Seleksipag Accord 400 mikrograma filmom obložene tablete

4. KLINIČKI PODACI

Seleksipag je indiciran za dugotrajno liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH-a) u odraslih bolesnika s funkcionalnim stupnjem II–III prema klasifikaciji SZO-a (engl. World Health Organisation functional class, WHO FC), ili kao dio kombiniranog liječenja u bolesnika u kojih bolest nije dovoljno kontrolirana antagonistom endotelinskih receptora (engl. endothelin receptor antagonist, ERA) i/ili inhibitorom fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5), ili kao monoterapija u bolesnika koji nisu kandidati za prethodno navedene terapije.

Djelotvornost je dokazana u populaciji s PAH-om uključujući idiopatski i nasljedni PAH, PAH povezan s poremećajima vezivnog tkiva i PAH povezan s korigiranom jednostavnom prirođenom srčanom manom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju PAH a.

Doziranje

Individualizirana titracija doze

Svakom bolesniku treba polako povećavati dozu do najveće doze koju može podnositi, što može biti u rasponu od 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno do 1600 mikrograma uzeto dva puta dnevno (individualizirana doza održavanja).

Preporučena početna doza je 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno, u razmaku od približno 12 sati. Doza se povećava u koracima povećanja od 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno, obično u razmacima od tjedan dana. Na početku liječenja i pri svakom koraku povećanja doze, preporučuje se prvu dozu uzeti navečer. Tijekom titracije doze mogu se javiti neke nuspojave zbog načina djelovanja

139573097749749009889581134

seleksipaga (kao što su glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje, bol u čeljusti, mialgija, bol u ekstremitetima, artralgija i navale crvenila). One su obično prolazne ili se mogu zbrinuti simptomatskim liječenjem (vidjeti dio 4.8). Ipak, ako bolesnik dosegne dozu koju ne može podnositi, dozu treba smanjiti na prethodnu razinu.

U bolesnika u kojih je povećanje doze ograničeno razlozima koji nisu povezani s nuspojavama zbog načina djelovanja seleksipaga, može se razmotriti ponovni pokušaj povećanja doze na najveću dozu koju bolesnik može podnositi do najviše 1600 mikrograma dva puta dnevno.

Individualizirana doza održavanja

Potrebno je održavati najveću dozu dosegnutu tijekom titracije koja se može podnositi. Ako se liječenje tijekom vremena slabije podnosi pri danoj dozi, treba razmotriti simptomatsko liječenje i/ili smanjenje doze na prethodnu manju dozu.

Prekidi i prestanak uzimanja

Ako se doza propusti, treba ju uzeti što je prije moguće. Propuštenu dozu ne treba uzeti ako je sljedeća planirana doza unutar približno 6 sati.

Ako se liječenje propusti tijekom 3 ili više dana, Seleksipag Accord treba ponovno uvesti s nižom dozom i zatim ju povećavati.

Iskustvo s naglim prekidanjem uzimanja seleksipaga u bolesnika s PAH-om je ograničeno. Nisu uočeni dokazi akutnog povratnog pogoršanja (engl. rebound).

Ipak, ukoliko se donese odluka o ukidanju lijeka Seleksipag Accord, to treba učiniti postupno uz istodobno uvođenje alternativnog liječenja.

Prilagodba doze uz istodobnu primjenu umjerenih inhibitora CYP2C8

Kada se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima CYP2C8 (npr. klopidogrelom, deferasiroksom i teriflunomidom), ukupnu dnevnu dozu lijeka Seleksipag Accord potrebno je smanjiti na pola na način da se primjenjuje pola svake doze dva puta dnevno. Druga mogućnost je da se učestalost doziranja lijeka Seleksipag Accord od jedanput dnevno kako bi se postiglo pola dnevne doze nastavi u bolesnika koji su postigli dobru kontrolu režimom doziranja od jedanput dnevno, što se može primijeniti i u bolesnika za koje nije dostupna odgovarajuća jačina(e) doze koja bi omogućila doziranje od pola doze dva puta dnevno. Ako se ne podnosi terapija u danoj dozi, treba razmotriti liječenje simptoma i/ili smanjenje doze na sljedeću nižu dozu. Kada se prekine istodobna primjena umjerenog inhibitora CYP2C8, ukupnu dnevnu dozu lijeka Seleksipag Accord treba povećati, ako je to primjenjivo. Ne smije se prekoračiti najviša doza od 1600 mikrograma dva puta dnevno (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba režima doziranja u starijih osoba (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo s bolesnicima starijim od 75 godina je ograničeno te se stoga Seleksipag Accord u ovoj populaciji treba koristiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Seleksipag se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C; vidjeti dio 4.4). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) početna doza lijeka za liječenje treba biti 100 mikrograma dva puta dnevno, a zatim ju treba povećavati u razmacima od tjedan dana s koracima povećanja od 100 mikrograma dva puta dnevno, sve do pojave nuspojava zbog načina djelovanja seleksipaga koje se ne mogu podnositi ni zbrinuti lijekovima. U ovih bolesnika je najviša doza 800 mikrograma uzeto dva puta dnevno. Druga mogućnost je da se učestalost doziranja lijeka Seleksipag Accord od jedanput dnevno kako bi se postiglo pola dnevne

139573097749749009889581134

doze nastavi u bolesnika koji su postigli dobru kontrolu režimom doziranja od jedanput dnevno, što se može primijeniti i u bolesnika za koje nije dostupna odgovarajuća jačina(e) doze koja bi omogućila doziranje od pola doze dva puta dnevno. Nije potrebna prilagodba režima doziranja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). Seleksipag Accord nije dostupan u jačini od 100 mikrograma te stoga, ako je potrebna ova jačina, treba koristiti seleksipag 100 mikrograma filmom obložene tablete dostupne na tržištu pod drugim nazivima.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba režima doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebna promjena početne doze u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2); titraciju doze u ovih bolesnika treba provoditi oprezno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost seleksipaga u djece u dobi od 2 do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni privremeni podaci opisani su u dijelu 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju. Primjena seleksipaga u pedijatrijskoj populaciji se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost seleksipaga u djece mlađe od 2 godine starosti nisu ispitivane jer su ispitivanja na životinjama pokazala povećan rizik od intususcepcije. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Peroralna primjena.

