Seroquel XR 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Seroquel XR je indiciran za:  liječenje shizofrenije

 liječenje bipolarnog poremećaja:

o za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju. o za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju.

o za sprječavanje ponovne pojave maničnih ili depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem koji su prethodno odgovorili na liječenje kvetiapinom.

 dodatna terapija velikih depresivnih epizoda u bolesnika sa velikim depresivnim poremećajem (Major Depressive Disorder, MDD) koji su imali suboptimalni odgovor na monoterapiju antidepresivima (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja, kliničari moraju uzeti u obzir sigurnosni profil lijeka Seroquel XR (vidjeti dio 4.4)

Za svaku indikaciju postoji drugačiji raspored doziranja. Stoga se mora osigurati da bolesnici dobiju jasnu informaciju o prikladnom doziranju za njihovo stanje.

Seroquel XR filmom obložene tablete se uzimaju jednom dnevno, bez hrane. Tablete se moraju progutati cijele, ne smije ih se prepoloviti, žvakati ili smrviti.

Odrasli

Za liječenje shizofrenije i umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Seroquel XR potrebno je uzimati najmanje jedan sat prije obroka. Dnevna doza na početku liječenja iznosi 300 mg prvi dan i 600 mg drugi dan. Preporučena dnevna doza je 600 mg, a ukoliko je to klinički opravdano može se povisiti do 800 mg dnevno. Dozu je potrebno prilagoditi unutar raspona učinkovite doze od 400 do 800 mg dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika. U terapiji održavanja shizofrenije nije potrebna prilagodba doze.

Za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Seroquel XR je potrebno uzimati prije spavanja. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi: 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan). Preporučena dnevna doza je 300 mg. Tijekom kliničkih ispitivanja nije zabilježena dodatna korist u skupini koja je primala dozu od 600 mg u odnosu na skupinu koja je primala dozu od 300 mg (vidjeti dio 5.1). Pojedini bolesnici mogu imati koristi od primjene doze od 600 mg. Doze veće od 300 mg mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bipolarnog poremećaja. Klinička ispitivanja su ukazala da se kod pojedinih bolesnika, u slučaju zabrinutosti oko podnošljivosti lijeka, može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg.

Za sprječavanje ponovne pojave epizoda bolesti u bipolarnom poremećaju

Za sprječavanje ponovne pojave maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, u bolesnika kod koji su odgovorili na Seroquel XR u akutnom liječenju bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti liječenje s uzimanjem jednake doze Seroquela XR prije spavanja. Doza Seroquela XR se može prilagoditi u rasponu od 300 mg do 800 mg dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika. Važno je koristiti najnižu učinkovitu dozu lijeka u terapiji održavanja.

Za dodatno liječenje velikih depresivnih epizoda u velikom depresivnom poremećaju

Seroquel XR potrebno je uzeti prije spavanja. Dnevna doza na početku terapije je 50 mg prvi i drugi dan, i 150 mg treći i četvrti dan. Antidepresivni učinak je opažen pri 150 i 300 mg/dan u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima kao dodatna terapija (sa amitriptilinom, bupropionom, citalopramom, duloksetinom, escitalopramom, fluoksetinom, paroksetinom, sertralinom i venlafaksinom – vidjeti dio 5.1), i pri 50 mg/dan u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima kao monoterapija. Postoji povećan rizik od štetnih događaja pri višim dozama. Stoga kliničari trebaju koristiti za liječenje najnižu učinkovitu dozu, počevši

od 50 mg/dan. Potreba za povećanjem doze sa 150 na 300 mg/dan treba se temeljiti prema procjeni pojedinog bolesnika.

Prebacivanje sa Seroquel tableta s trenutnim oslobađanjem na Seroquel XR tablete s produljenim oslobađanjem

Radi praktičnijeg doziranja, bolesnike koji se trenutno liječe podijeljenim dozama Seroquel tableta s trenutnim oslobađanjem djelatne tvari (engl. immediate-release, zaštićeni naziv Seroquel) može se prebaciti na Seroquel XR, primijenjen u ekvivalentnoj ukupnoj jednokratnoj dnevnoj dozi. Pri tome može biti potrebna individualna prilagodba doze.

Starije osobe

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika i antidepresiva, starijim bolesnicima Seroquel XR mora se davati s oprezom, naročito u početnom razdoblju doziranja. Brzina titriranja doze Seroquela XR možda će trebati biti sporija, a dnevna terapijska doza niža od one koja se primjenjuje mlađim bolesnicima. Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina u starijih bolesnika smanjena je za 30-50% u usporedbi s mlađim bolesnicima. U starijih bolesnika mora se započeti dozom od 50 mg dnevno. Doza se može povećavati za 50 mg dnevno do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika.

Kod starijih bolesnika sa velikim depresivnim epizodama u velikom depresivnom poremećaju, doziranje je potrebno započeti sa 50 mg/dan prvi, drugi i treći dan, povećavajući dozu na 100 mg/dan četvrti dan te na 150 mg/dan osmi dan. Mora se koristiti najniža učinkovita doza, počevši od 50 mg/dan. S obzirom na procjenu pojedinog bolesnika, ukoliko je potrebno povećanje doze na 300 mg/dan, to se ne smije učiniti prije 22. dana liječenja.

Djelotvornost i sigurnost nije procijenjena u bolesnika starijih od 65 godina koji pate od depresivnih epizoda u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporuča se primjena Seroquela XR u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Podaci dostupni iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja su prikazani u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri te se stoga Seroquel XR mora s oprezom davati bolesnicima s poznatim oštećenjem funkcije jetre, naročito tijekom početnog razdoblja doziranja. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, liječenje se mora započeti dozom od 50 mg dnevno. Doza se potom može povećavati za po 50 mg dnevno do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari ovog lijeka.

Kontraindicirana je istodobna primjena s inhibitorima citokrom P450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti dio 4.5).

Budući da Seroquel XR ima nekoliko indikacija, sigurnosni profil lijeka mora se razmotriti uzimajući u obzir dijagnozu pojedinog bolesnika i dozu koja se primjenjuje.

Dugoročna djelotvornost i sigurnost primjene, kao dodatne terapije, u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem nije procijenjena, ali je procijenjena dugoročna djelotvornost i sigurnost primjene kao monoterapije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Klinička ispitivanja s kvetiapinom dodatno su pokazala, uz poznati sigurnosni profil lijeka u odraslih (vidjeti dio 4.8), da se određeni štetni događaji pojavljuju s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih (povećani apetit, porast serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije u djece i adolescenata (ekstrapiramidni simptomi i razdražljivost), a zabilježen je i jedan koji prethodno nije primijećen u ispitivanjima u odraslih (povišenje krvnog tlaka). Primijećene su i promjene u vrijednostima dobivenim testovima funkcije štitne žlijezde u djece i adolescenata.

Nadalje, sigurnost dugotrajnog liječenja kvetiapinom i njegov utjecaj na rast i razvoj nisu ispitivani dulje od 26 tjedana. Učinak dugotrajnog liječenja na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima su sudjelovala djeca i adolescenti, kvetiapin je bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih zbog shizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije (vidjeti dio 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je povezana s povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. Obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili duže, bolesnike se mora pomno nadzirati sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Općenito, kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.

Dodatno, liječnik mora razmotriti mogući rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika bolesti koja se liječi.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin mogu također biti povezana s povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditet uz velike depresivne epizode. Pri liječenju bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima moraju se, stoga, poduzeti iste mjere opreza kao kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama.

Poznato je da su bolesnici s anamnezom događaja povezanih sa suicidom, ili oni koji prije početka liječenja pokazuju značajni stupanj suicidalnih misli izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida te ih se mora pomno nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Bolesnici, naročito oni izloženi visokom riziku moraju se uz terapiju lijekovima pomno nadzirati, naročito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Bolesnike (i njihove skrbnike) se mora upozoriti da je potrebno

pratiti bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene ponašanja te da odmah potraže liječnički savjet ukoliko su ovi simptomi prisutni.

U kratkoročnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju primijećen je povećani rizik od događaja povezanih sa suicidom u mlađih odraslih bolesnika (mlađi od 25 godina) koji su uzimali kvetiapin u usporedbi s onima liječenim placebom (3,0% u odnosu na 0%). U kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim poremećajem incidencija događaja povezanih sa suicidom u mladih, odraslih bolesnika (mlađi od 25 godina) bila je 2,1% (3/144) za kvetiapin i 1,3% (1/75) za placebo. Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, za liječenje bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, pokazalo je povećani rizik od samoozljeđivanja i suicida u bolesnika starosti između 25 i 64 godine bez samoozljeđivanja u povijesti tijekom uporabe kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Metabolički rizik

S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila primijećenog u kliničkim ispitivanjima, koje uključuje promjene tjelesne težine, glukoze u krvi (vidjeti odlomak o hiperglikemiji) i lipida, potrebno je ocijeniti metaboličke parametre bolesnika pri uvođenju liječenja, a promjene tih parametara treba redovito kontrolirati tijekom liječenja. Pogoršanje navedenih parametara treba zbrinjavati sukladno kliničkoj praksi (vidjeti i dio 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika kvetiapin je povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju i u velikom depresivnom poremećaju (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Upotreba kvetiapina povezuje se s razvojem akatizije, koju karakterizira nemir uz subjektivni osjećaj neugode ili uznemirenosti i potreba za kretanjem koje često prati nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo će se najvjerojatnije pojaviti u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika kod kojih se pojave ovi simptomi povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Pojave li se znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.8).

Somnolencija i omaglica

Liječenje kvetiapinom je povezano sa somnolencijom i povezanim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan za liječenje bolesnika koji boluju od bipolarne depresije i velikog depresivnog poremećaja, ovi simptomi su obično nastupili unutar prva tri dana liječenja i pretežno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Bolesnicima koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta može biti potreban češći nadzor tijekom minimalno 2 tjedna od nastupa somnolencije ili dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih bolesnika će možda biti potrebno razmotriti prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Liječenje kvetiapinom je povezano s ortostatskom hipotenzijom i, posljedično, omaglicom (vidjeti dio 4.8) koja se, poput somnolencije, obično pojavljuje tijekom početnog razdoblja titracije doze. Ovo može povećati učestalost pojave ozljeda uslijed nezgoda (padovi), osobito kod starije populacije. Stoga se bolesnicima mora savjetovati oprez dok ne budu upoznati s mogućim učincima lijeka.

Kvetiapin se mora davati s oprezom bolesnicima za koje je poznato da imaju kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti ili ostala stanja koja predisponiraju hipotenziji. Ako dođe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postupnije titriranje doze, osobito u bolesnika s podležećom kardiovaskularnom bolešću.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je u bolesnika koji uzimaju kvetiapin. U bolesnika koji istodobno uzimaju depresore središnjeg živčanog sustava i koji imaju povijest ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin se treba uzimati s oprezom.

Napadaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u incidenciji napadaja između bolesnika koji su uzimali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenciji napadaja kod bolesnika s anamnezom takvih poremećaja. Kao i kad je riječ o ostalim antipsihoticima, preporuča se oprez u liječenju bolesnika s anamnezom napadaja (vidjeti dio 4.8).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je s uzimanjem antipsihotika, uključujući i kvetiapin (vidjeti dio 4.8). Klinički znaci obuhvaćaju: hipertermiju, promijenjen mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog sustava i povišenu kreatin-fosfokinazu. Pri pojavi tih znakova mora se prekinuti liječenje kvetiapinom i primijeniti odgovarajuće medicinsko liječenje.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka Seroquel XR i drugih serotoninergičkih lijekova, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, može dovesti do razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.5).

