Sialanar*

Simptomatsko liječenje teške sijaloreje (kroničnog patološkog slinjenja) u djece i adolescenata u dobi od 3 i više godina s kroničnim neurološkim poremećajima.

Sialanar moraju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju pedijatrijskih bolesnika s neurološkim poremećajima.

Doziranje

S obzirom na nepostojanje podataka o dugoročnoj sigurnosti, Sialanar se preporučuje za kratkotrajnu intermitentnu uporabu (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija – djeca i adolescenti u dobi od 3 i više godina

Raspored doziranja za glikopironij temelji se na tjelesnoj težini djeteta; započinje se s otprilike 12,8 mikrograma/kg po svakoj dozi (što odgovara 16 mikrograma/kg po dozi glikopironijevog

bromida), tri puta dnevno uz povećanje doza kako je prikazano u tablici 1. u nastavku, svakih 7 dana. Potrebno je nastaviti s titracijom doze do postizanja ravnoteže djelotvornosti i nuspojava te je povećavati ili smanjivati kako je potrebno, do najveće pojedinačne doze od 64 mikrograma glikopironija po kilogramu tjelesne težine ili 6 ml (1,9 mg glikopironija, što odgovara 2,4 mg glikopironijevog bromida) tri puta dnevno, ovisno o tome koja je od tih vrijednosti manja. Titracije doze valja provoditi u dogovoru s njegovateljem kako bi se ocijenili djelotvornost i nuspojave, sve do postizanja prihvatljive doze održavanja.

Neželjeni učinci mogu se umanjiti primjenom najniže djelotvorne doze potrebne za kontroliranje simptoma. Važno je da njegovatelj prije primjene lijeka provjeri volumen doze u štrcaljki. Najveći volumen najviše doze iznosi 6 ml. U slučaju da nakon povećanja doze dođe do poznate antikolinergičke nuspojave, potrebno je smanjiti dozu na prethodnu nižu dozu i pratiti nuspojavu (vidjeti dio 4.4). Ako nuspojava ne nestane, potrebno je prekinuti liječenje. U slučaju konstipacije,

2

retencije urina ili upale pluća (vidjeti dio 4.8), potrebno je prekinuti liječenje i obratiti se liječniku koji je propisao lijek.

Kod provođenja svake prilagodbe doze valja imati na umu da mala djeca mogu biti podložnija nastanku nuspojava.

Nakon razdoblja titracije potrebno je pratiti djetetovu sijaloreju, zajedno s njegovateljem i u razmacima od najviše 3 mjeseca, kako bi se ocijenile promjene djelotvornosti i/ili podnošljivosti tijekom vremena i po potrebi provela prilagodba doze.

U tablici 1. prikazana je doza u ml otopine koja se daje za svaki raspon tjelesne težine kod svakog povećanja doze.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Glaukom.

Retencija urina.

Teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73m2), uključujući bolesnike s terminalnom bolesti bubrega koji trebaju dijalizu.

Bolesnici s anamnezom opstrukcije crijeva, ulceroznog kolitisa, paralitičkog ileusa, stenoze pilorusa i mijastenije gravis.

Istodobno liječenje kalijevim kloridom u krutom obliku za peroralnu primjenu i antikolinergicima (vidjeti dio 4.5.).

4

8823961791

Antikolinergički učinci

Antikolinergički učinci kao što je retencija urina, konstipacija i pregrijavanje zbog inhibicije znojenja može ovisiti o dozi i teško ga je procijeniti u djeteta s teškoćama. Liječnici i njegovatelji moraju provoditi nadzor uz pridržavanje niže navedenih uputa za postupanje:

882396848

Njegovatelj treba zaustaviti liječenje i savjetovati se s liječnikom koji je propisao lijek u slučaju sljedećeg:

· konstipacije

· retencije urina

· upale pluća

· alergijskih reakcija

· pireksije

· vrlo toplog vremena

· promjena u ponašanju

Nakon ocjene događaja, liječnik koji je propisao lijek odlučit će treba li liječenje ostati prekinuto ili ga treba nastaviti uz nižu dozu (vidjeti dio 4.2).

Nepostojanje podataka o sigurnosti dugotrajne primjene

Objavljeni podaci o sigurnosti nisu dostupni za liječenje dulje od 24 tjedna. S obzirom na dostupne ograničene podatke o sigurnosti dugotrajne primjene i na nesigurnosti u pogledu potencijalnih rizika od kancerogenosti, ukupno trajanje liječenja treba biti što kraće. Ako je potrebno kontinuirano liječenje (npr. u palijativnom okviru) ili ako se liječenje intermitentno ponavlja (npr. u nepalijativnom okviru liječenja kronične bolesti), valja pažljivo razmotriti koristi i rizike za svaki slučaj pojedinačno i pažljivo nadzirati liječenje.

Blaga do umjerena sijaloreja

S obzirom na nisku vjerojatnost koristi lijeka i poznati profil nuspojava, Sialanar se ne smije davati djeci koja imaju blagu do umjerenu sijaloreju.

Srčani poremećaji

Glikopironij se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, visokim tlakom, koronarnom bolesti arterija, srčanom aritmijom i stanjima koja karakterizira tahikardija (uključujući tireotoksikozu, srčanu insuficijenciju, kirurški zahvat na srcu) jer njegovom primjenom može doći do porasta srčane frekvencije, krvnog tlaka i poremećaja srčanog ritma (vidjeti dio 4.8). Njegovatelja je potrebno savjetovati da izmjeri brzinu pulsa ako mu se čini da djetetu nije dobro te da prijavi vrlo brzu ili vrlo sporu srčanu frekvenciju.