Filmom obložene tablete namijenjene su uzimanju peroralno ujutro i navečer. Kako bi se povećala tolerancija, preporučuje se Seleksipag Accord uzimati s hranom te prvu povećanu dozu na početku svake faze povećanja doze uzimati navečer.

Filmom obložene tablete treba progutati s vodom. Tablete se ne smiju lomiti ili drobiti jer ovojnica tablete štiti djelatnu tvar od svjetlosti.

Bolesnike koji slabo vide ili su slijepi treba uputiti da zatraže pomoć od druge osobe pri uzimanju lijeka Seleksipag Accord tijekom razdoblja titracije doze.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Teška koronarna bolest srca ili nestabilna angina.

 Infarkt miokarda unutar zadnjih 6 mjeseci.

 Dekompenzirano zatajenje srca, ako nije pod strogim medicinskim nadzorom.  Teške aritmije.

 Cerebrovaskularni događaji (npr. tranzitorna ishemična ataka, moždani udar) unutar zadnja 3 mjeseca.

 Prirođeni ili stečeni defekti zalistaka s klinički značajnim poremećajima funkcije miokarda koji nisu povezani s plućnom hipertenzijom.

 Istodobna primjena jakih inhibitora CYP2C8 (npr. gemfibrozil, vidjeti dio 4.5).

Hipotenzija

Seleksipag ima vazodilatacijska svojstva što može dovesti do snižavanja krvnog tlaka. Prije propisivanja lijeka Seleksipag Accord liječnici trebaju pažljivo razmotriti mogu li se u bolesnika s određenim podležećim stanjima javiti nuspojave zbog vazodilatacijskog učinka (npr. bolesnici na

13957309774974

antihipertenzivnoj terapiji ili s hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom istjecanja krvi iz lijevog ventrikula ili autonomnom disfunkcijom) (vidjeti dio 4.8).

Hipertireoza

Hipertireoza je zabilježena uz Seleksipag Accord. U slučaju pojave znakova ili simptoma hipertireoze preporučuje se učiniti testove funkcije štitnjače prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.8).

Plućna venookluzivna bolest

Pri primjeni vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolesti prijavljeni su slučajevi plućnog edema. Shodno tome, ako se pojave znakovi plućnog edema pri primjeni lijeka Seleksipag Accord u bolesnika s PAH-om, potrebno je uzeti u obzir mogućnost plućne venookluzivne bolesti. Ako se ona potvrdi, treba prekinuti liječenje.

Stariji (≥ 65 godina)

Kliničko iskustvo s primjenom seleksipaga u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno te se stoga Seleksipag Accord u ovoj populaciji treba koristiti oprezno (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema kliničkog iskustva s primjenom seleksipaga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se liječenje ne treba primjenjivati u tih bolesnika. Izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu je povećana u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B; vidjeti dio 5.2). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ukupnu dnevnu dozu lijeka Seleksipag Accord potrebno je smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), titraciju doze treba provoditi uz oprez. Nema iskustva s primjenom lijeka Seleksipag Accord u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2), stoga se Seleksipag Accord ne treba primjenjivati u tih bolesnika.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja seleksipaga (vidjeti dio 4.6).

Učinak drugih lijekova na seleksipag

Seleksipag se hidrolizira u svoj aktivni metabolit karboksilesterazama (vidjeti dio 5.2). I seleksipag i njegov aktivni metabolit prolaze oksidativni metabolizam uglavnom putem CYP2C8 i manje putem CYP3A4. Glukuronidaciju aktivnog metabolita kataliziraju UGT1A3 i UGT2B7. Seleksipag i njegov aktivni metabolit su supstrati za OATP1B1 i OATP1B3. Seleksipag je slabi supstrat za P-gp efluksnu crpku. Aktivni metabolit je slabi supstrat za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein).

Varfarin ne utječe na farmakokinetiku seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita.

Inhibitori CYP2C8

U prisutnosti 600 mg gemfibrozila, dva puta dnevno, jakog inhibitora CYP2C8, izloženost seleksipagu povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu, koji ima glavni doprinos djelotvornosti, povećala približno 11 puta. Istodobna primjena lijeka Seleksipag Accord s jakim

inhibitorima CYP2C8 (npr. gemfibrozil) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

90098821929

139573097749749009889581134

Istodobna primjena lijeka Seleksipag Accord s klopidogrelom (udarna doza od 300 mg ili doza održavanja od 75 mg jednom dnevno), umjerenim inhibitorom CYP2C8, nije imala značajan utjecaj na izloženost seleksipagu, ali je povećala izloženost aktivnom metabolitu oko 2,2 i 2,7 puta nakon udarne doze odnosno doze održavanja. Ukupnu dnevnu dozu lijeka Seleksipag Accord je potrebno smanjiti na način da se svaku pojedinačnu dozu smanji na pola kada se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima CYP2C8 (npr. klopidogrelom, deferasiroksom i teriflunomidom). Druga mogućnost je da se učestalost doziranja lijeka Seleksipag Accord od jedanput dnevno kako bi se postiglo pola dnevne doze nastavi u bolesnika koji su postigli dobru kontrolu režimom doziranja od jedanput dnevno, što se može primijeniti i u bolesnika za koje nije dostupna odgovarajuća jačina(e) doze koja bi omogućila doziranje od pola doze dva puta dnevno. Kada se prekine istodobna primjena umjerenog inhibitora CYP2C8, ukupnu dnevnu dozu lijeka Seleksipag Accord treba povećati, ako je to primjenjivo. Najviša doza od 1600 mikrograma dva puta dnevno ne smije se prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Induktori CYP2C8

U prisutnosti 600 mg rifampicina, jedanput dnevno, induktora CYP2C8 (i UGT enzima), izloženost seleksipagu nije se promijenila, dok se izloženost aktivnom metabolitu smanjila za pola. Može biti potrebna prilagodba doze seleksipaga uz istodobnu primjenu induktora CYP2C8 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin).

