Signifor*

Liječenje odraslih bolesnika s akromegalijom kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili nije postigao izlječenje te koji nisu odgovarajuće kontrolirani terapijom s drugim analogom somatostatina.

Liječenje odraslih bolesnika s Cushingovom bolešću kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili kod kojih kirurški zahvat nije uspio.

Jačina od 60 mg koristi se samo u liječenju akromegalije.

Doziranje

Akromegalija

Preporučena početna doza za liječenje akromegalije je 40 mg pasireotida svaka 4 tjedna.

16

Doza se može povisiti na najviše 60 mg za bolesnike čije razine hormona rasta (engl. growth hormone, GH) i/ili inzulinu sličnog faktora rasta-1 (engl. insulin like growth factor 1, IGF-1) nisu u potpunosti pod kontrolom nakon 3 mjeseca liječenja Signiforom u dozi od 40 mg.

Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave ili prekomjernog odgovora na liječenje (IGF-1 < donje granice normale) moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Doza se može smanjiti privremeno ili trajno.

Cushingova bolest

Preporučena početna doza za liječenje Cushingove bolesti je 10 mg pasireotida dubokom intramuskularnom injekcijom svaka 4 tjedna.

Potrebno je procijeniti kliničku korist za bolesnika nakon prvog mjeseca liječenja te periodički nakon toga. Doza se može titrirati svakih 2 do 4 mjeseca na temelju odgovora i podnošljivosti. Maksimalna doza Signifora kod Cushingove bolesti je 40 mg svaka 4 tjedna. Ukoliko nije opažena klinička korist u bolesnika, potrebno je razmotriti obustavu primjene.

Za zbrinjavanje sumnji na nuspojave ili prekomjernog odgovora na liječenje (razine kortizola < donja granica normale) moglo bi biti potrebno smanjenje doze, privremeni prekid ili trajna obustava primjene Signifora.

Prelazak sa supkutane na intramuskularnu formulaciju u Cushingovoj bolesti

Ne postoje dostupni klinički podaci o prelasku sa supkutane na intramuskularnu formulaciju pasireotida. Ako je takav prelazak potreban, preporučena početna doza u liječenju Cushingove bolesti je 10 mg pasireotida dubokom intramuskularnom injekcijom svakih 4 tjedna. Potrebno je pratiti odgovor i podnošljivost u bolesnika te mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

Propuštena doza

Ako se propusti doza Signifora, propuštenu injekciju potrebno je što prije primijeniti. Sljedeću dozu zatim treba planirati za 4 tjedna od primijenjene injekcije kako bi se nastavilo s uobičajenim rasporedom primjene jedne doze svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A).

Akromegalija: preporučena početna doza za bolesnike s akromegalijom i s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 20 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2), a najveća preporučena doza za te bolesnike je 40 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2).

Cushingova bolest: preporučena početna doza za bolesnike s Cushingovom bolešću i s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 10 mg svaka 4 tjedna, a najveća preporučena doza za te bolesnike je 20 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2).

Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene.

17

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Signifor mora primjenjivati educirani zdravstveni radnik dubokom intramuskularnom injekcijom. Suspenzija Signifora mora se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba izmjenjivati između lijevog i desnog glutealnog mišića.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).

Metabolizam glukoze

Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika u kojih se razvila hiperglikemija, čini se da je stanje općenito odgovaralo na antidijabetičku terapiju. Smanjenja doze ili prekidi terapije pasireotidom zbog hiperglikemije nisu bili učestali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom.

Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) i hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prvih četiri do šest tjedana nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi ketoacidoze uz Signifor kod bolesnika sa i bez šećerne bolesti u anamnezi. Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na tešku metaboličku acidozu potrebno je testirati na ketoacidozu bez obzira na to imaju li šećernu bolest u anamnezi.

U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c > 8 % dok primaju antidijabetičku terapiju), zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.

18

Testovi funkcije jetre

U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno te nakon prva dva do tri tjedna liječenja, a zatim svaki mjesec tijekom tri mjeseca za vrijeme liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.

Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti učestalo dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja

AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od 2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne smije se ponovno započinjati liječenje ako se sumnja da su abnormalnosti u funkciji jetre povezane s pasireotidom.

Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom

Kod primjene pasireotida prijavljivana je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).

Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koja su provedena sa supkutanom formulacijom. Nije poznat klinički značaj tog produženja. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s akromegalijom nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u događajima produženja QT intervala između pasireotida primijenjenog intramuskularno i analoga somatostatina koji su bili ispitivani kao aktivni komparator. Svi događaji povezani s QT-om bili su prolazni i riješili se bez terapijske intervencije.

Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom kliničkom ispitivanju pasireotida.

Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:

- s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

- s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom anginom ili klinički značajnom bradikardijom.

- koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala (vidjeti dio 4.5).

- s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.

Preporučuje se napraviti početni EKG prije početka terapije Signiforom. Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval 21 dan nakon početka terapije te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.

Hipokortizolizam

Supresija izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona) može za posljedicu imati hipokortizolizam u bolesnika liječenih Signiforom. Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima

19

(glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom. Brza smanjenja razina kortizola mogu biti povezana sa smanjenjem broja bijelih krvnih stanica.

Žučni mjehur i povezani događaji

Kolelitijaza (žučni kamenci) je poznata nuspojava povezana s analozima somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet pojavili su se slučajevi kolangitisa kod bolesnika koji su primjenjivali Signifor, što je u najvećem broju slučajeva bilo prijavljeno kao komplikacija povezana sa žučnim kamencima. Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.

Hormoni hipofize

Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija drugih hormona hipofize pored GH-a i/ili IGF-1 u bolesnika s akromegalijom, odnosno ACTH-a/kortizola u bolesnika s Cushingovom bolešću. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize (npr. TSH/slobodni T4) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.

Učinak na plodnost u žena

U bolesnica s akromegalijom terapijske koristi sniženja razine hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta-1 (IGF-1) te smanjenja ili normalizacije razina kortizola u serumu u bolesnica s Cushingovom bolešću mogu se očitovati ponovnom uspostavom plodnosti. Bolesnice reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja Signiforom, ako je potrebno, koriste djelotvornu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti u koagulaciji

Bolesnici sa značajno povećanim vrijednostima protrombinskog vremena (PT) i djelomičnog tromboplastinskog vremena (PTT) ili bolesnici koji su primali antikoagulanse koji su derivati kumarina ili heparina bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pasireotidom zato što sigurnost kombinacije s takvim antikoagulansima nije utvrđena. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena antikoagulansa koji su derivati kumarina ili heparina sa Signiforom koji se primjenjuje intramuskularno, bolesnike treba redovito pratiti da bi se uočile eventualne promjene u parametrima koagulacije (PT i PTT) te sukladno tome prilagoditi dozu antikoagulansa.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid

U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.

20

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove

Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Lijekovi koji produžuju QT interval

Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III (npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).

Lijekovi protiv bradikardije

Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).

Inzulin i antidijabetici

Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).

Trudnoća

Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama u kojima se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazuju da se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Signiforom.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor, omaglicu ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.

21

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil pasireotida koji se primjenjuje intramuskularno bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim što je uočen veći stupanj i učestalost hiperglikemije uz pasireotid primijenjen intramuskularno. Sigurnosni profil pasireotida koji se primjenjuje intramuskularno uvelike je bio sličan između indikacija akromegalije i Cushingove bolesti.