Ako je istodobna primjena s drugim serotoninergičkim lijekovima klinički opravdana, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, osobito tijekom uvođenja liječenja ili povećanja doze. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja, ovisno o težini simptoma.

Teška neutropenija i agranulocitoza

U kliničkim ispitivanjima kvetiapina prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L). U većini se slučajeva teška neutropenija javljala unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Nije bilo vidljive povezanosti s primijenjenom dozom kvetiapina. Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, neki slučajevi su bili fatalni. Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije su postojeći niži broj bijelih krvnih stanica (leukocita), kao i neutropenija uzrokovana lijekovima u anamnezi bolesnika. Ipak, bilo je slučajeva pojave kod bolesnika bez prethodno postojećih faktora rizika. Primjena kvetiapina mora se prekinuti kod bolesnika s brojem neutrofila <1,0 x 109/L. Bolesnike se mora promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije, te kontrolirati broj neutrofila (dok ne premaše broj od 1,5 x 109/L) (vidjeti dio 5.1).

Na neutropeniju je potrebno posumnjati u bolesnika koji imaju infekciju ili vrućicu, osobito u odsutnosti očitih predisponirajućih faktora, te ju je potrebno liječiti kako je klinički prikladno.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. vrućicu, slabost, letargiju ili grlobolju) u bilo kojem trenutku tijekom terapije Seroquelom. U tih bolesnika treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih stanica i apsolutan broj neutrofila, osobito ako ne postoje predisponirajući faktori.

Antikolinergički (muskarinski) učinci

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju nuspojava koje su posljedica antikolinergičkih učinaka kada se kvetiapin uzima u preporučenim dozama, kada se uzima istodobno s drugim lijekovima koji imaju antikolinergičke učinke i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba uzimati s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima. Kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s trenutnom dijagnozom ili prijašnjom poviješću bolesti zadržavanja urina, klinički značajne hipertrofije prostate, opstrukcije crijeva ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog tlaka ili glaukoma uskog kuta (vidjeti dijelove 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije Vidjeti i dio 4.5.

Istodobna primjena kvetiapina sa snažnim induktorima jetrenih enzima, kao što su karbamazepin ili fenitoin, znatno smanjuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što može utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom. Kod bolesnika koji se već liječe induktorima jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo onda ako liječnik smatra da koristi kvetiapina premašuju rizike prekida terapije induktorom jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, zamjeni s ne-induktorom (npr. natrijev valproat).

Tjelesna težina

Povećanje tjelesne težine je prijavljeno kod bolesnika liječenih kvetiapinom i mora se nadzirati te poduzeti prikladne kliničke mjere, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa povremeno praćena ketoacidozom ili komom su rijetko prijavljivani, uključujući i neke fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima je prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti predisponirajući faktor. Preporuča se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike liječene sa bilo kojim antipsihotikom uključujući kvetiapin, mora se promatrati zbog pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili sa rizičnim faktorima za šećernu bolest mora se redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Tjelesna težina mora se redovito kontrolirati.

Lipidi

U kliničkim ispitivanjima kvetiapina primijećen je porast razine triglicerida, LDL-a i ukupnog kolesterola, te smanjenje razine HDL-kolesterola (vidjeti dio 4.8). Promjene u razini lipida potrebno je liječiti u skladu s kliničkom praksom.

QT prolongacija

U kliničkim ispitivanjima kao i tijekom terapijske primjene lijeka sukladno napucima koji se nalaze u Sažetku opisa svojstava lijeka, liječenje kvetiapinom nije dovedeno u vezu s trajnim produženjem apsolutnog QT intervala. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je produljenje QT intervala tijekom primjene kvetiapina u terapijskim dozama (vidjeti dio 4.8) i prilikom predoziranja (vidjeti dio 4.9). Kao i prilikom primjene drugih antipsihotika, nužan je oprez pri propisivanju kvetiapina u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima ili bolesnicima u čijoj obiteljskoj anamnezi postoji podatak o

produljenju QT intervala. Također je nužan oprez pri propisivanju kvetiapina s lijekovima za koje je poznato da produžuju QT interval te pri istodobnoj primjeni neuroleptika, naročito u starijih, u bolesnika s: kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim srčanim zatajenjem, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti dio 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su kardiomiopatija i miokarditis (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih se sumnja na kardiomiopatiju ili miokarditis treba razmotriti prekid liječenja kvetiapinom.

Teške kožne nuspojave

Kod liječenja kvetiapinom vrlo su rijetko prijavljene teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (EM) i reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Teške kožne nuspojave obično se manifestiraju jednim ili više od sljedećih simptoma: proširen kožni osip koji može biti praćen svrbežom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, vrućica, limfadenopatija te moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina tih reakcija nastupila je unutar 4 tjedna od uvođenja liječenja kvetiapinom, a neke reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima javile su se unutar 6 tjedana od uvođenja liječenja kvetiapinom. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te teške kožne reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kvetiapina i razmotriti liječenje nekim drugim lijekom.

Reakcije ustezanja

Akutni simptomi ustezanja koji uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdražljivost, opisani su nakon naglog prekida uzimanja kvetiapina. Stoga se preporučuje postupno prekidanje uzimanja lijeka tijekom perioda od najmanje jednog do dva tjedna (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Kvetiapin nije odobren za liječenje psihoze povezane s demencijom.

Približno trostruko povećanje rizika od nastanka cerebrovaskularnih štetnih događaja zabilježeno je u placebom kontroliranim randomiziranim ispitivanjima u populaciji oboljeloj od demencije, uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika ne može se isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Kvetiapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s rizičnim faktorima za razvoj moždanog udara.

U meta-analizi atipičnih antipsihotika, zabilježen je povećani rizik od smrti kod starijih bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom u usporedbi s kontrolnom skupinom koja je uzimala placebo. U dva desetotjedna ispitivanja s kvetiapinom u kojem je placebo korišten kao kontrola, u istoj populaciji bolesnika (n=710; prosječna starost: 83 godine, raspon: 56-99 godina), incidencija smrtnih ishoda u skupini bolesnika koji su uzimali kvetiapin iznosila je 5,5% u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. U ovim ispitivanjima bolesnici su umrli od različitih uzroka koji su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju.

Stariji bolesnici sa Parkinsonovom bolešću (PB)/parkinsonizmom

Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, za liječenje bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, pokazalo je povećani rizik od smrti tijekom uporabe kvetiapina u bolesnika starih

>65 godina. Povezanost nije ustanovljena kad su bolesnici sa PB uklonjeni iz analize. Potreban je povećan oprez ako je kvetiapin propisan starijim bolesnicima sa PB.

Disfagija

Disfagija (vidjeti dio 4.8) je zabilježena tijekom liječenja kvetiapinom. Kvetiapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj aspiracijske upale pluća.

Konstipacija i opstrukcija crijeva

Konstipacija predstavlja faktor rizika za opstrukciju crijeva. Konstipacija i opstrukcija crijeva prijavljene su kod primjene kvetiapina (vidjeti dio 4.8). To uključuje i prijave smrtnih slučajeva u bolesnika izloženih povećanom riziku za opstrukciju crijeva, uključujući one koji istodobno primaju više lijekova koji smanjuju pokretljivost crijeva i/ili one koji možda ne prijavljuju simptome konstipacije. Bolesnike s opstrukcijom crijeva/ileusom treba zbrinjavati pomnim nadziranjem i hitnim liječenjem.

Venska tromboembolija (VTE)

Tijekom primjene antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Kod bolesnika koji se liječe antipsihoticima često su prisutni stečeni faktori rizika za nastanak VTE. Stoga se moraju prepoznati svi mogući faktori rizika za nastanak VTE prije i tijekom liječenja kvetiapinom te poduzeti preventivne mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je bio prijavljen u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. U prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, iako nisu svi slučajevi bili povezani s faktorima rizika, mnogi bolesnici su imali faktore za koje se zna da su povezani s pankreatitisom, kao što su povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4), žučni kamenci, i konzumacija alkohola.

Dodatne informacije

Ograničeni su podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u akutnom liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda. Ipak, kombinirana primjena se dobro podnosila (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivni učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja.

Laktoza

Seroquel XR tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Natrij

Seroquel XR 50 mg, 150 mg i 200 mg tablete s produljenim oslobađanjem sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Seroquel XR 300 mg tablete s produljenim oslobađanjem i Seroquel XR 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem sadrže 27 mg natrija po tableti, što odgovara 1,35% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Pogrešna uporaba i zlouporaba lijeka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka. Potreban je oprez kod propisivanja kvetiapina bolesnicima s anamnezom zlouporabe alkohola ili lijekova.

Budući da kvetiapin prvenstveno djeluje na središnji živčani sustav, kvetiapin se mora s oprezom uzimati u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, kao i s alkoholom.

Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u kombinaciji sa serotoninergičkim lijekovima, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane

serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, jer postoji povećan rizik od razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kod liječenja bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji imaju antikolinergičke (muskarinske) učinke (vidjeti dio 4.4).

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je prvenstveno odgovoran za metaboliziranje kvetiapina posredovano citokromom P450.

U ispitivanju interakcija provedenom na skupini zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena kvetiapina (u dozi od 25 mg) s ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, uzrokovala je peterostruko do osmostruko povećanje površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme za kvetiapin (AUC; od engl. Area Under Curve). Na osnovi toga, kontraindicirana je istodobna uporaba kvetiapina s CYP3A4 inhibitorima.

Također se ne preporuča konzumiranje soka od grejpa tijekom liječenja kvetiapinom.

U ispitivanju na bolesnicima s ciljem procjene farmakokinetike kvetiapina, primjenjenog u višekratnim dozama prije i za trajanja liječenja karbamazepinom (poznatim induktorom jetrenih enzima), istodobna primjena karbamazepina značajno je povećala klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjilo je sustavnu izloženost kvetiapinu (određenu preko AUC-a) i to na prosječno 13% izloženosti tijekom primjene samog kvetiapina; premda je kod nekih bolesnika ovaj učinak bio još izraženiji. Kao posljedica te interakcije, može doći do smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što može utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom. Istodobnim uzimanjem kvetiapina i fenitoina (drugog induktora mikrosomskih enzima) značajno se povećao klirens kvetiapina za približno 450%. U bolesnika koji uzimaju induktore jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo ako liječnik smatra da koristi od primjene kvetiapina premašuju rizike od prekida terapije induktorom jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postepeno, te ako je neophodno, zamjeni s lijekom koji nije induktor (npr. natrijev valproat) (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istodobno s antidepresivom imipraminom (poznati inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznati inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istodobno s antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istodobna uporaba kvetiapina i tioridazina povećala je, međutim, klirens kvetiapina za približno 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije se promijenila nakon istodobne primjene s cimetidinom.