Inhibitori UGT1A3 i UGT2B7

Utjecaj jakih inhibitora UGT1A3 i UGT2B7 (valproatne kiseline, probenecida, i flukonazola) na izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu nije ispitivan. Potreban je oprez kad se ti lijekovi primjenjuju istodobno s lijekom Seleksipag Accord. Moguća farmakokinetička interakcija s jakim inhibitorima UGT1A3 i UGT2B7 ne može se isključiti.

Inhibitori i induktori CYP3A4

Pri primjeni 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira, jakog inhibitora CYP3A4, dva puta dnevno, izloženost seleksipagu povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu seleksipaga nije mijenjala. S obzirom da je aktivni metabolit 37 puta potentniji, ovaj učinak nije klinički značajan. Budući da jaki inhibitor CYP3A4 nije utjecao na farmakokinetiku aktivnog metabolita, upućujući na zaključak da put CYP3A4 nije važan za eliminaciju aktivnog metabolita, ne očekuje se utjecaj induktora CYP3A4 na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Lijekovi za PAH

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om, primjena seleksipaga u kombinaciji s ERA-om i inhibitorom PDE-5 imala je za posljedicu 30% nižu izloženost aktivnom metabolitu.

Inhibitori prijenosnika (lopinavir/ritonavir)

Pri primjeni 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira, jakog inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp-a, dva puta dnevno, izloženost seleksipagu povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu seleksipaga nije mijenjala. S obzirom da je nositelj glavnine farmakološkog djelovanja aktivni metabolit, ovaj učinak nije klinički značajan

Utjecaj seleksipaga na druge lijekove

Seleksipag i njegov aktivni metabolit ne inhibiraju i ne induciraju enzime citokroma P450 i transportne proteine pri klinički značajnim koncentracijama.

Antikoagulansi ili inhibitori agregacije trombocita

Seleksipag je inhibitor agregacije trombocita in vitro. U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om nije zabilježen povećan rizik od krvarenja uz seleksipag u usporedbi s placebom, uključujući i pri primjeni seleksipaga s antikoagulansima (kao što su heparinski i kumarinski antikoagulansi) ili inhibitorima agregacije trombocita. U ispitivanju na zdravim ispitanicima seleksipag (400 mikrograma dva puta dnevno) nije promijenio izloženost S-varfarinu (supstrat za

139573097749749009889581134

CYP2C9) ili R-varfarinu (supstrat za CYP3A4) nakon jednokratne doze od 20 mg varfarina. Seleksipag nije utjecao na farmakodinamički učinak varfarina na međunarodno normalizirani omjer.

Midazolam

U stanju dinamičke ravnoteže nakon postupnog povećavanja doze seleksipaga do 1600 mikrograma dvaput dnevno, nisu opažene klinički značajne promjene u izloženosti midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A4 u crijevima i jetri, ili njegovu metabolitu 1-hidroksimidazolamu. Istodobna primjena seleksipaga i supstrata za CYP3A4 ne zahtijeva prilagodbu doze.

Hormonski kontraceptivi

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova s hormonskim kontraceptivima nisu provedena. Budući da seleksipag nije utjecao na izloženost supstratima za CYP3A4, midazolamu i R-varfarinu, ni supstratu za CYP2C9, S-varfarinu, ne očekuje se smanjena djelotvornost hormonskih kontraceptiva.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja seleksipaga (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni seleksipaga u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak vezano uz reproduktivnu toksičnost. Seleksipag i njegov glavni metabolit pokazali su in vitro 20 do 80 puta manju potentnost prostaciklinskih (IP) receptora u životinjskih vrsta na kojima je ispitana reproduktivna toksičnost u usporedbi s ljudima. Stoga su granice sigurnosti za moguće učinke na reprodukciju posredovane IP receptorima sukladno manje nego za učinke koji nisu povezani s djelovanjem na IP receptore (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Seleksipag Accord tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se seleksipag ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. U štakora se seleksipag i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Seleksipag Accord se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Klinički podaci nisu dostupni. U ispitivanjima na štakorima seleksipag je u visokim dozama uzrokovao prolazne poremećaje estrusnih ciklusa koji nisu utjecali na plodnost (vidjeti dio 5.3). Važnost za ljude nije poznata.

Seleksipag Accord malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Klinički status bolesnika i profil nuspojava seleksipaga (poput glavobolje ili hipotenzije, vidjeti dio 4.8) treba imati na umu kad se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

139573097749749009889581134

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje, bol u čeljusti, mialgija, bol u ekstremitetima, artralgija i navale crvenila. Te su reakcije češće tijekom faze povećavanja doze. Većina tih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta.

Sigurnost seleksipaga procijenjena je u dugoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 koje je obuhvatilo 1156 odraslih bolesnika sa simptomatskim PAH-om (GRIPHON ispitivanje). Srednja vrijednost trajanja liječenja bila je 76,4 tjedna (medijan 70,7 tjedana) za bolesnike koji su primali seleksipag, naspram 71,2 tjedna (medijan 63,7 tjedana) za bolesnike koji su primali placebo. Izloženost seleksipagu trajala je do 4,2 godine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u pivotalnom kliničkom ispitivanju GRIPHON i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u tablici ispod. Nuspojave su rangirane prema učestalosti unutar svake klasifikacije organskih sustava i navedene su redom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost se definira kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

867460-5159143Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija* smanjena razina hemoglobina* Endokrini poremećaji hipertireoza* smanjena razina hormona koji stimulira štitnjaču Poremećaji metabolizma i prehrane smanjen apetit smanjenje težine Poremećaji živčanog sustava glavobolja* Srčani poremećaji sinusna tahikardija* Krvožilni poremećaji navale crvenila* hipotenzija* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja nazofaringitis (neinfektivnog porijekla) nazalna kongestija Poremećaji probavnog sustava proljev*, povraćanje*, mučnina* bol u abdomenu, dispepsija* Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip urtikarija eritem angioedem† Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva bol u čeljusti*, mialgija*, artralgija*, bol u ekstremitetima* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol * Vidjeti dio: Opis odabranih nuspojava

† Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi angioedema s latencijom koja može premašiti 30 dana liječenja.