Akromegalija

Kod akromegalije je sigurnost procijenjena na temelju 491 bolesnika koji su primali pasireotid (419 bolesnika primalo je pasireotid intramuskularno, a 72 je primalo pasireotid supkutano) u ispitivanjima faze I, II i III. Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka iz ispitivanja faze III, C2305 i C2402, bile su (počevši od najčešćih): proljev (najčešći u ispitivanju C2305), kolelitijaza, hiperglikemija (najčešća u ispitivanju C2402) i šećerna bolest. Nuspojave stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC) bile su uglavnom povezane s hiperglikemijom.

Cushingova bolest

Kod Cushingove bolesti je sigurnost intramuskularne formulacije procijenjena na temelju

150 bolesnika koji su primali pasireotid u ispitivanju G2304 faze III (medijan trajanja izloženosti: 57 tjedana). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 na primanje početnih doza pasireotida od 10 mg ili 30 mg, uz mogućnost postupnog povećanja do maksimalne doze od 40 mg svakih 28 dana. Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 1/10) u ispitivanju G2304 faze III bile su hiperglikemija, proljev,

kolelitijaza i šećerna bolest. Učestalost i težina nuspojava obično su bile veće uz višu početnu dozu od 30 mg, ali to nije bio slučaj sa svim nuspojavama.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 uključuju događaje prijavljene u ključnim ispitivanjima s intramuskularnom formulacijom u bolesnika s akromegalijom i s Cushingovom bolešću. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

22

Tablica 1

Nuspojave za pasireotid koji se primjenjuje intramuskularno prema preporučenom pojmu

903732-6827579Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija Endokrini poremećaji Adrenalna insuficijencija* Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperglikemija, šećerna bolest Šećerna bolest tipa 2, poremećena tolerancija glukoze, smanjeni apetit Dijabetička ketoacidoza Poremećaji živčanog sustava Glavobolja, omaglica Srčani poremećaji Sinusna bradikardija*, produženje QT intervala Poremećaji probavnog sustava Proljev, mučnina, bol u abdomenu* Abdominalna distenzija, povraćanje Steatoreja, stolica promijenjene boje Poremećaji jetre i žuči Kolelitijaza Kolecistitis*, kolestaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija, pruritus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor* Reakcija na mjestu primjene* Pretrage Povišenje glikiranog hemoglobina, povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena gama-glutamiltransferaza, povišena glukoza u krvi, povišena kreatin fosfokinaza u krvi, povišena lipaza Povišenje amilaze, produljeno protrombinsko vrijeme * Objedinjeni izrazi: adrenalna insuficijencija uključuje adrenalnu insuficijenciju i sniženje kortizola u krvi. Sinusna bradikardija uključuje bradikardiju i sinusnu bradikardiju. Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena. Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje bol na mjestu primjene, kvržicu na mjestu primjene, nelagodu na mjestu primjene, stvaranje modrica na mjestu primjene, pruritus na mjestu primjene, reakciju na mjestu primjene, preosjetljivost na mjestu primjene i oticanje na mjestu primjene injekcije. Kolecistitis uključuje akutni kolecistitis i kronični kolecistitis. Umor uključuje umor i asteniju.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji metabolizma glukoze Akromegalija

U bolesnika s akromegalijom povišena razina glukoze natašte bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost stupnja 3/4 u dva ispitivanja faze III. U ispitivanju C2305, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 9,7 % odnosno 0,6 % te stupnja 4 u 0,6 % odnosno 0 % bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno odnosno oktreotidom primijenjenim intramuskularno. U ispitivanju C2402, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 14,3 % odnosno 17,7 % bolesnika s akromegalijom liječenih s 40 mg odnosno 60 mg pasireotida primijenjenog intramuskularno te ni u jednog bolesnika u skupini s

23

aktivnom kontrolom. Dva slučaja hitnih stanja povezanih s hiperglikemijom (dijabetička ketoacidoza i dijabetička hiperglikemijska koma) prijavljena su nakon povećanja doze pasireotida na 60 mg u bolesnika bez prethodne terapije lijekovima; jedan u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i HbA1c > 8 % prije uvođenja pasireotida, a drugi u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i glukozom u plazmi natašte od 359 mg/dl. U oba ispitivanja, srednje razine FPG-a i HbA1c dosegle su vršne vrijednosti unutar prva tri mjeseca liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno. U bolesnika bez prethodne terapije lijekovima (ispitivanje C2305), srednje apsolutno povećanje FPG-a i HbA1c bilo je slično u većini vremenskih točaka za sve bolesnike liječene pasireotidom primijenjenim intramuskularno bez obzira na početne vrijednosti.

Stupanj i učestalost hiperglikemije uočeni u dva ključna ispitivanja na bolesnicima s akromegalijom bili su viši uz Signifor primijenjen intramuskularno nego uz aktivnu kontrolu (oktreotid primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija lanreotida). U objedinjenoj analizi tih dvaju ključnih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava povezanih s hiperglikemijom bila je 58,6 % (svi stupnjevi) i 9,9 % (stupanj 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC)) za Signifor primijenjen intramuskularno u odnosu na 18,0 % (svi stupnjevi) i 1,1 % (CTC stupanj 3 i 4) za aktivnu kontrolu. U ključnom ispitivanju s bolesnicima čije je stanje bilo neodgovarajuće kontrolirano drugim analogom somatostatina, udio bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antidijabeticima i u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 17,5 %, odnosno 16,1 %, u skupinama koje su primale Signifor 40 mg, odnosno 60 mg, u usporedbi s 1,5 % u skupini s aktivnom kontrolom. U ključnom ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali terapiju lijekovima, udio bolesnika u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 36 % u skupini koja je primala Signifor u usporedbi s 4,4 % u skupini s aktivnom kontrolom.

Cushingova bolest

U bolesnika s Cushingovom bolešću povišene razine FPG-a bile su najčešće prijavljene laboratorijske abnormalnosti CTC stupnja 3 (14,7 % bolesnika) u ispitivanju G2304 faze III; nije bilo prijavljenih slučajeva stupnja 4. Srednja povećanja HbA1c bila su manje izražena u bolesnika s normalnom glikemijom kod uključenja u ispitivanje u usporedbi s pred-dijabetičkim ili dijabetičkim bolesnicima. Srednje razine FPG-a obično su se povisile unutar prvih mjesec dana liječenja, a smanjenja i stabilizacija opaženi su u narednim mjesecima. Povećanja FPG-a i HbA1c bila su ovisna o dozi, a vrijednosti su se općenito smanjile nakon obustave primjene intramuskularnog pasireotida, ali su ostale iznad početnih vrijednosti. Ukupna incidencija nuspojava povezanih s hiperglikemijom bila je 75,3 % (svi stupnjevi), odnosno 22,7 % (CTC stupanj 3). Hiperglikemija kao nuspojava dovela je do prekida ispitivanja u 3 (2,0 %) bolesnika, a šećerna bolest u 4 (2,7 %) bolesnika.

Povišenja glukoze u plazmi natašte i HbA1c uočena uz liječenje pasireotidom primijenjenim intramuskularno reverzibilna su nakon prekida liječenja.

Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja. U bolesnika s akromegalijom poremećaji probavnog sustava bili su manje učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U ispitivanjima faze III, reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol na mjestu primjene injekcije, nelagoda na mjestu primjene injekcije) bile su po težini uglavnom stupnja 1 ili 2. Incidencija takvih događaja bila je najviša u prva 3 mjeseca liječenja. U ispitivanjima u bolesnika s akromegalijom događaji su bili usporedivi između bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno i onih liječenih oktreotidom primijenjenim intramuskularno te su bili manje učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Produženje QT intervala

U ispitivanju u bolesnika s akromegalijom C2305 udio bolesnika s novonastalim zamjetnim QT/QTc

24

intervalima bio je usporediv između skupina koje su primale pasireotid primijenjen intramuskularno i onih koje su primale oktreotid primijenjen intramuskularno sve do ukrižene zamjene ispitivanog lijeka, uz vrlo malo zamjetnih stršećih vrijednosti. QTcF > 480 ms bio je prijavljen za 3 bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno, odnosno za 2 bolesnika u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno, te je QTcF > 60 ms produžen u odnosu na početnu vrijednost bio prijavljen za 2, odnosno 1 bolesnika u dotičnim skupinama. U ispitivanju C2402, jedina zamjetna stršeća vrijednost bila je vrijednost QTcF-a > 480 ms u 1 bolesnika u skupini koja je primala 40 mg pasireotida intramuskularno. U ispitivanju u bolesnika s Cushingovom bolešću G2304, vrijednost QTcF-a > 480 ms bila je prijavljena za 2 bolesnika. Ni u jednom od ključnih ispitivanja nije bila opažena vrijednost QTcF-a > 500 ms.

Jetreni enzimi

Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u zdravih ispitanika i bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bilo je opaženo nekoliko slučajeva istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN uz supkutanu formulaciju, ali ne u bolesnika liječenih pasireotidom intramuskularno. Svi uočeni slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.

Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.

Enzimi gušterače

U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352333115900684497707Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje odgovarajućeg potpornog liječenja, u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom, do povlačenja simptoma.

Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05

Mehanizam djelovanja

Pasireotid je cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su

25

u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.

Tablica 2

Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)

900684-1052225Spoj hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Somatostatin (SRIF-14) 0,93 ± 0,12 0,15 ± 0,02 0,56 ± 0,17 1,5 ± 0,4 0,29 ± 0,04 Pasireotid 9,3 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,5 ± 0,3 > 1000 0,16 ± 0,01 Oktreotid 280 ± 80 0,38 ± 0,08 7,1 ± 1,4 > 1000 6,3 ± 1,0 Lanreotid 180 ± 20 0,54 ± 0,08 14 ± 9 230 ± 40 17 ± 5 Rezultati su srednja vrijednost ± standardna pogreška srednje vrijednosti (engl. standard error of mean, SEM) IC50 izraženi kao nmol/l.

Farmakodinamički učinci

Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući GH kod akromegalije i ACTH kod Cushingove bolesti.

In vitro ispitivanja pokazala su da kortikotropne tumorske stanice bolesnika s Cushingovom bolešću imaju visoku ekspresiju hsst5, dok druge podvrste receptora ili nisu izražene ili su izražene u manjoj mjeri. Pasireotid veže i aktivira četiri od pet hsst-a, osobito hsst5, u kortikotropnim adenomima koji luče ACTH, što rezultira inhibicijom izlučivanja ACTH.

Zbog svog širokog profila vezanja za somatostatinske receptore, pasireotid ima potencijal stimuliranja hsst2 i hsst5 podvrsta receptora koji su važni za inhibiciju izlučivanja GH-a i IGF-1 te bi stoga mogao biti djelotvoran za liječenje akromegalije.

Metabolizam glukoze

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mehanizma djelovanja provedenom na zdravim dobrovoljcima, razvoj hiperglikemije s pasireotidom primijenjenim supkutano u dozama od 0,6 i 0,9 mg dvaput na dan bio je povezan sa značajnim smanjenjima u izlučivanju inzulina kao i

inkretinskih hormona (tj. glukagonu nalik peptida-1 [GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi [GIP]). Pasireotid nije utjecao na osjetljivost na inzulin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno dokazana je u dva multicentrična ispitivanja faze III u bolesnika s akromegalijom te u jednom multicentričnom ispitivanju faze III u bolesnika s Cushingovom bolešću.

Ispitivanje u bolesnika s akromegalijom C2402, neodgovarajuće kontrolirani bolesnici

Ispitivanje C2402 bilo je multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III s tri paralelne skupine u kojem se ispitivao dvostruko slijepi pasireotid 40 mg i 60 mg primijenjen intramuskularno u usporedbi s otvorenim ispitivanjem u kojem se primjenjivao oktreotid 30 mg intramuskularno ili lanreotid

120 mg dubokom supkutanom injekcijom u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom akromegalijom. Ukupno je 198 bolesnika bilo randomizirano na primanje pasireotida 40 mg intramuskularno (n = 65), pasireotida 60 mg intramuskularno (n = 65) ili aktivne kontrole (n = 68). Liječeno je 192 bolesnika. Ukupno je 181 bolesnik dovršio osnovnu fazu (24 tjedna) ispitivanja.

Neodgovarajuće kontrolirani bolesnici u ispitivanju C2402 definirani su kao bolesnici sa srednjom koncentracijom GH-a na profilu od 5 točaka tijekom razdoblja od 2 sata > 2,5 μg/l i IGF-1 prilagođenim za spol i dob od > 1,3 x GGN. Bolesnici su se morali liječiti najvišim indiciranim

26

dozama oktreotida primijenjenog intramuskularno (30 mg) ili lanreotida primijenjenog dubokom supkutanom injekcijom (120 mg) najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Tri četvrtine bolesnika prethodno je bilo liječeno oktreotidom primijenjenim intramuskularno, a četvrtina lanreotidom putem duboke supkutane injekcije. Gotovo polovica bolesnika prethodno je primala terapiju lijekovima za akromegaliju koja nije uključivala analoge somatostatina. Dvije trećine svih bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. Početni srednji GH bio je redom 17,6 μg/l, 12,1 μg/l i 9,5 μg/l u skupinama koje su primale 40 mg, 60 mg, odnosno aktivnu kontrolu. Srednje vrijednosti IGF-1 na početku bile su 2,6, 2,8 odnosno 2,9 x GGN. 9006845219445

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je usporediti udio bolesnika koji postignu biokemijsku kontrolu (definiranu kao srednje razine GH-a < 2,5 μg/l i normalizacija IGF-1 prilagođenog za spol i dob) u 24. tjednu uz pasireotid 40 mg ili 60 mg primijenjen intramuskularno naspram kontinuiranog liječenja aktivnom kontrolom (oktreotid 30 mg primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija 120 mg lanreotida), odvojeno. Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda djelotvornosti za obje doze pasireotida primijenjenog intramuskularno. Udio bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 15,4 % (p-vrijednost = 0,0006) odnosno 20,0 % (p-vrijednost < 0,0001) za pasireotid 40 mg odnosno 60 mg intramuskularno u 24. tjednu, u usporedbi s nula u skupini s aktivnom kontrolom (Tablica 3).

Tablica 3 Ključni rezultati u 24. tjednu (ispitivanje C2402)

900684162707

GH < 2,5 μg/l i normalizirani IGF-1*

Normalizacija IGF-1

GH < 2,5 μg/l

Signifor primijenjen intramuskularno

40 mg

N = 65

n (%), p vrijednost

10 (15,4 %), p = 0,0006

16 (24,6 %), p < 0,0001

23 (35,4 %)

Signifor primijenjen intramuskularno

60 mg N = 65

n (%), p vrijednost

13 (20,0 %), p < 0,0001

17 (26,2 %), p < 0,0001

28 (43,1 %)

Aktivna kontrola N = 68

n (%)

0 (0 %)

0 (0 %)

9 (13,2 %)

89154015582* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

U bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno u kojih su uočena smanjenja razina GH-a i IGF-1, te su se promjene javile tijekom prva 3 mjeseca liječenja i održale su se do 24. tjedna.

