Setiapo 30 mg filmom obložene tablete

Setiapo je indiciran za prevenciju moţdanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. nonvalvular atrial fibrillation, NVAF) s jednim ili više čimbenika rizika, kao što su kongestivno zatajenje srca, hipertenzija, dob ≥ 75 godina, šećerna bolest, pretrpljeni moţdani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA).

Setiapo je indiciran za liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE-om).

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan.

Terapija edoksabanom u bolesnika s NVAF-om mora biti dugotrajna.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jedanput na dan nakon početne primjene parenteralnog antikoagulansa tijekom najmanje 5 dana (vidjeti dio 5.1). Edoksaban se ne smije primijeniti istodobno s početnim parenteralnim antikoagulansom.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jedanput na dan u bolesnika s jednim ili više sljedećih kliničkih čimbenika:

 umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) 15 – 50 ml/min)  niska tjelesna teţina ≤ 60 kg

 istodobna primjena sljedećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina i ketokonazola.

Tablica 1: Saţeti prikaz doziranja kod NVAF-a i VTE-a (DVT i PE)

Kratke smjernice za doziranje
Preporučena doza		60 mg edoksabana jedanput na dan
Preporučena doza za bolesnike s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika:
Oštećenje funkcije bubrega	umjereno ili teško (CrCl 15 – 50 ml/min)	30 mg edoksabana jedanput na dan
Niska tjelesna teţina	≤ 60 kg
Inhibitori P-gp-a	ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol

Propuštena doza

Ako se propusti doza edoksabana, dozu je potrebno uzeti odmah i zatim nastaviti sljedećeg dana s uzimanjem jedanput na dan, kako je preporučeno. Bolesnik ne smije uzeti dvostruko veću dozu od propisane istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zamjena edoksabana drugim lijekom i obrnuto

U bolesnika s NVAF-om i VTE-om vaţno je nastaviti s antikoagulacijskom terapijom. Mogu postojati situacije koje zahtijevaju promjenu antikoagulacijske terapije (tablica 2).

Tablica 2: Zamjena antikoagulansa u bolesnika s NVAF-om i VTE-om (DVT i PE)

Zamjena antikoagulansa edoksabanom
zamjena lijeka	lijekom	Preporuka
Antagonist vitamina K (AVK)	Edoksaban	Prekinite primjenu AVK-a i započnite s primjenom edoksabana kad meĎunarodni normalizirani omjer (INR) bude ≤ 2,5.
Oralni antikoagulans koji nije AVK	Edoksaban	Prekinite primjenu dabigatrana, rivaroksabana ili apiksabana i započnite s primjenom edoksabana u vrijeme sljedeće doze oralnog antikoagulansa (vidjeti dio 5.1).
Parenteralni antikoagulansi	Edoksaban	Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno. Supkutani antikoagulans (tj. niskomolekularni heparin (LMWH), fondaparinuks):
		Intravenski nefrakcionirani heparin (UFH): Prekinite infuziju i započnite s primjenom edoksabana nakon 4 sata.
Zamjena edoksabana drugim antikoagulansom
zamjena lijeka	lijekom	Preporuka
Edoksaban	AVK	Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacije tijekom prelaska s edoksabana na AVK. Tijekom svakog prelaska na neki drugi antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju.
Edoksaban	Oralni antikoagulans koji nije AVK	Prekinite primjenu edoksabana i započnite s primjenom antikoagulansa koji nije AVK kad bi prema rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu edoksabana.
Zamjena edoksabana drugim antikoagulansom
zamjena lijeka	lijekom	Preporuka
Edoksaban	Parenteralni antikoagulansi	Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno. Prekinite primjenu edoksabana i započnite s primjenom parenteralnog antikoagulansa kad bi prema rasporedu bilo vrijeme za sljedeću dozu edoksabana.

Posebne populacije

Starija populacija

Nije potrebno sniţenje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procijeniti u svih bolesnika izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCl) prije početka liječenja edoksabanom kako bi se isključili bolesnici u završnom stadiju bubreţne bolesti (tj. CrCl < 15 ml/min) i primijenila ispravna doza edoksabana u bolesnika s CrCl 15 – 50 ml/min (30 mg jedanput na dan), u bolesnika s CrCl > 50 ml/min (60 mg jedanput na dan) te kad se odlučuje o primjeni edoksabana u bolesnika s povećanim CrCl-om (vidjeti dio 4.4).

Funkciju bubrega takoĎer treba procijeniti kad se sumnja na promjenu funkcije bubrega tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Metoda koja se koristila za procjenu funkcije bubrega (CrCl u ml/min) tijekom kliničkog razvoja edoksabana bila je Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je bila sljedeća:

 za kreatinin u µmol/l:

1,23 × (140-dob [godine]) × tjelesna teţina [kg] (× 0,85 kod ţena) kreatinin u serumu [µmol/l]

 za kreatinin u mg/dl:

(140-dob [godine]) × tjelesna teţina [kg] (× 0,85 kod ţena) 72 × kreatinin u serumu [mg/dl]

Ova se metoda preporučuje kad se procjenjuje CrCl bolesnika prije i tijekom liječenja edoksabanom.

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl > 50 – 80 ml/min), preporučena doza edoksabana je 60 mg jedanput na dan.

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 50 ml/min), preporučena doza edoksabana je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike u završnom stadiju bubreţne bolesti (ESRD) (CrCl < 15 ml/min) ili na dijalizi, primjena edoksabana se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Edoksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre, edoksaban se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza edoksabana je 60 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 2 x gornje granice normale (GGN)) ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Stoga se edoksaban mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka primjene edoksabana, potrebno je provesti testove jetrene funkcije.

Tjelesna težina

Za bolesnike s tjelesnom teţinom ≤ 60 kg, preporučena doza edoksabana je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije potrebno sniţenje doze (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena edoksabana s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U bolesnika koji istodobno uzimaju edoksaban i sljedeće inhibitore P-gp-a: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza edoksabana je 30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5). Nije potrebno sniţenje doze kod istodobne primjene amiodarona, kinidina ili verapamila (vidjeti dio 4.5). Primjena edoksabana s drugim inhibitorima P-gp-a uključujući inhibitore proteaze HIV-a nije ispitana.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

S primjenom edoksabana moţe se započeti ili nastaviti u bolesnika kojima je potrebna kardioverzija. Kada je postupak kardioverzije voĎen transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) u bolesnika koji nisu prethodno liječeni antikoagulansima, liječenje edoksabanom potrebno je početi najmanje 2 sata prije postupka kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba provesti unutar 12 sati nakon primijenjene doze edoksabana na dan postupka.

Za sve bolesnike koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije: Prije postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je bolesnik uzeo Setiapo kako je propisano. U bolesnika koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije, pri odlučivanju o početku i trajanju liječenja treba se voditi ustanovljenim smjernicama za antikoagulacijsko liječenje.

Pedijatrijska populacija

Primjena edoksabana ne preporučuje se u djece i adolescenata u dobi od roĎenja do 18 godina s potvrĎenim dogaĎajem VTE-a (PE i/ili DVT) jer njegova djelotvornost nije ustanovljena. Dostupni podaci za bolesnike s VTE-om opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Peroralna primjena.

Setiapo se moţe uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Ako bolesnici ne mogu progutati cijelu tabletu, Setiapo tablete mogu se zdrobiti i izmiješati s vodom ili pireom od jabuka te odmah primijeniti peroralno (vidjeti dio 5.2).

Kao druga mogućnost, Setiapo tablete mogu se zdrobiti i izmiješati u malo vode te odmah primijeniti kroz nazogastričnu sondu ili ţelučanu sondu za hranjenje, koju je nakon toga potrebno isprati vodom (vidjeti dio 5.2). Zdrobljene Setiapo tablete stabilne su u vodi i pireu od jabuka do 4 sata.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Bolesnici s bolešću jetre udruţenom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To moţe uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudnih novotvorina s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kraljeţnične moţdine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kraljeţničnoj moţdini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrĎeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Nekontrolirana teška hipertenzija.

Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (engl. low molecular weight heparins, LMWH) (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja oralna antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin (UFH) daje u dozama potrebnim za odrţavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Edoksaban 15 mg nije indiciran kao monoterapija, jer to moţe rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ova je doza indicirana samo u postupku zamjene edoksabana 30 mg AVK-om (bolesnici s jednim ili više kliničkih čimbenika za povećanu izloţenost, vidjeti tablicu 1), zajedno s odgovarajućom dozom AVK-a (vidjeti tablicu 2, dio 4.2).

Rizik od krvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i moţe uzrokovati ozbiljna, potencijalno smrtonosna krvarenja. Edoksaban se, kao i druge antikoagulanse, preporučuje primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Primjena edoksabana mora se prekinuti u slučaju teškog krvarenja (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznice (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabiljeţeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem AVK-om. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko odreĎivanje hemoglobina/hematokrita moţe biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procijeni da je to prikladno.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8). Kod svakog neobjašnjenog sniţenja vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potraţiti mjesto krvarenja.

Antikoagulacijski učinak edoksabana ne moţe se pouzdano nadzirati pomoću standardnih laboratorijskih testova.

Specifični antidot koji poništava antikoagulacijski učinak edoksabana nije dostupan (vidjeti dio 4.9).

Hemodijaliza ne pridonosi značajno klirensu edoksabana (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Istodobna primjena edoksabana i acetilsalicilatne kiseline (ASK) u starijih bolesnika mora se provesti s oprezom zbog potencijalno višeg rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

605231227057H A Površina ispod krivulje (engl. area under curve, AUC) u plazmi ispitanika s blagim (CrCl > 50 – 80 L M E D

ml/min), umjerenim (CrCl 30 – 50 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2 za sniţenje doze).

U bolesnika u završnom stadiju bubreţne bolesti ili bolesnika na dijalizi, Setiapo se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Funkcija bubrega kod NVAF-a

Opaţen je trend prema smanjenju djelotvornosti edoksabana s povećanjem CrCl-a u usporedbi s dobro titriranim varfarinom (vidjeti u dijelu 5.1 o ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 i dodatne podatke iz ispitivanja E314 i ETNA-AF).

U bolesnika s NVAF-om i visokim CrCl-om edoksaban se smije primjenjivati samo nakon paţljive procjene rizika od tromboembolije i krvarenja u pojedinog bolesnika.

Procjena funkcije bubrega: CrCl treba pratiti na početku liječenja u svih bolesnika te nakon toga kad postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Edoksaban se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se edoksaban mora primjenjivati s oprezom u ove populacije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Prije početka primjene edoksabana, potrebno je provesti testove jetrene funkcije. Povremeno praćenje jetrene funkcije preporučuje se u bolesnika koji se liječe edoksabanom dulje od 1 godine.