Poremećaji probavnog sustava

Antimuskarinici kao što je glikopironij moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bolešću gastroezofagealnog refluksa, od prije postojećom konstipacijom i proljevom.

Poremećaji zuba

Budući da smanjeno slinjenje može dovesti do povećanja rizika od karijesa i bolesti parodonta, važno je da bolesnici provode primjerenu svakodnevnu zubnu higijenu i idu na redovite kontrole dentalnog zdravlja.

5

Poremećaji dišnog sustava

Glikopironij može dovesti do povećanja gustoće izlučevina, što može povećati rizik od infekcija dišnog sustava i upale pluća (vidjeti dio 4.8). U slučaju upale pluća valja obustaviti primjenu glikopironija.

Nuspojave u središnjem živčanom sustavu (SŽS)

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su pojačani učinci na SŽS, uključujući: razdražljivost, omamljenost, nemir, prekomjernu aktivnost, kratkotrajnost pažnje, frustraciju, promjene raspoloženja, bijesne ispade ili eksplozivne reakcije, pretjeranu osjetljivost, ozbiljnost ili tugu, česte epizode plača i plašljivost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti promjene u ponašanju.

Glikopironij zbog svojeg kvaternog naboja ima ograničenu sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru, iako opseg tog prolaska nije poznat. Potreban je oprez u djece s oštećenom krvno-moždanom barijerom, kao što su djeca s intraventrikularnim shuntom, tumorom mozga ili encefalitisom.

Djeca mlađa od 3 godine

Budući da su podaci o djelotvornosti i sigurnosti glikopironija za ovu dobnu skupinu vrlo ograničeni, ne preporučuje se primjena Sianalara u djece mlađe od 3 godine.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po najvećoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 2,3 mg natrijeva benzoata (E211) u jednom ml.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci koji se odnose na interakcije s drugim lijekovima u pedijatrijskoj populaciji.

Podaci o interakciji s lijekovima navedeni u nastavku vrijede za glikopironij.

Kontraindikacije koje nastaju istodobnom primjenom (vidjeti dio 4.3.)

Kalijev klorid u krutom oralnom obliku

Glikopironij može povećati rizik od oštećenja gornjeg dijela probavnog sustava povezanog s krutim oralnim formulacijama natrijeva klorida zbog povećanog vremena prolaska kroz probavni sustav, što stvara visoku, lokaliziranu koncentraciju iona kalija. Uočena je povezanost s krvarenjem u gornjem dijelu probavnog sustava i ulceracijom, stenozom, puknućem i opstrukcijom tankog crijeva.

Antikolinergici

Istodobna primjena antikolinergika može dovesti do povećanja rizika od antikolinergičkih nuspojava. Antikolinergici mogu usporiti gastrointestinalnu apsorpciju drugih antikolinergika za peroralnu primjenu te povećati rizik od antikolinergičkih nuspojava.

Istodobna primjena kojoj je potrebno pristupiti s oprezom

Spazmolitici

Glikopironij može djelovati kao antagonist farmakološkog djelovanja gastrointestinalnih prokinetičkih djelatnih tvari kao što su domperidon i metoklopramid.

6

Topiramat

Glikopironij može pojačati učinke oligohidroze i hipertermije povezane s primjenom topiramata, osobito u pedijatrijskih bolesnika.

Antihistaminici sa sedativnim učinkom

Antihistaminici sa sedativnim učinkom mogu imati aditivne antikolinergičke učinke. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili antihistaminika.

Neuroleptici/antipsihotici

Može biti pojačano djelovanje djelatnih tvari kao što su fenotiazini, klozapin i haloperidol. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili neuroleptika/antipsihotika.

Sredstva za opuštanje mišićno-koštanog sustava

Uporaba antikolinergika nakon primjene botulinum toksina može pojačati sistemske antikolinergičke učinke.

Triciklički antidepresivi i inhibitori monoaminooksidaze

Triciklički antidepresivi i inhibitori monoaminooksidaze mogu imati aditivne antikolinergičke učinke. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili tricikličkih antidepresiva i inhibitora monoaminooksidaze.

Opioidi

Djelatne tvari kao što su petidin i kodein mogu dovesti do aditivnih nuspojava u središnjem živčanom sustavu i probavnom sustavu te povećati rizik od teške konstipacije ili paralitičkog ileusa te depresije središnjeg živčanog sustava. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu, potrebno je pratiti bolesnike zbog moguće pojave pretjerane ili produljene depresije središnjeg živčanog sustava i konstipacije.

Kortikosteroidi

Kod topikalne, inhalacijske, peroralne ili intravenske primjene steroida može doći do pojave glaukoma uzrokovanog steroidima. Istodobna primjena može dovesti do povišenog intraokularnog tlaka putem mehanizma otvorenog ili zatvorenog kuta.