Farmakokinetika litija nije se promijenila kad se davao istodobno s kvetiapinom.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena litija i lijeka Seroquel XR naspram placeba i lijeka Seroquel XR u odraslih bolesnika s akutnom manijom, opažena je veća incidencija ekstrapiramidnih događaja (osobito tremora), somnolencije i povećanja tjelesne težine u skupini kojoj je dodavan litij u odnosu na skupinu kojoj je dodavan placebo (vidjeti dio 5.1).

Farmakokinetika natrijeva valproata i kvetiapina nije se izmijenila u klinički značajnome opsegu kad su se istodobno primjenjivali. Retrospektivna studija kod djece i adolescenata koji su primali valproat, kvetiapin ili oba lijeka, pokazala je veću incidenciju leukopenije i neutropenije u skupini koja je primala kombinaciju tih lijekova u odnosu na monoterapijske skupine.

Osnovna ispitivanja interakcija s često korištenim kardiovaskularnim lijekovima nisu provedena.

62611009182100

Oprez je nužan kada se kvetiapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju neravnotežu elektrolita ili produljenje QT intervala.

Prijavljeni su lažno pozitivni rezultati u enzimskim imunotestovima na metadon i tricikličke antidepresive kod bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda upitnih rezultata probirnih imunotestova prikladnom kromatografskom tehnikom.

Trudnoća

Prvo tromjesečje

Umjerena količina objavljenih podataka o izloženim trudnoćama (tj. između 300 i 1000 ishoda trudnoće), uključujući pojedinačne prijave i neka opservacijska ispitivanja, ne ukazuju na povećan rizik od malformacija uzrokovanih liječenjem. Međutim, na temelju svih dostupnih podataka ne može se donijeti konačan zaključak. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se kvetiapin u trudnoći smije primjenjivati samo ako koristi liječenja opravdavaju moguće rizike.

Treće tromjesečje

Kod novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tijekom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od nuspojava uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres, ili poremećaj hranjenja. Stoga se novorođenčad mora pomno nadzirati.

Dojenje

Na temelju vrlo ograničenih podataka iz objavljenih izvješća o izlučivanju kvetiapina u majčino mlijeko, čini se da je izlučivanje kvetiapina nakon primjene terapijskih doza nedosljedno. Zbog nedostatka robusnih podataka, odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili terapija Seroquelom XR treba donijeti uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Učinci kvetiapina na plodnost ljudi nisu ocijenjeni. U štakora su primijećeni učinci povezani s povećanim razinama prolaktina, ali oni nemaju izravnog značaja za ljude (vidjeti dio 5.3).

Obzirom na primarni učinak kvetiapina na središnji živčani sustav, kvetiapin može ometati aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost. Stoga se bolesnicima ne savjetuje upravljanje vozilima ili rad sa strojevima, prije nego što se ustanovi individualna podložnost lijeku.

Najčešće zabilježene nuspojave koje izaziva kvetiapin (≥ 10%) su: somnolencija, omaglica, glavobolja, suha usta, simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka), porast razine triglicerida u serumu, porast razine ukupnog kolesterola (pretežno LDL kolesterola), smanjenje razine HDL kolesterola, povećanje tjelesne težine, smanjenje razine hemoglobina i ekstrapiramidni simptomi.

Incidencija nuspojava, povezanih s liječenjem kvetiapinom, navedena je u sljedećoj tablici (Tablica 1) u obliku koji je preporučila radna skupina Council for International Organizations of Medical Sciences

(CIOMS III Working Group) godine 1995.

11

44957820195533 Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava smanjena razina hemoglobina22 leukopenija1, 28, smanjen broj neutrofila, povećana razina eozinofila27 neutropenija1, trombocitopenija, anemija, smanjen broj trombocita13 agranulocitoza26 Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost (uključujući alergijske kožne reakcije) anafilaktička reakcija5 Endokrini poremećaji hiperprolaktin emija15, smanjenja razine ukupnog T424, smanjenja razine slobodnog T424, smanjenja razine ukupnog T324, povećanja razine TSH24 smanjenja razine slobodnog T 24, hipotireoza21 neodgovaraju će izlučivanje antidiuretskog hormona Poremećaji metabolizma i prehrane povećanja razine triglicerida u serumu10, 30 povećanja razine ukupnog kolesterola (prvenstveno LDL kolesterola)11, 30 smanjenja razine HDL kolesterola17, 30, povećanje tjelesne težine8, 30 pojačan apetit, povećanje razine glukoze u krvi do hiperglikemijs kih razina6, 30 hiponatrijemija19, šećerna bolest1, 5 egzacerbacija postojeće šećerne bolesti metabolički sindrom29

Tablica 1 Nuspojave povezane s liječenjem kvetiapinom

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: vrlo često (>1/10), često (>1/100 i <1/10), manje često (>1/1 000 i <1/100 ), rijetko (>1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/ 10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

449578899159Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Psihijatrijski poremećaji neuobičajeni snovi i noćne more, suicidalne misli i suicidalno ponašanje20 somnambulizam i srodne reakcije poput govora u snu i poremećaja prehrane povezanog sa spavanjem Poremećaji živčanog sustava omaglica4, 16, somnolencija2, 16, glavobolja, ekstrapiramidni simptomi1, 21 dizartrija napadaj1, sindrom nemirnih nogu, tardivna diskinezija1, 5, sinkopa4, 16 konfuzija Srčani poremećaji tahikardija4, palpitacije23 produljenje QT intervala1, 12, 18 bradikardija32 kardiomiopatija, miokarditis Poremećaji oka zamagljen vid Krvožilni poremećaji ortostatska hipotenzija4, 16 venska tromboembolija 1 moždani udar33 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja dispneja23 rinitis Poremećaji probavnog sustava suha usta konstipacija, dispepsija, povraćanje25 disfagija7 pankreatitis1, opstrukcija crijeva/ileus Poremećaji jetre i žući povećanja razine alanin aminotransfer aze (ALT) u serumu3, povećanja razine gama-GT3 povećanja razine aspartat aminotransferaze (AST) u serumu3 žutica5, hepatitis

449578-7381875Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva angioedem5, Stevens-Johnsonov sindrom5 toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), kožni vaskulitis Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava retencija mokraće Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje sindrom ustezanja kod novorođenčadi31 Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki seksualna disfunkcija prijapizam, galaktoreja, oticanje dojki, menstrualni poremećaj Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka)1, 9 blaga astenija, periferni edem, razdražljivost, pireksija neuroleptički maligni sindrom1, hipotermija Pretrage povećanja razine kreatin fosfokinaze u krvi14 1. Vidjeti dio 4.4.

2. Do pojave somnolencije obično dolazi tijekom prva dva tjedna uzimanja lijeka i općenito prolazi tijekom daljnjeg uzimanja kvetiapina.

3. Asimptomatske povećane vrijednosti (pomak sa normalnih na >3x ULN u bilo kojem trenutku) serumskih transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT primijećene su u nekih bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Ta su povećanja obično reverzibilna tijekom daljnjeg uzimanja kvetiapina.

4. Kao što je slučaj i s ostalim antipsihoticima koji blokiraju aktivnost alfa 1 adrenergičnih receptora, kvetiapin može često izazvati ortostatsku hipotenziju, povezanu s omaglicom, tahikardijom te u nekih bolesnika, sa sinkopom, posebice tijekom razdoblja početne titracije doze lijeka (vidjeti dio 4.4).

5. Izračun učestalosti ovih nuspojava je temeljen samo na osnovu podataka iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet za formulaciju tableta kvetiapina s trenutnim oslobađanjem djelatne tvari.

6. Barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L), ili barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi nakon uzimanja obroka ≥ 200 mg /dL (≥ 11,1 mmol/L).

7. Povećanje stope disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo je primijećeno samo u kliničkim ispitivanjima u liječenju bipolarne depresije.

8. Temeljeno na > 7% povećanju tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. Pojavljuje se naročito u prvim tjednima liječenja u odraslih.

9. U akutnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala simptome koji nastaju nakon prekidanja monoterapije kvetiapinom, najčešće su opaženi sljedeći simptomi ustezanja: nesanica, mučnina, glavobolja, proljev, povraćanje, omaglica i razdražljivost. Incidencija ovih reakcija je značajno smanjena tjedan dana nakon prestanka uzimanja lijeka.

10. Barem jednom izmjerena vrijednost triglicerida ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (bolesnici ≥ 18 godina starosti) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (bolesnici < 18 godina starosti).

11. Barem jednom izmjerena vrijednost kolesterola ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (bolesnici ≥ 18 godina starosti) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (bolesnici < 18 godina starosti). Povećanje LDL kolesterola od ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) bilo je vrlo često zabilježeno. Srednja vrijednost promjene među bolesnicima koji su imali ovo povećanje je bila 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12. Vidjeti tekst niže.

13. Barem jednom izmjerena vrijednost trombocita ≤ 100 x 109/L

14. Temeljeno na prijavama štetnog događaja porasta kreatin fosfokinaze u krvi u kliničkim ispitivanjima, a koji nisu povezani s neuroleptičkim malignim sindromom.

15. Razina prolaktina (bolesnici > 18 godina) u bilo kojem trenutku: > 20µg/L (> 869,56 pmol/L) muškarci; > 30µg/L (> 1304,34 pmol/L) žene.

16. Može uzrokovati padove.

17. HDL kolesterol u bilo kojem trenutku: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) muškarci; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) žene

18. Incidencija bolesnika koji imaju QT pomak od < 450 milisekundi do ≥ 450 milisekundi s povećanjem od ≥ 30 milisekundi. U placebom kontroliranim ispitivanjima s kvetiapinom srednja vrijednost promjene i incidencija bolesnika koji imaju klinički značajan pomak je slična između kvetiapina i placeba.

19. Barem jednom izmjeren pomak sa >132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L.

20. Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja su prijavljeni za vrijeme terapije kvetiapinom ili ubrzo nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

21. Vidjeti dio 5.1

22. Sniženje razine hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8.07 mmol/L) za muškarce, te na ≤ 12 g/dL (7.45 mmol/L) za žene, barem jednom, se pojavilo u 11 % bolesnika koji su uzimali kvetiapin u svim studijama uključujući i produžetke otvorenog tipa. Kod ovih bolesnika, srednja vrijednost maksimalnog smanjenja hemoglobina u bilo kojem trenutku je bila -1.50 g/dL.

23. Ovi slučajevi su se često pojavljivali uz postojeću tahikardiju, omaglicu, ortostatsku hipotenziju, i/ili podležeću srčanu/respiratornu bolest.

24. Temeljeno na pomaku sa normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T3 su definirani kao <0,8 x LLN (pmol/L), i pomak u TSH je >5 mIU/L u bilo kojem trenutku.

25. Temeljeno na povećanoj stopi povraćanja kod starijih bolesnika (≥65 godina).

26. Na temelju pomaka u neutrofilima sa >=1,5 x 109/L na početku liječenja na <0,5 x 109/L u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja i na temelju bolesnika s teškom neutropenijom (<0.5 x 109/L) i infekcijom tijekom svih kliničkih ispitivanja kvetiapina (vidjeti dio 4.4).

27. Temeljeno na pomaku sa normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u eozinofilima su definirani

kao >1 x 109 stanica/L u bilo kojem trenutku.

28. Temeljeno na pomaku sa normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u leukocitima su definirani kao

≤ 3 x 109 stanica/L u bilo kojem trenutku.