Prekid terapije zbog kirurškog zahvata i drugih intervencija

Ako se antikoagulacija mora prekinuti da bi se smanjio rizik od krvarenja kod kirurških ili drugih postupaka, potrebno je čim prije prekinuti primjenu edoksabana, po mogućnosti najmanje 24 sata prije postupka.

Kod odlučivanja treba li postupak odgoditi dok nije proteklo 24 sata od zadnje doze edoksabana, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon kirurških ili drugih postupaka, s primjenom edoksabana treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza, uzimajući u obzir da antikoagulacijski terapijski učinak edoksabana nastupa nakon

1 – 2 sata. Ako se tijekom ili nakon kirurške intervencije ne mogu uzimati oralni lijekovi, razmotrite primjenu parenteralnog antikoagulansa a zatim ga zamijenite edoksabanom koji se uzima peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

Interakcija s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Istodobna primjena lijekova koji utječu na hemostazu moţe povećati rizik od krvarenja. MeĎu njima su ASK, inhibitori trombocitnog receptora P2Y12, drugi antitrombotički lijekovi, fibrinolitička terapija, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i/ili inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.5).

Prostetički srčani zalisci i umjerena do teška mitralna stenoza

6052312478251Edoksaban nije ispitan u bolesnika s mehaničkim srčanim zaliscima, bolesnika tijekom prva 3 mjeseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, s atrijskom fibrilacijom ili bez nje ili u bolesnika s umjerenom do teškom mitralnom stenozom. Stoga se ne preporučuje primjena edoksabana u ovih

bolesnika.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s PE-om ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna trombektomija

Edoksaban se ne preporučuje kao alternativa UFH-u u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih se moţe provesti tromboliza ili plućna trombektomija jer sigurnost i djelotvornost edoksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim karcinomom

Djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju i/ili prevenciji VTE-a u bolesnika s aktivnim karcinomom nisu ustanovljene.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući edoksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom ponavljajućih trombotskih dogaĎaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju moţe se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa (anti-FXa) testom, čiji rezultat moţe pomoći kao informacija u kliničkim odlukama u odreĎenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitnog kirurškog zahvata (vidjeti takoĎer dio 5.2).

Edoksaban produljuje standardne pretrage zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV), što je posljedica inhibicije faktora Xa (FXa). MeĎutim, kod primjene uobičajene terapijske doze, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male, podloţne visokom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

Edoksaban se preteţno apsorbira u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) trakta. Stoga lijekovi ili bolesti koje pojačavaju praţnjenje ţeluca i motilitet crijeva mogu smanjiti otapanje i apsorpciju edoksabana.

Inhibitori P-gp-a

Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. U farmakokinetičkim (PK) je ispitivanjima istodobna primjena edoksabana s inhibitorima P-gp-a ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, kinidinom ili verapamilom rezultirala povišenim koncentracijama edoksabana u plazmi. Kod istodobne primjene edoksabana s ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom potrebno je smanjiti dozu na 30 mg jedanput na dan. Kod istodobne primjene edoksabana s kinidinom, verapamilom ili amiodaronom, na temelju kliničkih podataka, nije potrebno sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).

Primjena edoksabana s drugim inhibitorima P-gp-a, uključujući inhibitore proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV), nije ispitana.

6052312319248Tijekom istodobne primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, edoksaban se mora primijeniti u dozi od 30 mg jedanput na dan:

 Ciklosporin: Istodobna primjena jedne doze ciklosporina od 500 mg s jednom dozom edoksabana od 60 mg povećala je AUC edoksabana za 73%, a maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) za 74%.

 Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.

 Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta na dan tijekom 8 dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je AUC edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.

 Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je AUC edoksabana za 87%, a Cmax za 89%.

Tijekom istodobne primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp-a, preporučuje se primijeniti edoksaban u dozi od 60 mg jedanput na dan:

 Kinidin: Kinidin u dozi od 300 mg jedanput na dan 1. i 4. dana te tri puta na dan 2. i 3. dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je AUC edoksabana tijekom 24 sata za 77%, a Cmax za 85%.

 Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jedanput na dan tijekom 11 dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je AUC i Cmax edoksabana za pribliţno 53%.

 Amiodaron: Istodobna primjena amiodarona u dozi od 400 mg jedanput na dan s edoksabanom u dozi od 60 mg jedanput na dan povećala je AUC za 40% i Cmax za 66%. To se nije smatralo klinički značajnim. U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, rezultati za djelotvornost i sigurnost bili su slični kod ispitanika koji su istodobno primali amiodaron i onih koji ga nisu primali.

 Klaritromicin: Klaritromicin (u dozi od 500 mg dvaput na dan) tijekom 10 dana s jednom istodobno primijenjenom dozom edoksabana od 60 mg 9. dana, povećao je AUC edoksabana za pribliţno 53%, a Cmax za 27%.

Induktori P-gp-a

Istodobna primjena edoksabana s induktorom P-gp-a rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC-a i skraćenog poluvijeka edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena edoksabana s drugim induktorima P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) moţe dovesti do smanjene koncentracije edoksabana u plazmi. Edoksaban se mora primjenjivati s oprezom kad se istodobno primjenjuju induktori P-gp-a.

Supstrati P-gp-a

Digoksin

Edoksaban u dozi od 60 mg jedanput na dan od 1. do 14. dana uz istodobnu primjenu višestrukih dnevnih doza digoksina od 0,25 mg dvaput na dan (8. i 9. dana) i 0,25 mg jedanput na dan (od 10. do 14. dana) povećao je Cmax edoksabana za 17%, bez značajnog utjecaja na AUC ili bubreţni klirens u stanju dinamičke ravnoteţe. Kad su se ispitali i učinci edoksabana na farmakokinetiku digoksina, Cmax digoksina bio je povećan za pribliţno 28%, a AUC za 7%. To se nije smatralo klinički značajnim. Nije potrebna prilagodba doze kad se edoksaban primjenjuje s digoksinom.

Antikoagulansi, antitrombotici, NSAIL-ovi i SSRI-jevi/SNRI-jevi

Antikoagulansi

Istodobna primjena edoksabana s drugim antikoagulansima kontraindicirana je zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

ASK

605231236702H A Istodobna primjena ASK-a (100 mg ili 325 mg) i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu L M E D

na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Istodobna primjena visoke doze ASK-a (325 mg) povećala je Cmax i AUC edoksabana u stanju dinamičke ravnoteţe za 35% odnosno 32%. Istodobna kronična primjena visoke doze ASK-a (325 mg) s edoksabanom se ne preporučuje. Istodobna primjena ASK-a u dozama višim od 100 mg smije se provoditi samo pod liječničkim nadzorom.

U kliničkim je ispitivanjima bila dopuštena istodobna primjena ASK-a (u niskoj dozi ≤ 100 mg na dan), drugih antitrombotika i tienopiridina, što je rezultiralo pribliţno dvostrukim povećanjem velikih krvarenja u usporedbi s neistodobnom primjenom, iako u sličnoj mjeri u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena niske doze ASK-a (≤ 100 mg) nije utjecala na vršnu ili ukupnu izloţenost edoksabanu bilo nakon jedne doze, bilo u stanju dinamičke ravnoteţe.

Edoksaban se moţe primjenjivati istodobno s niskom dozom ASK-a (≤ 100 mg na dan).

Inhibitori agregacije trombocita

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 bila je dopuštena istodobna primjena monoterapije tienopiridinima (npr. klopidogrelom), što je rezultiralo povećanim klinički značajnim krvarenjem, iako je rizik od krvarenja bio manji kod primjene edoksabana nego varfarina (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo s primjenom edoksabana s dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAIL-ovi

Istodobna primjena naproksena i edoksabana produljila je vrijeme krvarenja u odnosu na ono kod odvojene primjene ta dva lijeka. Naproksen nije utjecao na Cmax i AUC edoksabana. U kliničkim je ispitivanjima istodobna primjena NSAIL-ova rezultirala povećanim klinički značajnim krvarenjem. Kronična primjena NSAIL-ova s edoksabanom se ne preporučuje.

SSRI-jevi/SNRI-jevi

Kao i s drugim antikoagulansima, moţe postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja u bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima i SNRI-jevima zbog njihovog zabiljeţenog učinka na trombocite (vidjeti dio 4.4).

Učinak edoksabana na druge lijekove

Edoksaban je povećao Cmax istodobno primijenjenog digoksina za 28%; meĎutim, nije utjecao na njegov AUC. Edoksaban nije utjecao na Cmax i AUC kinidina.

Edoksaban je smanjio Cmax i AUC istodobno primijenjenog verapamila za 14% odnosno 16%.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja edoksabanom.

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost edoksabana u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prelazi placentu, Setiapo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

6052312639623Sigurnost i djelotvornost edoksabana u dojilja nisu ustanovljene. Podaci iz ispitivanja na ţivotinjama pokazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je Setiapo kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdrţati se od liječenja.

10 27 - 01 - 2025

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci edoksabana na plodnost u ljudi. U ispitivanju na štakorima nisu opaţeni nikakvi učinci na plodnost muţjaka i ţenki (vidjeti dio 5.3).

Setiapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil edoksabana temelji se na dva ispitivanja faze 3 (21 105 bolesnika s NVAF-om i 8292 bolesnika s VTE-om (DVT i PE)) i na razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

Najčešće zabiljeţene nuspojave povezane s primjenom edoksabana bile su epistaksa (7,7%), hematurija (6,9%) i anemija (5,3%).