Ostalo

Lijekovi s antikolinergičkim svojstvima (npr. antihistaminici, antidepresivi) mogu uzrokovati kumulativne parasimpatolitičke učinke, uključujući suhoću usta, retenciju urina, konstipaciju i konfuziju, te povećani rizik od sindroma intoksikacije antikolinergicima.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ako je to potrebno, prije liječenja žena u reproduktivnoj dobi potrebno je razmotriti korištenje učinkovite kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Sialanara u trudnica. Ocjena reproduktivnih mjera ishoda za glikopironij je ograničena (vidjeti dio 5.3.). Glikopironij je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Dojenje

Nije utvrđena sigurnost primjene Sialanara tijekom dojenja. Primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

7

Plodnost

Ne postoje podaci o učincima Sialanara na plodnost u muškaraca ili žena. Reproduktivna sposobnost u štakora kod kojih je primijenjen glikopironij pokazuje pad stope začeća i stope preživljavanja kod prestanka sisanja. Ne postoji dovoljno javno dostupnih podataka za odgovarajuću procjenu učinaka na reproduktivni sustav u mlađih odraslih (vidjeti dio 5.3.).

Sialanar umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Antikolinergički učinci glikopironija mogu uzrokovati zamagljen vid, omaglicu ili druge učinke koji mogu narušiti bolesnikovu sposobnost da obavlja poslove koji zahtijevaju određene vještine, kao što su upravljanje vozilima, vožnja bicikla i rad sa strojevima. Neželjeno djelovanje povećava se s povećanjem doze.

8823962266

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave su uobičajene kod primjene glikopironija zbog njegovih poznatih farmakodinamičkih antikolinergičkih učinaka. Najčešće nuspojave su suhoća usta (11 %), konstipacija (20 %), proljev (18 %), povraćanje (18 %), retencija urina (15 %), navala crvenila (11 %) i začepljenost nosa (11 %). Nuspojave su učestalije kod viših doza i produljene primjene.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u literaturi za ispitivanja u kojima se glikopironij koristio za sijaloreju u pedijatrijskoj populaciji (uključujući 2 placebom kontrolirana ispitivanja, nekontrolirano ispitivanje sigurnosti u kojima se glikopironij koristio tijekom razdoblja od 6 mjeseci i 3 potporna ispitivanja s podacima o nuspojavama u ciljanoj populaciji) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA (tablica 3.). Za svaki su organski sustav nuspojave razvrstane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu određuje se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Simptomi

Predoziranje glikopironijem može dovesti do antikolinergičkog sindroma zbog sprječavanja kolinergičkog prijenosa živčanih impulsa na lokacijama muskarinskih receptora. Kliničke manifestacije uzrokovane su učincima na središnji živčani sustav, učincima na periferni živčani sustav ili oboje. Najčešće manifestacije obuhvaćaju navalu crvenila, suhoću kože i sluznica, midrijazu s gubitkom akomodacije oka, promjene u mentalnom stanju i vrućicu. Ostale manifestacije obuhvaćaju sinusnu tahikardiju, smanjene zvukove iz crijeva, funkcionalni ileus, retenciju urina, hipertenziju, drhtanje i mioklonične trzaje.

Liječenje

Bolesnici koji pokazuju simptome antikolinergičke toksičnosti trebaju otići u najbližu ustanovu koja pruža hitnu medicinsku skrb s naprednim sustavom za održavanje života. Ne preporučuje se da se prije odlaska u bolnicu primjenjuje gastrointestinalna dekontaminacija aktivnim ugljenom zbog mogućnosti nastanka somnolencije i napadaja, a time i rizika od plućne aspiracije. Bolničko osoblje može dati bolesniku aktivni ugljen ako mu je na primjeren način zaštitilo dišne putove. Fizostigminsalicilat se preporučuje u slučaju ubrzanog rada srca uz narušenost hemodinamičkog stanja, intraktabilni napadaj, tešku agitaciju ili psihozu.

Bolesnici i/ili roditelji/njegovatelji trebaju dobiti savjete kako bi se zajamčilo da je svaki put primijenjena točna doza u svrhu sprječavanja nastanka štetnih posljedica antikolinergičkih reakcija na glikopironij uočenih kod pogrešaka u doziranju ili predoziranja.

10

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za funkcionalne gastrointestinalne poremećaje, sintetički antikolinergici, kvaterni amonijevi spojevi. ATK oznaka: A03AB02.

Mehanizam djelovanja

Glikopironij je kvaterni amonijev antimuskarinik s perifernim učincima sličnima učincima atropina.

Antimuskarinici su kompetitivni inhibitori djelovanja acetilkolina na muskarinskim receptorima na lokacijama autonomnih efektora inerviranih parasimpatičkim (kolinergičkim postganglijskim) živcima. Također djeluju kao inhibitori acetilkolina u slučajevima kada glatki mišići nemaju kolinergičku inervaciju.

Farmakodinamički učinci

Slinjenje je prvenstveno posredovano parasimpatičkom inervacijom žlijezda slinovnica. Glikopironij kompetitivno djeluje kao inhibitor kolinergičkih muskarinskih receptora u žlijezdama slinovnicama i drugim perifernim tkivima, čime neizravno smanjuje slinjenje. Glikopironij nema značajno djelovanje na kolinergičke poticaje na nikotinske acetilkolinske receptore, na strukture inervirane postganglijskim kolinergičkim neuronima i na glatke mišiće koji reagiraju na acetilkolin, ali nemaju kolinergičku inervaciju.