29. Temeljeno na prijavama štetnog događaja metaboličkog sindroma iz svih kliničkih ispitivanja s kvetiapinom. 30. Kod nekih bolesnika, u kliničkim studijama primijećena su pogoršanja više od jednog metaboličkog faktora –

težine, glukoze u krvi i lipida (vidjeti dio 4.4). 31. Vidjeti dio 4.6.

32. Može se javiti na početku ili ubrzo nakon početka liječenja i biti praćena hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se temelji na prijavama bradikardije i povezanih događaja u svim kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom.

33. Temeljeno na jednom retrospektivnom nerandomiziranom epidemiološkom ispitivanju.

Pri terapijskoj primjeni neuroleptika zabilježeni su slučajevi produljenja QT-intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i aritmije poznate pod nazivom „torsades de pointes“. Navedeni učinci se smatraju svojstvenima svim lijekovima ove farmakološke skupine (učinak klase), a ne nekom njezinom pojedinačnom predstavniku.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) zabilježeni su vezano uz liječenje kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Prethodno opisane nuspojave, koje su bile zabilježene u odraslih potrebno je uzeti u obzir i kod djece i adolescenata. U sljedećoj tablici su prikazane nuspojave koje su se u djece i adolescenata (10-17 godina) javljale s većom učestalosti nego u odraslih i nuspojave koje nisu zabilježene u odraslih.

Tablica 2 Nuspojave u djece i adolescenata povezane s liječenjem kvetiapinom koje se javljaju s većom učestalošću nego u odraslih ili koje nisu zabiljeţene u odrasloj populaciji

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

829360159445Organski sustav Vrlo često Često Endokrini poremećaji povećanja razine prolaktina1 Poremećaji metabolizma i prehrane pojačan apetit Poremećaji živčanog sustava ekstrapiramidni simptomi3, 4 sinkopa Krvožilni poremećaji povišenja krvnog tlaka2 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja rinitis Poremećaji probavnog sustava povraćanje Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene razdražljivost3

1. Razina prolaktina (bolesnici < 18 godina) u bilo kojem trenutku: > 20 µg/L (> 869,56 pmol/L) muškarci; > 26 µg/L (> 1130,428 pmol/L) žene. Manje od 1% bolesnika je imalo povećanje razine prolaktina > 100 µg/L.

2. Temeljeno na pomacima iznad klinički značajnog praga (preuzeto iz „National Institutes of Health criteria“) ili povećanju od > 20 mmHg za sistolički ili > 10 mmHg za dijastolički krvni tlak u bilo koje vrijeme u dva akutna (3-6 tjedana) placebom kontrolirana klinička ispitivanja u djece i adolescenata.

3. Napomena: Učestalost je u skladu s onom primijećenom u odraslih, ali u djece i adolescenata nuspojave mogu biti povezane s drugačijim kliničkim implikacijama u usporedbi s odraslima.

4. Vidjeti dio 5.1.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3211703335606Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Općenito, prijavljeni znaci i simptomi su bili rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških učinaka djelatne tvari, tj. omamljenost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antikolinergički učinci. Predoziranje može dovesti do produljenja QT-intervala, napadaja, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirija, i/ili agitacije, kome i smrti.

Bolesnici s postojećom teškom kardiovaskularnom bolesti mogu biti pod povećanim rizikom od učinaka predoziranja (vidjeti dio 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za kvetiapin. U slučajevima teških znakova trovanja potrebno je uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lijekova te se preporučuju mjere intenzivne skrbi, uključivši uspostavu i održavanje prohodnosti dišnih putova, osiguranje primjerene oksigenacije i ventilacije te praćenje i potporne mjere kardiovaskularnom sustavu.

Na temelju objavljene literature, bolesnici s delirijem i agitacijom, koji imaju jasan antikolinergički sindrom, mogu biti liječeni fizostigminom, 1-2 mg (pod kontinuiranim EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno liječenje, zbog potencijalnog negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primijeniti ukoliko nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne smije primjenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stupnja srčanog bloka ili proširenja QRS intervala.

Premda prevencija apsorpcije u slučaju predoziranja nije ispitivana, ispiranje želuca u slučaju jakih trovanja može biti indicirano, te ga po mogućnosti valja obaviti unutar prvog sata od ingestije. Potrebno je razmotriti i primjenu aktivnog ugljena.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju potrebno je liječiti prikladnim mjerama, kao što su davanje tekućine intravenski i/ili simpatomimetici. Adrenalin i dopamin moraju se izbjegavati, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u uvjetima alfa blokade uzrokovane kvetiapinom.

Bolesnika se mora pažljivo i stalno nadzirati do njegova oporavka.

U slučaju predoziranja kvetiapinom s produljenim oslobađanjem, dolazi do odgođene vršne sedacije i vršne vrijednosti pulsa i odgođenog oporavka od sedacije u usporedbi sa predoziranjem kvetiapinom s trenutnim oslobađanjem.“

U slučaju predoziranja kvetiapinom s produljenim oslobađanjem, zabilježeno je stvaranje želučanog bezoara i preporučuje se odgovarajuća dijagnostička metoda oslikavanja za usmjeravanje daljnjeg

liječenja bolesnika. Rutinsko ispiranje želuca možda neće biti učinkovito za uklanjanje bezoara zbog gumenaste ljepljive konzistencije te mase.

Endoskopsko uklanjanje farmakobezoara je u nekim slučajevima bilo uspješno.

Farmakoterapijska skupina: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i tiazepini ATK oznaka: N05A H04

Mehanizam djelovanja

Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin i aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, N-dealkil kvetiapin, djeluju na široki raspon neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i N-dealkil kvetiapin pokazuju afinitet za moždane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Upravo ta kombinacija antagonizma između receptora, s većom selektivnosti prema 5HT2 naspram D2 receptora, vjeruje se, pridonosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i slabijim ekstrapiramidnim nuspojavama (EPS) Seroquela u usporedbi s tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajnijeg afiniteta za receptore benzodiazepina, ali pokazuju visok afinitet za histaminergičke i adrenergičke α1-receptore i umjeren afinitet za adrenergičke α2-receptore. Kvetiapin također ima nizak ili nikakav afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može pojasniti antikolinergičke (muskarinske) učinke. Moguće je da inhibicija noradrenalinskog prijenosnika i djelomičan agonistički učinak norkvetiapina na mjesta 5HT1A receptora pridonosi terapijskoj djelotvornosti Seroquela XR kao antidepresiva.

Farmakodinamički učinci

Kvetiapin je aktivan u testovima za antipsihotičku aktivnost, npr. u uvjetovanom izbjegavanju. Također blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se određuje elektrofiziološki ili promjenama u ponašanju, te povisuje koncentraciju dopaminskih metabolita - neurokemijskih pokazatelja blokade D2 receptora.

U nekliničkim ispitivanjima prediktivnim za ekstrapiramidne simptome (EPS), kvetiapin za razliku od tipičnih antipsihotika ima atipični profil. Kvetiapin ne dovodi do preosjetljivosti dopaminskih D2 receptora nakon kronične primjene. Kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju u dozama koje učinkovito blokiraju dopaminske D2 receptore. Nakon kronične primjene, izazivanjem blokade depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin, kvetiapin pokazuje selektivnost prema limbičkom sustavu. Nakon akutne i kronične primjene, pokazalo se kako je odgovornost kvetiapina minimalna u nastanku distonije kod kapucin majmuna koji su bili haloperidol-senzibilizirani ili onih koji prethodno nisu bili izloženi lijeku (vidjeti dio 4.8).

Klinička djelotvornost: Shizofrenija

Djelotvornost Seroquela XR u liječenju shizofrenije, pokazana je u jednom 6-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju, provedenom u bolesnika koji su udovoljavali DSM-IV (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kriterijima za dijagnosticiranje shizofrenije, te u jednom aktivno kontroliranom ispitivanju koje se bavilo učincima prelaska klinički stabilnih, ambulantno liječenih bolesnika oboljelih od shizofrenije, sa Seroquel tableta s trenutnim oslobađanjem na Seroquel XR.

Varijabla koja se u placebo kontroliranom ispitivanju smatrala primarnim ishodom, bila je promjena u završnoj u odnosu na ishodnu procjenu na PANSS ljestvici, odnosno promjena u ukupnom bodovnom

rezultatu postignutom prije i nakon liječenja. U usporedbi s rezultatima u odnosu na placebo, primjena Seroquela XR u dnevnoj dozi od 400, 600 i 800 mg, bila je povezana sa statistički značajnim poboljšanjima simptoma psihoze. Učinak s primijenjenim dozama od 600 i 800 mg lijeka, bio je veći nego kod primjene doze od 400 mg.

U 6-tjednom, aktivno kontroliranom ispitivanju, u kojem su proučavani učinci prelaska s jedne formulacije kvetiapina na drugu, varijablu koju se držalo primarnim ishodom činio je udio bolesnika u kojih se liječenje pokazalo nedjelotvornim, tj. bolesnika koji su zbog njegove nedjelotvornosti prestali uzimati lijek predviđen protokolom ispitivanja ili kod kojih se ukupni rezultat bodovanja na PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ljestvici, postignut u razdoblju od nasumičnoga odabira do nekog od kontrolnih pregleda, povećao za 20% i više. U bolesnika u kojih se, zahvaljujući liječenju Seroquel tabletama primijenjenim u dozi od 400 do 800 mg, stanje klinički stabiliziralo, djelotvornost se održala i nakon prelaska na jednokratnu ekvivalentnu dnevnu dozu Seroquela XR.

U dugoročnom ispitivanju, provedenom na klinički stabilnim bolesnicima sa shizofrenijom u kojih se u terapiji održavanja koristio Seroquel XR 16 tjedana, spomenutim se lijekom relaps osnovne bolesti sprječavao učinkovitije negoli placebom. Nakon 6 mjeseci liječenja, procijenjeni rizik od relapsa osnovne bolesti u skupini liječenoj Seroquelom XR iznosio je 14,3%, a u bolesnika liječenih placebom 68,2%. Prosječna terapijska doza lijeka iznosila je 669 mg. Nije bilo dodatnih sigurnosnih pitanja povezanih s liječenjem Seroquelom XR u trajanju do 9 mjeseci (medijan 7 mjeseci). Posebice, pri dugotrajnom liječenju Seroquelom XR nisu porasle prijave štetnih događaja povezanih s EPS-om i povećanjem tjelesne težine.

Bipolarni poremećaj

U dva ispitivanja je Seroquel korišten kao monoterapija u liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda. Pokazao je superiornu djelotvornost u odnosu na placebo u smanjenju simptoma manije u trećem i dvanaestom tjednu liječenja. U dodatnom trotjednom ispitivanju je Seroquel XR pokazao značajnu razliku u djelotvornosti u odnosu na placebo. Korištene su doze Seroquela XR u rasponu od 400 do 800 mg dnevno, a srednja je doza iznosila otprilike 600 mg dnevno. Ograničeni su podaci o korištenju Seroquela u kombinaciji s divalproeksom ili litijem za akutno liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda tijekom tri i šest tjedana. Ipak, pokazalo se da se kombinirana terapija dobro podnosila. Podaci su pokazali aditivan učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja. Drugo provedeno ispitivanje nije pokazalo aditivni učinak tijekom šestog tjedna.