Opis odabranih nuspojava

13957309774974

Farmakološki učinci povezani s titracijom i dozom održavanja

Nuspojave povezane s načinom djelovanja seleksipaga uočene su često, posebice tijekom faze individualizirane titracije doze; navedene su u tablici ispod:

867460-2209060Nuspojave koje nastaju zbog sličnosti s prostaciklinima Titracija Održavanje Seleksipag Placebo Seleksipag Placebo glavobolja 64% 28% 40% 20 % proljev 36% 12% 30% 13% mučnina 29% 13% 20 % 10% bol u čeljusti 26% 4% 21% 4% mialgija 15% 5% 9% 3% bol u ekstremitetima 14% 5% 13% 6% povraćanje 14% 4% 8% 6% navale crvenila 11% 4% 10% 3% artralgija 7% 5% 9% 5%

Ove nuspojave su obično prolazne ili se mogu zbrinuti simptomatskim liječenjem. 7,5% bolesnika koji primaju seleksipag prekinu liječenje zbog tih nuspojava. Približan udio ozbiljnih nuspojava bio je 2,3% u skupini koja je primala seleksipag te 0,5% u skupini koja je primala placebo. U kliničkoj praksi se pokazalo da nuspojave u probavnom sustavu odgovaraju na antidijaroike, antiemetike te lijekove protiv mučnine i/ili lijekove za funkcionalne poremećaje probavnog sustava. Nuspojave povezane s bolovima često su liječene analgeticima (kao što je paracetamol).

Smanjena razina hemoglobina

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om srednje vrijednosti apsolutnih promjena hemoglobina pri redovnim posjetima u usporedbi s početnim vrijednostima bile su u rasponu od 0,34 do 0,02 g/dl u skupini koja je primala seleksipag, u usporedbi s 0,05 do 0,25 g/dl u skupini koja je primala placebo. Pad koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na ispod 10 g/dl prijavljen je u 8,6% bolesnika liječenih seleksipagom i u 5,0% bolesnika liječenih placebom.

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim PAH-om srednje vrijednosti apsolutnih promjena hemoglobina pri redovnim posjetima u usporedbi s početnim vrijednostima bile su u rasponu od 1,77 do 1,26 g/dl u skupini koja je primala trojnu terapiju (seleksipag, macitentan, tadalafil) u usporedbi s 1,61 do 1,28 g/dl u skupini koja je primala dvojnu terapiju (placebo, macitentan i tadalafil). Pad koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na ispod 10 g/dl prijavljen je u 19,0% bolesnika u skupini koja je primala trojnu terapiju i 14,5% u skupini koja je primala dvojnu terapiju. Anemija je prijavljena vrlo često (13,4%) u skupini koja je primala trojnu terapiju, dok je u skupini koja je primala dvojnu terapiju prijavljena često (8,3%).

Testovi funkcije štitnjače

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om hipertireoza je zabilježena u 1,6% bolesnika u skupini koja je primala seleksipag dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan slučaj (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje (do 0,3 mU/l od početnog medijana od 2,5 mU/l) medijana razine hormona koji stimulira štitnjaču uočeno je na većini posjeta u skupini koja je primala seleksipag. U skupini koja je primala placebo bile su vidljive male promjene vrijednosti medijana. Nije bilo promjena srednjih vrijednosti trijodtironina ili tiroksina ni u jednoj skupini.

Povećanje frekvencije srca

90098829893

139573097749749009889581134

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om uočen je prolazan porast srednje vrijednosti frekvencije srca od 3–4 otkucaja/minuti 2–4 sata poslije uzimanja doze. Pretrage elektrokardiogramom pokazale su sinusnu tahikardiju u 11,3% bolesnika u skupini koja je primala seleksipag u usporedbi s 8,8% u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1).

Hipotenzija

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om, hipotenzija je prijavljena kod 5,8% bolesnika u skupini koja je primala seleksipag u usporedbi s 3,8% u skupini koja je primala placebo. Srednja vrijednost apsolutne promjene sistoličkog krvnog tlaka pri redovnim posjetama u usporedbi s osnovnom vrijednosti bila je u rasponu od 2,0 do 1,5 mmHg u skupini koja je primala seleksipag naspram 1,3 do 0,0 mm Hg u placebo skupini a promjene dijastoličkog krvnog tlaka bile su u rasponu od 1,6 do 0,1 mm Hg u seleksipag skupini u usporedbi s 1,1 do 0,3 mm Hg u placebo skupini. Pad sistoličkog krvnog tlaka ispod 90 mm Hg bio je zabilježen kod 9,7% bolesnika u seleksipag skupini u usporedbi sa 6,7% u placebo skupini.

Dispepsija

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s novodijagnosticiranim PAH-om, dispepsija je prijavljena vrlo često (16,8%) u bolesnika u skupini koja je primala trojnu terapiju (seleksipag, macitentan, tadalafil), dok je u bolesnika u skupini koja je primala dvojnu terapiju (placebo, macitentan i tadalafil) prijavljena često (8,3%).

Dugoročna sigurnost

Od 1156 bolesnika koji su sudjelovali u pivotalnom ispitivanju, 709 bolesnika ušlo je u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja (330 bolesnika iz ispitivanja GRIPHON koji su nastavili primati seleksipag i 379 bolesnika koji su u ispitivanju GRIPHON primali placebo i u ovom produžetku prešli na liječenje seleksipagom). Dugoročno praćenje bolesnika liječenih seleksipagom tijekom medijana od 30,5 mjeseci, a najdulje do 103 mjeseca, pokazalo je da je sigurnosni profil bio sličan onome u prethodno opisanom pivotalnom kliničkom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440045325648900988487496Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava nuspojava: navedenog u

U odraslih su zabilježeni izolirani slučajevi predoziranja do 3200 mikrograma. Jedina zabilježena posljedica bila je blaga prolazna mučnina. U slučaju predoziranja moraju se primijeniti potporne mjere prema potrebi. Nije vjerojatna djelotvornost dijalize zbog znatnog vezanja seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi, inhibitori agregacije trombocita izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC27

Mehanizam djelovanja

Seleksipag je selektivni agonist IP receptora različit od prostaciklina i njegovih analoga. Seleksipag hidroliziraju karboksilesteraze čime nastaje njegov aktivni metabolit koji je približno 37 puta

139573097749749009889581134

potentniji od seleksipaga. Seleksipag i aktivni metabolit su agonisti visokog afiniteta za IP receptor s visokom selektivnošću prema IP receptoru u odnosu na druge prostanoidne receptore (EP1–EP4, DP, FP i TP). Selektivnost prema EP1, EP3, FP i TP je važna jer su to dobro poznati receptori koji posreduju signal za kontrakcije u gastrointestinalnom sustavu i krvnim žilama. Selektivnost prema EP2, EP4 i DP1 je važna jer ovi receptori posreduju imunosupresivne učinke.