Udio bolesnika sa smanjenjem ili bez promjene volumena tumora hipofize u 24. tjednu bio je 81,0 % odnosno 70,3 % uz pasireotid 40 odnosno 60 mg primijenjen intramuskularno, te 50,0 % uz aktivnu kontrolu. Nadalje, veći udio bolesnika na pasireotidu primijenjenom intramuskularno (18,5% za 40 mg i 10,8 % za 60 mg) nego na aktivnom komparatoru (1,5 %) postigao je smanjenje volumena tumora od najmanje 25 %.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistička značajna poboljšanja od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu za skupinu koja je primala 60 mg, te u podrezultatu za fizičku komponentu u skupini koja je primala 40 mg. Promjene za skupinu koja je primala oktreotid intramuskularno ili onu koja je primala lanreotid dubokom supkutanom injekcijom nisu bile statistički značajne. Poboljšanja uočena do 24. tjedna između terapijskih skupina također nisu bila statistički značajna.

Ispitivanje u bolesnika s akromegalijom C2305, bolesnici bez prethodne terapije lijekovima Multicentrično, randomizirano, slijepo ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se ocijenila sigurnost i djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno u usporedbi s oktreotidom primijenjenim

27

intramuskularno u bolesnika s aktivnom akromegalijom koji ranije nisu primali terapiju. Ukupno je 358 bolesnika bilo randomizirano i liječeno. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dvije terapijske skupine u svakoj od sljedeće dvije kategorije: 1) bolesnici koji su imali jednu ili više operacija hipofize, ali nisu primali terapiju lijekovima ili 2) de novo bolesnici s vidljivim adenomom hipofize na MRI-ju koji su odbili operaciju hipofize ili za koje je operacija hipofize bila kontraindicirana.

Dvije terapijske skupine bile su dobro uravnotežene u smislu početnih demografskih podataka i karakteristika bolesti. 59,7 % bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno te 56 % u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno bili su bolesnici bez prethodne operacije hipofize (de novo).

Početna je doza bila 40 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 20 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno. Povećanje doze za djelotvornost bilo je dopušteno prema odluci ispitivača nakon tri i šest mjeseci liječenja ako su biokemijski parametri pokazali srednji GH ≥ 2,5 µg/l i/ili IGF-1 > GGN (povezano s dobi i spolom). Najveća dopuštena doza bila je 60 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 30 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika sa smanjenjem srednje razine GH-a na < 2,5 μg/l te normalizacijom IGF-1 do unutar normalnih granica (povezano s dobi i spolom) u

12. mjesecu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ispunjena; postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 31,3 % za pasireotid primijenjen intramuskularno te 19,2 % za oktreotid primijenjen intramuskularno, što je pokazalo statistički značajan superioran rezultat u korist pasireotida primijenjenog intramuskularno (p-vrijednost = 0,007) (Tablica 4).

Tablica 4 Ključni rezultati u 12. mjesecu – ispitivanje faze III u bolesnika s akromegalijom

900684-1481579 Pasireotid primijenjen intramuskularno n (%) N = 176 Oktreotid primijenjen intramuskularno n (%) N = 182 p-vrijednost GH < 2,5 μg/l i normalizirani IGF-1* 31,3 % 19,2 % p = 0,007 GH < 2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8 % 20,9 % - Normalizirani IGF-1 38,6 % 23,6 % p = 0,002 GH < 2,5 μg/l 48,3 % 51,6 % p = 0,536 * Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

GGN = gornja granica normale

Biokemijsku kontrolu postigao je rano u ispitivanju (tj. 3. mjesec) veći udio bolesnika u skupini s pasireotidom primijenjenim intramuskularno nego u skupini s oktreotidom primijenjenim intramuskularno (30,1 % i 21,4 %), a održala se u svim naknadnim ocjenjivanjima tijekom osnovne faze.

U 12. mjesecu smanjenje u volumenu tumora bilo je usporedivo između terapijskih skupina i u bolesnika s prethodnom operacijom hipofize ili bez nje. Udio bolesnika sa smanjenjem volumena tumora većim od 20 % u 12. mjesecu bio je 80,8 % za pasireotid primijenjen intramuskularno te 77,4 % za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistički značajna poboljšanja u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu u obje terapijske skupine u 12. mjesecu. Srednja poboljšanja od početne vrijednosti bila su veća za pasireotid primijenjen intramuskularno nego za oktreotid primijenjen intramuskularno bez statističke značajnosti.

28

Faza produžetka

Na kraju osnovne faze, bolesnici koji su postigli biokemijsku kontrolu ili imali koristi od liječenja prema procjeni ispitivača mogli su se nastaviti liječiti u fazi produžetka ispitivanom terapijom na koju su inicijalno bili randomizirani.

Tijekom faze produžetka, 74 bolesnika nastavilo je primati pasireotid intramuskularno, a 46 bolesnika nastavilo je liječenje oktreotidom intramuskularno. U 25. mjesecu, 48,6% bolesnika (36/74) u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 45,7 % (21/46) u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno postiglo je biokemijsku kontrolu. Postotak bolesnika koji su imali srednje vrijednosti GH-a < 2,5 µg/l i normalizaciju IGF-1 u istoj vremenskoj točki također je bio usporediv između dviju terapijskih skupina.

Tijekom faze produžetka volumen tumora nastavio se smanjivati.

Faza ukrižene zamjene ispitivanog lijeka

Na kraju osnovne faze bolesnici koji nisu odgovarajuće odgovorili na početnu terapiju smjeli su promijeniti terapiju. 81 bolesnik je prešao s oktreotida primijenjenog intramuskularno na pasireotid primijenjen intramuskularno, a 38 bolesnika je prešlo s pasireotida primijenjenog intramuskularno na oktreotid primijenjen intramuskularno.

Dvanaest mjeseci nakon ukrižene zamjene, postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 17,3 % (14/81) za pasireotid primijenjen intramuskularno te 0 % (0/38) za oktreotid primijenjen intramuskularno. Postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu, uključujući one bolesnike s IGF-1 < DGN bio je 25,9 % u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 0 % u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno.

Daljnje smanjenje volumena tumora bilo je uočeno u 12. mjesecu nakon ukrižene zamjene za obje terapijske skupine te je bilo više u bolesnika koji su prešli na pasireotid primijenjen intramuskularno (-24,7 %) nego u bolesnika koji su prešli na oktreotid primijenjen intramuskularno (-17,9 %).