Periferni antimuskarinski učinci koji nastaju povećanjem doze jesu sljedeći: smanjena proizvodnja izlučevina iz žlijezda slinovnica, bronhijalnih i znojnih žlijezda, širenje zjenica (midrijaza) i paraliza akomodacije (cikloplegija), ubrzani rad srca, inhibicija mikturicije i smanjenje gastrointestinalnog tonusa, inhibicija lučenja želučane kiseline.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Podaci o djelotvornosti iz placebom kontroliranih ispitivanja obuhvaćaju bolesnike kod kojih je liječenje trajalo 8 tjedana. Za razdoblje duže od 8 tjedana ne postoje podaci iz ispitivanja kontroliranih placebom ili lijekom usporedbe.

Zeller et al. 2012.a ocijenili su djelotvornost oralne otopine glikopironijevog bromida (1 mg/5 ml) u rješavanju problema slinjenja povezanog s cerebralnom paralizom i ostalim neurološkim stanjima. Trideset osam bolesnika od dobi od 3 do 23 godine tjelesne mase najmanje 12,2 kg koji su patili od teškog slinjenja (vlažna odjeća 5–7 dana u tjednu) nasumično je raspoređeno u skupine podvrgnute liječenju glikopironijem u trajanju od osam tjedana (n = 20), 20-100 μg/kg (ne više od ukupno 3 mg) tri puta dnevno ili u odgovarajuću placebo skupinu (n = 18). Prva četiri tjedna bila su razdoblja pojedinačne titracije u fiksnim koracima, ovisno o postignutom odgovoru, nakon čega je uslijedila terapija održavanja u trajanju od 4 tjedna. Primarna mjera ishoda u pogledu djelotvornosti bila je stopa odgovora, koja je definirana kao postotak koji pokazuje poboljšanje od ≥3 boda na izmijenjenoj Teacherovoj ljestvici slinjenja (engl. modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Primarna populacijska analiza izmijenjena je kako bi obuhvaćala samo bolesnike u dobi od 3 do 16 godina, čime je dobivena brojka od 19 bolesnika u skupini koja je primala oralnu otopinu glikopirolata i 17 u skupini koja je primala placebo. Stopa odgovora definirana je kao poboljšanje od najmanje 3 boda na izmijenjenoj mTDS ljestvici slinjenja

11

903732-1155813Stopa odgovora u 8. tjednu Poboljšanje od najmanje 3 boda na mTDS-u Prosječna poboljšanja na mTDS-u Glikopironij 14 od 19 bolesnika (73,7 %) 3,94 boda (SD: 1,95; 95 %; CI: 2,97–4,91) Placebo 3 od 17 bolesnika (17,6 %) 0,71 boda (SD: 2,14; 95 % CI: -0,43-1,84) p-vrijednost p = 0,0011 p <0,0001

Nadalje, 84 % liječnika i 100 % roditelja/njegovatelja smatra glikopirolat korisnim u odnosu na 41 % , odnosno 56 %, za placebo (p≤0,014). Najčešće prijavljene nuspojave koje su nastale tijekom liječenja (glikopirolat u odnosu na placebo) bile su suha usta, konstipacija, povraćanje i začepljenost nosa.

Sigurnost i djelotvornost glikopironija ispitivane su u okviru otvorenog ispitivanja bez kontrolne skupine u trajanju od 24 tjedna koje je obuhvaćalo djecu u dobi od 3 do 18 godina. U

24. tjednu/izlaznom posjetu kod 52,3 % (interval pouzdanosti od 95 %, 43,7 – 60,9) bolesnika (n=130) zabilježeno je smanjenje od najmanje tri boda na mTDS ljestvici u odnosu na početne vrijednosti, zbog čega su svrstani u skupinu koja je postigla odgovor na oralnu otopinu glikopirolata. Sigurnosni profil bio je u skladu onom uočenom kod antikolinergika (vidi dijelove 4.4. i 4.8.).

Apsorpcija

Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost glikopironija kod usporedbe jedne oralne doze od 50 µg/kg i jedne intravenske doze od 5 µg/kg bila je niska i iznosila je oko 3 % (raspon 1,3 – 13,3 %) u djece u dobi od 7 do 14 godina kod kojih je izvedena intraokularna operacija (n = 6) zbog niske topljivosti lijeka u lipidima. Podaci iz oskudnog uzorkovanja farmakokinetičkih svojstava u djece ukazuju na farmakokinetiku lijeka proporcionalnu dozi.

Bioraspoloživost oralnog glikopironija u djece bila je između one u odraslih osoba u uvjetima sitosti i natašte.

Distribucija

U odraslih osoba zabilježena je brza distribucija glikopironija nakon jedne intravenske doze od

6 µg/kg; poluvijek distribucije iznosio je 2,2 ± 1,3 minute. Nakon primjene glikopironija 3H više od

90 % radioaktivnog označavanja nestalo je iz plazme u 5 minuta, a gotovo 100 % u roku od 30 minuta, što odražava brzu distribuciju. Analize populacijskih farmakokinetičkih podataka za zdrave odrasle osobe i djecu koja pate od kroničnog umjerenog do teškog slinjenja povezanog s cerebralnom paralizom koji su primili glikopironij (način primjene i doze nisu utvrđeni) nisu pokazale linearnu farmakokinetiku lijeka.

Volumen distribucije, 0,64 ± 0,29 l/kg u odraslih osoba, sličan je onoj ukupne količine vode u organizmu. Volumen distribucije donekle je veći u pedijatrijskih bolesnika i nalazi se u rasponu od 1,31 do 1,83 l/kg.

