina vezane uz povijest liječenja PAH-a i etiologiju PAH-a, kao i kategorije funkcionalnih klasa prema kriterijima SZO-a.

Stope smrtnosti iznosile su 26,4 % (n = 34) za dozu od 5 mg TID, 19,5 % (n = 25) za dozu od 20 mg TID i 14,8 % (n = 19) za dozu od 80 mg TID.

Pedijatrijska populacija

Plućna arterijska hipertenzija

60523121428056H U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju raspona doza s paralelnim skupinama liječena su ukupno 234 ispitanika u dobi od 1 do 17 godina. Ispitanici (38% muškog i 62% ţenskog spola) su imali tjelesnu teţinu ≥8 kg, a imali su primarnu plućnu hipertenziju (PPH) [33%] ili PAH kao posljedicu priroĎene bolesti srca [sistemsko-plućni spoj u 37%, a kirurški zahvat u 30% slučajeva]. U tom ispitivanju, 63 od 234 (27%) bolesnika bila su mlaĎa od 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17; visoka doza = 28; placebo = 16), dok je 171 od 234 (73%) bolesnika imao 7 ili više godina (niska doza sildenafila = 40; srednja doza = 38, visoka doza = 49; placebo = 44). Većina ispitanika imala je bolest funkcionalnog stupnja I (75/234, 32%) ili II (120/234, 51%) prema SZO klasifikaciji.

Manji broj bolesnika je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stupnja III (35/234, A L M E D

366979159752 15 06 - 04 - 2023

15%) ili IV (1/234, 0,4%), dok za nekoliko bolesnika nije bio poznat funkcionalni stupanj bolesti.

Bolesnici prethodno nisu primali terapiju specifičnu za PAH, a u ispitivanju nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelinskih receptora kao ni uzimanje nadomjestaka arginina, nitrata, alfa-blokatora i snaţnih inhibitora izoenzima CYP3A4 citokroma P450.

Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti djelotvornost 16-tjednog kroničnog peroralnog liječenja sildenafilom u pedijatrijskih ispitanika na poboljšanje tjelesne sposobnosti, mjereno testom srčano- plućnog opterećenja (CPET test) u ispitanika koji su s obzirom na stupanj razvoja bili sposobni izvesti taj test (n = 115). Sekundarni ishodi obuhvaćali su praćenje hemodinamičkog statusa, procjenu simptoma, SZO funkcionalni stupanj, promjene osnovne terapije i mjerila kvalitete ţivota.

Ispitanici su razvrstani u jednu od tri skupine koje su primale sildenafil: nisku (10 mg), srednju (10-40 mg) ili visoku dozu (20-80 mg) sildenafila tri puta na dan, ili u skupinu koja je primala placebo. Stvarne primijenjene doze unutar pojedine skupine su ovisile o tjelesnoj teţini bolesnika (vidjeti dio 4.8). Udio ispitanika koji su na početku liječenja primali potpornu terapiju (antikoagulanse, digoksin, blokatore kalcijevih kanala, diuretike i/ili kisik) bio je podjednak u kombiniranoj skupini liječenoj sildenafilom (47,7%) i skupini koja je primala placebo (41,7%).

Primarni ishod bila je za placebo korigirana postotna promjena vršne vrijednosti VO2 od početka ispitivanja do 16. tjedna, procijenjena CPET testom u skupinama koje su primale kombinirane doze (Tablica 2). CPET test se mogao provesti u ukupno 106 od 234 ispitanika (45%), koji su obuhvaćali djecu u dobi od ≥ 7 godina i razvojno sposobnu za izvoĎenje testa. U djece mlaĎe od 7 godina (kombinirane doze sildenafila = 47; placebo = 16) mogli su se procijeniti samo sekundarni ishodi. Srednja vrijednost vršnog volumena potrošnje kisika (VO2) na početku ispitivanja bila je usporediva u svim skupinama liječenima sildenafilom (17,37 do 18,03 ml/kg/min), a nešto veća u skupini koja je primala placebo (20,02 ml/kg/min). Rezultati glavne analize (kombinirane doze sildenafila u odnosu na placebo) nisu bili statistički značajni (p = 0,056) (vidjeti Tablicu 2). Procijenjena razlika izmeĎu srednje doze sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94) (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2: Za placebo korigirana postotna (%) promjena vršnog VO2 u odnosu na početne vrijednosti po aktivno liječenim skupinama