Krvarenje moţe nastati na bilo kojem mjestu, moţe biti teško pa čak imati i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 daje saţeti popis nuspojava iz dva ključna ispitivanja faze 3 u bolesnika s VTE-om i NVAF- om, kombinirano za obje indikacije i nuspojave ustanovljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave su prikazane prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Popis nuspojava za NVAF i VTE

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	Često
Trombocitopenija	Manje često
Poremećaji imunološkog sustava
Preosjetljivost	Manje često
Anafilaktička reakcija	Rijetko
Alergijski edem	Rijetko
Poremećaji ţivčanog sustava
Omaglica	Često
Glavobolja	Često
Intrakranijalno krvarenje (ICH)	Manje često
Subarahnoidalno krvarenje	Rijetko
Poremećaji oka
Konjunktivalno/skleralno krvarenje	Manje često
Intraokularno krvarenje	Manje često
Srčani poremećaji
11	H A L M E D 27 - 01 - 2025

828089-8501112Klasifikacija organskih sustava Učestalost Perikardijalno krvarenje Rijetko Krvoţilni poremećaji Drugo krvarenje Manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Epistaksa Često Hemoptiza Manje često Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu Često Krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava Često Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava Često Oralno/faringealno krvarenje Često Mučnina Često Retroperitonealno krvarenje Rijetko Poremećaji jetre i ţuči Povišen bilirubin u krvi Često Povišena gamaglutamil transferaza Često Povišena alkalna fosfataza u krvi Manje često Povišene transaminaze Manje često Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Krvarenje u meko tkivo koţe Često Osip Često Svrbeţ Često Urtikarija Manje često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Intramuskularno krvarenje (bez sindroma odjeljka) Rijetko Intraartikularno krvarenje Rijetko Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Makroskopska hematurija/uretralno krvarenje Često Nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa Nepoznato Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vaginalno krvarenje1 Često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu uboda Često Pretrage Poremećeni nalazi pretraga jetrenih funkcija Često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje na mjestu kirurškog zahvata Manje često Subduralno krvarenje Rijetko Proceduralno krvarenje Rijetko 1 Stope prijava temelje se na ţenskoj populaciji u kliničkim ispitivanjima. Vaginalna krvarenja bila su često prijavljena u ţena mlaĎih od 50 godina, dok su bila manje česta u ţena starijih od 50 godina.

6052312150869

12 27 - 01 - 2025

Opis odabranih nuspojava

Hemoragijska anemija

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena edoksabana moţe biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što moţe rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i teţina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabiljeţeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja edoksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko odreĎivanje hemoglobina/hematokrita moţe biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, ako se procijeni prikladnim. Rizik od krvarenja moţe u odreĎenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4). Menstrualno krvarenje moţe biti pojačano i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Kod primjene edoksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su sindrom odjeljka i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije ili nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa. Stoga je pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene edoksabana procijenjena je u dva ispitivanja faze 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od roĎenja do manje od 18 godina s VTE-om (286 bolesnika, od toga je 145 bolesnika liječeno edoksabanom) i bolestima srca koji su pod rizikom od trombotskih dogaĎaja (167 bolesnika, od toga je 109 bolesnika liječeno edoksabanom). Ukupno gledano, sigurnosni profil u djece bio je sličan onome u odrasloj populaciji bolesnika (vidjeti tablicu 3). Nuspojave je imalo ukupno 16,6% pedijatrijskih bolesnika u kojih je VTE liječen edoksabanom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790946322539826311482560Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje edoksabanom moţe dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Specifični antidot za poništavanje farmakodinamičkih učinaka edoksabana nije dostupan.

U slučaju predoziranja edoksabanom moţe se razmotriti rana primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija. Ova se preporuka temelji na standardnom liječenju predoziranja lijekom i podacima koji su dostupni za slične spojeve, jer primjena aktivnog ugljena da bi se smanjila apsorpcija edoksabana nije posebno ispitivana u programu kliničkog ispitivanja edoksabana.

Zbrinjavanje krvarenja

6052312961276Ako u bolesnika nastupi krvarenje kao komplikacija primanja edoksabana, potrebno je odgoditi primjenu sljedeće doze edoksabana ili po potrebi prekinuti liječenje. Edoksaban ima poluvijek od pribliţno 10 do 14 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje treba prilagoditi pojedinom bolesniku sukladno teţini i mjestu krvarenja. Po potrebi se moţe primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što su mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), kirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tekućine i hemodinamska potpora, krvni pripravci (koncentrat eritrocita ili svjeţe

13 27 - 01 - 2025

zamrznuta plazma, ovisno o popratnoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Kod ţivotno opasnog krvarenja koje se ne moţe kontrolirati pomoću mjera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) s 4 faktora u dozi od 50 IU/kg poništava učinke edoksabana 30 minuta nakon završetka infuzije.

Moţe se razmotriti i primjena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). MeĎutim, kliničko iskustvo je ograničeno u pogledu primjene ovog pripravka u osoba koje primaju edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju, ovisno o lokalnoj dostupnosti.

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K utjecati na antikoagulacijsko djelovanje edoksabana.

Nema iskustva s primjenom antifibrinolitika (traneksamatne kiseline, aminokaproatne kiseline) u osoba koje primaju edoksaban. Korist od primjene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema znanstvenu podlogu, a nema niti iskustva s njihovom primjenom u osoba koje primaju edoksaban. Budući da se edoksaban u visokom postotku veţe za proteine plazme, ne očekuje se da bi se mogao ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: drugi antitrombotici, izravni inhibitori faktora Xa; ATK oznaka: B01AF03

Mehanizam djelovanja

Edoksaban je visoko selektivan, izravan i reverzibilan inhibitor FXa, serinske proteaze smještene u konačnom zajedničkom putu koagulacijske kaskade. Edoksaban inhibira slobodni FXa i djelovanje protrombinaze. Inhibicijom FXa u koagulacijskoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produljuje vrijeme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara vršnoj izloţenosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamički učinci mjereni anti-FXa testom su predvidljivi i koreliraju s dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije FXa, edoksaban takoĎer produljuje vrijeme zgrušavanja na pretragama kao što su PV i aPTV. Promjene opaţene u ovim pretragama zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; meĎutim, te su promjene male, podloţne velikom stupnju varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog učinka edoksabana.

Učinci koagulacijskih biljega kod prebacivanja s rivaroksabana, dabigatrana ili apiksabana na edoksaban

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi su ispitanici primali rivaroksaban u dozi od 20 mg jedanput na dan, dabigatran u dozi od 150 mg dvaput na dan ili apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedila jedna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Mjerio se učinak na PV i druge biološke biljege koagulacije (npr. anti-FXa, aPTV). Nakon prebacivanja na edoksaban 4. dana, protrombinsko vrijeme bilo je jednako onome 3. dana kod rivaroksabana i apiksabana. Za dabigatran je bila opaţena viša aktivnost aPTV-a nakon primjene edoksabana s prethodnim liječenjem dabigatranom u usporedbi s onim nakon liječenja samo edoksabanom. To se smatra posljedicom prenesenog učinka (engl. carry-over effect) liječenja dabigatranom, meĎutim, to nije dovelo do produljenja vremena krvarenja.

Na temelju ovih podataka, kod prebacivanja s tih antikoagulansa na edoksaban, s prvom dozom edoksabana moţe se započeti u vrijeme kad bi se prema rasporedu davala sljedeća doza prethodnog antikoagulansa (vidjeti dio 4.2).

6052312157107

14 27 - 01 - 2025

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Klinički program ispitivanja edoksabana kod atrijske fibrilacije bio je ustrojen tako da pokaţe djelotvornost i sigurnost dvije dozne skupine edoksabana u usporedbi s varfarinom u prevenciji moţdanog udara i sistemske embolije u ispitanika s NVAF-om i umjerenim do visokim rizikom od moţdanog udara i sistemskih embolijskih dogaĎaja (SED).

U ključnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 voĎeno dogaĎajima, s dvostrukim placebom, na usporednim skupinama), 21 105 ispitanika sa srednjom vrijednošću rezultata od 2,8 (ljestvica CHADS2) za kongestivno zatajenje srca, hipertenziju, dob ≥ 75 godina, šećernu bolest, moţdani udar, bilo je randomizirano u skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 30 mg jedanput na dan ili skupinu liječenu edoksabanom u dozi od 60 mg jedanput na dan ili varfarinom. Ispitanicima u obje terapijske skupine doza edoksabana bila je prepolovljena ako je bio prisutan jedan ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min), niska tjelesna teţina (≤ 60 kg) ili istodobna primjena odreĎenih inhibitora P-gp-a (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kompozitna mjera ishoda sastavljena od moţdanog udara i SED-a. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su: kompozitnu mjeru sastavljenu od moţdanog udara, SED-a i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki štetni kardiovaskularni dogaĎaj (MACE), koji je kompozitna mjera sastavljena od infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda, moţdanog udara bez smrtnog ishoda, SED-a bez smrtnog ishoda i smrti zbog KV uzroka ili krvarenja; kompozitnu mjeru sastavljenu od moţdanog udara, SED-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijan izloţenosti ispitivanom lijeku u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i onoj liječenoj dozom od 30 mg iznosio je 2,5 godine. Medijan praćenja obje terapijske skupine liječene edoksabanom, one dozom od 60 mg i one dozom od 30 mg, iznosio je u ispitivanju 2,8 godina. Medijan izloţenosti izraţen kao ispitanik-godina iznosio je 15 471 za skupinu liječenu dozom od 60 mg i 15 840 za skupinu liječenu dozom od 30 mg; medijan praćenja izraţen kao ispitanik-godina iznosio je 19 191 u skupini liječenoj dozom od 60 mg i 19 216 u skupini liječenoj dozom od 30 mg.

U skupini liječenoj varfarinom, medijan vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0 do 3,0) iznosio je 68,4%.

Cilj glavne analize djelotvornosti bio je pokazati neinferiornost edoksabana naspram varfarina kod prvog moţdanog udara ili SED-a koji je nastao tijekom liječenja ili unutar 3 dana od zadnje uzete doze u modificiranoj populaciji predviĎenoj za liječenje (engl. modified intention-to-treat, mITT). Edoksaban od 60 mg bio je neinferioran varfarinu u primarnoj mjeri ishoda djelotvornosti, što je bio moţdani udar ili SED (gornja granica 97,5% CI omjera hazarda (HR) bila je ispod unaprijed odreĎene margine neinferiornosti od 1,38) (tablica 4).

Tablica 4: Moţdani udari i SED u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, tijekom liječenja)

Primarna mjera ishoda	Edoksaban 60 mg (doza sniţena na 30 mg) (N = 7012)	Varfarin (N = 7012)
Prvi moţdani udar/SEDa
n	182	232
Stopa dogaĎaja (%/god)b	1,18	1,50
HR (97,5% CI)	0,79 (0,63; 0,99)
p-vrijednost za neinferiornostc	< 0,0001
Prvi ishemijski moţdani udar
n	135	144
Stopa dogaĎaja (%/god)b	0,87	0,93
HR (95% CI)	0,94 (0,75; 1,19)
Prvi hemoragijski moţdani udar
15	H A L M E D 27 - 01 - 2025

828089-1128127n 40 76 Stopa dogaĎaja (%/god)b 0,26 0,49 HR (95% CI) 0,53 (0,36; 0,78) Prvi SED n (%/god)a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95% CI) 0,62 (0,26; 1,50) Kratice: HR = omjer hazarda naspram varfarinu, CI = interval pouzdanosti, n = broj dogaĎaja, mITT = modificirana populacija predviĎena za liječenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji, SED = sistemski embolijski dogaĎaj, god = godina

a Jedan ispitanik moţe biti prikazan u većem broju redova.

b Stopa dogaĎaja (%/god) izračunata je kao broj dogaĎaja/izloţenost izraţena kao ispitanik-godina. c Dvostrana p-vrijednost temelji se na margini neinferiornosti od 1,38.

Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (skupina za analizu kojom bi se pokazala superiornost), moţdani udar ili SED, prema stručnoj procjeni, nastali su u 296 ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u skupini liječenoj varfarinom (1,80% godišnje). U usporedbi s ispitanicima liječenima varfarinom, HR u skupini liječenoj edoksabanom od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podskupina, kod ispitanika u skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza sniţena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog tjelesne teţine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istodobne primjene inhibitora P-gp-a), stopa dogaĎaja bila je 2,29% godišnje za primarnu mjeru ishoda, u usporedbi sa stopom dogaĎaja od 2,66% godišnje za slične ispitanike u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Rezultati djelotvornosti za unaprijed odreĎene glavne podskupine (uz sniţenje doze prema potrebi), uključujući dob, tjelesnu teţinu, spol, status funkcije bubrega, prethodni moţdani udar ili TIA, šećerna bolest i inhibitori P-gp-a bili su općenito dosljedni rezultatima za primarnu djelotvornost u cjelokupnoj populaciji ispitanoj u ovom ispitivanju.

Omjer hazarda (edoksaban u dozi od 60 mg naspram varfarina) za primarnu mjeru ishoda u centrima s niţim prosječnim vremenom INR-a u terapijskom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 – 0,80 za najniţa 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima s najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (4. kvartil s > 73,9% vrijednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija učinka edoksabana naspram varfarina na glavni ishod ispitivanja (moţdani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrijednost 0,0042; mITT, cjelokupno trajanje ispitivanja).

Tablica 5 pokazuje ishemijske moţdane udare/SED prema kategoriji CrCl-a u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa dogaĎaja smanjuje se s povećanjem CrCl-a u obje terapijske skupine.

Tablica 5: Broj ishemijskih moţdanih udara/SED-a prema kategoriji CrCl-a u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiziran u mITT u cjelokupnom ispitivanju

Podskupina prema CrCl (ml/min)	Edoksaban 60 mg (N = 7012)	Varfarin (N = 7012)
	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50	1302	63	1,89	1305	67	2,05	0,93 (0,66; 1,31)
> 50 do ≤ 70	2093	85	1,51	2106	95	1,70	0,88 (0,66; 1,18)
> 70 do ≤ 90	1661	45	0,99	1703	50	1,08	0,92 (0,61; 1,37)
> 90 do ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64; 1,89)
16	H A L M E D 27 - 01 - 2025

826312-371207> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --* Kratice: CrCl = klirens kreatinina; N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; mITT = modificirana populacija predviĎena za liječenje;

n = broj bolesnika po podskupini; HR = omjer hazarda naspram varfarinu; CI = interval pouzdanosti *HR nije izračunat ako je broj dogaĎaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

Unutar podskupina prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bili su sukladni onima za primarnu mjeru ishoda.

Provjera superiornosti provedena je za cjelokupno ITT razdoblje ispitivanja.

Moţdani udar i SED nastali su u manjeg broja ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u skupini liječenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Što se tiče unaprijed odreĎenih kompozitnih mjera ishoda za usporedbu terapijske skupine liječene edoksabanom u dozi od 60 mg s varfarinom, HR (99% CI) za moţdani udar, SED i KV mortalitet bio je 0,87 (0,76, 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78, 1,00), a za moţdani udar, SED i mortalitet bilo kojeg uzroka 0,90 (0,80, 1,01).

Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% na godinu) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (sniţenoj dozi od 30 mg) za razliku od 836 (4,35% na godinu) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01). Mortalitet bilo kojeg uzroka (pripisane smrti) u podskupinama prema bubreţnoj funkciji

(edoksaban naspram varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCl od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (sniţenoj dozi od 30 mg) snizio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u usporedbi s varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Podaci pripisane djelotvornosti za kardiovaskularni mortalitet u podskupinama prema bubreţnoj funkciji (edoksaban naspram varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCl od > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16

(0,92, 1,46)].

Primarna mjera ishoda sigurnosti bilo je veliko krvarenje.

U skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom opaţeno je značajno sniţenje rizika od velikog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] i drugih vrsta krvarenja (tablica 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom takoĎer je bilo značajno smanjeno u terapijskoj skupini liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u usporedbi sa skupinom liječenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tablica 6: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza sigurnosti tijekom liječenja

	Edoksaban 60 mg (doza sniţena na 30 mg) (N = 7012)	Varfarin (N = 7012)
Veliko krvarenje
n	418	524
Stopa dogaĎaja (%/god)a	2,75	3,43
17	H A L M E D 27 - 01 - 2025

829449-3316972HR (95% CI) 0,80 (0,71; 0,91) p-vrijednost 0,0009 ICHb n 61 132 Stopa dogaĎaja (%/god)a 0,39 0,85 HR (95% CI) 0,47 (0,34; 0,63) Krvarenje sa smrtnim ishodom n 32 59 Stopa dogaĎaja (%/god)a 0,21 0,38 HR (95% CI) 0,55 (0,36; 0,84) CRNM krvarenje n 1214 1396 Stopa dogaĎaja (%/god)a 8,67 10,15 HR (95% CI) 0,86 (0,80; 0,93) Bilo koje potvrĎeno krvarenjec n 1865 2114 Stopa dogaĎaja (%/god)a 14,15 16,40 HR (95% CI) 0,87 (0,82; 0,92) Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu,

CI = interval pouzdanosti, CRNM (engl. clinically relevant non-major) = klinički značajno, ali ne veliko, n = broj ispitanika s dogaĎajima, N = broj ispitanika u populaciji za procjenu sigurnosti primjene, god = godina.

a Stopa dogaĎaja (%/god) izračunata je kao broj dogaĎaja/izloţenost izraţena kao ispitanik-godina. b ICH uključuje primarni hemoragijski moţdani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moţdani udar s konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH-ova

uključena su sva intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektroničkih test lista za procjenu (engl. electronic case report forms, eCRF) cerebrovaskularnih i ne-intrakranijalnih krvarenja koje su potvrdili procjenitelji.

c 'Bilo koje potvrĎeno krvarenje' uključuje krvarenja koja je procjenitelj definirao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik moţe biti uključen u više podkategorija ako je imao dogaĎaj u tim kategorijama. Prvi dogaĎaj u pojedinoj kategoriji uključen je u analizu.

Tablice 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji CrCl-a u bolesnika s NVAF-om u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa dogaĎaja smanjuje se s povećanjem CrCl-a u obje terapijske skupine.

Tablica 7: Broj velikih krvarenja prema kategoriji CrCl-a u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

Podskupina prema CrCl (ml/min)	Edoksaban 60 mg (N = 7012)	Varfarin (N = 7012)
	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50	1302	96	3,91	1305	128	5,23	0,75 (0,58; 0,98)
> 50 do ≤ 70	2093	148	3,31	2106	171	3,77	0,88 (0,71; 1,10)
> 70 do ≤ 90	1661	108	2,88	1703	119	3,08	0,93 (0,72; 1,21)
> 90 do ≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34; 0,84)
> 110 do ≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44; 1,42)
> 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29; 1,15)

6052312120410Tablica 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji CrCl-a u ispitivanju ENGAGE

18 27 - 01 - 2025

AF-TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

Podskupina prema CrCl (ml/min)	Edoksaban 60 mg (N = 7012)	Varfarin (N = 7012)
	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	n	Broj dogaĎaja	Stopa dogaĎaja	HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50	1302	9	0,36	1305	18	0,72	0,51 (0,23; 1,14)
> 50 do ≤ 70	2093	8	0,18	2106	23	0,50	0,35 (0,16; 0,79)
> 70 do ≤ 90	1661	10	0,26	1703	9	0,23	1,14 (0,46; 2,82)
> 90 do ≤ 110	927	2	0,09	960	3	0,13	--*
> 110 do ≤ 130	497	1	0,08	469	5	0,44	--*
> 130	462	2	0,18	418	0	0,00	--*

Tablica 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji CrCl-a u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48, analiza sigurnosti tijekom liječenjaa

82936076811Podskupina prema CrCl (ml/min) Edoksaban 60 mg (N = 7012) Varfarin (N = 7012) n Broj dogaĎaja Stopa dogaĎaja (%/ godina) n Broj dogaĎaja Stopa dogaĎaja (%/ godina) HR (95% CI) ≥ 30 do ≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 do ≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 do ≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --* > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

Kratice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja; mITT = modificirana populacija predviĎena za liječenje; n = broj bolesnika po podskupini; HR = omjer hazarda naspram varfarinu, CI = interval pouzdanosti

*HR nije izračunat ako je broj dogaĎaja < 5 u jednoj terapijskoj skupini.

a Tijekom liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

U analizi podskupina, od ispitanika u terapijskoj skupini liječenoj dozom od 60 mg kojima je doza sniţena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog tjelesne teţine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istodobne primjene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana sniţena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je sniţena doza varfarina imalo je veliko krvarenje [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 postojalo je značajno poboljšanje u neto kliničkom ishodu (prvi moţdani udar, SED, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka, modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024, kad se terapijska skupina liječena edoksabanom u dozi od 60 mg usporeĎivala sa skupinom liječenom varfarinom.

Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE)

Klinički program ispitivanja edoksabana u liječenju venske tromboembolije (VTE) bio je ustrojen tako da se pokaţe djelotvornost i sigurnost edoksabana u liječenju DVT-a i PE-a te prevenciji ponavljajućih DVT-a i PE-a.

U ključnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala početnu terapiju heparinom (enoksaparin ili nefrakcionirani heparin (UFH)) a zatim edoksaban u dozi

605231247504H A od 60 mg jedanput na dan ili komparator. U skupini koja je primala komparator, ispitanici su primali L M E D

19 27 - 01 - 2025

početnu terapiju heparinom istodobno s varfarinom, titriranim do ciljnog INR-a od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Liječenje je trajalo od 3 mjeseca do najviše 12 mjeseci, što je odreĎivao ispitivač na temelju kliničke slike bolesnika.

Bolesnici liječeni edoksabanom većinom su bili bijelci (69,6%) i azijati (21,0%), 3,8% bili su crnci, dok je njih 5,3% bilo kategorizirano kao „druge rase“.