Pokazalo se da farmakokinetika glikopironija u biti ne ovisi o dobi djece u dobnoj skupini između 0,19 i 14 godina koja su intravenski primila jednu dozu od 5 µg/kg. U većine pedijatrijskih bolesnika zabilježena je troeksponencijalna krivulja za glikopironij u plazmi u odnosu na vremenske odsječke; kod odraslih je većinom zabilježena bieksponencijalna krivulja. Umjerene promjene u volumenu distribucije (Vss) i klirensu (Cl) uočene su kod djece u dobi od 1 do 3 godine, što vodi do statistički značajno kraćeg poluvijeka eliminacije (t½, z) nego što je onaj uočen u mlađih (<1 godine starosti;

p = 0,037) ili starijim (>3 godine starosti; p = 0,042) skupinama.

12

U ispitivanju provedenom na zdravim odraslim osobama jedna doza glikopironijevog bromida od 2000 µg dovela je do AUC-a od 2,39 µgh/l (natašte). AUC0-6 h od 8,64 µgh/l uočen je nakon intravenske primjene 6 µg/kg glikopironija.

Na temelju teoretskih fizikalno-kemijskih razmatranja, očekuje se da će kvaterni amonijev spoj glikopironij imati nisku središnju bioraspoloživost; u cerebrospinalnom likvoru kirurških pacijenata pod anestezijom ili pacijentica koje su podvrgnute carskom rezu nakon intravenske doze od 6 –

8 µg/kg nije bilo mjerljivih vrijednosti glikopironija. U pedijatrijskih bolesnika intravenska doza glikopironija od 5 µg/kg ima nisku središnju bioraspoloživost, osim u slučajevima u kojima je oštećena krvno-moždana barijera (primjerice, kod infekcije shunta).

Eliminacija

Glavni je put eliminacije glikopironija bubrežno izlučivanje, prvenstveno kao neizmijenjenog lijeka. Oko 65 % intravenske doze bubrežno se izlučuje unutar prva 24 sata. Mali dio (~5 %) eliminira se putem žuči.

Čini se da poluvijek eliminacije glikopironija ovisi o načinu primjene i iznosi 0,83 ± 0,27 sati nakon intravenske primjene, 75 minuta nakon intramuskularne primjene te oko 2,5 - 4 sata nakon oralne primjene (otopine), iako su se te vrijednosti znatno mijenjale. Činjenica da su potonja dva poluvijeka, posebice onaj kod oralne primjene, dulji nego kod intravenske primjene vjerojatno odražava složenu apsorpciju i distribuciju glikopironija svakim od tih dvaju putova. Moguće je da produljena apsorpcija nakon oralne primjene znači bržu eliminaciju nego apsorpciju (pojava poznata kao flip-flop kinetika, kod koje vrijedi odnos Ka < Ke).

Ukupni klirens lijeka iz tijela nakon intravenske doze relativno je visok, i iznosi 0,54 ± 0,14 l/h/kg i 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Budući da te vrijednosti premašuju brzinu glomerularne filtracije te se čini da se više od 50 % doze izlučuje urinom u nepromijenjenom stanju, vjerojatno je da bubrežna eliminacija glikopironija obuhvaća glomerularnu filtraciju i izlučivanje proksimalnim tubulima putem osnovnog mehanizma izlučivanja.

Srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) za najviše 1,4 puta uočeno je u odraslih ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 ml/min/1,73m2) te do za 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m2). Smanjenje doze od 30 % (vidjeti tablicu 2.) potrebno je za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Glikopironij je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Ostalo

Osnovne značajke

Osnovne značajke (dob, težina, spol i rasa) ne utječu na farmakokinetička svojstva glikopironija.

Oštećenje funkcije jetre

Ne očekuje se da će oštećena funkcija jetre utjecati na farmakokinetička svojstva glikopironija jer se većina lijeka uklanja putem bubrega.

Hrana

Kod istovremenog uzimanja s hranom dolazi do značajnog smanjenja sistemske izloženosti glikopironiju (vidjeti dio 4.2.).

Nema nekliničkih podataka za Sialanar, uključujući iz ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti koja nisu provedena.

Ograničeni neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ili toksičnosti ponovljenih doza.

13

Toksičnost jednokratne doze glikopironija ispitana je u raznim ispitivanjima, iako su dostupni samo ograničeni eksperimentalni podaci. Nakon oralne primjene prijavljene su visoke vrijednosti LD50 od 550 mg/kg u miševa i iznad 1000 mg/kg u štakora. U štakora kojima su dane visoke doze (1500-2000 mg/kg) prije smrti uslijed respiratornog zatajenja uočeni su tremor, kloničke i toničke konvulzije i otežano disanje.

Kronična peroralna primjena glikopironija u pasa pri dozama od 4, 16 i 64 mg/kg u trajanju do najviše 27 tjedana uzrokovala je midrijazu, cikloplegiju, kserostomiju, povraćanje, povremeno suzenje, crvenilo bjeloočnice i curenje nosa.

Budući da nisu dostupni podaci o izloženosti iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i da na mladim životinjama nisu provedena ispitivanja glikopironija, nije moguće ekstrapolirati margina sigurne primjene na pedijatrijsku populaciju.