Ispitivanje u bolesnika s Cushingovom bolešću G2304

Djelotvornost i sigurnost pasireotida primijenjenog intramuskularno ocjenjivala se u multicentričnom ispitivanju faze III tijekom 12-mjesečnog razdoblja liječenja u bolesnika s Cushingovom bolešću koji su imali perzistentnu ili rekurentnu bolest ili u de novo bolesnika za koje kirurški zahvat nije bio indiciran ili koji su ga odbili. Kriteriji podobnosti uključivali su srednju vrijednost slobodnog kortizola u urinu (mUFC) između 1,5 i 5 puta gornje granice normale (GGN) na probiru. U ispitivanje je bilo uključeno 150 bolesnika. Srednja dob bila je 35,8 godina, a većina bolesnika bila je ženskog spola (78,8 %). Većina bolesnika (82,0 %) prethodno je imala operaciju hipofize, a srednja početna vrijednost mUFC-a bila je 470 nmol/24h (GGN: 166,5 nmol/24h).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 na primanje početne doze od 10 mg ili 30 mg pasireotida primijenjenog intramuskularno svaka 4 tjedna. Nakon četiri mjeseca liječenja, bolesnici koji su imali mUFC ≤ 1,5 x GGN nastavili su primati slijepu dozu na koju su bili randomizirani, a bolesnicima koji su imali mUFC > 1,5 x GGN doze su povećane na zaslijepljeni način s 10 mg na 30 mg, ili s 30 mg na 40 mg, pod uvjetom da nije bilo problema s podnošljivošću. Dodatne prilagodbe doze (do najviše

40 mg) bile su dopuštene u 7. i 9. mjesecu osnovne faze. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika u svakoj skupini koji su postigli srednje 24-satne razine UFC-a ≤ GGN nakon

7 mjeseci liječenja, bez obzira na prethodno povećanje doze. Mjere sekundarnog ishoda uključivale su promjene u odnosu na početnu vrijednost: 24-satnog UFC-a, ACTH-a u plazmi, razina kortizola u serumu i kliničkih znakova i simptoma Cushingove bolesti. Sve su analize bile provedene na temelju randomiziranih doznih skupina.

Rezultati

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj djelotvornosti za obje dozne skupine (donja granica 95 %-tnog CI za stopu odgovora svake terapijske skupine > 15 %). U 7. mjesecu odgovor mUFC postiglo je 41,9% bolesnika randomiziranih na početnu dozu od 10 mg, te 40,8 % bolesnika randomiziranih na početnu dozu od 30 mg. Udio bolesnika koji su ili postigli mUFC ≤ GGN ili smanjenje mUFC-a u

29

odnosu na početnu vrijednost od najmanje 50 % bio je 50,0 % u skupini koja je primala 10 mg, te 56,6 % u skupini koja je primala 30 mg (Tablica 5).

U obje dozne skupine Signifor je rezultirao smanjenjem srednjeg UFC-a nakon 1 mjeseca liječenja i to se održalo tijekom vremena. Smanjenja su bila dokazana i ukupnim postotkom promjene od početnih vrijednosti u srednjim vrijednostima i medijanima mUFC-a u 7. i 12. mjesecu. Smanjenja razina kortizola u serumu i ACTH-a u plazmi također su opažena u 7. i 12. mjesecu za svaku od doznih skupina.

Tablica 5

Ključni rezultati – ispitivanje faze III u bolesnika s Cushingovom bolešću (intramuskularna formulacija)

903732-2138302 Pasireotid 10 mg N = 74 Pasireotid 30 mg N = 76 Postotak bolesnika s: mUFC ≤ GGN u 7. mjesecu (95 % CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7) mUFC ≤ GGN i bez prethodnog povećanja doze u 7. mjesecu (95 % CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3) mUFC ≤ GGN ili smanjenje ≥ 50 % u odnosu na početnu vrijednost u 7. mjesecu (95 % CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9) Medijan (min, maks) % promjene mUFC-a u odnosu na početnu vrijednost u 7. mjesecu -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7) Medijan (min, maks) % promjene mUFC-a u odnosu na početnu vrijednost u 12. mjesecu -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3) * Mjera primarnog ishoda koristeći LOCF (eng. last observation carried forward)

mUFC: srednji slobodni kortizol u urinu; GGN: gornja granica normale; CI: interval pouzdanosti

Smanjenja u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku i tjelesnoj težini bila su uočena u 7. mjesecu u obje dozne skupine. Ukupna smanjenja tih parametara obično su bila veća u bolesnika koji su imali odgovor mUFC-a. Slični su trendovi bili uočeni u 12. mjesecu.

U 7. mjesecu u većine je bolesnika bilo prisutno ili poboljšanje ili stabilizacija znakova Cushingove bolesti kao što su hirzutizam, strije, podljevi i mišićna snaga. Crvenilo lica poboljšalo se u 43,5 % (47/108) bolesnika, a više od trećine bolesnika imalo je poboljšanje u masnom tkivu iznad ključne kosti (34,3 %) i dorzalnom masnom tkivu (34,6 %). Slični rezultati bili su uočeni i u 12. mjesecu.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je procijenjena pomoću upitnika za bolesnike za procjenu kvalitete života specifičnog za bolest (Cushing QoL) te općeg upitnika za procjenu kvalitete života (SF-12v2 General Health Survey). Uočena su poboljšanja u obje dozne skupine prema Cushing QoL i MCS u SF-12v2 (eng. Mental Component Summary), ali ne i prema PCS u SF-12v2 (eng. Physical Component Summary).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u akromegaliji i hipofiznom gigantizmu te u Cushingovoj bolesti ovisnoj o hipofizi, prekomjernoj proizvodnji ACTH-a u hipofizi i hiperadrenokorticizmu ovisnom o hipofizi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Pasireotid za intramuskularnu primjenu formuliran je u obliku mikrosfera za dugotrajno oslobađanje. Nakon jednokratne injekcije, koncentracija pasireotida u plazmi pokazuje početno naglo oslobađanje na dan injekcije, nakon čega slijedi pad od 2. do 7. dana, a zatim sporo povećanje do maksimalne koncentracije oko 21. dana te spora faza opadanja tijekom narednih tjedana, istodobno s fazom terminalne degradacije polimernog matriksa farmaceutskog oblika.

30

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost pasireotida primijenjenog intramuskularno u odnosu na pasireotid primijenjen supkutano je potpuna. Nisu provedena ispitivanja za procjenu apsolutne bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid primijenjen intramuskularno ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F >100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91 %). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88 %) i ne ovisi o koncentraciji.

Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) niti transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili 2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP1B1 ili 1B3, OAT1 ili OAT3, OCT1 ili OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

Biotransformacija

Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.

Eliminacija

Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi 55,9 ± 6,63 % radioaktivne doze supkutanog pasireotida bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3 ± 8,16 % radioaktivnosti u stolici i 7,63 ± 2,03 % u mokraći.

Prividni klirens (CL/F) pasireotida primijenjenog intramuskularno u zdravih dobrovoljaca u prosjeku je 4,5 – 8,5 litara/h. Na temelju farmakokinetičkih (PK) analiza populacije, procijenjeni CL/F bio je približno 4,8 do 6,5 litara/h za tipične bolesnike s Cushingovom bolešću, te približno 5,6 do

8,2 litara/h za tipične bolesnike s akromegalijom.

Linearnost i ovisnost o vremenu

Farmakokinetičko stanje ravnoteže za pasireotid primijenjen intramuskularno postiže se nakon tri mjeseca. Nakon višestrukih mjesečnih doza, pasireotid primijenjen intramuskularno pokazuje otprilike dozi proporcionalne farmakokinetičke izloženosti u rasponu doze od 10 mg do 60 mg svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s

31

oštećenjem funkcije bubrega (blago: 33 %, umjereno: 25 %, teško: 99 %, ESRD: 143 %) u odnosu na kontrolne ispitanike.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja s pasireotidom primijenjenim intramuskularno u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom supkutanom dozom pasireotida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, AUCinf se povećao 60 % odnosno 79 %, Cmax se povećao 67 % odnosno 69 %, a CL/F se smanjio 37 % odnosno 44 %.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Dob nije značajna kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika.