Terapija je trajala najmanje 3 mjeseca u 3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 mjeseci u 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; te 12 mjeseci u 1643 (40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban naspram 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je recidiv simptomatskog VTE-a, definiran kao kompozitna mjera sastavljena od recidivirajućeg simptomatskog DVT-a, simptomatskog PE-a bez smrtnog ishoda i PE-a sa smrtnim ishodom u ispitanika tijekom 12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključili su kompozitni klinički ishod sastavljen od recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jedanput na dan primjenjivao se u ispitanika s jednim ili više od sljedećih kliničkih čimbenika: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min); tjelesna teţina ≤ 60 kg; istodobna primjena inhibitora P-gp-a.

U ispitivanju Hokusai-VTE (tablica 10), edoksaban se pokazao neinferiornim varfarinu u primarnoj mjeri ishoda djelotvornosti, recidivirajućem VTE-u, koji je nastao u 130 od 4118 ispitanika (3,2%) u skupini liječenoj edoksabanom naspram 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U skupini koja je primala varfarin, medijan TTR-a (INR od 2,0 do 3,0) iznosio je 65,6%. U ispitanika sa slikom PE-a (sa ili bez DVT-a), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksaban i 65 (3,9%) ispitanika koji su primali varfarin imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, cjelokupno trajanje ispitivanja

828089-2449634Primarna mjera ishodaa Edoksaban 60 mg (doza sniţena na 30 mg) (N = 4118) Varfarin (N = 4122) Edoksaban naspram varfarinu HR (95% CI)b p-vrijednostc Svi ispitanici sa simptomatskim recidivirajućim VTE-omc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) p-vrijednost < 0,0001 (neinferiornost) PE sa ili bez DVT-a 73 (1,8) 83 (2,0) PE sa smrtnim ishodom/smrt gdje se PE nije mogla isključiti 24 (0,6) 24 (0,6) PE bez smrtnog ishoda 49 (1,2) 59 (1,4) Samo DVT 57 (1,4) 63 (1,5) Kratice: CI = interval pouzdanosti; DVT = duboka venska tromboza; mITT = modificirana populacija predviĎena za liječenje; HR = omjer hazarda naspram varfarinu; n = broj ispitanika s dogaĎajima;

N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski dogaĎaji.

a Primarna mjera ishoda djelotvornosti je simptomatski recidivirajući VTE prema stručnoj procjeni (tj. kompozitna mjera ishoda koja uključuje DVT, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

b HR, dvostrani CI temelje se na Coxovom regresijskom modelu proporcionalnih hazarda uključujući liječenje i sljedeće čimbenike randomizirane stratifikacije kao kovarijance: početna dijagnoza (PE s DVT-om ili bez njega; samo DVT), početni čimbenici rizika (privremeni

605231284534čimbenici, svi ostali) i potreba za dozom od 30 mg edoksabana/placeba za edoksaban pri

20 27 - 01 - 2025

randomizaciji (da/ne).

c P-vrijednost odnosi se na unaprijed definiranu marginu neinferiornosti od 1,5.

Od ispitanika kojima je doza sniţena na 30 mg (preteţno zbog niske tjelesne teţine ili bubreţne funkcije) 15 (2,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 22 (3,1%) ispitanika liječena varfarinom imalo je recidivirajući VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundarna kompozitna mjera ishoda recidivirajućeg VTE-a i mortaliteta bilo kojeg uzroka nastala je u 138 ispitanika (3,4%) u skupini liječenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Mortalitet bilo kojeg uzroka (prema stručnoj procjeni) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je 136 (3,3%) u ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (dozi sniţenoj na 30 mg) za razliku od 130 (3,2%) za varfarin.

U unaprijed odreĎenoj analizi podskupine ispitanika s PE, za 447 (30,6%) ispitanika liječenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika liječenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i N-terminalni prohormon moţdanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primarna mjera ishoda djelotvornosti pojavila se u 14 (3,1%) ispitanika liječenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika liječenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Rezultati djelotvornosti u unaprijed odreĎenim glavnim podskupinama (s dozom sniţenom po potrebi), uključujući dob, tjelesnu teţinu, spol i status funkcije bubrega, bili su sukladni primarnim rezultatima djelotvornosti u ukupne populacije u ovom ispitivanju.

Primarna mjera ishoda sigurnosti primjene bilo je klinički značajno krvarenje (veliko krvarenje ili klinički značajno, ali ne veliko).

Tablica 11 saţeto prikazuje dogaĎaje krvarenja prema stručnoj procjeni u svih ispitanika u kojih se analizirala sigurnost primjene u razdoblju liječenja.

Postojalo je značajno smanjenje rizika u skupini koja je primala edoksaban u usporedbi s varfarinom u primarnoj mjeri ishoda sigurnosti primjene, klinički značajnom krvarenju, koje je kompozitni ishod sastavljen od velikog krvarenja ili klinički značajnog, ali ne velikog (CRNM) krvarenja, a koje je nastalo u 349 od 4118 ispitanika (8,5%) u skupini liječenoj edoksabanom i u 423 od 4122 ispitanika (10,3%) u skupini liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Tablica 11: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE – analiza sigurnosti primjene u razdoblju liječenjaa

	Edoksaban 60 mg (doza sniţena na 30 mg) (N = 4118)	Varfarin (N = 4122)
Klinički značajno krvarenje (veliko i CRNM),b n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (95% CI)	0,81 (0,71; 0,94)
p-vrijednost	0,004 (za superiornost)
Veliko krvarenje n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (95% CI)	0,84 (0,59; 1,21)
ICH sa smrtnim ishodom	0	6 (0,1)
ICH bez smrtnog ishoda	5 (0,1)	12 (0,3)
CRNM krvarenje
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95% CI)	0,80 (0,68; 0,93)
Sva krvarenja
21	H A L M E D 27 - 01 - 2025

826311-380097n 895 (21,7) 1056 (25,6) HR (95% CI) 0,82 (0,75; 0,90) Kratice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = omjer hazarda naspram varfarinu; CI = interval pouzdanosti; N = broj ispitanika u populaciji za analizu sigurnosti primjene; n = broj dogaĎaja; CRNM = klinički značajno, ali ne veliko

a Razdoblje liječenja: vrijeme od prve doze ispitivanog lijeka do zadnje doze plus 3 dana.

b Primarna mjera ishoda sigurnosti: klinički značajno krvarenje (kompozitni ishod koji čine veliko i klinički značajno, ali ne veliko krvarenje).

U analizi podskupina, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza sniţena na 30 mg zbog tjelesne teţine ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istodobne primjene inhibitora P-gp-a, 58 (7,9%) ispitanika liječenih dozom edoksabana sniţenom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika liječena varfarinom imalo je veliko krvarenje ili CRNM dogaĎaj [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, za neto klinički ishod (recidivirajući VTE, veliko krvarenje ili mortalitet bilo kojeg uzroka; modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti [mITT], cjelokupno razdoblje ispitivanja) HR (95% CI) bio je 1,00 (0,85, 1,18) kad se edoksaban usporedio s varfarinom.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om i visokim CrCl-om (CrCl > 100 ml/min)

Dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje s posebnom svrhom (E314) provedeno je u 607 bolesnika s NVAF-om i visokim CrCl-om (CrCl > 100 ml/min mjerenim prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), a primarni je cilj bio procijeniti farmakokinetiku/farmakodinamiku edoksabana kad se primjenjuje u dozi od 60 mg jednom dnevno naspram primjene od 75 mg jednom dnevno. Osim farmakokinetike/farmakodinamike kao primarne mjere ishoda, ispitivanje je obuhvaćalo procjenu moţdanog udara i krvarenja tijekom razdoblja liječenja od 12 mjeseci kao kliničkih mjera ishoda.

Primjenom doze edoksabana od 75 mg jednom dnevno u podskupini ispitanika s visokim CrCl-om (> 100 ml/min) dobilo se povećanje izloţenosti od ~25% u usporedbi s izloţenošću pri dozi edoksabana od 60 mg jednom dnevno, kako se očekuje.

Broj ispitanika u kojih su, prema stručnoj procjeni, kao kompozitna mjera ishoda djelotvornosti zabiljeţeni moţdani udar/tranzitorna ishemijska ataka (TIA)/sistemski embolijski dogaĎaj (SED) bio je ograničen i uključivao je 2 dogaĎaja moţdanog udara u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) i 3 dogaĎaja moţdanog udara u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg (1%; 95% CI: 0,2% do 2,9%).

DogaĎaji velikog krvarenja prema stručnoj procjeni zabiljeţeni su u 2 (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) ispitanika u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg naspram 3 (1,0%; 95% CI: 0,2% do 2,9%) ispitanika u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg. Od 2 velika krvarenja u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg, jedno je krvarenje bilo u vaţnom području/organu (intraokularno), dok je drugo krvarenje bilo intramuskularno. Od 3 velika krvarenja u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg, 2 su krvarenja bila u vaţnom području/organu (intracerebralno / 1 smrtni ishod), a 1 krvarenje bilo je u gornjem dijelu probavnog sustava (ţivotno opasno). U skupini koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg bilo je takoĎer 9 (3%) klinički vaţnih krvarenja koja nisu velika (CRNM) i 7 (2,3%) CRNM krvarenja u skupini koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg.

Osim kliničkog ispitivanja E314, prospektivno, multinacionalno, multicentrično opservacijsko ispitivanje nakon dobivanja odobrenja (ETNA-AF) provedeno je u 10 europskih zemalja i uključilo je 13 980 ispitanika. U toj populaciji 1826 ispitanika imalo je CrCl > 100 ml/min i primalo je edoksaban 60 mg u skladu s kriterijima doziranja navedenim u saţetku opisa svojstava lijeka. Godišnje stope kompozitne mjere ishoda sastavljene od ishemijskog moţdanog udara ili sistemske embolije iznosile su 0,39% godišnje, a dogaĎaji velikog krvarenja 0,73% godišnje.