931468160568Terapijska skupina Procijenjena razlika Interval pouzdanosti 95% Niska doza (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Srednja doza (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Visoka doza (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Skupine s kombiniranim dozama (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 za skupinu koja je primala placebo

Procjene se temelje na metodi ANCOVA, uz prilagodbe za kovarijante: vršni VO2 na početku ispitivanja, etiologija i težinska skupina

366979121290 16 06 - 04 - 2023

skupini koja je primala nisku dozu sildenafila nije zabiljeţena značajna razlika u odnosu na placebo (razlika od 2%). Promjena srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka od početne vrijednosti je u skupini koja je primala srednju dozu sildenafila iznosila -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9), a u skupini koja je primala visoku dozu -7,3 mmHg (95% CI: -12,4, -2,1) u odnosu na placebo, dok se u skupini koja je primala nisku dozu sildenafila pokazala mala razlika od skupine koja je primala placebo (razlika od1,6 mmHg). Poboljšanja srčanog indeksa opaţena su u sve tri skupine liječene sildenafilom u odnosu na placebo: 10% u skupini koja je primala nisku dozu, 4% u skupini koja je primala srednju dozu i 15% u skupini koja je primala visoku dozu sildenafila.

Značajna poboljšanja u pogledu funkcionalnog stupnja bolesti u odnosu na placebo postigli su samo ispitanici na visokoj dozi sildenafila. Omjer vjerojatnosti u odnosu na placebo iznosio je 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01) za skupinu koja je primala nisku dozu sildenafila, 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) za skupinu koja je primala srednju dozu sildenafila, odnosno 4,52 (95% CI: 1,56, 13,10) za skupinu koja je primala visoku dozu sildenafila.

Podaci iz dugotrajnog produţetka ispitivanja

Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u dugotrajan produţetak ispitivanja. Ispitanici koji su bili u skupini koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju, bili su ponovno randomizirani za liječenje sildenafilom; ispitanici tjelesne teţine ≤ 20 kg uključeni su u skupine sa srednjom ili visokom dozom (1:1), a ispitanici tjelesne teţine > 20 kg uključeni su u skupine s niskom, srednjom ili visokom dozom (1:1:1). Od ukupno 229 ispitanika koji su primali sildenafil, 55 ispitanika bilo je u skupini s niskom,74 ispitanika u skupini sa srednjom i 100 ispitanika u skupini s visokom dozom. Tijekom kratkotrajnog i dugotrajnog ispitivanja, ukupno trajanje liječenja od početka dvostruko slijepog ispitivanja za pojedine pacijente kretalo se u rasponu od 3 do 3129 dana. U skupini liječenoj sildenafilom, medijan trajanja liječenja sildenafilom bio je 1696 dana (izuzevši 5 ispitanika koji su primali placebo u dvostruko slijepom ispitivanju i nisu liječeni u dugotrajnom produţetku ispitivanja).

Kaplan-Meierove procjene trogodišnjeg preţivljenja u bolesnika tjelesne teţine > 20 kg na početku ispitivanja bile su: 94% za skupinu koja je primala nisku dozu, 93% za skupinu koja je primala srednju dozu i 85% za skupinu koja je primala visoku dozu sildenafila. U bolesnika tjelesne teţine ≤ 20 kg na početku ispitivanja procjene preţivljena bile su: 94% za skupinu koja je primala srednju dozu i 93% za skupinu koja je primala visoku dozu sildenafila (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Tijekom provoĎenja ispitivanja, prijavljena su ukupno 42 smrtna slučaja. 37 smrtnih slučajeva nastupilo je prije odluke Povjerenstva za praćenje podataka o smanjivanju doze u ispitanika, na temelju opaţene neravnoteţe u smrtnosti kod povećanja doza sildenafila. Od tih 37 smrtnih slučajeva,broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55 (9,1%) u skupini s niskom, 10/74 (13,5%) u skupini sa srednjom i 22/100 (22%) u skupini s visokom dozom sildenafila. Naknadno je prijavljeno još 5 smrtnih slučajeva. Uzroci smrti bili su povezani s PAH-om. U pedijatrijskih bolesnika s PAH-om ne smiju se primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Vršni VO2 ocijenjen je nakon godinu dana od početka placebom kontroliranog ispitivanja. Od ispitanika liječenih sildenafilom koji su bili razvojno sposobni za izvoĎenje CPET testa, u 59/114 ispitanika (52%) nije pokazao pogoršanje vršnog VO2 od početka uzimanja sildenafila. Slično tomu, u 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primali sildenafil, funkcionalni stupanj bolesti po SZO-u procijenjen nakon godine dana odrţao se ili poboljšao.