Demografske značajke

PK analize populacije za pasireotid primijenjen intramuskularno upućuju da rasa ne utječe na PK parametre. PK izloženosti imale su malu korelaciju s tjelesnom težinom u ispitivanju s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima, ali ne u ispitivanju s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima. Bolesnice s akromegalijom imale su višu izloženost od 32 % odnosno 51 % u usporedbi s muškim bolesnicima u ispitivanjima s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima odnosno s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima; te razlike u izloženosti nisu bile klinički relevantne na temelju podataka o djelotvornosti i sigurnosti.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja provedenih s pasireotidom primijenjenim supkutano ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Uz to, ispitivanja podnošljivosti i toksičnosti ponovljenih doza provedena su s pasireotidom primijenjenim intramuskularno. Većina nalaza uočenih u ponovljenim ispitivanjima toksičnosti bila je reverzibilna i mogla se pripisati farmakologiji pasireotida. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Pasireotid primijenjen supkutano nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora, ali, kako se i očekuje iz farmakologije pasireotida, ženke su imale abnormalne cikluse ili ih nisu imale te su imale smanjene broja žutih tijela i mjesta implantacije. Toksičnost za embrije bila je uočena u štakora i zečeva pri dozama koje su uzrokovale maternalnu toksičnost, ali nije bio uočen teratogeni potencijal. U pred- i postnatalnom ispitivanju u štakora, pasireotid nije imao utjecaj na trudove i porođaj, ali je uzrokovao blagu retardaciju u razvoju odvajanja ušne školjke i smanjio tjelesnu težinu potomstva.

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje pasireotida u mlijeku.

Prašak

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50)

32

Otapalo

karmelozanatrij manitol poloksamer 188 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Prašak: smećkasta bočica (staklo) s gumenim čepom (klorobutil guma), sadrži djelatnu tvar (pasireotid).

Otapalo: bezbojna napunjena štrcaljka (staklo) s prednjim čepom i čepom klipa (klorobutil guma), sadrži 2 ml otapala.

Jedinična pakiranja (sve jačine): svako jedinično pakiranje sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom zatvorenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Višestruka pakiranja (samo jačine od 40 mg i 60 mg): svako višestruko pakiranje sadrži

3 međupakiranja, od kojih svako sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom zatvorenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve jačine ili veličine pakiranja.

Dva su ključna koraka u rekonstituciji Signifora. Ako ih se ne pridržavate, moguće je da nećete moći pravilno primijeniti injekciju.

· Set za primjenu injekcije mora dosegnuti sobnu temperaturu. Izvadite set za primjenu injekcije iz hladnjaka i ostavite ga na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne dulje od 24 sata.

· Nakon što dodate otapalo, umjereno tresite bočicu najmanje 30 sekundi dok ne dobijete jednoličnu suspenziju.

Uključeno u set za primjenu injekcije: a Jedna bočica koja sadrži prašak

b Jedna napunjena štrcaljka koja sadrži otapalo

c Jedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka

d Jedna igla (20G x 1,5″) za injekciju, sa zaštitnim mehanizmom

Pažljivo slijedite upute u nastavku kako biste osigurali pravilnu rekonstituciju Signifor praška i otapala za suspenziju za injekciju prije duboke intramuskularne injekcije.

Suspenzija Signifora smije se pripremiti tek neposredno prije primjene.

33

Signifor smije primjenjivati samo educirani zdravstveni radnik.

Da biste pripremili Signifor za duboku intramuskularnu injekciju slijedite upute u nastavku:

1. Izvadite Signifor set za primjenu injekcije iz hladnjaka. OPREZ: Nužno je da započnete proces rekonstitucije tek nakon što je set za primjenu injekcije dosegnuo sobnu temperaturu. Ostavite set na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24 sata. Ako se ne upotrijebi u roku od 24 sata, set za primjenu injekcije može se vratiti u hladnjak.

2. Uklonite plastični zatvarač s bočice i očistite gumeni čep bočice alkoholnom maramicom. 3. Uklonite film kojim je pokriveno pakiranje nastavka za bočicu, ali NEMOJTE vaditi

nastavak za bočicu iz njegovog pakiranja.

4. Držeći pakiranje nastavka za bočicu, postavite nastavak za bočicu na vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje tako da sjedne na svoje mjesto, što ćete znati kad čujete “klik”.

5. Uklonite pakiranje s nastavka za bočicu podizanjem prema gore.

6. Uklonite zatvarač sa štrcaljke napunjene otapalom i zavrtanjem pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.

7. Polako gurnite klip do kraja kako biste prenijeli cjelokupno otapalo u bočicu.

8. OPREZ: Držite klip pritisnut i tresite bočicu umjereno najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendirao. Ponovno umjereno tresite još 30 sekundi ako se prašak nije u potpunosti suspendirao.

9. Preokrenite naopako štrcaljku i bočicu, polako povucite klip unatrag i izvucite cjelokupni sadržaj iz bočice u štrcaljku.

10. Odvrnite štrcaljku s nastavka za bočicu.

11. Zavrtanjem pričvrstite iglu za injekciju sa zaštitnim mehanizmom na štrcaljku.

12. Uklonite zaštitni poklopac ravno s igle. Da biste izbjegli sedimentaciju možete lagano protresti štrcaljku kako bi suspenzija ostala jednolična. Lagano kucnite po štrcaljki da uklonite vidljive mjehuriće ako ih ima i izbacite ih iz štrcaljke. Rekonstituirani Signifor sada je spreman da se odmah primijeni.

13. Signifor se smije primijeniti samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom maramicom. Ubodite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod kutem od 90° u odnosu na kožu. Polako povucite klip kako biste provjerili da niste probili krvnu žilu (ubodite u drugo mjesto ako ste probili krvnu žilu). Polako pritišćite klip dok se štrcaljka ne isprazni. Izvucite iglu s mjesta primjene i aktivirajte štitnik.

14. Aktivirajte štitnik preko igle, na jedan od dva prikazana načina: - ili pritisnite pregibni dio štitnika o tvrdu površinu

- ili prstom gurnite pregibni dio prema naprijed

Čut ćete “klik” kao potvrdu pravilne aktivacije. Štrcaljku odmah odložite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Signifor je lijek koji sadrži djelatnu tvar pasireotid. Primjenjuje se za liječenje akromegalije u odraslih bolesnika. Primjenjuje se i za liječenje Cushingove bolesti u odraslih bolesnika kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili kod kojih kirurški zahvat nije uspio.

Akromegalija

Akromegalija je uzrokovana vrstom tumora koji se naziva adenom hipofize koji se razvija u hipofizi (žlijezdi koja se nalazi na donjoj strani mozga). Zbog adenoma tijelo proizvodi previše hormona koji kontroliraju rast tkiva, organa i kostiju, što rezultira povećanjem veličine kostiju i tkiva, osobito u šakama i stopalima.

Signifor smanjuje proizvodnju tih hormona, a moguće i veličinu adenoma. Kao rezultat toga smanjuje simptome akromegalije, koji uključuju glavobolju, pojačano znojenje, utrnulost šaka i stopala, umor i bol u zglobovima.

Cushingova bolest

Cushingova bolest uzrokovana je povećanjem u hipofizi (žlijezdi koja se nalazi na donjoj strani mozga) koje se zove adenom hipofize. Zbog toga tijelo proizvodi previše hormona koji se naziva adrenokortikotropni hormon (ACTH), što pak rezultira pretjeranom proizvodnjom drugog hormona koji se zove kortizol.

Ljudsko tijelo prirodno proizvodi tvar koja se zove somatostatin, koja blokira proizvodnju određenih hormona, uključujući ACTH. Pasireotid funkcionira vrlo slično somatostatinu. Signifor tako može blokirati proizvodnju ACTH-a, pomažući time u kontroli pretjerane proizvodnje kortizola, te poboljšati simptome Cushingove bolesti.