Stimulacija IP receptora seleksipagom i aktivnim metabolitom dovodi do vazodilatacijskih kao i antiproliferativnih i antifibrotičnih učinaka. Seleksipag sprečava remodeliranje srca i pluća na štakorskom modelu PAH-a i uzrokuje proporcionalno smanjenje plućnih i perifernih tlakova, upućujući na zaključak da periferna vazodilatacija odražava plućne farmakodinamičke učinke. Seleksipag ne uzrokuje desenzitizaciju IP receptora in vitro ni tahifilaksiju na štakorskom modelu.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

U ispitivanju QT intervala na zdravim odraslim ispitanicima, ponovljene doze od 800 i 1600 mikrograma seleksipaga dva puta dnevno nisu pokazale učinak na repolarizaciju srca (QT interval) ili provođenje (PR i QRS intervali), a imale su blagi utjecaj na povećanje frekvencije srca (porast frekvencije, korigiran u odnosu na placebo i prilagođen početnim vrijednostima, dosegao je 6– 7 otkucaja/minuti 1,5 do 3 sata poslije uzimanja doze od 800 mikrograma seleksipaga te 9–10 otkucaja/minuti u isto vrijeme nakon uzimanja 1600 mikrograma seleksipaga).

Faktori zgrušavanja

U ispitivanjima faze 1 i 2 uz seleksipag je uočeno blago smanjenje razine Von Willebrandovog faktora (VWF) u plazmi; vrijednosti VWF zadržale su se iznad donje granice normalnog raspona.

Plućna hemodinamika

Dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 2 procijenilo je hemodinamske varijable nakon 17 tjedana liječenja u odraslih bolesnika s PAH-om WHO FC II–III koji su istovremeno primali ERA-e i/ili inhibitore PDE-5. Bolesnici kojima se seleksipag titrirao do individualno tolerirane doze (u koracima povećanja od 200 mikrograma dva puta dnevno do 800 mikrograma dva puta dnevno; N = 33) postigli su statistički značajno smanjenje srednje vrijednosti plućnog vaskularnog otpora od 30,3% (95% interval pouzdanosti [CI]: 44,7%; 12,2%; p = 0,0045) te povećanje srčanog indeksa (srednji učinak liječenja) od 0,48 l/min/m2 (95% CI: 0,13; 0,83) u usporedbi s placebom (N = 10).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u odraslih bolesnika s PAH-om (GRIPHON)

Utjecaj seleksipaga na progresiju PAH-a pokazan je u multicentričnom, dugoročnom (najdulje trajanje izloženosti približno 4,2 godine), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, događajima oblikovanom, ispitivanju paralelnih skupina faze 3 (GRIPHON) u 1156 bolesnika sa simptomatskim (WHO FC I–IV) PAH-om. Bolesnici su bili randomizirani kako bi primali placebo (N = 582) ili seleksipag (N = 574) dva puta dnevno. Doza je bila povećavana u tjednim razmacima za korak povećanja od 200 mikrograma davan dva puta dnevno kako bi se odredila individualizirana doza održavanja (200-1600 mikrograma dva puta dnevno).

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je vrijeme do prve pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta do završetka liječenja, definirano kao kompozitna točka koja obuhvaća smrt (svih uzroka); ili hospitalizaciju zbog PAH-a; ili progresiju PAH-a s posljedicom potrebe za transplantacijom pluća ili atrijskom septostomijom pomoću balona; ili uvođenje parenteralnog liječenja prostanoidima ili dugotrajno liječenje kisikom; ili druge događaje koji označavaju progresiju bolesti (bolesnici s WHO FC II ili III na početku) potvrđene smanjenjem udaljenosti u 6-minutnom testu hodanja (6MTH) od početne vrijednosti (≥ 15%) i pogoršanje WHO FC ili (bolesnici s WHO FC III ili IV na početku)

139573097749749009889581134

potvrđeno smanjenjem udaljenosti u 6MTH od početne vrijednosti (≥ 15%) i potrebom za dodatnim lijekovima za PAH.

Svi događaji bili su potvrđeni od strane neovisnog arbitražnog povjerenstva koje nije raspolagalo podacima o dodijeljenom liječenju.

Srednja vrijednost dobi bila je 48,1 godina (raspon 18–80 godina), većina ispitanika bili su bijelci (65,0%) i ženskog spola (79,8%). 17,9% bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 te 1,1% ≥ 75 godina. Približno je 1% bolesnika bilo s WHO FC I, 46% s WHO FC II, 53% s WHO FC III i 1% s WHO FC IV na početku ispitivanja.

U ispitivanoj populaciji etiološki je najčešći bio idiopatski ili nasljedni PAH (58%), zatim PAH zbog bolesti vezivnog tkiva (29%) PAH povezan s korigiranom jednostavnom prirođenom srčanom manom (10%) te PAH povezan s drugom etiologijom (lijekovi i toksini [2%] i HIV [1%]).

Na početku je većina uključenih bolesnika (80%) liječena stabilnom dozom lijekova za PAH, bilo ERA-ima (15%) ili inhibitorima PDE-5 (32%) ili kombinacijom ERA-a i inhibitora PDE-5 (33%).