Perzistentna plućna hipertenzija u novorodenčadi

6052312277604H Randomizirano dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s dvije paralelne skupine, bilo je provedeno u 59 novoroĎenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novoroĎenčeta

(engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) ili hipoksičnim zatajenjem A L M E D

366979153842 17 06 - 04 - 2023

pluća (engl.hypoxic respiratory failure, HRF) u riziku za PPHN s oksigenacijskim indeksom (OI) >15 i <60. Primarni cilj je bio procjena djelotvornosti i sigurnosti i.v. sildenafila kad je dodan inhalacijskom dušikovom oksidu u usporedbi sa dušikovim oksidom kad je primijenjen sam.

Koprimarne mjere ishoda bile su stopa neuspjeha u liječenju, definiranog kao potreba za dodatnim liječenjem PPHN, potreba za izvantjelesnom membranskom oksigenacijom (engl. Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tijekom trajanja ispitivanja; kao i trajanje liječenja inhalacijskim dušikovim oksidom (iNO) nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka bolesnicima koji nisu imali neuspjeh u liječenju. Razlika u stopi neuspjeha u liječenju nije bila statistički značajna izmeĎu dvije liječene skupine (27,6% u skupini koja je primala iNO + i.v. sildenafil i 20,0% u skupini koja je primala iNO + placebo). Za bolesnike koji nisu imali neuspjeh u liječenju, srednja vrijednost trajanja primjene iNO terapije nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka bila je ista, otprilike 4,1 dan, za obje skupine.

Štetni dogaĎaji nastali tijekom liječenja i ozbiljni štetni dogaĎaji prijavljeni su kod 22 (75,9%) odnosno 7 (24,1%) ispitanika u skupini liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil, i kod 19 (63,3%) odnosno 2 (6,7%) ispitanika u skupini liječenoj sa iNO + placebo. Najčešće prijavljeni štetni dogaĎaji nastali tijekom liječenja u skupini liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil bili su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%] ispitanika), anemija i sindrom apstinencije od lijeka (4 [13,8%] ispitanika) te bradikardija (3 [10,3%] ispitanika), dok su u skupini liječenoj sa iNO + placebo prijavljeni štetni dogaĎaji bili pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija, edem, hiperbilirubinemija, povećane vrijednosti C-reaktivnog proteina i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) (vidjeti dio 4.2).

Apsorpcija

Sildenafil se brzo apsorbira. Maksimalne opaţene koncentracije u plazmi dostiţu se u roku od 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) nakon primjene peroralne doze natašte. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloţivosti nakon peroralne primjene je 41% (raspon 25-63%). Nakon peroralne primjene sildenafila tri puta na dan, AUC i Cmax povećavaju se razmjerno dozi u rasponu doza od 20-40 mg. Nakon peroralne primjene doze od 80 mg tri puta na dan opaţen je porast koncentracije sildenafila u plazmi veći od proporcionalnog dozi. U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom je bioraspoloţivost sildenafila nakon peroralne primjene doze od 80 mg tri puta na dan bila u prosjeku 43% (90% CI: 27% - 60%) veća u usporedbi s niţim dozama.

Kada se sildenafil uzima s hranom, brzina apsorpcije se smanjuje, uz srednju vrijednost odgode Tmax za 60 minuta i prosječno smanjenje Cmax za 29%; meĎutim, nema značajnog utjecaja na stupanj apsorpcije (AUC smanjen za 11%).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije sildenafila u stanju dinamičke ravnoteţe (Vss) je 105 l, što ukazuje na to da se on raspodjeljuje u tkiva. Nakon peroralnih doza od 20 mg tri puta na dan, srednja vrijednost najveće ukupne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe iznosi pribliţno 113 ng/ml. Sildenafil i njegov glavni N-dezmetil metabolit u cirkulaciji se pribliţno 96% veţu za proteine plazme. Vezanje za proteine ne ovisi o ukupnoj koncentraciji lijeka.