U kliničkom ispitivanju provedenom kod bolesnika koji pate od depresivnih epizoda u bipolarnom I poremećaju ili bipolarnom II poremećaju, dnevne doze od 300 mg Seroquela XR su pokazale superiornu djelotvornost u redukciji ukupnog MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) zbroja bodova u odnosu na placebo.

Provedena su četiri dodatna klinička ispitivanja, u trajanju od 8 tjedana, u kojima je kvetiapin primjenjivan kod bolesnika s umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom I poremećaju ili bipolarnom II poremećaju. Seroquel tablete s trenutnim oslobađanjem od 300 mg i 600 mg su se pokazale značajno superiornije od placeba u relevantnim mjerama ishoda: srednjem poboljšanju na MADRS ljestvici i odgovoru definiranom kao najmanje 50% poboljšanja u ukupnom MADRS zbroju bodova u odnosu na početni rezultat. Nije bilo razlike u veličini učinka između bolesnika koji su dobivali 300 mg kvetiapina s trenutnim oslobađanjem u usporedbi s onima kojima su davane doze od 600 mg.

U nastavku dvaju navedenih ispitivanja, pokazano je da je, kod bolesnika koji su imali klinički odgovor na Seroquel 300 ili 600 mg tablete s trenutnim oslobađanjem, dugotrajno liječenje u usporedbi s placebom djelotvorno u liječenju simptoma depresije, ali ne i simptoma manije.

Provedena su dva ispitivanja u kojima se procjenjivao kvetiapin korišten u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja u svrhu sprječavanja ponovne pojave bolesti, u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama. Kombinacija kvetiapina se pokazala superiornijom u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u povećanju vremena do ponovnih pojava bilo koje epizode (manične, mješovite ili depresivne). Kvetiapin je davan kao kombinirana terapija s litijem ili valproatom dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg na dan.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena litija i lijeka Seroquel XR naspram placeba i lijeka Seroquel XR u odraslih bolesnika s akutnom manijom, razlika u srednjoj vrijednosti poboljšanja rezultata na YMRS (Young Mania Rating Scale) ljestvici između skupine kojoj je dodavan litij i skupine kojoj je dodavan placebo iznosila je 2,8 bodova, a razlika u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje (što je definirano kao poboljšanje za 50% od početnog rezultata na YMRS ljestvici) iznosila je 11% (79% u skupini kojoj je dodavan litij naspram 68% u skupini kojoj je dodavan placebo).

U jednom dugoročnom ispitivanju (do dvije godine liječenja), u kojoj je evaluirano sprječavanje ponovne pojave u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama, kvetiapin je bio superiorniji u odnosu na placebo u povećanju vremena do ponovne pojave bilo koje epizode poremećaja raspoloženja (manične, mješovite ili depresivne) kod bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I. Broj bolesnika s epizodom poremećaja raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u kvetiapin skupini, 208 (51,5%) u placebo skupini i 95 (26,1%) u skupini koja je liječena litijem. Kada se u bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin uspoređivao nastavak liječenja kvetiapinom s prelaskom na liječenje litijem, rezultati su pokazali da prelazak na liječenje litijem čini se nije povezan s produženjem vremena do ponovne pojave epizode poremećaja raspoloženja.

Velike depresivne epizode u velikom depresivnom poremećaju

Dva kratkoročna ispitivanja (6 tjedana) su uključivala bolesnike koji su pokazali neodgovarajući odgovor na najmanje jedan antidepresiv. Seroquel XR 150 mg i 300 mg/dnevno, primijenjen kao dodatna terapija uz postojeću terapiju antidepresivima (amitriptilin, bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin ili venlafaksin), je pokazao superiornost u odnosu na monoterapiju antidepresivima u smanjenju depresivnih simptoma mjerenih prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici težine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a (od eng. Least Square) u odnosu na placebo od 2-3,3 boda.

Dugoročna djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem nije ispitivana kao dodatna terapija, međutim dugoročna djelotvornost i sigurnost primjene su ispitivane kod odraslih bolesnika kao monoterapija (vidjeti niže).

Sljedeća ispitivanja provedena su sa Seroquelom XR kao monoterapijom, ali Seroquel XR je indiciran za uporabu samo kako dodatna terapija:

U tri od četiri kratkoročna monoterapijska ispitivanja (do 8 tjedana) u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, Seroquel XR 50 mg, 150 mg i 300 mg/dnevno je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo pri smanjenju depresivnih simptoma mjerenih prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici težine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a u odnosu na placebo od 2-4 boda.

U monoterapijskom ispitivanju otvorenog tipa za prevenciju relapsa, bolesnici s depresivnim epizodama stabilizirani na terapiji Seroquelom XR tijekom najmanje 12 tjedana bili su randomizirani u skupinu koja je uzimala Seroquel XR jednom dnevno, ili u skupinu koja je uzimala placebo, tijekom 52 tjedna. Srednja

doza Seroquela XR tijekom faze randomizacije bila je 177 mg/dnevno. Incidencija relapsa u ispitanika koji su uzimali Seroquel XR je bila 14,2%, a kod bolesnika koji su uzimali placebo 34,4%.

U kratkoročnom ispitivanju (9 tjedana) starijih nedementnih bolesnika (66 do 89 godina) s velikim depresivnim poremećajem, Seroquel XR fleksibilno doziran u rasponu od 50 mg do 300 mg/dnevno je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo pri smanjenju depresivnih simptoma mjerenih prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici težine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a u odnosu na placebo -7.54 boda. U ovom ispitivanju bolesnici randomizirani u skupinu sa Seroquelom XR primali su 50 mg/dnevno prvi, drugi i treći dan, a doza se mogla povećati na 100 mg/dnevno četvrti dan, na 150 mg/dnevno osmi dan i do 300 mg/dnevno ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Srednja doza Seroquela XR bila je 160 mg/dnevno. Osim incidencije ekstrapiramidnih simptoma (vidjeti dio 4.8 i "Klinička sigurnost" niže), podnošljivost Seroquela XR primijenjenog jednom dnevno u starijih bolesnika usporediva je s onom uočenom kod odraslih (18 – 65 godina). Udio randomiziranih bolesnika starijih od 75 godina bio je 19%.

Klinička sigurnost

U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% za kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). Veće stope ekstrapiramidnih simptoma uočene su u bolesnika liječenih kvetiapinom u usporedbi s onima liječenima placebom u kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u velikom depresivnom poremećaju i bipolarnoj depresiji. U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima bipolarne depresije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u odnosu na 3,8% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije u velikom depresivnom poremećaju skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 5,4% za Seroquel XR i 3,2% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim monoterapijskim kliničkim ispitivanjima kod starijih bolesnika sa velikim depresivnim poremećajem, skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 9,0% za Seroquel XR i 2,3% za placebo. I u bipolarnoj depresiji i velikom depresivnom poremećaju incidencija pojedinih štetnih događaja (npr. akatizija, ekstrapiramidni poremećaj, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i mišićna rigidnost) nisu prelazile 4% niti u jednoj terapijskoj skupini.

U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima (u rasponu od 3 do 8 tjedana) sa fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), srednja vrijednost povećanja težine bolesnika liječenih kvetiapinom je varirala od 0,8 kg za dnevnu dozu od 50 mg do 1,4 kg za dnevnu dozu od 600 mg (s nižim prirastom za dnevnu dozu od 800 mg), u usporedbi s 0,2 kg u bolesnika koji su primali placebo. Postotak bolesnika liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥7% tjelesne težine varira od 5,3% za dnevnu dozu od 50 mg do 15,5% za dnevnu dozu od 400 mg (s nižim prirastom za dnevne doze od 600 i 800 mg), u usporedbi s 3,7% za bolesnike koji su primali placebo.

Šestotjedno randomizirano ispitivanje u kojem se uspoređivala primjena litija i lijeka Seroquel XR naspram placeba i lijeka Seroquel XR u odraslih bolesnika s akutnom manijom, ukazalo je na to da kombinacija lijeka Seroquel XR i litija uzrokuje više štetnih događaja (63% naspram 48% kod primjene lijeka Seroquel XR u kombinaciji s placebom). Rezultati sigurnosti primjene pokazali su veću incidenciju ekstrapiramidnih simptoma, koji su prijavljeni u 16,8% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 6,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo, od kojih je većina obuhvaćala tremor, prijavljen u 15,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 4,9% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo. Incidencija somnolencije bila je veća u skupini koja je primala Seroquel XR s litijem (12,7%) nego u skupini koja je primala Seroquel XR s placebom (5,5%). Osim toga, veći postotak bolesnika u skupini

kojoj je dodavan litij (8,0%) imao je povećanje tjelesne težine (≥ 7%) na kraju liječenja u usporedbi s bolesnicima u skupini kojoj je dodavan placebo (4,7%).

Dugoročnija ispitivanja za prevenciju relapsa imala su i razdoblje otvorenog tipa (u rasponu od 4 do 36 tjedana) tijekom kojeg su bolesnici liječeni kvetiapinom, nakon čega je slijedilo razdoblje randomiziranog povlačenja u kojem su ispitanici randomizirani u skupine s kvetiapinom ili placebom. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s kvetiapinom srednji dobitak na težini tijekom razdoblja ispitivanja otvorenog tipa bio je 2,56 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na težini bio je 3,22 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s placebom srednji dobitak na težini tijekom otvorenog razdoblja ispitivanja bio je 2,39 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na težini bio je 0,89 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima starijih bolesnika s psihozom koja je povezana s demencijom, incidencija cerebrovaskularnih štetnih događaja na 100 bolesnik-godina nije bila viša u bolesnika liječenih kvetiapinom u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo.

U svim kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je Seroquel primjenjivan kao monoterapija, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila nižeg od 1,5 x 109/L, kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, je bila 1,9% u skupini bolesnika koji su liječeni kvetiapinom u usporedbi s 1,5% kod bolesnika liječenih placebom. Incidencija pomaka na >0,5-<1,0 x 109/L je bila jednaka (0,2%) kod bolesnika liječenih kvetiapinom kao i kod bolesnika liječenih placebom. U svim kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim, otvorenim ispitivanjima, ispitivanjima s aktivnim lijekom komparatorom) kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila nižeg od <1,5 x 109/L je bila 2,9% i na <0,5 x 109/L je bila 0,21% kod bolesnika liječenih kvetiapinom.

Liječenje kvetiapinom je povezano s o dozi ovisnim smanjenjem razine hormona štitnjače. Incidencije pomaka u TSH su bile 3,2% za kvetiapin te 2,7% za placebo. Incidencija recipročnih, potencijalno klinički značajnih pomaka za T3 ili T4 i TSH u ovim ispitivanjima je bila rijetka, i zapažene promjene u razinama hormona štitnjače nisu bile povezane s klinički simptomatskim hipotireoidizmom. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 je bilo maksimalno unutar prvih šest tjedana liječenja kvetiapinom, bez daljnjeg smanjenja tijekom dugoročnog liječenja. U oko 2/3 slučajeva, prestanak liječenja kvetiapinom je bio povezan sa obratom učinka na ukupni i slobodni T4, bez obzira na duljinu liječenja.

Katarakta / zamućenje leće

U kliničkom ispitivanju u kojem je procjenjivan kataraktogeni potencijal Seroquela (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dan) kod bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, postotak bolesnika sa povećanim stupnjem zamućenja leće nije bio viši sa Seroquelom (4%) u usporedbi sa risperidonom (10%) kod bolesnika s barem 21 mjesecom izloženosti.