Obratite se svom liječniku ako imate ikakvih pitanja o tome kako Signifor djeluje ili zašto Vam je taj lijek propisan.

Nemojte primjenjivati Signifor

- ako ste alergični na pasireotid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate teške probleme s jetrom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite Signifor ako trenutno imate ili ste nekad imali:

- probleme s razinama šećera u krvi, bilo previsokim (kao kod hiperglikemije/šećerne bolesti) ili preniskim (hipoglikemija),

- srčane probleme kao što su nedavni srčani udar, kongestivno zatajenje srca (vrsta srčane bolesti kod koje srce ne može pumpati dovoljno krvi po tijelu) ili iznenadna i teška bol u prsnom košu (obično se osjeća kao pritisak, težina, stezanje, stiskanje ili bol u prsnom košu),

- poremećaj srčanog ritma, kao što su nepravilni otkucaji srca ili abnormalni električni signal koji se zove „produženje QT intervala” ili „QT produženje”,

- niske razine kalija ili magnezija u krvi, - žučne kamence,

- ili ako uzimate antikoagulanse (lijekove koji se koriste za smanjivanje sposobnosti zgrušavanja krvi), liječnik će Vam pratiti parametre koagulacije i možda prilagoditi dozu antikoagulansa.

Tijekom liječenja Signiforom

- Signifor bi mogao uzrokovati povećanje šećera u krvi. Liječnik će možda htjeti pratiti razinu šećera u Vašoj krvi te započeti liječenje antidijabetikom ili prilagoditi antidijabetik koji uzimate.

- Signifor kontrolira prekomjerno stvaranje kortizola. Ta bi kontrola mogla biti presnažna i mogli biste osjetiti znakove ili simptome povezane s nedostatkom kortizola, kao što su izražena slabost, umor, gubitak težine, mučnina, povraćanje ili niski tlak. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom liječniku.

- Signifor bi Vam mogao sniziti brzinu rada srca. Liječnik će možda htjeti pratiti Vašu brzinu otkucaja srca korištenjem uređaja koji mjeri električnu aktivnost srca („EKG”, ili elektrokardiogram). Ako uzimate lijek za liječenje srca, liječnik će možda trebati prilagoditi njegovu dozu.

- Liječnik će možda periodički htjeti provjeriti i Vaš žučni mjehur, jetrene enzime i hormone hipofize, budući da bi ovaj lijek mogao utjecati na sve njih.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađima od 18 godina budući da nema dostupnih podataka za tu dobnu skupinu.

Drugi lijekovi i Signifor

Signifor bi mogao utjecati na način na koji djeluju neki lijekovi. Ako primjenjujete druge lijekove istodobno kad i Signifor (uključujući lijekove koje ste dobili bez recepta), liječnik će Vam možda morati pažljivije pratiti rad srca ili promijeniti dozu Signifora ili drugih lijekova. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Svakako recite liječniku ako uzimate:

- lijekove koji se koriste kod presađivanja organa za smanjivanje aktivnosti imunološkog sustava (ciklosporin),

- lijekove koji se koriste za liječenje razina šećera u krvi koje su previsoke (kao kod šećerne bolesti) ili preniske (hipoglikemija), kao što su:

· inzulin

· metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid (antidijabetici),

- lijekove koji liječe nepravilne otkucaje srca, kao što su lijekovi koji sadrže dizopiramid, prokainamid, kinidin, sotalol, dofetilid, ibutilid, amiodaron ili dronedaron;

- lijekove koji liječe bakterijske infekcije (kroz usta: klaritromicin, moksifloksacin; putem

injekcije: eritromicin, pentamidin);

- lijekove koji liječe gljivične infekcije (ketokonazol, osim u šamponu);

- lijekove koji liječe određene psihijatrijske poremećaje (klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon);

- lijekove koji liječe peludnu groznicu i druge alergije (terfenadin, astemizol, mizolastin);

- lijekove koji se koriste u sprečavanju ili liječenju malarije (klorokin, halofantrin, lumefantrin); - lijekove za kontroliranje krvnog tlaka, kao što su:

· beta blokatori (metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol),

· blokatori kalcijevih kanala (bepridil, verapamil, diltiazem),

· inhibitori kolinesteraze (rivastigmin, fizostigmin),

- lijekove za kontroliranje ravnoteže elektrolita (kalija, magnezija) u Vašem tijelu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

- Ne smijete koristiti Signifor tijekom trudnoće osim ako to nije nužno. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek.

- Ako dojite, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek, jer nije poznato prelazi li Signifor u majčino mlijeko.

- Ako ste spolno aktivna žena, trebate upotrebljavati učinkovitu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja. Upitajte svog liječnika o potrebi kontracepcije prije nego primijenite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zato što neke od nuspojava koje možete osjetiti dok primjenjujete Signifor, kao što su glavobolja, omaglica i umor, mogu smanjiti Vašu sposobnost da sigurno upravljate vozilima i strojevima.

Važne informacije o nekim sastojcima Signifora

Signifor sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek će Vam primijeniti educirani zdravstveni radnik.

Koliko Signifora primijeniti

Akromegalija

Preporučena početna doza Signifora kod akromegalije je 40 mg svaka 4 tjedna. Nakon što ste započeli liječenje, liječnik bi mogao ponovno procijeniti Vašu dozu. To bi moglo uključivati mjerenje razina hormona rasta ili drugih hormona u Vašoj krvi. Ovisno o rezultatima i tome kako se osjećate, možda će biti potrebno smanjiti ili povećati dozu Signifora koja se daje u svakoj injekciji. Doza ne smije premašiti 60 mg. Ako imate bolest jetre prije nego što započnete liječenje Signiforom za akromegaliju, liječnik će možda htjeti da započnete liječenje dozom od 20 mg.

Cushingova bolest

Uobičajena početna doza Signifora kod Cushingove bolesti je 10 mg svaka 4 tjedna. Nakon što ste započeli liječenje, liječnik bi mogao ponovno procijeniti Vašu dozu. To bi moglo uključivati mjerenje razina kortizola u Vašoj krvi ili mokraći. Ovisno o rezultatima i tome kako se osjećate, možda će biti potrebno smanjiti ili povećati dozu Signifora koja se daje u svakoj injekciji. Doza ne smije premašiti 40 mg.

Vaš liječnik će redovito provjeravati kako reagirate na liječenje Signiforom i odrediti koja je doza najbolja za Vas.

Kako primjenjivati Signifor

Vaš liječnik ili medicinska sestra dat će Vam injekciju Signifora. Ako imate ikakvih pitanja, obratite

se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku.

Signifor je namijenjen za intramuskularnu primjenu (u mišić). To znači da se ubrizgava kroz iglu u mišić na Vašoj stražnjici.

Koliko dugo primjenjivati Signifor

Ovo je dugotrajna terapija, koja može trajati godinama. Liječnik će redovito pratiti Vaše stanje da bi provjerio ima li terapija željeni učinak. Vaša terapija Signiforom treba se nastaviti dokle god Vam liječnik kaže da je to potrebno.

Ako prestanete primjenjivati Signifor

Ako prekinete liječenje Signiforom, simptomi bi Vam se mogli vratiti. Stoga nemojte prestati primjenjivati Signifor osim ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite nešto od sljedećeg:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- visoka razina šećera u krvi. Možete osjetiti pretjeranu žeđ, povećano mokrenje, povećani apetit uz gubitak težine, umor, mučninu, povraćanje, bol u trbuhu.