Biotransformacija

Sildenafil se preteţno metabolizira pomoću jetrenih mikrosomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (manji put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan sildenafilu, a njegova in vitro potencija za PDE5 iznosi oko 50% potencije osnovnog spoja. N-dezmetil metabolit se dalje

6052312105120metabolizira, uz terminalni poluvijek od pribliţno 4 sata. U bolesnika s plućnom arterijskom

366979160158 18 06 - 04 - 2023

36697911010513660523129817100

koncentracije sildenafila nakon primjene doze od 20 mg tri puta na dan (što čini doprinos od 36% farmakološkim učincima sildenafila). Nije poznat posljedični učinak na djelotvornost.

Eliminacija

Ukupan klirens sildenafila iz tijela iznosi 41 l/h, uz posljedični poluvijek u terminalnoj fazi od 3-5 sati. Nakon peroralne ili intravenske primjene sildenafil se izlučuje u obliku metabolita preteţito fecesom (oko 80% primijenjene peroralne doze) te u manjoj mjeri mokraćom (oko 13% primijenjene peroralne doze).

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe

Zdravi stariji dobrovoljci (65 ili više godina) su imali smanjen klirens sildenafila, što je rezultiralo pribliţno 90% višim plazmatskim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u odnosu na one u zdravih mlaĎih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog dobno uvjetovanih razlika u vezanju za proteine u plazmi, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi iznosilo je oko 40%.

Zatajivanje bubrega

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min) farmakokinetika sildenafila nije se promijenila nakon jedne peroralne doze od 50 mg. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultiralo srednjom vrijednošću povećanja AUC-a od 100%, a Cmax od 88% u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja bubrega podudarnima s obzirom na dob. Osim toga, vrijednosti AUC-a i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane (200% odnosno 79%) u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega u odnosu na ispitanike s normalnom bubreţnom funkcijom.

Zatajivanje jetre

U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultiralo povećanjem AUC-a (85%) i Cmax (47%) u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja jetre podudarnima s obzirom na dob. Osim toga, vrijednosti AUC-a i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane (154% odnosno 87%) u ispitanika s cirozom u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Nije ispitivana farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Populacijska farmakokinetika

U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe su u ispitivanom rasponu doza od 20-80 mg tri puta na dan bile 20-50% više nego u zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti Cmin bile su dvostruko veće nego u zdravih dobrovoljaca. Oba nalaza upućuju na manji klirens i/ili veću bioraspoloţivost sildenafila nakon peroralne primjene u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Pedijatrijska populacija

Iz analize farmakokinetičkog profila sildenafila u bolesnika uključenih u pedijatrijska klinička ispitivanja proizlazi da je tjelesna teţina dobar pokazatelj izloţenosti lijeku u djece. Poluvijek koncentracije sildenafila u plazmi procjenjuje se na izmeĎu 4,2 i 4,4 sata za raspon tjelesne teţine od 10-70 kg te nisu uočene razlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Procjenjuje se da nakon jedne peroralne doze od 20 mg sildenafila Cmax iznosi 49 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 70 kg, 104 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 20 kg, odnosno 165 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 10 kg. Procjenjuje se da nakon jedne peroralne doze od 10 mg sildenafila Cmax iznosi 24 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 70 kg, 53 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 20 kg, odnosno 85 ng/ml u bolesnika tjelesne teţine 10 kg. Procjenjuje se da Tmax iznosi pribliţno 1

sat i da je gotovo neovisan o tjelesnoj teţini.

19

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U mladunčadi štakora koji su prije i nakon okota primali 60 mg/kg sildenafila opaţeni su smanjena veličina legla, manja teţina mladunaca prvog dana te smanjeno 4-dnevno preţivljenje, pri razinama izloţenosti koje su bile pribliţno 50 puta veće od očekivane izloţenosti u ljudi pri dozi od 20 mg tri puta na dan. U nekliničkim ispitivanjima učinci su zapaţeni pri razinama izloţenosti koje se smatraju dovoljno većima od maksimalne izloţenosti lijeku u ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.