Pedijatrijska populacija Klinička djelotvornost

U 3-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju ispitivana je djelotvornost i sigurnost primjene Seroquela u liječenju manije (n=284 bolesnika iz SAD-a, 10-17 godina). Otprilike 45% populacije bolesnika je imalo dodatno dijagnosticiran ADHD (od engl. Attention deficit hyperactivity disorder, hrv. Poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću). Dodatno je provedeno 6-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje u liječenju shizofrenije (n=222 bolesnika, 13-17 godina). U oba ispitivanja, isključeni su bolesnici s poznatim nedostatkom odgovora na Seroquel. Liječenje Seroquelom započeto je dozom od 50 mg dnevno, drugi dan doza je povišena na 100 mg dnevno te je dalje titrirana povećanjem od 100 mg na

dan, primijenjeno dva ili tri puta dnevno do ciljane doze (manija 400-600 mg dnevno; shizofrenija 400-800 mg dnevno).

U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici s manijom, razlika u srednjoj vrijednosti promjene (određeno metodom najmanjih kvadrata – engl. LS – least squares) u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja YMRS (Young Mania Rating Scale) ljestvice (djelatna tvar minus placebo) bila je -5,21 za Seroquel 400 mg dnevno i -6,56 za Seroquel 600 mg dnevno. Stopa odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) bila je 64% za Seroquel 400 mg dnevno, 58% za 600 mg dnevno i 37% za placebo.

U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici sa shizofrenijom, razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS ljestvice (djelatna tvar minus placebo) bila je -8,16 za Seroquel 400 mg dnevno i -9,29 za Seroquel 800 mg dnevno. Niti niža doza (400 mg dnevno), niti viša doza (800 mg dnevno) kvetiapina nisu bile superiornije placebu uzimajući u obzir postotak bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na liječenje, definiran kao ≥ 30%-tno smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata PANSS ljestvice.

I kod bolesnika s manijom i sa shizofrenijom više doze rezultirale su brojčano nižom stopom odgovora.

U trećem kratkoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije lijekom Seroquel XR u djece i adolescenata (u dobi od 10-17 godina) s bipolarnom depresijom, nije dokazana djelotvornost.

Nisu dostupni podaci o održanju učinka ili sprječavanju ponovnih pojava epizoda u ovoj dobnoj skupini.

Klinička sigurnost

U prethodno opisanim kratkoročnim pedijatrijskim ispitivanjima kvetiapina stope ekstrapiramidnih simptoma u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 12,9% naspram 5,3% u ispitivanju u shizofreniji, 3,6% naspram 1,1% u ispitivanju u bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope porasta tjelesne težine za ≥ 7% od početne vrijednosti tjelesne težine u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 17% naspram 2,5% u ispitivanjima u shizofreniji i bipolarnoj maniji te 13,7% naspram 6,8% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope događaja povezanih sa samoubojstvom u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 1,4% naspram 1,3% u ispitivanju u shizofreniji, 1,0% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Tijekom produljene faze praćenja nakon liječenja u ispitivanju u bipolarnoj depresiji, zabilježena su dva dodatna događaja povezana sa samoubojstvom u dva bolesnika, od kojih se jedan u vrijeme događaja liječio kvetiapinom.

Dugoročna sigurnost

U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (n=380 bolesnika) u trajanju od 26 tjedana, s fleksibilnim doziranjem Seroquela u rasponu od 400 do 800 mg dnevno, dobiveni su dodatni sigurnosni podaci. Povišenje krvnog tlaka prijavljeno je u djece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidni simptomi i povećanje serumskog prolaktina prijavljeni su s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Što se tiče porasta tjelesne težine, kada se dugoročno korigira za normalan rast, kao mjera klinički značajne promjene koristi se povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI); taj je kriterij zadovoljilo 18,3% bolesnika liječenih kvetiapinom najmanje 26 tjedana.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, kvetiapin se dobro apsorbira. Pri primjeni Seroquela XR, vršne koncentracije kvetiapina i norkvetiapina u plazmi, dosežu se otprilike 6 sati nakon primjene (Tmax). U stanju dinamičke

ravnoteže, vršne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina iznose 35% onih opaženih za kvetiapin.

Pri primjeni lijeka u jednokratnim dnevnim dozama do najviše 800 mg, farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina linearna je i razmjerna dozi. Usporedi li se farmakokinetički profil Seroquela XR, primijenjenog u jednokratnoj dnevnoj dozi, s profilom kvetiapinfumarata u obliku tableta s trenutnim otpuštanjem (Seroquel tablete), primijenjenim dva puta dnevno u istovjetnoj ukupnoj dnevnoj dozi, površina ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme (AUC) je ekvivalentna, no maksimalna koncentracija lijeka u plazmi (Cmax), 13 je posto niža u stanju dinamičke ravnoteže. Usporedi li se Seroquel XR i Seroquel tablete, AUC metabolita norkvetiapina je 18% niža.

U ispitivanju u kojem je ispitivan učinak hrane na biološku raspoloživost kvetiapina, pokazalo se da pri primjeni tableta Seroquela XR, obrok bogat mastima izaziva statistički značajan porast Cmax od približno 50%, te porast AUC-a od 20%. Nije isključeno da učinak obroka bogatog mastima može biti i veći. Usporedbe radi, lagani obrok nema značajnog učinka na Cmax, odnosno AUC kvetiapina. Preporuča se Seroquel XR uzimati jednom dnevno bez hrane.

Distribucija:

Oko 83% kvetiapina vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija:

Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri pa nakon uzimanja radioobilježenog kvetiapina, ishodišni spoj čini manje od 5% lijeka u nepromijenjenom obliku u urinu i fecesu.

In vitro ispitivanja ustanovila su da je CYP3A4 osnovni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citokromom P450. Norkvetiapin se uglavnom stvara i eliminira putem CYP3A4.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući norkvetiapin) pokazali su se kao slabi inhibitori humanog citokroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Inhibicija CYP-a in vitro zabilježena je samo kod koncentracija oko 5 do 50 puta većih od onih zabilježenih u rasponu doza od 300 do 800 mg dnevno u ljudi. Na osnovu ovih in vitro rezultata, nije vjerojatno da će istodobna primjena kvetiapina s drugim lijekovima izazvati klinički značajnu inhibiciju citokrom P450 posredovanog metabolizma tog drugog lijeka. Iz ispitivanja na životinjama, pokazalo se da kvetiapin može inducirati enzime citokroma P450. U posebnom ispitivanju interakcija, u psihotičnih bolesnika, nije dokazana povećana aktivnost citokroma P450 nakon primjene kvetiapina.

Eliminacija:

Poluvrijeme eliminacije kvetiapina i norkvetiapina je približno 7 odnosno 12 sati. Oko 73% radioizotopom obilježenog lijeka izluči se mokraćom, a 21% fecesom, pri čemu je udio nepromijenjenog lijeka u ukupnoj radioaktivnosti biološkog materijala manji od 5%. Prosječni molarni udio slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz ljudske plazme, norkvetiapina, izlučenog u urinu je manji od 5%.

Posebne skupine bolesnika

Spol

Farmakokinetika kvetiapina se ne razlikuje kod muškaraca i žena.

Starije osobe

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina u starijih je osoba oko 30 do 50% manja negoli u odraslih osoba u dobi 18 do 65 godina.

62611009182100

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina smanjuje se za oko 25% u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73 m2), no individualne vrijednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrijednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina u plazmi smanjuje za otprilike 25% u osoba s poznatim oštećenjem funkcije jetre (stabilna ciroza jetre uzrokovana alkoholom). Kako se kvetiapin opsežno metabolizira u jetri, u populaciji s oštećenjem funkcije jetreočekuje se povećanje kvetiapina u plazmi. U tih bolesnika može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobiveni su na uzorku od devetero djece u dobi od 10-12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteže s 400 mg kvetiapina (Seroquel) dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže, razina normaliziranog roditeljskog spoja u plazmi, kvetiapina, u djece i adolescenata (10-17 godina) uglavnom je bila slična onoj u odraslih, iako je Cmax u djece bio na gornjoj granici raspona zabilježenog u odraslih. AUC i Cmax za aktivni metabolit, norkvetiapin, bili su viši, približno 62% i 49% u djece (10-12 godina) te 28% i 14% u adolescenata (13-17 godina) u usporedbi s odraslima.

Nisu dostupni podaci za Seroquel XR u djece i adolescenata.

U seriji in vitro i in vivo ispitivanja, genotoksičnost nije bila dokazana. Na laboratorijskim životinjama, pri klinički značajnim razinama ekspozicije lijeku, iako još nisu potvrđene u dugoročnom kliničkom ispitivanju, zabilježene su sljedeće devijacije:

kod štakora taloženje pigmenta unutar štitnjače, kod cynomolgus majmuna hipertrofija folikularnih stanica štitnjače, sniženje razina T3 hormona u plazmi i pad koncentracije hemoglobina i pad broja crvenih i bijelih krvnih stanica; a kod pasa zamućenje leće i katarakta. (Za kataraktu/zamućenje leće vidjeti dio 5.1)

U ispitivanju embriofetalne toksičnosti kod kunića fetalna incidencija karpalne/tarzalne fleksure je bila povećana. Ovaj učinak se pojavljivao u prisutnosti očiglednih učinaka na majku kao što je smanjen porast tjelesne težine. Ovi učinci su bili vidljivi pri razinama izloženosti majke koje su bile slične ili neznatno veće od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

U ispitivanju plodnosti kod štakora, uočeni su marginalno smanjenje muške plodnosti i lažna trudnoća, produljeno razdoblje diestrusa, produljeni prekoitalni interval i smanjena stopa trudnoća. Ovi učinci su povezani s povišenim razinama prolaktina i nisu direktno važni za ljude zbog razlika među vrstama u hormonalnoj kontroli reprodukcije.

Jezgra

celuloza, mikrokristalična natrijev citrat

laktoza hidrat magnezijev stearat hipromeloza 2208

25

Ovojnica hipromeloza 2910 makrogol 400

titanijev dioksid (E 171)

željezov oksid, žuti (E 172) (tablete od 50 mg, 200 mg i 300 mg) željezov oksid, crveni (E 172) (tablete od 50 mg).

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Poliklorotrifluoroetilen i polivinilklorid aluminijski blisteri.

Jačina tableta

50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg tablete

Sadržaj pakiranja 10 tableta

30 tableta 60 tableta 60x1 tableta 100 tableta

100x1 tableta

Blisteri

1 blister s 10 tableta 3 blistera s 10 tableta 6 blistera s 10 tableta

60 blistera s jediničnom dozom 10 blistera s 10 tabletsa

100 blistera s jediničnom dozom

1185976-927501

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Seroquel XR sadrži djelatnu tvar kvetiapin. Ista pripada skupini lijekova koji se zovu antipsihotici. Seroquel XR se može koristiti u liječenju različitih bolesti kao što su:

 Bipolarna depresija i velike depresivne epizode u velikom depresivnom poremećaju: stanje u kojem ste tužni. Isto tako, možete se osjećati potišteno, imati osjećaj krivnje, nedostatak energije, gubitak teka ili nesanicu.