- žučni kamenci ili s njima povezane komplikacije. Možete osjetiti vrućicu, zimicu, žutilo kože/očiju, iznenadnu bol u leđima ili bol na desnoj strani trbuha.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- niske razine kortizola. Možete osjetiti izraženu slabost, umor, gubitak težine, mučninu, povraćanje i niski krvni tlak.

- usporeni otkucaji srca.

- produženi QT interval (poremećeni električni signal u Vašem srcu koji se može vidjeti na pretragama).

- problemi s protokom žuči (kolestaza). Možete primijetiti žutilo kože, tamnu mokraću, blijede stolice i svrbež.

- upala žučnog mjehura (kolecistitis).

Ostale nuspojave Signifora mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev

- mučnina

- bol u trbuhu - umor

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- zamor, umor, blijeda koža (znakovi niske razine crvenih krvnih stanica) - gubitak apetita

- glavobolja - nadutost

- povraćanje - omaglica

- bol, nelagoda, svrbež i oticanje na mjestu primjene injekcije

- promjena u rezultatima testova funkcije jetre

- poremećeni rezultati krvnih pretraga (znak visoke razine kreatin fosfokinaze, glikiranog hemoglobina, lipaze u krvi)

- gubitak kose

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- promjena u rezultatima pretraga krvi za funkciju gušterače (amilaza) - poremećena svojstva zgrušavanja krvi

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- povišene razine ketonskih tijela (tvari koje nastaju u jetri) u Vašoj mokraći ili krvi (dijabetička ketoacidoza), nastale kao komplikacija povišene razine šećera u krvi. Možete osjetiti dah voćnog mirisa, otežano disanje i smetenost.

- uljasta ili masna stolica

- stolica promijenjene boje

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i napunjenoj štrcaljki iza oznake „Rok valjanosti” /„EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Signifor sadrži

- Djelatna tvar je pasireotid.

Signifor 10 mg: jedna bočica sadrži 10 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata). Signifor 20 mg: jedna bočica sadrži 20 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata). Signifor 30 mg: jedna bočica sadrži 30 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata). Signifor 40 mg: jedna bočica sadrži 40 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata). Signifor 60 mg: jedna bočica sadrži 60 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata).

- Drugi sastojci su:

- U prašku: poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50), poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50).

- U otapalu: karmelozanatrij, manitol, poloksamer 188, voda za injekcije.

Kako Signifor izgleda i sadržaj pakiranja

Signifor prašak je blago žućkasti do žućkasti prašak u bočici. Otapalo je bistra, bezbojna do blago žuta ili blago smeđa otopina u napunjenoj štrcaljki.

Signifor 10 mg dostupan je u jediničnim pakiranjima koja sadrže jednu bočicu praška s 10 mg pasireotida i jednu napunjenu štrcaljku s 2 ml otapala.

Signifor 20 mg dostupan je u jediničnim pakiranjima koja sadrže jednu bočicu praška s 20 mg pasireotida i jednu napunjenu štrcaljku s 2 ml otapala.

Signifor 30 mg dostupan je u jediničnim pakiranjima koja sadrže jednu bočicu praška s 30 mg

pasireotida i jednu napunjenu štrcaljku s 2 ml otapala.

Signifor 40 mg je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže jednu bočicu praška s 40 mg pasireotida i jednu napunjenu štrcaljku s 2 ml otapala.

Signifor 60 mg dostupan je u jediničnim pakiranjima koja sadrže jednu bočicu praška s 60 mg pasireotida i jednu napunjenu štrcaljku s 2 ml otapala.

Svako jedinično pakiranje sadrži bočicu i napunjenu štrcaljku u zatvorenom podlošku s jednim nastavkom za bočicu i jednom iglom za injekciju sa zaštitnim mehanizmom.

Signifor 40 mg i Signifor 60 mg su također dostupni u višestrukim pakiranjima koja sadrže 3 međupakiranja.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux

Francuska

Proizvođač

Recordati Rare Diseases Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux

Francuska

Recordati Rare Diseases Eco River Parc

30 rue des Peupliers 92000 Nanterre Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Recordati

Tél/Tel: +32 2 46101 36

Bъlgariя

Recordati Rare Diseases Tel.: +33 (0)1 47 73 64 58 Franciя

Česká republika Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francie

Lietuva Recordati AB.

Tel: + 46 8 545 80 230 Švedija

Luxembourg/Luxemburg Recordati

Tél/Tel: +32 2 46101 36 Belgique/Belgien

Magyarország Recordati Rare Diseases

Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Franciaország

Danmark Recordati AB.

Tlf.: + 46 8 545 80 230 Sverige

Deutschland

Recordati Rare Diseases Germany GmbH Tel: +49 731 140 554 0

Eesti Recordati AB.

Tel: + 46 8 545 80 230 Rootsi

Ελλάδα Recordati Hellas

Τηλ: +30 210 6773822

España

Recordati Rare Diseases Spain S.L.U. Tel: + 34 91 659 28 90

France

Recordati Rare Diseases Tél: +33 (0)1 47 73 64 58

Hrvatska

Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francuska

Ireland

Recordati Rare Diseases Tél: +33 (0)1 47 73 64 58 France

Ísland Recordati AB.

Simi: + 46 8 545 80 230 Svíþjóð

Italia

Recordati Rare Diseases Italy Srl Tel: +39 02 487 87 173

Κύπρος

Recordati Rare Diseases Τηλ : +33 1 47 73 64 58 Γαλλία

Malta

Recordati Rare Diseases Tel: +33 1 47 73 64 58 Franza

Nederland Recordati

Tel: +32 2 46101 36 België

Norge Recordati AB.

Tlf: + 46 8 545 80 230 Sverige

Österreich

Recordati Rare Diseases Germany GmbH Tel: +49 731 140 554 0

Deutschland

Polska

Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francja

Portugal

Recordati Rare Diseases SARL Tel: +351 21 432 95 00

România

Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Franža

Slovenija

Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francija

Slovenská republika Recordati Rare Diseases Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francúzsko

Suomi/Finland Recordati AB.

Puh/Tel : +46 8 545 80 230 Sverige

Sverige Recordati AB.

Tel : +46 8 545 80 230

Latvija Recordati AB.

Tel: + 46 8 545 80 230 Zviedrija

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIMJENU SIGNIFOR PRAŠKA I OTAPALA ZA SUSPENZIJU ZA INJEKCIJU

SAMO ZA DUBOKU INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU.

OPREZ:

Dva su ključna koraka u rekonstituciji Signifora. Ako ih se ne pridržavate, moguće je da nećete moći pravilno primijeniti injekciju.

· Set za primjenu injekcije mora dosegnuti sobnu temperaturu. Izvadite set za primjenu injekcije iz hladnjaka i ostavite ga na sobnoj temperature najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne dulje od 24 sata.

· Nakon što dodate otapalo, umjereno tresite bočicu najmanje 30 sekundi dok ne dobijete jednoličnu suspenziju.

Uključeno u set za primjenu injekcije:

a Jedna bočica koja sadrži prašak

b Jedna napunjena štrcaljka koja sadrži otapalo

c Jedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka

d Jedna igla (20G x 1,5″) za injekciju, sa zaštitnim mehanizmom

Pažljivo slijedite upute u nastavku kako biste osigurali pravilnu rekonstituciju Signifor praška i otapala za suspenziju za injekciju prije duboke intramuskularne injekcije.

Suspenzija Signifora smije se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Signifor smije primjenjivati samo educirani zdravstveni radnik.