Podaci o reproduktivnim mjerama ishoda za glikopironij vrlo su oskudni. U ženki štakora kojima je dan glikopironij uočeno je smanjenje žutog tijela. U mužjaka štakora nisu uočeni učinci na plodnost. Reproduktivna sposobnost u štakora kod kojih je primijenjen glikopironij pokazuje pad stope začeća i stope preživljavanja kod prestanka sisanja. Značaj nekliničkih rezultata za ljude nije jasan, a zbog manjka podataka o lijeku koji se odnose na ljude glikopironij je kontraindiciran u trudnica. Ne postoji dovoljno javno dostupnih podataka da bi se prikladno ocijenili učinci na reproduktivni sustav mladih odraslih, a sigurnost tijekom ljudske trudnoće nije utvrđena.

natrijev benzoat (E211)

aroma maline (sadrži propilenglikol E1520) sukraloza (E955)

citratna kiselina (E330) pročišćena voda

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

2 mjeseci nakon prvog otvaranja

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Staklena boca boje jantara sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja od polietilena visoke gustoće i zaštitnim pokrovom od ekspandiranog polietilena niske gustoće. Boca sadrži 60 ml ili 250 ml oralne otopine.

Pakiranje sadrži jednu bocu, jednu štrcaljku za usta od polietilena niske gustoće od 8 ml (graduiranu po 0,1 ml) i jedan nastavak za bocu.

14

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sialanar sadrži djelatnu tvar glikopironij.

Glikopironij pripada skupini lijekova poznatih kao kvaterni amonijevi antikolinergici, a to su lijekovi koji blokiraju ili smanjuju prijenos između živčanih stanica. Taj smanjeni prijenos može dovesti do deaktivacije (obustaviti aktivnost) stanica koje proizvode slinu.

Sialanar se koristi za liječenje pretjeranog stvaranja sline (sijaloreje) u djece i adolescenata od navršene 3. godine.

Sijaloreja (slinjenje ili prekomjerna salivacija) uobičajeni je simptom brojnih bolesti živaca i mišića. Najčešće je uzrokovan slabom kontrolom mišića lica. Akutna sijaloreja može biti povezan s upalama, infekcijama zuba ili usta.

Sialanar djeluje na žlijezde slinovnice i smanjuje stvaranje sline.

Nemojte davati Sialanar ako Vaše dijete ili adolescent:

− ima alergiju na glikopironij ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) − je trudna ili doji

− ima glaukom (povišeni očni tlak)

− ne može u potpunosti isprazniti mjehur (retencija urina) − ima tešku bolest bubrega

− ima opstrukciju želuca (stenozu pilorusa) ili crijeva, što uzrokuje povraćanje − ima proljev (učestale i meke, vodenaste stolice)

− ima ulcerozni kolitis (upalu crijeva)

− ima bolove i oticanje trbuha (paralitički ileus) − ima mijasteniju gravis (slabost mišića i umor)

− uzima neki od sljedećih lijekova (vidjeti dio Ostali lijekovi i Sialanar): kalijev klorid u krutom obliku za primjenu kroz usta; antikolinergičke lijekove.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Sialanar ako Vaše dijete ima:

· bolest srca, zatajenje srca, nepravilne otkucaje srca ili povišeni krvni tlak

· probavne poremećaje (zatvor; kronična žgaravica i loša probava)

· povišenu tjelesnu temperaturu (vrućica)

· nemogućnost normalnog znojenja

· probleme s bubrezima ili otežano mokrenje

· abnormalnu krvno-moždanu barijeru (sloj stanica koji okružuje mozak)

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od prethodno navedenog na vaše dijete, prije primjene lijeka Sialanar obratite se liječniku ili ljekarniku.

Njegovatelj treba prekinuti liječenje i savjetovati se s liječnikom koji je propisao lijek u slučaju:

· upale pluća

· alergijske reakcije

· zadržavanja (retencije) mokraće

· promjena u ponašanju

· zatvora

· vrućice

Nemojte izlagati dijete vrlo visokim ili visokim temperaturama (toplom vremenu, visokim sobnim temperaturama) kako biste izbjegli pregrijavanje i opasnost od toplinskog udara. Za toplog vremena provjerite s djetetovim liječnikom je li potrebno smanjiti dozu lijeka Sialanar.

Smanjeno lučenje sline može povećati rizik od bolesti zuba, zbog čega je potrebno svakodnevno prati zube i voditi dijete na redovne kontrole zdravlja zubi.

Djeci s bubrežnim tegobama možda će biti potrebno dati nižu dozu.

Ako Vam se čini da djetetu nije dobro, provjerite djetetovo bilo. Prijavite vrlo spore ili vrlo brze otkucaje srca djetetovu liječniku.

Dugotrajna primjena

Dugotrajna djelotvornost i sigurnost lijeka Sialanar nije ispitana za liječenje dulje od 24 tjedna. O dugotrajnoj primjeni lijeka Sialanar razgovarajte s djetetovim liječnikom svaka 3 mjeseca kako biste provjerili je li Sialanar i dalje primjeren za dijete.

Djeca mlađa od 3 godine

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 3 godine jer je napravljen kao oralna formulacija (lijek koji se primjenjuje kroz usta) i doze su namijenjene isključivo primjeni u djece i adolescenata od navršene 3. godine.

Drugi lijekovi i Sialanar

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vaše dijete uzima, nedavno je uzelo ili bi moglo uzeti bilo koje druge lijekove.