 Manija: stanje u kojem se možete osjećati vrlo uzbuĎeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili hiperaktivno; ili možete biti u stanju poremećene prosudbe koje uključuje agresivno ili razorno ponašanje.

 Shizofrenija: stanje u kojem možete čuti ili osjećati nešto što ne postoji, vjerovati u nešto što nije istinito ili osjećati neobičnu sumnjičavost, tjeskobu, smetenost, krivnju, napetost ili potištenost.

Kada se Seroquel XR koristi za liječenje velikih depresivnih epizoda u velikom depresivnom poremećaju, on se uzima kao dodatna terapija uz drugi lijek za liječenje ove bolesti.

Liječnik Vam može nastaviti davati Seroquel XR, čak i kada se osjećate bolje.

Nemojte uzimati Seroquel XR :

- ako ste alergični na kvetiapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako uzimate bilo koji od niže navedenih lijekova:

- neke lijekove kojima se liječi HIV

- lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija) - eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija)

- nefazodon (za liječenje depresije).

Imate li bilo kakvih dvojbi, prije uzimanja Seroquela XR obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Seroquel XR:

- ako Vi ili netko od članova Vaše obitelji, ima ili je imao bilo kakve srčane tegobe, primjerice poremećaje srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili upalu srca, ili ako uzimate bilo kakve lijekove koji mogu utjecati na rad srca.

- ako imate niski krvni tlak.

- ako ste preboljeli moždani udar, posebice ukoliko ste u starijoj životnoj dobi. - ako imate jetrenih tegoba.

- ako ste ikada imali napadaje.

- ako bolujete od šećerne bolesti ili postoji rizik da od nje obolite. U tom slučaju, tijekom liječenja Seroquelom XR liječnik Vam može provjeravati razinu šećera u krvi.

- ako ste u prošlosti imali niske razine bijelih krvnih stanica (koje su mogle ili nisu morale biti uzrokovane uzimanjem drugih lijekova).

- ako ste u starijoj životnoj dobi i bolujete od demencije (smanjenje moždane funkcije). U tom slučaju ne smijete uzimati Seroquel XR. Razlog je taj što lijekovi iz skupine u koju spada i Seroquel XR mogu povećati rizik od moždanog udara, a u nekim slučajevima i rizik od smrti u starijih osoba s demencijom.

- ako ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam

- ako Vi ili netko od članova Vaše obitelji u povijesti bolesti ima krvne ugruške, obzirom da su lijekovi poput ovog povezani s nastajanjem krvnih ugrušaka.

- ako imate ili ste imali stanje kada ste prestali disati na kraće periode tijekom Vašeg normalnog noćnog sna (tzv. „apneja u snu“) i uzimate lijekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga („depresori“).

- ako imate ili ste imali stanje kada ne možete u potpunosti isprazniti svoj mjehur (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, začepljenje crijeva ili povišen očni tlak. Ova stanja su ponekad uzrokovana lijekovima (tzv. „antikolinergicima“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja.

- ako u povijesti bolesti imate zlouporabu alkohola i lijekova.

- ako imate depresiju ili neku drugu bolest koja se liječi antidepresivima.

Primjena tih lijekova zajedno s lijekom Seroquel XR može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (pogledajte pod „Drugi lijekovi i Seroquel XR“).

Odmah recite svome liječniku ako osjetite nešto od sljedećeg nakon uzimanja Seroquela XR:

- kombinaciju visoke tjelesne temperature (vrućice), teške ukočenosti mišića, znojenja ili smanjene razine svijesti (poremećaj koji se zove "neuroleptički maligni sindrom"). Može biti potrebno hitno liječenje.

- nekontrolirane kretnje, posebice Vašeg lica ili jezika.

- omaglicu ili jaki osjećaj pospanosti. Ovo može povećati rizik ozljeda uslijed nezgode (pada) kod starijih bolesnika.

- napadaje.

- dugotrajnu i bolnu erekciju (prijapizam).

- brze i nepravilne otkucaje srca, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, poteškoće s disanjem, bol u prsnom košu ili neobjašnjiv umor. Liječnik će Vam morati pregledati srce i po potrebi Vas odmah uputiti kardiologu.

Navedena stanja mogu biti uzrokovana ovom skupinom lijekova.

Što prije obavijestite svog liječnika ako imate:

- vrućicu, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju jer to može biti posljedica vrlo niskog broja bijelih krvnih stanica, zbog čega ćete možda morati prestati uzimati Seroquel XR i/ili primiti liječenje

- zatvor praćen boli u trbuhu koja ne prolazi, ili zatvor koji ne odgovara na liječenje jer to može dovesti do ozbiljnije blokade crijeva

- Misli o samoubojstvu i pogoršanje Vaše depresije

Ako patite od depresije, ponekad Vam se mogu javiti misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Do pojave takvih misli može češće doći na početku liječenja, s obzirom da ovoj skupini lijekova treba odreĎeno vrijeme, obično oko dva tjedna, ali ponekad i dulje, da počnu djelovati. Ove misli mogu biti češće i pri naglom prestanku uzimanja lijeka. TakoĎer, vjerojatnije je da ćete tako misliti ako ste mlaĎa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali povećani rizik od pojave misli o samoubojstvu i/ili suicidalnog ponašanja u odraslih osoba mlaĎih od 25 godina, koje boluju od depresije.

Ako Vam se u bilo kojem trenutku jave misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, odmah se javite svom liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu. Možda će Vam biti od pomoći ako kažete roĎaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni te ih zamolite da pročitaju ovu uputu. TakoĎer, možete ih i zamoliti da Vam kažu da li misle da se Vaša depresija pogoršava te da li su zabrinuti zbog promjena u Vašem ponašanju.

Teške kožne nuspojave

Kod liječenja ovim lijekom vrlo su rijetko prijavljene teške kožne nuspojave koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. One se obično očituju kao:

- Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), proširen osip s mjehurima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i spolnih organa

- toksična epidermalna nekroliza (TEN), teži oblik koji uzrokuje rasprostranjeno ljuštenje kože

- reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koja se sastoji od simptoma nalik gripi praćenih osipom, vrućicom, oticanjem žlijezda i odstupanjima u nalazima krvnih pretraga (uključujući povećan broj bijelih krvnih stanica [eozinofilija] i povećane vrijednosti jetrenih enzima)

- akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), mjehurići ispunjeni gnojem - multiformni eritem (EM), kožni osip s crvenim, nepravilnim mrljama koje svrbe

Prestanite uzimati Seroquel XR ako Vam se jave takvi simptomi i odmah kontaktirajte Vašeg liječnika ili odmah potražite medicinsku pomoć.

Povećanje tjelesne težine

Primijećeno je povećanje tjelesne težine kod bolesnika koji uzimaju Seroquel XR. Vi i Vaš liječnik trebate redovito provjeravati Vašu tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Seroquel XR nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Seroquel XR

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Seroquel XR ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih lijekova: - neke lijekove za liječenje HIV-a,

- lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija), - eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija),

- nefazodon (za liječenje depresije).

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova: - lijekove za epilepsiju (kao što su fenitoin ili karbamazepin),

- lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka, - barbiturate (zbog poteškoća sa spavanjem), - tioridazin ili litij (takoĎer antipsihotici),

- lijekove koji utječu na rad srca, npr. lijekovi koji mogu uzrokovati neravnotežu elektrolita (niske razine kalija ili magnezija) kao što su diuretici (lijekovi za izmokravanje) te odreĎeni antibiotici (lijekovi za liječenje infekcija).

- lijekove koji mogu uzrokovati zatvor (konstipaciju).

- lijekove (tzv. „antikolinergike“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja.

- antidepresive. Ovi lijekovi mogu stupiti u interakciju s lijekom Seroquel XR zbog čega Vam se mogu javiti simptomi kao što su nevoljno, ritmično stezanje mišića, uključujući mišiće koji kontroliraju pokrete očiju, uznemirenost, halucinacije, koma, pretjerano znojenje, nevoljno drhtanje, pretjerano izraženi refleksi, povećana napetost mišića, tjelesna temperatura iznad 38 °C (serotoninski sindrom). Ako Vam se jave takvi simptomi, obratite se liječniku.

Prije nego što prestanete uzimati bilo koji od lijekova koje inače uzimate, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom.

Seroquel XR s hranom, pićem i alkoholom

- Hrana može utjecati na djelotvornost Seroquela XR, te stoga ovaj lijek morate uzimati najmanje jedan sat prije obroka ili prije spavanja.

- Budite oprezni s količinom alkohola koju konzumirate. Razlog tome je što Vas kombinirani učinak Seroquela XR i alkohola može učiniti pospanima.

- Tijekom liječenja Seroquelom XR nemojte piti sok od grejpa, jer isti može utjecati na način djelovanja lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete uzimati Seroquel XR tijekom trudnoće ukoliko to prethodno nije raspravljeno s Vašim liječnikom.

Seroquel XR se ne smije uzimati ukoliko dojite.

Sljedeći simptomi, koji mogu biti znakovi ustezanja (prekida primjene lijeka), mogu se pojaviti kod novoroĎenčadi majki koje su koristile Seroquel XR u zadnjem trimestru (zadnja tri mjeseca trudnoće): tresavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi s disanjem i hranjenjem. Ukoliko Vaše dijete ima bilo koji od ovih simptoma, morate se javiti liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vaše tablete mogu Vas učiniti pospanima. Nemojte voziti i nemojte koristiti alate ili strojeve sve dok ne utvrdite kako ove tablete utječu na Vas.

Seroquel XR sadrži laktozu

Seroquel XR sadrži laktozu, što je jedna vrsta šećera. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Seroquel XR sadrži natrij

Seroquel XR 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem, Seroquel XR 150 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem i Seroquel XR 200 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Seroquel XR 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem i Seroquel XR 400 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem sadrže 27 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1,35% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Učinak na probirne testove na lijekove u urinu

Ukoliko ste podvrgnuti probirnim testovima na lijekove u urinu, uzimanje Seroquela XR može uzrokovati pozitivne rezultate na metadon ili odreĎene lijekove protiv depresije koji se zovu triciklički antidepresivi kada se koriste odreĎene metode testiranja, iako Vi možda ne uzimate metadon ili tricikličke antidepresive. Ukoliko se ovo dogodi, može se koristiti test koji je više specifičan.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. O početnoj dozi lijeka odlučit će Vaš liječnik. Doza održavanja (dnevna doza) će ovisiti o Vašoj bolesti i potrebama, no obično će se kretati izmeĎu 150 mg i 800 mg.

- Svoje tablete uzimat ćete jednom dnevno.

- Tablete nemojte prepolavljati, žvakati niti mrviti. - Tablete progutajte cijele, s nešto vode.

- Tablete uzimajte bez hrane (najmanje jedan sat prije obroka ili prije spavanja). Liječnik će Vas uputiti o tome u koje vrijeme ćete uzimati tablete.

- Tijekom liječenja Seroquelom XR nemojte piti sok od grejpa. Isti može utjecati na djelovanje lijeka u organizmu.

- Čak i ako se osjećate bolje, tablete nemojte prestati uzimati sve dok Vam to ne preporuči liječnik.

Jetrene tegobe

Ukoliko imate jetrenih tegoba liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Stariji bolesnici

Ukoliko ste u starijoj životnoj dobi liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Primjena u djece i adolescenata

Seroquel XR ne smiju koristiti djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina.