Pri klinički relevantnim razinama izloţenosti, u ţivotinja nisu zabiljeţene nuspojave koje bi mogle biti značajne za kliničku primjenu, a koje nisu opaţene i u kliničkim ispitivanjima.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična

kalcijev hidrogenfosfat (bezvodni) karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

hipromeloza

Film ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) triacetin

Nije primjenjivo.

5 godina

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočica: okrugla bijela HDPE bočica, zatvarač siguran za djecu sa zabrtvljenom zaštitnom folijom.

Blister: prozirno PVC/PVdC-Al blister pakiranje.

Veličina pakiranja: 90 tableta.

366979160052 20 06 - 04 - 2023

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Sildenafil Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar sildenafil, koja pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5).

Sildenafil Alpha-Medical snižava krvni tlak u plućima tako što proširuje krvne žile u plućima. Sildenafil Alpha-Medical koristi se za liječenje odraslih bolesnika te djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina koji imaju visok krvni tlak u krvnim žilama pluća (plućnu arterijsku hipertenziju).

.

 obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako već uzimate lijek riociguat.  lijekove za liječenje plućne hipertenzije (npr. bosentan, iloprost).

 lijekove koji sadrže gospinu travu (biljni lijek), rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (koriste se, između ostalog, za liječenje epilepsije).

 lijekove za razrjeđivanje krvi (primjerice varfarin), iako oni nisu izazivali nuspojave.

 lijekove koji sadrže eritromicin, klaritromicin, telitromicin (to su antibiotici koji se koriste za liječenje nekih bakterijskih infekcija), sakvinavir (za liječenje HIV infekcije) ili nefazodon (za liječenje depresije), jer će možda trebati prilagoditi dozu.

 alfa-blokatore (npr. doksazosin) za liječenje visokog krvnog tlaka ili tegoba s prostatom, jer kombinacija ovih dvaju lijekova može izazvati simptome niskog krvnog tlaka (npr. omaglicu, ošamućenost).

 lijekove koji sadrže sakubitril/valsartan i koriste se za liječenje srčanog zatajenja.

Sildenafil Alpha-Medical s hranom i pićem

Ne smijete piti sok od grejpa dok se liječite ovim lijekom.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se Vašem L M E D

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Sildenafil Alpha-Medical se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Sildenafil Alpha-Medical ne smije se davati ženama reproduktivne dobi ako ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Sildenafil Alpha-Medical ne smije se davati ženama koje doje jer nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko. Rizik za dojenče ne može se isključiti. Vaš liječnik će procijeniti trebate li prestati dojiti ili se uzdržati od liječenja ovim lijekom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može izazvati omaglicu i može utjecati na vid. Trebali biste znati kako reagirate na ovaj lijek prije nego što počnete voziti ili upravljati strojevima.

Sildenafil Alpha-Medical sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

U odraslih bolesnika preporučena doza je 20 mg tri puta na dan (u razmaku od 6 do 8 sati), a može se uzimati s hranom ili bez nje.

Primjena u djece i adolescenata

U djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina preporučena doza je ili 10 mg tri puta na dan ako im je tjelesna težina ≤ 20 kg, ili 20 mg tri puta na dan ako im je tjelesna težina > 20 kg. Lijek se može uzimati s hranom ili bez nje. U djece se ne smiju primjenjivati veće doze.

Drugi farmaceutski oblici mogu biti primjereniji za primjenu u bolesnika koji imaju 20 kg ili manje i u drugih mlađih bolesnika koji ne mogu progutati tablete.

Ako uzmete više lijeka Sildenafil Alpha-Medical nego što ste trebali Ne smijete uzimati više lijeka nego što Vam je preporučio liječnik.

Ako uzmete više lijeka nego što Vam je preporučeno, odmah se javite Vašem liječniku, jer to može povećati rizik od poznatih nuspojava.