Primjena lijeka Sialanar sa sljedećim lijekovima može utjecati na način na koji djeluje Sialanar ili navedeni lijek ili može povećati rizik od nuspojava:

· kalijev klorid u krutom obliku za primjenu kroz usta (vidjeti prethodno navedeni dio „Nemojte davati Sialanar ako dijete ili adolescent:”)

· antikolinergički lijekovi (vidjeti prethodno navedeni dio „Nemojte davati Sialanar ako dijete ili adolescent:”)

· spazmolitici, koji se koriste za liječenje mučnine ili povraćanja, npr. domperidon i metoklopramid

· topiramat, koji se koristi za liječenje epilepsije

· antihistaminici, koji se koriste za liječenje nekih alergija

· neuroleptici/antipsihotici (klozapin, haloperidol, fenotiazin), koji se koriste za liječenje nekih mentalnih bolesti

· sredstva za opuštanje mišićno-koštanog sustava (botulinum toksin)

· antidepresivi (triciklički antidepresivi)

· opioidi, koji se koriste za liječenje jake boli

· kortikosteroidi, koji se koriste za liječenje upala

Za dodatne informacije o tome koje lijekove izbjegavati dok uzimate Sialanar obratite se liječniku ili ljekarniku.

Trudnoća i dojenje

Ovaj je lijek namijenjen isključivo primjeni u djece i adolescenata. Sialanar se ne smije primjenjivati ako je bolesnica trudna (ili bi mogla biti trudna) ili doji (vidjeti dio 2, „Nemojte davati”). Razgovarajte s djetetovim liječnikom o potrebi za kontracepcijom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Sialanar može utjecati na vid i koordinaciju. To može utjecati na obavljanje poslova koji zahtijevaju određene vještine, kao što su upravljanje vozilima, vožnja bicikla i rad sa strojevima. Nakon što primi Sialanar, bolesnik ne smije upravljati vozilima, voziti bicikl ili raditi sa strojevima do potpunog povrata vida i koordinacije. Ako trebate dodatni savjet, obratite se svom liječniku.

Sialanar sadrži natrij i sol benzoatne kiseline (E211)

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23mg) po najvećoj dozi tj. sadrži zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži 2,3 mg soli benzoatne kiseline (E211) u jednom ml.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 18 godina:

Vaš će liječnik odlučiti o odgovarajućoj dozi lijeka Sialanar. Početna doza izračunava se na temelju tjelesne težine djeteta. O povećanju doze odlučit će djetetov liječnik na temelju tablice navedene u nastavku, a odluka će ovisiti o djelovanju lijeka Sialanar i nuspojavama koje se javljaju kod bolesnika (zbog toga je u tablici navedeno nekoliko razina doze). Dio 4. sadrži moguće nuspojave povezane s primjenom lijeka Sialanar. O njima valja razgovarati s djetetovim liječnikom pri svakom posjetu liječniku, uključujući posjete u svrhu povećanja i smanjenja doze, te, ako ste zabrinuti, u bilo kojem trenutku.

Potrebno je redovito pratiti dijete (najmanje svaka 3 mjeseca) kako biste provjerili je li Sialanar i dalje pravi lijek za Vaše dijete.

Dozu koju je liječnik propisao dajte djetetu tri puta svaki dan. Dozu treba dati 1 sat prije obroka ili 2 sata nakon obroka.

Važno je da se doza daje uvijek u isto vrijeme u odnosu na unos hrane. Nemojte dozu davati s hranom koja sadrži velike količine masnoće.

Put primjene

Sialanar se uzima kroz usta.

Upute za uporabu

Korištenje štrcaljke za usta

Uklonite zatvarač siguran za djecu s boce.

Umetnite nastavak za bocu, koji u sebi ima rupu, u grlo boce (to je možda već učinio ljekarnik). Umetnite kraj štrcaljke za usta u nastavak za bocu i učvrstite.

Držite štrcaljku za usta u nastavku za bocu i okrenite bocu naopako. Nježno povucite klip do potrebne razine (vidjeti tablice za točnu dozu). Provjerite jeste li postigli ispravnu razinu. Najveći volumen najviše doze iznosi 6 ml.

Postavite bocu u uspravni položaj.

Držeći bocu i nježno zakrećući štrcaljku za usta, izvadite štrcaljku iz boce.

Postavite štrcaljku u djetetova usta i polako pritišćite klip kako biste lagano istisnuli lijek.

Nakon korištenja ostavite nastavak za bocu u grlu boce. Vratite zatvarač.

Nakon svake uporabe (odnosno, triput dnevno) nježno isperite štrcaljku za usta toplom vodom i ostavite da se osuši. Nemojte je prati u perilici posuđa.

Ako vaše dijete prima lijek putem sonde (cjevčice) za hranjenje, nakon što primijenite lijek, isperite sondu s 10 ml vode.

Ako djetetu date više lijeka Sialanar nego što ste trebali

U svrhu sprječavanja nastanka nuspojava lijeka Sialanar uočenih kod pogrešaka u doziranju ili predoziranja, važno je da svaki put date točnu dozu.

Prije davanja lijeka Sialanar provjerite na štrcaljki jeste li navukli lijek do točne razine.

Ako ste dali previše lijeka Sialanar, odmah potražite liječničku pomoć, čak i ako se čini da je dijete u redu.