Medijan ukupnog trajanja dvostruko slijepog liječenja bio je 63,7 tjedana za skupinu koja je primala placebo i 70,7 tjedana za skupinu koja je primala seleksipag. 23% bolesnika koji su primali seleksipag postiglo je doze održavanja u rasponu 200–400 mikrograma, 31% postiglo je doze u rasponu 600-1000 mikrograma, a 43% postiglo je doze u rasponu 1200–1600 mikrograma.

Liječenje seleksipagom u dozi od 200–1600 mikrograma dva puta dnevno imalo je za posljedicu 40%-tno smanjenje (omjer hazarda [HR] 0,60; 99% CI: 0,46; 0,78; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank testom< 0,0001) pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta do 7 dana nakon zadnje doze u usporedbi s placebom (Slika 1). Koristan učinak seleksipaga bio je primarno pripisiv smanjenju udjela hospitalizacija zbog PAH-a i smanjenju udjela drugih događaja koji upućuju na progresiju bolesti (Tablica 1).

Slika 1: Procjene prvog događaja morbiditeta/mortaliteta Kaplan-Meier metodom

139573097749749009889581134 10541002146045151866690957313144509331981361694182931013601702725422135712236214071364742451751931222955587110391160055871104678045558704754552855587136624649555870473244214575792430784806076695385826060767294658360607796654375056076695624078060766501036319625322611536686410198161544064101972296668641019730784806410124385826064101254658360641007054660806410110624332064100701427226541362915665455587110234962755871101068324643000915727686372097

Seleksipag

139573097749749009889581134

81991275762Smrt do EOT 37 1069975248355

Tablica 1:

Sažetak ishoda događaja

Bolesnici s dogaĎajem Usporedba liječenja: seleksipag u odnosu na placebo

Mjere ishoda i statistika

Događaj morbiditeta/mort alitetaa

Hospitalizacija zbog PAH-ab n

(%)

Progresija bolestib n (%)

Placebo (N=582)

58,3%

109 (18,7%)

100 (17,2%)

Seleksipag (N=574)

41,8%

78 (13,6%)

38 (6,6%)

Smanjenje apsolutno g rizika

16,5%

5,1%

10,6%

Smanjenje relativnog rizika (99% CI)

40% (22%; 54%)

33% (2%; 54%)

64% (41%; 78%)

HR (99% CI)

0,60 (0,46; 0,78)

0,67 (0,46; 0,98)

0,36 (0,22; 0,59)

p-vrijednost

< 0,0001

0,04

< 0,0001

Početak liječenja Uvođenje prostanoida ili terapija kisikomb,c n (%)

15 (2,6%)

11 (1,9%)

0,7%

32% (90%; 76%)

0,68 (0,24; 1,90)

0,53

Bolesnici koji su primali seleksipag:

+ 7 danad n (%) (6,4%)

46 (8,0%)

17% 1,7% (107%;

34%)

1,17 (0,66; 2,07)

0,77

Smrt do završetka ispitivanjad n

(%)

105 (18,0%)

100 (17,4%)

0,6%

3% (39%; 32%)

0,97 (0,68; 1,39)

0,42

CI = interval pouzdanosti; EOT = završetak liječenja (od engl. end of treatment); HR = omjer hazarda; i.v. = intravenski; PAH = plućna arterijska hipertenzija; s.c. = supkutano.

a % bolesnika s događajem u 36 mjeseci = 100 × (1 – Kaplan-Meier procjena); omjer hazarda procijenjen Coxovim modelom proporcionalnog hazarda; jednostrana p-vrijednost dobivena nestratificiranim log-rank testom

b % bolesnika s događajem kao dijelom primarne mjere ishoda do EOT + 7 dana; omjer hazarda procijenjen Aalen-Johansenovom metodom; dvostrana p-vrijednost dobivena Grayevim testom

c Uključuje ‘potrebu za transplantacijom pluća ili atrijskom septostomijom pomoću balona’ (1 bolesnik koji je primao seleksipag i 2 koja su primala placebo)

d % bolesnika s događajem do EOT + 7 dana ili do završetka ispitivanja; omjer hazarda procijenjen Coxovim modelom proporcionalnog hazarda; jednostrana p-vrijednost dobivena nestratificiranim log-rank testom

Porast broja smrtnih ishoda do završetka liječenja (EOT) + 7 dana, ali ne i do završetka ispitivanja, dalje je ispitivan matematičkim modeliranjem te se pokazalo da je nesklad u smrtnim ishodima u skladu s pretpostavkom neutralnog učinka na mortalitet od PAH-a i smanjenjem učestalosti događaja koji nemaju smrtni ishod.

139573097749749009889581134

Zapažen učinak seleksipaga na primarnu mjeru ishoda, u usporedbi s placebom, bio je dosljedno prisutan kroz sve individualizirane doze održavanja, što je pokazao omjer hazarda za tri prethodno definirane kategorije (0,60 za dozu 200–400 mikrograma dva puta dnevno, 0,53 za dozu 600–1000 mikrograma dva puta dnevno te 0,64 za dozu 1200–1600 mikrograma dva puta dnevno), a što je bilo u skladu s ukupnim učinkom liječenja (0,60).

Djelotvornost seleksipaga u pogledu primarne mjere ishoda bila je dosljedna u svim podskupinama s obzirom na dob, spol, rasu, etiologiju, geografsko područje, WHO FC stupanj te na primjenu u monoterapiji ili u kombinaciji s ERA-om ili inhibitorom PDE-5 ili u trostrukoj kombinaciji s ERA-om i inhibitorom PDE-5.

Vrijeme do smrti uzrokovane PAH-om ili hospitalizacije zbog PAH-a procijenjeno je kao sekundarna mjera ishoda. Rizik od pojave događaja za ovu mjeru ishoda bio je smanjen za 30% u bolesnika koji su primali seleksipag u usporedbi s placebom (HR 0,70; 99% CI: 0,50; 0,98; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank testom = 0,0031). Postotak bolesnika s događajem u 36. mjesecu bio je 28,9% u skupini koja je primala seleksipag i 41,3% u skupini koja je primala placebo, s apsolutnim smanjenjem rizika od 12,4%.