Ako ste zaboravili uzeti Sildenafil Alpha-Medical

Ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek, uzmite dozu čim se sjetite, a zatim nastavite uzimati lijek u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Sildenafil Alpha-Medical

Nagli prekid liječenja može dovesti do pogoršanja simptoma. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek ako Vam tako ne kaže liječnik. Liječnik će Vam možda reći da smanjite dozu tijekom nekoliko dana prije nego što potpuno prestanete uzimati lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako imate bilo koju od sljedećih nuspojava, morate prestati uzimati Sildenafil Alpha-Medical i odmah se

javiti liječniku (pogledajte i dio 2.):

- ako osjetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida (učestalost nepoznata)

- ako imate erekciju koja traje neprekidno dulje od 4 sata. U muškaraca su nakon uzimanja sildenafila prijavljene dugotrajne i ponekad bolne erekcije (učestalost nepoznata).

Odrasli

Nuspojave koje su prijavljene vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): glavobolja, navale crvenila, probavne smetnje, proljev i bol u rukama ili nogama.

Nuspojave koje su prijavljene često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): infekcija pod kožom, simptomi nalik gripi, upala sinusa, smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija), zadržavanje tekućine, poteškoće sa spavanjem, tjeskoba, migrena, tresavica, osjećaj bockanja i trnjenja, osjećaj žarenja, smanjen osjet dodira, krvarenje u stražnjem dijelu oka, učinci na vid, zamagljen vid i osjetljivost na svjetlost, učinci na raspoznavanje boja, iritacije očiju, zakrvavljene oči/crvene oči, vrtoglavica, bronhitis, krvarenje iz nosa, curenje iz nosa, kašalj, začepljen nos, upala želuca, gastroenteritis, žgaravica, hemoroidi, nadimanje trbuha, suha usta, gubitak kose, crvenilo kože, noćno znojenje, bolovi u mišićima, bol u leđima i povišena tjelesna temperatura.

Nuspojave koje su prijavljene manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): smanjena oštrina vida, dvoslike, neuobičajeni osjeti u oku, krvarenje iz penisa, prisutnost krvi u sjemenoj tekućini i/ili mokraći i povećanje dojki u muškaraca.

Prijavljeni su i kožni osip, naglo smanjenje ili gubitak sluha te sniženje krvnog tlaka. Njihova je učestalost nepoznata(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Djeca i adolescenti

Sljedeće ozbiljne nuspojave prijavljene su često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): upala pluća, srčano zatajenje, zatajenje desnog srca, šok povezan sa srcem, visoki krvni tlak u plućima, bol u prsištu, nesvjestica, infekcija dišnih puteva, bronhitis, virusne infekcije u trbuhu i crijevima, infekcije mokraćnih puteva i zubni karijes.

Za sljedeće ozbiljne nuspojave smatra se da su povezane s liječenjem i prijavljene su manje često(mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): alergijska reakcija (kao što je kožni osip, oticanje lica, usana i jezika, zviždanje pri disanju, poteškoće s disanjem ili gutanjem), konvulzije, nepravilan rad srca, oštećenje sluha, nedostatak zraka, upala probavnog trakta, zviždanje zbog poremećenog protoka zraka.

Nuspojave koje su prijavljene vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):glavobolja, povraćanje, infekcije grla, vrućica, proljev, gripa i krvarenje iz nosa.

Nuspojave koje su prijavljene često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):mučnina, pojačana erekcija, upala pluća i curenje iz nosa.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako L M E D 4 12 - 12 - 2022

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sildenafil Alpha-Medical sadrži

- Djelatna tvar je sildenafil. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg sildenafila (u obliku sildenafilcitrata).

- Drugi sastojci su:

 Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, bezvodni kalcijev hidrogenfosfat , umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat; hipromeloza.

 Film ovojnica: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), triacetin.

Kako Sildenafil Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele do gotovo bijele, okrugle filmom obložene tablete promjera oko 7,1 mm±0.2 mm i debljine oko 3,2 mm±0,4 mm s ugraviranom oznakom „C 89“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani tablete. Tablete su dostupne u bočici i blisteru koji sadrže 90 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja:

Alpha-Medical d.o.o., Dragutina Golika 36, 10 000 Zagreb

Proizvođači:

Synoptis Industrial Sp. z.o.o. Ul Robowicka 15, Swarzędz 62-020

Poljska

Macleods Pharma UK Limited

Wynyard Park House, Wynyard Avenue, TS22 5TB Wynyard, Billingham Ujedinjeno Kraljevstvo

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2022.