Na temelju sveukupnih podataka iz ispitivanja ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF, očekuje se da će u bolesnika s NVAF-om i visokom vrijednosti CrCl-a liječenih edoksabanom u dozi od 60 mg godišnja

605231282148H A stopa ishemijskog moţdanog udara/sistemske embolije iznositi ≤ 1%. Ne očekuje se da bi povećanje L M E D

22 27 - 01 - 2025

doze iznad 60 mg u bolesnika s NVAF-om i visokim CrCl-om (> 100 ml/min) pruţilo bolju zaštitu protiv moţdanog udara, a moţe biti povezano s većim brojem štetnih dogaĎaja. S obzirom na to, nakon paţljive procjene rizika od pojave tromboembolije i krvarenja u pojedinog bolesnika, u tih se bolesnika preporučuje reţim primjene edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Provedeno je multicentrično, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s maskiranom procjenom mjere ishoda (ENSURE-AF) u kojem je randomizirano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili liječeni peroralnim antikoagulansima i oni koji su već liječeni) s NVAF-om predviĎenih za kardioverziju, kako bi se usporedila primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno s enoksaparinom/varfarinom radi odrţavanja terapijskog INR-a od 2,0 do 3,0 (randomizirani 1:1), srednja vrijednost TTR-a uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika liječeno je ili edoksabanom (N = 1067) ili enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Ispitanici u skupini koja je liječena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sljedećih kliničkih faktora: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min), mala tjelesna teţina ( 60 kg) ili istodobna primjena specifičnih inhibitora P-gp-a. U većine ispitanika u skupinama koje su primale edoksaban i varfarin bila je provedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Provedena je kardioverzija voĎena TEE-om (unutar 3 dana od početka liječenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan predliječenja). Poslije kardioverzije ispitanici su zadrţani na liječenju 28 dana.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je kompozitni ishod koji su činili svi moţdani udari, sistemski embolijski dogaĎaji (SED), infarkt miokarda (MI) i kardiovaskularna (CV) smrtnost. U skupini koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) dogaĎaja, a u skupini koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) dogaĎaja; omjer izgleda 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); za analizu ITT skupine cjelokupno razdoblje ispitivanja trajalo je prosječno 66 dana.

Primarna mjera ishoda sigurnosti bio je kompozitni ishod koji su činila velika i klinički značajna, ali ne velika (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) dogaĎaja nastalo je u ispitanika liječenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%) dogaĎaja u onih liječenih varfarinom (N = 1082); omjer izgleda 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza sigurnosti odnosila se na razdoblje trajanja liječenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je niske stope velikih i CRNM krvarenja te tromboembolije kod kardioverzije u obje terapijske skupine.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost, farmakokinetika i farmakodinamika edoksabana u pedijatrijskih bolesnika u dobi od roĎenja do 18. godine s VTE-om i srčanim bolestima koji su pod rizikom od trombotskih dogaĎaja procijenjene su u dva ispitivanja faze 3, Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE (vidjeti dio 4.2). Ključno pedijatrijsko ispitivanje, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano je u nastavku.

Ključno ispitivanje (Hokusai VTE PEDIATRICS) bilo je otvoreno, randomizirano, multicentrično, kontrolirano ispitivanje faze 3 provedeno radi procjene farmakokinetike i farmakodinamike edoksabana te usporedbe djelotvornosti i sigurnosti primjene edoksabana i antikoagulacijske terapije kao standardne skrbi (kontrolna skupina) u pedijatrijskih ispitanika u dobi od roĎenja do manje od 18 godina s potvrĎenom venskom tromboembolijom (VTE).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kompozitna mjera ishoda koja se sastojala od simptomatske ponavljajuće venske tromboembolijske bolesti, smrti kao posljedice VTE-a i nepromijenjenog ili produljenog trombotskog opterećenja tijekom razdoblja od prva 3 mjeseca (za pedijatrijske bolesnike u dobi od roĎenja do manje od 6 mjeseci planirano trajanje liječenja iznosilo je od 6 do 12 tjedana).

6052312147629Doze edoksabana ispitane u ispitivanju Hokusai VTE PEDIATRICS odreĎene su prema dobi i

23 27 - 01 - 2025

60523129823450

tjelesnoj teţini. Sniţenja doze preporučena su na temelju kliničkih čimbenika, uključujući funkciju bubrega i istodobnu primjenu inhibitora P-gp-a (tablica 12).

Tablica 12: Doze edoksabana ispitane u ispitivanju Hokusai VTE PEDIATRICS

829449-3016842Dob u vrijeme davanja pristanka Tjelesna teţina Doza (tableta)a Doza (suspenzija)a Sniţenje dozeb od 12 do < 18 godina ≥ 60 kg 60 mg NP 45 mg ≥ 30 i < 60 kg 45 mg NP 30 mg < 5. percentil za dob 30 mg NP NP od 6 do < 12 godina < 60 kg; doziranje na temelju mg/kg NP 1,2 mg/kg (maksimum 45 mg) 0,8 mg/kg (maksimum 45 mg) od 2 do < 6 godina doziranje na temelju mg/kg NP 1,4 mg/kg (maksimum 45 mg) 0,7 mg/kg (maksimum 24 mg) od 6 mjeseci do < 2 godine doziranje na temelju mg/kg NP 1,5 mg/kg (maksimum 45 mg) 0,75 mg/kg (maksimum 24 mg) > 28 dana do < 6 mjeseci doziranje na temelju mg/kg NP 0,8 mg/kg (maksimum 12 mg) 0,4 mg/kg (maksimum 6 mg) od roĎenja (38 tjedana trudnoće) do ≤ 28 dana doziranje na temelju mg/kg NP 0,4 mg/kg (maksimum 6 mg) 0,4 mg/kg (maksimum 6 mg) NP = nije primjenjivo

a Ispitanici su dobili upute da uzimaju edoksaban (tablete ili granule) peroralno jedanput na dan, u isto vrijeme svaki dan, s hranom ili bez nje. Tablete su trebali progutati s čašom vode.

b Na temelju kliničkih čimbenika, uključujući funkciju bubrega (umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) 10 ‒ 20, 20 ‒ 35, 30 ‒ 50 ml/min/1,73m2 za ispitanike u dobi > 4 i ≤ 8 tjedana, > 8 tjedana i ≤ 2 godine, > 2 i ≤ 12 godina; eGFR 35 ‒ 55 ml/min/1,73m2 za dječake u dobi > 12 i < 18 godina; i eGFR 30 ‒ 50 ml/min/1,73m2 za djevojčice u dobi > 12 i < 18 godina) i istodobnu primjenu inhibitora P-gp-a (npr.: ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol).

U ispitivanje je randomizirano ukupno 290 ispitanika: 147 u skupinu koja je liječena edoksabanom i 143 u kontrolnu skupinu koja je liječena standardnom skrbi, s time da je 286 ispitanika primilo najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (mITT); 145 ispitanika u skupini liječenoj edoksabanom i 141 ispitanik u kontrolnoj skupini. Pribliţno polovica od ukupnog broja ispitanika bili su muškarci (52,4%), a od liječenih ispitanika većina su bili bijelci (177 [61,9%] ispitanika). Srednja vrijednost tjelesne teţine iznosila je 45,35 kg, a srednja vrijednost ITM-a bila je 20,4 kg/m2. Ukupno 167 (58,4%) ispitanika činilo je dobnu kohortu od 12 do < 18 godina, 44 (15,4%) ispitanika dobnu kohortu od 6 do < 12 godina, 31 (10,8%) ispitanik bio je u dobnoj kohorti od 2 do < 6 godina, 28 (9,8%) ispitanika u dobnoj kohorti od 6 mjeseci do < 2 godine, a 16 (5,6%) ispitanika u dobnoj kohorti od 0 do < 6 mjeseci. Ukupno 28-ero (19,3%) djece iz skupine liječene edoksabanom i 31 (22,0%) dijete iz kontrolne skupine imalo je neoplazmu u anamnezi. Vrsta indeksnog dogaĎaja bio je DVT s PE-om ili bez njega u 125-ero (86,2%) od 145-ero djece u skupini koja je liječena edoksabanom i u 121 (85,8%) od 141 djeteta u kontrolnoj skupini, dok se preostalih 20 (13,8%) slučajeva u skupini liječenoj edoksabanom i 20 (14,2%) u kontrolnoj skupini odnosilo na PE bez DVT-a. DVT je bio najčešće lokaliziran u donjim udovima (50 (34,5%) slučajeva u skupini liječenoj edoksabanom i 44 (31,2%) slučaja u kontrolnoj skupini), gornjim udovima (22 (15,2%) naspram 24 (17,0%)) i cerebralnom venskom sinusu (27 (18,6%) naspram 21 (14,9%)).

Omjer hazarda (HR) u skupini liječenoj edoksabanom naspram kontrolne skupine liječene standardnom skrbi iznosio je 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Gornja granica 95% CI (1,72) premašila je unaprijed definiranu marginu neinferiornosti od 1,5 i stoga neinferiornost edoksabana naspram liječenja standardnom skrbi nije bila potvrĎena (vidjeti tablicu 13).

Tablica 13: Primarna kompozitna mjera ishoda djelotvornosti prema stručnoj procjeni – glavno

razdoblje liječenja (mITT skup podataka za analizu)

24

826566-3806490 Edoksaban (N = 145) Standardna skrb (N = 141) Ispitanici s dogaĎajima (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Simptomatski ponavljajući VTE (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) PE s DVT-om ili bez njega (n, %) 0 1 (0,7) PE sa smrtnim ishodom (n, %) 0 0 PE bez smrtnog ishoda (n, %) 0 1 (0,7) Samo DVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) DVT sa smrtnim ishodom (n, %) 0 0 DVT bez smrtnog ishoda (n, %) 4 (2,8) 0 Neobjašnjena smrt, ne moţe se isključiti VTE (n, %) 1 (0,7) 1 (0,7) Nema promjene ili produljenja trombotskog opterećenja na temelju slikovnih pretraga (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6) Omjer hazardaa 1,01 - 2-strani 95 % CI za omjer hazarda (0,59; 1,72) - CI = interval pouzdanosti; DVT = duboka venska tromboza; mITT = modificirana populacija predviĎena za liječenje; PE = plućna embolija; VTE = venska tromboembolija

a Omjer hazarda za edoksaban naspram liječenja standardnom skrbi.

Napomena: Primarna kompozitna mjera ishoda djelotvornosti prema stručnoj procjeni uključuje simptomatski ponavljajući VTE, smrt kao posljedicu VTE-a i stanje bez promjene ili produljenja trombotskog opterećenja na temelju slikovnih pretraga.

Napomena: Glavno razdoblje liječenja definirano je kao razdoblje od randomizacije do pregleda u 3. mjesecu + 3 dana.

Primarna mjera ishoda za sigurnost bila je kombinacija dogaĎaja velikih i CRNM krvarenja tijekom glavnog razdoblja liječenja (3 mjeseca + 3 dana).