Ako ste zaboravili primijeniti Sialanar

Primijenite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme. Nemojte primijeniti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako djetetu prestanete davati Sialanar

Ne očekuje se da će doći do pojave tegoba uzrokovanih prestankom uzimanja (ustezanjem) lijeka Sialanar. Djetetov liječnik može odlučiti zaustaviti liječenje lijekom Sialanar ako smanjenje doze ne dovodi do povlačenja nuspojava.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

U slučaju pojave bilo koje od ozbiljnih nuspojava navedenih u nastavku, prestanite s primjenom lijeka i odmah potražite pomoć liječnika.

· Zatvor (otežano pražnjenje stolice) – vrlo često

· Otežano mokrenje (retencija urina) – vrlo često

· Upala pluća (teška infekcija prsišta) – često

· Alergijske reakcije (osip, svrbež, crveni ispupčeni osip popraćen svrbežom (koprivnjača), otežano disanje ili gutanje, omaglica) – učestalost nije poznata

Sljedeće nuspojave mogu biti znakovi teške alergijske reakcije. U slučaju nastanka tih nuspojava odvedite dijete u najbližu ustanovu za hitnu medicinsku pomoć i ponesite lijek.

· Oticanje, prvenstveno jezika, usana, lica ili grla (mogući znakovi angioedema) – učestalost nije poznata

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba)

· Suha usta

· Otežano pražnjenje stolice (zatvor)

· Proljev

· Mučnina (povraćanje)

· Navala crvenila

· Začepljenost nosa

· Nemogućnost potpunog pražnjenja mjehura (retencija urina)

· Smanjeno izlučivanje sekreta u dišnim putevima;

· Razdražljivost

Česte (mogu se pojaviti u manje od 1 na 10 osoba)

· Infekcija gornjeg dišnog sustava;

· Upala pluća (teška infekcija dišnog sustava)

· Infekcija mokraćnog sustava

· Omamljenost

· Uznemirenost

· Vrućica (pireksija)

· Krvarenje iz nosa (epistaksa)

· Osip

Manje česte (mogu se pojaviti u manje od 1 na 100 osoba)

· Zadah iz usta (halitoza)

· Gljivična infekcija jednjaka (ezofagealna kandidijaza)

· Abnormalne kontrakcije probavnog sustava tijekom unosa hrane (poremećaj gastrointestinalnog motiliteta)

· Poremećaj mišića i živaca crijeva koji uzrokuje opstrukciju ili blokadu (pseudoopstrukcija)

· Širenje očnih zjenica (midrijaza)

· Nevoljna kretnja oka (nistagmus)

· Glavobolja

· Dehidracija

· Žeđ za toplog vremena

Ostale nuspojave koje mogu nastati kod primjene antikolinergika, ali čija učestalost s glikopironijem nije poznata

· alergijska reakcija (osip, svrbež, crveni ispupčeni osip popraćen svrbežom (koprivnjača), otežano disanje ili gutanje, omaglica)

· teška alergijska reakcija (angioedem); znakovi uključuju oticanje, pretežno jezika, usana, lica ili grla

· nemir; prekomjerna aktivnost; kratkotrajnost pažnje; frustracija; promjene raspoloženja; ispadi bijesa ili pretjerane reakcije; pretjerana osjetljivost; ozbiljnost ili tuga; česte epizode plača; plašljivost

· nesanica (poteškoće sa spavanjem)

· povišeni očni tlak (koji može uzrokovati glaukom); fotofobija (osjetljivost na svjetlo); suhoća očiju

· usporeni otkucaji srca nakon čega slijede ubrzani otkucaji srca; osjećaj lupanja srca i nepravilni otkucaji srca

· upala i oticanje sinusa (sinusitis)

· mučnina

· suha koža

· smanjena mogućnost znojenja, što može uzrokovati vrućicu i toplinski udar

· hitna potreba za mokrenjem

Nuspojave je ponekad teško prepoznati u bolesnika s neurološkim poremećajima, koji vam ne mogu reći kako se osjećaju.

Ako smatrate da je nakon povećanja doze došlo do problematične nuspojave, smanjite dozu na prethodno primjenjivanu manju dozu i obratite se liječniku.

Obavijestite liječnika o svakoj promjeni u ponašanju i ostalim promjenama koje uočite kod djeteta.

Prijavljivanje nuspojava

Ako u djeteta primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Lijek se mora iskoristiti u roku od 2 mjeseca od prvog otvaranja boce.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake „Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nemojte primjenjivati Sialanar ako je pakiranje otvarano ili oštećeno.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sialanar sadrži Djelatna tvar je glikopironij.

Jedan ml otopine sadrži 400 mikrograma glikopironijevog bromida, što odgovara 320 mikrograma glikopironija.

Drugi sastojci su natrijev benzoat (E211) (vidjeti dio 2 „Sialanar sadrži natrij i sol benzoatne kiseline“), aroma maline (koja sadrži propilenglikol E1520), sukraloza (E955), citratna kiselina (E330) i pročišćena voda.

Kako Sialanar izgleda i sadržaj pakiranja

Oralna otopina Sialanar bistra je bezbojna tekućina. Dolazi u staklenoj boci jantarne boje od 60 ml ili 250 ml, u kartonskoj kutiji. Svaka kutija sadrži jednu bocu, jednu štrcaljku za usta od 8 ml i jedan nastavak za bocu. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Proveca Pharma Ltd

2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1

Irska

Proizvođač

Lusomedicamenta - Sociedade Técnica Farmacêutica S.A., Estrada Consiglieri Pedroso 69-B,

Queluz de Baixo, 2730-055 Barcarena, Portugal

Francuska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.