Broj bolesnika koji su kao prvi događaj imali smrt zbog PAH-a ili hospitalizaciju zbog PAH-a do kraja liječenja bio je 102 (17,8%) u skupini koja je primala seleksipag i 137 (23,5%) u skupini koja je primala placebo. Smrt zbog PAH-a kao komponenta mjere ishoda zabilježena je u 16 (2,8%) bolesnika koji su primali seleksipag i 14 (2,4%) bolesnika koji su primali placebo. Hospitalizacija zbog PAH-a zabilježena je u 86 (15,0%) bolesnika koji su primali seleksipag i 123 (21,1%) bolesnika koji su primali placebo. Seleksipag je u usporedbi s placebom smanjio rizik od hospitalizacije zbog PAH-a, kao događaja prvog ishoda (HR 0,67; 99% CI: 0,46; 0,98; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank testom = 0,04).

Ukupan broj smrtnih slučajeva svih uzroka do završetka ispitivanja bio je 100 (17,4%) u skupini koja je primala seleksipag i 105 (18,0%) u skupini koja je primala placebo (HR 0,97; 99% CI: 0,68; 1,39). Broj smrtnih slučajeva zbog PAH-a do završetka ispitivanja bio je 70 (12,2%) u skupini koja je primala seleksipag i 83 (14,3%) u skupini koja je primala placebo.

Simptomatske mjere ishoda

Kapacitet vježbanja procijenjen je kao sekundarna mjera ishoda. Medijan 6MTH na početku ispitivanja bio je 376 m (raspon: 90–482 m) u bolesnika koji su primali seleksipag odnosno 369 m (raspon: 50-515 m) u bolesnika koji su primali placebo. Liječenje seleksipagom dovelo je do učinka na vrijednost medijana 6MTH korigiranu u odnosu na placebo, mjerenu na kraju doznog intervala (npr. približno 12 sati nakon uzimanja doze) za 12 m u 26. tjednu (99% CI: 1, 24 m; jednostrana p-vrijednost = 0,0027). U bolesnika koji nisu istovremeno uzimali lijekove za PAH, učinak liječenja korigiran u odnosu na placebo mjeren na kraju doznog intervala bio je 34 m (99% CI: 10, 63 m).

Kvaliteta života procijenjena je na podskupini bolesnika u ispitivanju GRIPHON uz pomoć upitnika CAMPHOR (od engl. Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Nije bilo značajnog učinka liječenja od početka ispitivanja do 26. tjedna.

Dugoročni podaci za PAH

Bolesnici uključeni u pivotalno ispitivanje (GRIPHON) ispunjavali su kriterije za ulazak u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja. U ispitivanju GRIPHON seleksipag su primala ukupno 574 bolesnika, od kojih je njih 330 nastavilo liječenje seleksipagom u otvorenom produžetku ispitivanja. Medijan trajanja praćenja iznosio je 4,5 godina, a medijan izloženosti seleksipagu 3 godine. Tijekom praćenja se u 28,4% bolesnika uz seleksipag primjenjivao najmanje jedan dodatni lijek za PAH. Međutim, najveći dio izloženosti liječenju (86,3%) u svih 574 bolesnika ostvaren je bez dodavanja novih lijekova za PAH. Kaplan-Meierove procjene preživljenja tih 574 bolesnika u ispitivanju GRIPHON i dugoročnom produžetku ispitivanja iznosile su 92% nakon 1 godine, 85% nakon 2 godine, 71% nakon 5 godina te 63% nakon 7 godina. Preživljenje među 273 bolesnika koji su na početku pivotalnog

139573097749749009889581134

ispitivanja imali WHO FC II iznosilo je 97% nakon 1 godine, 91% nakon 2 godine, 80% nakon 5 godina, odnosno 70% nakon 7 godina, dok je među 294 bolesnika s početnim WHO FC III ono iznosilo 88% nakon 1 godine, 80% nakon 2 godine, 62% nakon 5 godina te 56% nakon 7 godina. Budući da je dodatno liječenje za PAH uvedeno kod malog udjela bolesnika te da u produžetku ispitivanja nije bilo kontrolne skupine, na temelju ovih podataka ne može se potvrditi koristan učinak seleksipaga na preživljenje.

Inicijalno liječenje trojnom kombiniranom terapijom sa seleksipagom, macitentanom i tadalafilom u bolesnika s novodinagnosticiranim PAH-om

U dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju, ukupno 247 bolesnika s novodijagnosticiranim PAH-om bilo je randomizirano kako bi se procijenio učinak inicijalne trojne terapije (seleksipag, macitentan i tadalafil) (N = 123) naspram inicijalne dvojne terapije (placebo, macitentan i tadalafil) (N = 124).

Primarna mjera ishoda, promjena u odnosu na početnu vrijednost plućnog vaskularnog otpora u 26. tjednu, nije pokazala statistički značajnu razliku među skupinama, dok je u obje liječene skupine pokazano poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost (relativno smanjenje od 54% u skupini koja je primala inicijalnu trojnu terapiju naspram smanjenja od 52% u skupini koja je primala inicijalnu dvojnu terapiju).

Tijekom medijana praćenja od 2 godine, umrla su 4 (3,4%) bolesnika iz skupine koja je primala inicijalnu trojnu terapiju te 12 (9,4%) bolesnika iz skupine koja je primala inicijalnu dvojnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Interim podaci za djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om (SALTO) Djelotvornost i sigurnost u pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 2 do < 18 godina s PAH-om ocijenjeni su na deskriptivan način u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, ispitivanju faze 3 s paralelnim skupinama (SALTO). Ukupno 138 bolesnika randomizirano je u omjeru 1:1 kako bi primili ili seleksipag (N = 69) ili placebo (N = 69) dva puta dnevno. Doze seleksipaga od 100, 150 ili 200 mikrograma titrirane su na 800, 1200 ili

1600 mikrograma dva puta dnevno na temelju kategorije tjelesne mase i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2). Interim analiza provedena je kada je 92 bolesnika doseglo 24 tjedna liječenja.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je vrijeme do prve potvrđene progresije bolesti prema Povjerenstvu za kliničke događaje (engl. Clinical Events Committee, CEC) do 7 dana nakon posljednje doze ispitivanog lijeka. Sekundarne i ekploratorne mjere ishoda uključivale su sigurnost i podnošljivost, promjene u 6 minutnom testu hodanja (6MTH), WHO funkcijsku klasu (FC) i podatke o N-terminalnom prohormonu moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP), ehokardiografiju, tjelesnu aktivnost i mjerenja kvalitete života.