Rezultati za sigurnost primjene bili su usporedivi izmeĎu skupine liječene edoksabanom i kontrolne skupine liječene standardnom skrbi. U ukupno 3 (2,1%) ispitanika iz skupine liječene edoksabanom i 5 (3,5%) ispitanika iz kontrolne skupine zabiljeţen je najmanje 1 stručnom procjenom potvrĎen dogaĎaj velikog i CRNM krvarenja u glavnom razdoblju liječenja i tijekom trajanja liječenja [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene edoksabana u tabletama, edoksaban se apsorbira uz vršne koncentracije u plazmi unutar 1 ‒ 2 sata. Apsolutna bioraspoloţivost je pribliţno 62%. Hrana povećava vršnu izloţenost edoksabanu u tabletama u različitoj mjeri, ali ima minimalni učinak na ukupnu izloţenost. U ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE, kao i u ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika, edoksaban se primjenjivao s hranom ili bez nje. Edoksaban je slabo topiv pri vrijednosti pH 6,0 ili višoj. Istodobna primjena s inhibitorima protonske pumpe nije imala značajan utjecaj na izloţenost edoksabanu.

U ispitivanju provedenom u 30 zdravih ispitanika, vrijednosti AUC-a i Cmax za edoksaban u dozi od 60 mg bile su bioekvivalentne cjelovitoj tableti i kad je zdrobljena tableta izmiješana s pireom od jabuka i primijenjena peroralno ili izmiješana u vodi i primijenjena kroz nazogastričnu sondu.

S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil edoksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati

25 27 - 01 - 2025

bioraspoloţivosti iz ovog ispitivanja vjerojatno su primjenjivi i za niţe doze edoksabana.

Distribucija

Raspodjela je bifazična. Volumen distribucije je 107 (19,9) l srednja vrijednost (SD).

In vitro vezanje za proteine plazme je pribliţno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (omjer nakupljanja 1,14) kod doziranja jedanput na dan. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi preteţno nalazi u nepromijenjenom obliku. Edoksaban se metabolizira hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri djelatna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i djelatan je, a izloţenost tom metabolitu manja je od 10% izloţenosti izvornom spoju u zdravih ispitanika. Izloţenost drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a, ali nije supstrat prijenosnika za unos, kao što su polipeptidni prijenosnik organskih aniona OATP1B1, prijenosnici organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili prijenosnik organskih kationa OCT2. Njegov djelatni metabolit je supstrat prijenosnika OATP1B1.

Eliminacija

Procjenjuje se da je ukupni klirens u zdravih ispitanika 22 (± 3) l/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 l/sat). Bubreţnim klirensom uklanja se pribliţno 35% primijenjene doze. Metabolizam i izlučivanje putem ţuči/crijeva zasluţno je za preostali klirens. Kod oralne primjene, t½ iznosi od 10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku pribliţno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg u zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Kad su u obzir uzeti funkcija bubrega i tjelesna teţina, dob nije imala dodatni klinički značajan učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u ključnom ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Oštećenje funkcije bubrega

AUC u plazmi u ispitanika s blagim (CrCl > 50 – 80 ml/min), umjerenim (CrCl 30 – 50 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bio je povećan za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onaj kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega mijenja se profil metabolita i djelatni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

IzmeĎu koncentracije edoksabana u plazmi i njegovog inhibicijskog djelovanja na FXa postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici s ESRD-om na peritonejskoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloţenost u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazuje da se izloţenost skoro pa udvostručuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 29 ml/min) u odnosu na onu kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Tablica 14 u nastavku pokazuje inhibicijsko djelovanje edoksabana na FXa prema kategoriji CrCl-a u pojedinoj indikaciji.

6052312149488Tablica 14: Inhibicijsko djelovanje edoksabana na FXa prema CrCl-u

26 27 - 01 - 2025

829360-5172442Doza edoksabana CrCl (ml/min) Inhibicijsko djelovanje edoksabana na FXa nakon doze (IU/ml)1 Inhibicijsko djelovanje edoksabana na FXa prije doze (IU/ml)2 Medijan [raspon: 2,5 – 97,5%] Prevencija moţdanog udara i sistemske embolije: NVAF 30 mg jedanput na dan ≥ 30 do ≤ 50 2,92 [0,33 – 5,88] 0,53 [0,11 – 2,06] 60 mg jedanput na dan* > 50 do ≤ 70 4,52 [0,38 – 7,64] 0,83 [0,16 – 2,61] > 70 do ≤ 90 4,12 [0,19 – 7,55] 0,68 [0,05 – 2,33] > 90 do ≤ 110 3,82 [0,36 – 7,39] 0,60 [0,14 – 3,57] > 110 do ≤ 130 3,16 [0,28 – 6,71] 0,41 [0,15 – 1,51] > 130 2,76 [0,12 – 6,10] 0,45 [0,00 – 3,10] Liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevencija ponavljajućih DVT-a i PE-a (VTE) 30 mg jedanput na dan ≥ 30 do ≤ 50 2,21 [0,14 – 4,47] 0,22 [0,00 – 1,09] 60 mg jedanput na dan* > 50 do ≤ 70 3,42 [0,19 – 6,13] 0,34 [0,00 – 3,10] > 70 do ≤ 90 2,97 [0,24 – 5,82] 0,24 [0,00 – 1,77] > 90 do ≤ 110 2,82 [0,14 – 5,31] 0,20 [0,00 – 2,52] > 110 do ≤ 130 2,64 [0,13 – 5,57] 0,17 [0,00 – 1,86] > 130 2,39 [0,10 – 4,92] 0,13 [0,00 – 2,43] * Sniţenje doze na 30 mg zbog niske tjelesne teţine ≤ 60 kg ili odreĎenih istodobno primijenjenih inhibitora P-gp-a.

1 „Nakon doze“ odgovara vrijednosti Cmax (uzorci nakon doze uzeti su 1 – 3 sata poslije primjene edoksabana).

2 „Prije doze“ odgovara vrijednosti Cmin.

Iako liječenje edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, učinak na antikoagulaciju moţe se procijeniti kalibriranim kvantitativnim anti-FXa testom, koji moţe biti koristan u iznimnim situacijama kada poznavanje izloţenosti edoksabanu moţe pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih kirurških zahvata (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Četverosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloţenost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre usporedive s onima u kontrolnoj skupini sličnih zdravih ispitanika. Edoksaban nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Spol

Kad se u obzir uzela tjelesna teţina, spol nije imao dodatni klinički značajni učinak na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju faze 3 kod NVAF-a (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničko porijeklo

6052312102225U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, vršna i ukupna

27 27 - 01 - 2025

60523129823450

izloţenost u bolesnika azijskog podrijetla i bolesnika koji nisu bili azijskog podrijetla bile su usporedive.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika edoksabana procijenjena je pomoću modela populacijske farmakokinetike u 208 pedijatrijskih ispitanika u 3 klinička ispitivanja (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE i farmakokinetičko/farmakodinamičko ispitivanje s primjenom jedne doze). U analizi populacijske farmakokinetike uključeni su farmakokinetički podaci dobiveni u 141 pedijatrijskog ispitanika uključenog u ispitivanja Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE. Izloţenost edoksabanu u pedijatrijskih ispitanika bila je uglavnom unutar raspona izloţenosti zabiljeţene u odraslih bolesnika, ali je u 20 ‒ 30% adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina izloţenost bila manja nego u odraslih bolesnika koji su primali tablete edoksabana od 60 mg. U ispitivanjima Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE, opaţene geometrijske sredine najniţih vrijednosti izloţenosti edoksabanu u pedijatrijskoj populaciji iznosile su 7,8 ng/ml u ispitanika u dobi od 0 do < 6 mjeseci (N = 9), 8,6 ng/ml u onih u dobi od 6 mjeseci do < 2 godine (N = 19), 7,4 ng/ml u ispitanika u dobi od 2 do < 6 godina (N = 36), 13,7 ng/ml u ispitanika u dobi od 6 do < 12 godina (N = 38) i 10,8 ng/ml u ispitanika u dobi od 12 do < 18 godina (N = 39).

Tjelesna težina

U analizi populacijske farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF-a, u bolesnika s medijanom niske tjelesne teţine (55 kg) Cmax i AUC bili su povećani za 40% odnosno 13% u usporedbi s bolesnicima s medijanom visoke tjelesne teţine (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), bolesnicima s tjelesnom teţinom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je sniţena za 50% i imala je sličnu djelotvornost, a bilo je i manje krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

PT, INR, aPTT i anti-FXa linearno koreliraju s koncentracijama edoksabana u odraslih. Linearna korelacija izmeĎu aktivnosti anti-FXa i koncentracije edoksabana u plazmi opaţena je i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od roĎenja do 18. godine. Ukupno gledano, farmakokinetički i farmakodinamički odnosi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od roĎenja do 18. godine bili su slični onima u odraslih bolesnika s VTE-om. MeĎutim, varijabilnost u farmakodinamici izazvala je znatnu nesigurnost u procjeni tog odnosa.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala ili fototoksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Edoksaban je u višim dozama izazvao vaginalno krvarenje u štakora i kunića, ali nije imao učinka na reproduktivnu sposobnost roditeljskih štakora.

U štakora nisu opaţeni učinci na plodnost muţjaka ili ţenki.

U reproduktivnim ispitivanjima na ţivotinjama, u kunića se pokazala povećana incidencija varijacija ţučnog mjehura pri dozi od 200 mg/kg, što je pribliţno 65 puta veća doza od maksimalne preporučene doze za ljude (MRHD) od 60 mg na dan koja se temelji na ukupnoj površini tijela u mg/m2. Povećani postimplantacijski gubici opaţeni su u štakora pri dozi od 300 mg/kg na dan (pribliţno 49 puta većoj od MRHD) te u kunića pri dozi od 200 mg/kg na dan (pribliţno 65 puta većoj od MRHD).

Edoksaban se izlučuje u mlijeku ţenki štakora tijekom laktacije.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

28

Djelatna tvar edoksabantosilat postojan je u okolišu (upute za zbrinjavanje vidjeti u dijelu 6.6).

Jezgra tablete kukuruzni škrob

kukuruzni škrob, prethodno geliran krospovidon hidroksipropilceluloza (E463) magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza makrogol

talk

Setiapo 15 mg filmom obložene tablete

ţeljezov oksid, ţuti (E172) i ţeljezov oksid, crveni (E172)

Setiapo 30 mg filmom obložene tablete ţeljezov oksid, crveni (E172)

Setiapo 60 mg filmom obložene tablete ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Pakirano u PVC/PVDC//Al blistere.

Veličina pakiranja:

15 mg: 10 filmom obloţenih tableta.

30 mg: 10, 14, 28, 30, 98 i 100 filmom obloţenih tableta.