Ako uzmete više Seroquela XR nego što ste trebali

Uzmete li više Seroquela XR nego li Vam je propisao liječnik, možete osjetiti pospanost, omaglicu i nepravilne otkucaje srca. Odmah se obratite svome liječniku ili u najbližu bolnicu. Tablete Seroquela XR ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Seroquel XR

Zaboravite li uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se bliži vrijeme uobičajenog uzimanja slijedeće doze, pričekajte do tada. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Seroquel XR

Prestanete li naglo uzimati Seroquel XR, možete patiti od nesanice, osjetiti mučninu, može se pojaviti glavobolja, proljev, povraćanje te možete imati omaglicu ili biti razdražljivi. Liječnik Vam može savjetovati da postupno smanjujete dozu lijeka, sve do potpunog prestanka njegova uzimanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 Omaglica (može dovesti do padova), glavobolja, suhoća usta.

 Pospanost (koja s daljnjim uzimanjem Seroquela XR može nestati) (može dovesti do padova).  Simptomi ustezanja (simptomi koji se pojavljuju kada prestanete uzimati Seroquel XR). Ovi

simptomi uključuju: nemogućnost spavanja (nesanicu), mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdražljivost. Preporuča se postupno prekidanje uzimanja lijeka u periodu od najmanje 1 do 2 tjedna.

 Debljanje.

 Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

 Promjene u količini odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola).

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  Ubrzani otkucaji srca.

 Osjećaj da Vaše srce lupa, vrlo brzo radi ili preskače otkucaje.  Zatvor, nadražen želudac (probavne tegobe).

 Osjećaj slabosti.

 Oticanje ruku ili nogu.

 Nizak krvni tlak pri ustajanju. Ovo može biti razlogom da osjećate omaglicu ili nesvjesticu (može

dovesti do padova).

 Povišenje razine šećera u krvi.  Zamagljen vid.

 Abnormalni snovi i noćne more.  Povećan osjećaj gladi.

 Osjećaj razdražljivosti.

 Poremećaji u govoru i jeziku.

 Razmišljanje o samoubojstvu i pogoršanje Vaše depresije.  Nedostatak zraka.

 Povraćanje (uglavnom kod starijih osoba).

 Vrućica.

 Promjene u količini hormona štitnjače u krvi.

 Smanjenja broja odreĎenih vrsta krvnih stanica.  Povećanja količine jetrenih enzima u krvi.

 Povećanja količine hormona prolaktina u krvi. Povećane količine hormona prolaktina mogu u rijetkim slučajevima uzrokovati sljedeće:

o oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki u muškaraca i žena o izostanak mjesečnica ili neredovite mjesečnice u žena

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):  Napadaji.

 Alergijske reakcije koje mogu uključiti pojavu odignutih kvržica (koprivnjača) na koži, oticanje kože i oticanje područja oko usta.

 Neugodan osjećaj u nogama (nazvan još i sindromom nemirnih nogu).  Poteškoće s gutanjem.

 Nekontrolirane kretnje, poglavito Vašeg lica ili jezika.  Spolna disfunkcija.

 Šećerna bolest.

 Promjena električne aktivnosti srca vidljive na EKG-u (produljenje QT intervala).

 Sporiji puls (srčana frekvencija) nego obično, što se može javiti na početku liječenja i može biti povezano s niskim krvnim tlakom i nesvjesticom.

 Otežano mokrenje.

 Nesvjestica (može dovesti do padova).  Začepljen nos.

 Smanjenje količine crvenih krvnih stanica.  Smanjenje količine natrija u krvi.

 Pogoršanje postojeće šećerne bolesti.  Smetenost.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

 Kombinacija visoke tjelesne temperature (vrućica), znojenja, ukočenosti mišića, osjećaja izrazite omamljenosti ili nesvjestice (poremećaj koji se zove "neuroleptički maligni sindrom").

 Žutilo kože i očiju (žutica).  Upala jetre (hepatitis).

 Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).

 Oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki (galaktoreja).  Menstrualni poremećaj.

 Krvni ugrušci u venama, osobito onim u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo nogu), koji mogu putovati krvnim žilama do pluća uzrokujući bol u prsima i otežano disanje. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma odmah potražite liječničku pomoć.

 Hodanje, govor, jedenje ili druge aktivnosti za vrijeme trajanja Vašeg sna.  Snižena temperatura tijela (hipotermija).

 Upala gušterače.

 Stanje koje se naziva „metaboličkim sindromom“, kod kojega možete imati kombinaciju 3 ili više od sljedećih faktora: povećanje masnog tkiva oko trbuha, smanjenje razine „dobrog“ (HDL) kolesterola, povišenje razine jedne vrste masnoća u krvi (triglicerida), visok krvni tlak i povišenje razine šećera u krvi.

 Kombinacija vrućice, simptoma nalik gripi, grlobolje ili bilo koja druga infekcija praćena vrlo niskim brojem bijelih krvnih stanica – to se stanje naziva agranulocitoza.

 Blokada crijeva.

 Povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi (tvari iz mišića).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):  Težak osip, mjehuri ili crvene mrlje na koži.

 Teška alergijska reakcija (nazvana anafilaksija), koja može uzrokovati otežano disanje ili izazvati šok  Brzo oticanje kože, obično oko očiju, usana i u području ždrijela (angioedem).

 Ozbiljno stanje stvaranja mjehura na koži, ustima, očima i spolnim organima (Stevens-Johnsonov sindrom). Pogledajte dio 2.

 Neodgovarajuće izlučivanje hormona koji kontrolira volumen urina.  Oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 Kožni osip s nepravilnim crvenim mrljama (multiformni eritem). Pogledajte dio 2

 Nagla pojava crvenih područja na koži s malim pustulama (mjehurićima ispunjenima bijelom/žutom tekućinom, što se zove akutna generalizirana egzantematozna pustuloza [AGEP]). Pogledajte dio 2.

 Ozbiljna, iznenadna alergijska reakcija sa simptomima kao što su vrućica, mjehuri na koži i ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza). Pogledajte dio 2.

 Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomoma (DRESS), koja se sastoji od simptoma nalik gripi praćenih osipom, vrućicom, oticanjem žlijezda i odstupanjima u nalazima krvnih pretraga (uključujući povećan broj bijelih krvnih stanica [eozinofilija] i povećane vrijednosti jetrenih enzima). Pogledajte dio 2.

 Simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka) mogu nastupiti u novoroĎenčadi čije su majke uzimale Seroquel XR tijekom trudnoće.

 Moždani udar.

 Poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija).  Upala srčanog mišića (miokarditis).

 Upala krvnih žila (vaskulitis), često praćena kožnim osipom s malim crvenim ili ljubičastim kvržicama.

Lijekovi iz skupine kojoj pripada i Seroquel XR, mogu uzrokovati poremećaje srčanoga ritma, koji mogu biti ozbiljni, a u teškim slučajevima i smrtonosni.

Neke nuspojave mogu se uočiti samo ukoliko se učine krvne pretrage. Ovo uključuje promjene u vrijednostima odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola) ili šećera u krvi, promjene količine hormona štitnjače u Vašoj krvi, povišene jetrene enzime, smanjenje broja odreĎenih vrsta krvnih stanica, smanjenje količine crvenih krvnih stanica, povišenje kreatin fosfokinaze (tvar iz mišića) u krvi, smanjenje količine natrija u krvi i porast količine hormona prolaktina u krvi. U rijetkim slučajevima porast hormona prolaktina može dovesti do sljedećeg:

 Oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki kod muškaraca i žena.  Izostanka mjesečnice ili neredovite mjesečnice kod žena.

Vaš liječnik može zatražiti da se povremeno podvrgnete pretragama krvi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Iste nuspojave koje se mogu pojaviti u odraslih mogu se takoĎer pojaviti u djece i adolescenata.

Sljedeće nuspojave su uočene češće u djece i adolescenata, ili nisu bile uočene kod odraslih:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 Porast razine hormona prolaktina u krvi. U rijetkim slučajevima porast razine hormona prolaktina može dovesti do slijedećeg:

o Oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki kod dječaka i djevojčica. o Izostanka mjesečnice ili neredovite mjesečnice kod djevojčica.

 Povećani apetit.  Povraćanje.

 Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

 Povećanje krvnog tlaka.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 Osjećaj slabosti, nesvjestica (može dovesti do padova)  Začepljen nos

 Razdražljivost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenoga mjeseca.

Seroquel XR ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Seroquel XR sadrži

- Djelatna tvar je kvetiapin. Seroquel XR tablete sadrže 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ili 400 mg kvetiapina (u obliku kvetiapinfumarata).

- Drugi sastojci su:

Jezgra: mikrokristalična celuloza, natrijev citrat, laktoza hidrat, magnezijev stearat, hipromeloza. Ovojnica: hipromeloza, makrogol, titanijev dioksid (E 171). Tablete od 50 mg, 200 mg i 300 mg sadrže žuti željezov oksid (E 172), a tablete od 50 mg sadrže i crveni željezov oksid (E 172).

Kako Seroquel XR izgleda i sadržaj pakiranja

Sve tablete s produljenim oslobaĎanjem su oblika kapsule s utisnutim oznakom “XR” i oznakom jačine.Tablete od 50 mg su boje breskve, tablete od 150 mg su bijele boje, tablete od 200 mg su žute boje, tablete od 300 mg su svijetložute boje, a tablete od 400 mg su bijele boje.

Za sve jačine registrirana su pakiranja od 10, 30, 60, 60x1, 100 i 100x1 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Njemačka

ProizvoĎač:

AstraZeneca UK Limited, Silk Road Buisness Park, SK10 2NA Macclesfield, Cheshire, Ujedinjeno Kraljevstvo

AstraZeneca AB, Gärtunavägen, Södertälje 151 85, Švedska

Cheplapharm Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 23-24, 17489 Greifswald, Njemačka Klocke Pharma-Service GmbH, Strass burger Str 77, 77767 Appenweier, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku: Clinres farmacija d.o.o.

Srebrnjak 61

10 000 Zagreb, Republika Hrvatska Telefon: 01/2396 900

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod

sljedećim nazivima:

DRŽAVE Austrija Belgija Hrvatska

Cipar Danska Estonija Finska Njemačka

Grčka MaĎarska Island

NAZIV LIJEKA Seroquel XR Seroquel XR

Seroquel XR 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem Seroquel XR 150 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem Seroquel XR 200 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem Seroquel XR 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem Seroquel XR 400 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem Seroquel XR

Seroquel Prolong Seroquel XR Seroquel Prolong

Seroquel Prolong® 50 mg Retardtabletten, Seroquel Prolong® 150 mg Retardtabletten, Seroquel Prolong® 200 mg Retardtabletten, Seroquel Prolong® 300 mg Retardtabletten, Seroquel Prolong® 400 mg Retardtabletten Seroquel XR

Seroquel XR Seroquel Prolong

Irska Italija Latvija Litva

Luksemburg Nizozemska

Norveška Portugal Slovačka Slovenija Španjolska Švedska

Velika Britanija

Seroquel XR

Seroquel compresse a rilascio prolungato Seroquel XR

Seroquel XR Seroquel XR Seroquel XR

Quetiapine XR AstraZeneca Seroquel Depot

Seroquel SR Seroquel XR Seroquel SR Seroquel Prolong Seroquel Depot Seroquel XL

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.