60 mg: 10, 14, 28, 30, 60, 98 i 100 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Edoksaban tablete mogu se zdrobiti i izmiješati s minimalno 20 ml vode te primijeniti kroz nazogastričnu

29 27 - 01 - 2025

60523129823450

sondu ili ţelučanu sondu za hranjenje. Moguće je koristiti nazogastričnu sondu ili ţelučanu sondu od uobičajeno dostupnih materijala (silikon, polivinilklorid, poliuretan) veličine cijevi jednake ili veće od 8 FR (PVC, PU) ili 9 FR (silikon) i duljine do 125 cm. Nakon upotrebe, sondu je potrebno isprati s minimalni 30 ml vode. Setiapo suspenziju treba primijeniti unutar 4 sata od pripreme. Ako se suspenzija ne upotrijebi odmah, protresite prije primjene.

Setiapo sadrži djelatnu tvar edoksaban i pripada skupini lijekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka. Djeluje tako što blokira djelovanje faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Setiapo se primjenjuje u odraslih za:

- sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim žilama u tijelu ako imaju vrstu nepravilnog srčanog ritma koji se zove nevalvularna fibrilacija atrija i još barem jedan dodatni čimbenik rizika, kao što su zatajenje srca, prethodni moždani udar ili visoki krvni tlak;

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i krvnim žilama pluća (plućna embolija) te za sprječavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim žilama nogu i/ili pluća.

Nemojte uzimati Setiapo

- ako ste alergični na edoksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6); - ako aktivno krvarite;

- ako imate bolest ili stanje koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja;

(npr. čir želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozak ili nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima);

- ako uzimate druge lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulacijske terapije ili kod primanja heparina kroz vensku ili arterijsku liniju da bi ostala prohodna;

- ako imate bolest jetre zbog koje je povećan rizik od krvarenja; - ako imate nekontrolirani povišeni krvni tlak;

- ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Setiapo:

- ako imate povećan rizik od krvarenja, što bi moglo biti u slučaju da imate neko od sljedećih stanja:

 završni stadij bolesti bubrega ili ako ste na dijalizi;  tešku bolest jetre;

 poremećaj krvarenja;

 tegobe s krvnim žilama u pozadini oka (retinopatija);

 nedavno krvarenje u mozak (intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje);  tegobe s krvnim žilama u mozgu ili kralježnici;

- ako imate mehanički srčani zalistak.

Setiapo 15 mg smije se primjenjivati samo kad se Setiapo 30 mg zamjenjuje antagonistom vitamina K (npr. varfarinom) (vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 60 mg jedanput na dan.

- Ako imate oštećenu funkciju bubrega, liječnik Vam može sniziti dozu na jednu tabletu od 30 mg jedanput na dan;

- Ako imate tjelesnu težinu od 60 kg ili nižu, preporučena doza je jedna tableta od 30 mg jedanput na dan;

- Ako Vam je liječnik propisao lijekove koji su poznati inhibitori P-gp-a: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza je jedna tableta od 30 mg jedanput na dan.

Kako uzeti tabletu

Progutajte tabletu po mogućnosti s vodom. Setiapo se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je teško progutati cijelu tabletu, obratite se liječniku za savjet o drugim načinima na koje možete uzimati Setiapo. Tabletu možete zdrobiti i izmiješati s vodom ili pireom od jabuka neposredno prije primjene. Ako je potrebno, liječnik Vam može primijeniti zdrobljenu tabletu lijeka Setiapo kroz cjevčicu koja se u želudac uvodi kroz nos (nazogastrična sonda) ili kroz cjevčicu uvedenu izravno u želudac (želučana sonda).

Liječnik Vam može promijeniti antikoagulacijsku terapiju na sljedeći način: Zamjena antagonista vitamina K (npr. varfarina) lijekom Setiapo

Prestanite uzimati antagonist vitamina K (npr. varfarin). Liječnik će Vam morati napraviti krvne pretrage i onda će Vam dati uputu kada da počnete uzimati Setiapo.

Zamjena oralnih antikoagulansa koji nisu antagonisti vitamina K (dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) lijekom Setiapo

Prestanite uzimati prethodne lijekove (npr. dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) i počnite uzimati Setiapo u vrijeme kad ste prema rasporedu trebali uzeti sljedeću dozu.

Zamjena parenteralnih antikoagulansa (npr. heparina) lijekom Setiapo

Prestanite uzimati antikoagulans (npr. heparin) i počnite uzimati Setiapo u vrijeme kad ste prema rasporedu trebali uzeti sljedeću dozu antikoagulansa.

Zamjena lijeka Setiapo antagonistima vitamina K (npr. varfarinom) Ako trenutno uzimate Setiapo u dozi od 60 mg:

Liječnik će Vam reći da snizite dozu lijeka Setiapo na 30 mg jedanput na dan i da je uzmete zajedno s antagonistom vitamina K (npr. varfarinom). Liječnik će morati napraviti krvne pretrage i onda će Vam dati uputu kada da prestanete uzimati Setiapo.

Ako trenutno uzimate Setiapo u dozi od 30 mg (sniženu dozu):

Liječnik će Vam reći da snizite dozu lijeka Setiapo na 15 mg jedanput na dan i da je uzmete zajedno s antagonistom vitamina K (npr. varfarin). Liječnik će morati napraviti krvne pretrage i

onda će Vam dati uputu kada da prestanete uzimati Setiapo.

Zamjena lijeka Setiapo oralnim antikoagulansima koji nisu antagonisti vitamina K (dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban)

Prestanite uzimati Setiapo i počnite uzimati antikoagulans koji nije antagonist vitamina K (npr. dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) u vrijeme kad ste prema rasporedu trebali uzeti sljedeću dozu Lixiane.

Zamjena lijeka Setiapo parenteralnim antikoagulansima (npr. heparinom)

Prestanite uzimati Setiapo i počnite uzimati parenteralni antikoagulans (npr. heparin) u vrijeme kad ste prema rasporedu trebali uzeti sljedeću dozu lijeka Setiapo.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji:

Ako je potrebno poremećene otkucaje srca vratiti u normalne provedbom postupka koji se naziva kardioverzija, uzmite Setiapo u vrijeme koje Vam odredi liječnik kako biste spriječili nastanak krvnih ugrušaka u mozgu i drugim krvnim žilama u tijelu.

Ako uzmete više lijeka Setiapo nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Setiapo, odmah obavijestite liječnika.

Ako uzmete više lijeka Setiapo nego što je preporučeno, možete imati povećan rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili uzeti Setiapo

Trebali biste odmah uzeti tabletu i nastaviti sljedeći dan s uzimanjem tablete jedanput na dan prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu istog dana kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Setiapo

Nemojte prestati uzimati Setiapo a da niste prethodno o tome razgovarali s liječnikom, zato što Setiapo liječi i sprječava ozbiljna stanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi (lijekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi), Setiapo može uzrokovati krvarenje koje potencijalno može ugroziti život. U nekim slučajevima krvarenje ne mora biti vidljivo. Ako Vam se dogodi bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje samo od sebe ili se pojave znakovi opsežnog krvarenja (iznimna slabost, umor, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje), odmah potražite savjet liječnika.

Liječnik može odlučiti hoće li Vas zadržati pod pažljivim nadzorom ili će Vam promijeniti lijek.

Ukupni popis mogućih nuspojava:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 bol u trbuhu;

 poremećeni krvni testovi jetrene funkcije;  krvarenje iz kože ili potkožno;

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica);  krvarenje iz nosa;

 krvarenje iz vagine;  osip;

 krvarenje u crijeva;

 krvarenje iz usta i/ili grla;  krv u mokraći;

 krvarenje nakon ozljede (uboda);  krvarenje u želudac;

 omaglica;  mučnina;

 glavobolja;  svrbež.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)  krvarenje u oči;

 krvarenje iz kirurške rane nakon operacije;  krv u iskašljaju;

 krvarenje u mozak;

 druge vrste krvarenja;

 smanjen broj trombocita u krvi (što može utjecati na zgrušavanje krvi);  alergijska reakcija;

 koprivnjača.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  krvarenje u mišiće;

 krvarenje u zglobove;  krvarenje u abdomen;  krvarenje u srce;

 krvarenje u lubanji;

 krvarenje nakon kirurškog zahvata;  alergijski šok;

 oticanje bilo kojeg dijela tijela zbog alergijske reakcije.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 krvarenje u bubregu, ponekad uz prisutnost krvi u mokraći, zbog čega bubrezi ne mogu pravilno raditi (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Setiapo sadrži

- Djelatna tvar je edoksaban.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 15 mg edoksabana (u obliku edoksabantosilat hidrata). Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg edoksabana (u obliku edoksabantosilat hidrata). Jedna filmom obložena tableta sadrži 60 mg edoksabana (u obliku edoksabantosilat hidrata).

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: kukuruzni škrob, prethodno geliran kukuruzni škrob, krospovidon, hidroksipropilceluloza (E463), magnezijev stearat

Film ovojnica tablete: hipromeloza, makrogol, talk

Setiapo 15 mg dodatno sadrži: žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172). Setiapo 30 mg dodatno sadrži: crveni željezov oksid (E172).

Setiapo 60 mg dodatno sadrži: žuti željezov oksid (E172).

Kako Setiapo izgleda i sadržaj pakiranja

Setiapo 15 mg: Crvena do smeĎa, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta promjera približno 6,5 mm.

Setiapo 30 mg: Ružičasta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta promjera približno 8,0 mm s utisnutom oznakom “Z” na jednoj strani.

Setiapo 60 mg: Žuta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta promjera približno 10,5 mm.

Pakirano u PVC/PVDC//Al blistere. Veličina pakiranja:

Setiapo 15 mg je dostupan u blisterima koji sadrže 10 filmom obloženih tableta.

Setiapo 30 mg je dostupan u blisterima koji sadrže 10, 14, 28, 30, 98 i 100 filmom obloženih tableta.

Setiapo 60 mg je dostupan u blisterima koji sadrže 10, 14, 28, 30, 60, 98 i 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

ProizvoĎač Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37, Prag 10 – Dolní Měcholupy Češka

Labormed-Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3

032266 Bukurešt Rumunjska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: +385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Češka, Poljska Slovačka

Setiapo Setiapo 15 mg Setiapo 30 mg

Rumunjska

Bugarska

Setiapo 60 mg

Setiapo 15mg comprimate filmate Setiapo 30mg comprimate filmate Setiapo 60mg comprimate filmate SETIAPO 15 mg filmirani tabletki SETIAPO 30 mg filmirani tabletki SETIAPO 60 mg filmirani tabletki

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u siječnju 2025.