Općenito, medijan trajanja liječenja bio je 50 tjedana, a približno 50% bolesnika doseglo je 12 mjeseci liječenja. Većina bolesnika imala je idiopatski PAH (55,8%), bila je na osnovnoj kombiniranoj terapiji (74,6%) i bila je u WHO FC II (76,8%). Srednja vrijednost dobi bila je 11,8 godina (raspon 3 – 18 godina).

Događaji progresije bolesti potvrđeni od strane CEC-a prijavljeni su u 16 (23,2%) bolesnika u skupini koja je primala seleksipag i u 11 (15,9%) u skupini koja je primala placebo.

Priroda prijavljenih štetnih događaja bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom seleksipaga (pretežno karakterizirana štetnim događajima sličnima onima povezanima s prostaciklinima; vidjeti dio 4.8) i s očekivanim događajima u populaciji bolesnika s PAH-om, uključujući štetne događaje povezane s progresijom PAH-a. Tijekom razdoblja titracije, štetni događaj povraćanja prijavljen je s većom učestalošću (19 [27,5%] u skupini koja je primala seleksipag i 5 [7,2%] u skupini koja je primala placebo) u usporedbi s odraslim osobama (vidjeti dio 4.8). Progresija PAH-a bila je najčešće prijavljeni štetni događaj u 8 (11,6%) bolesnika u skupini koja je primala seleksipag, u usporedbi s 4 (5,8%) u skupini koja je primala placebo. Ukupni broj smrti svih uzroka bio je 7 (10,1%) u skupini

13957309774974

koja je primala seleksipag i 5 (7,2%) u skupini koja je primala placebo, od kojih je 5 (7,2%) i 3 (4,3%) nastalo tijekom liječenja seleksipagom odnosno placebom. Sve smrti, osim jedne, bile su povezane s PAH-om.

Farmakokinetika seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita uglavnom je ispitivana na zdravim ispitanicima. Farmakokinetika seleksipaga i aktivnog metabolita je i nakon jednokratne i nakon višekratne primjene doze bila proporcionalna dozi, sve do jednokratne doze od 800 mikrograma i višekratnih doza do 1800 mikrograma dva puta dnevno. Nakon višekratne primjene doze, uvjeti stanja dinamičke ravnoteže seleksipaga i aktivnog metabolita dosegnuti su unutar 3 dana. Nakon višekratne primjene doze nije bilo nakupljanja ni izvornog oblika lijeka ni aktivnog metabolita u plazmi.

U zdravih ispitanika, varijabilnost izloženosti između pojedinih bolesnika (površina ispod krivulje tijekom doznog intervala) u stanju dinamičke ravnoteže bila je 43% za seleksipag i 39% za aktivni metabolit. Varijabilnost izloženosti u pojedinog bolesnika bila je 24% za seleksipag i 19% za aktivni metabolit.

Izloženost seleksipagu i aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže bila je slična u bolesnika s PAH-om i zdravih ispitanika. Farmakokinetika seleksipaga i aktivnog metabolita u bolesnika s PAH- om nije bila pod utjecajem težine bolesti i nije se mijenjala s vremenom.

Apsorpcija

Seleksipag se brzo apsorbira i hidrolizira putem karboksilesteraza u svoj aktivni metabolit.

Najveće uočene koncentracije seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nakon peroralne primjene bile su dosegnute unutar 1–3 sata za seleksipag odnosno 3–4 sata za njegov aktivni metabolit.

Apsolutna biodostupnost seleksipaga u ljudi iznosi približno 49%. To je najvjerojatnije zbog učinka prvog prolaska seleksipaga jer su koncentracije aktivnog metabolita u plazmi slične nakon peroralne i intravenske primjene jednake doze.

U slučaju uzimanja uz hranu izloženost seleksipagu nakon jednokratne doze od 400 mikrograma porasla je za 10% u ispitanika bijelaca, a smanjila se za 15% u ispitanika Japanaca, dok se izloženost aktivnom metabolitu smanjila za 27% (ispitanici bijelci) i 12% (ispitanici Japanci). Više ispitanika prijavilo je nuspojave nakon uzimanja lijeka natašte nego nakon uzimanja u sitom stanju.

Distribucija

Seleksipag i njegov aktivni metabolit znatno se vežu za proteine plazme (ukupno približno 99%, i to u istoj mjeri za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein). Volumen distribucije seleksipaga u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 11,7 l.

Biotransformacija

Seleksipag se hidrolizira u jetri i crijevima putem karboksilesteraza u aktivni metabolit. Oksidativni metabolizam uglavnom kataliziran enzimom CYP2C8 i u manjoj mjeri CYP3A4 dovodi do nastanka hidroksiliranih i dealkiliranih produkata. UGT1A3 i UGT2B7 sudjeluju u glukuronidaciji aktivnog metabolita. Osim aktivnog metabolita, nijedan od metabolita koji cirkuliraju u ljudskoj plazmi ne prelazi udio od 3% od svih tvari povezanih s lijekom. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s PAH-om, nakon peroralne primjene, izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže je približno

3- 4 puta veća od izloženosti ishodišnom spoju.

Eliminacija

90098828526

139573097749749009889581134

Eliminacija seleksipaga se uglavnom odvija putem metabolizma sa srednjom vrijednošću terminalnog poluživota 0,8–2,5 sati. Aktivni metabolit ima poluživot 6,2–13,5 sati. Ukupan tjelesni klirens seleksipaga je 17,9 l/h. Izlučivanje je u zdravih ispitanika bilo potpuno 5 dana nakon primjene i odvijalo se primarno putem fecesa (što odgovara 93% primjenjene doze) u usporedbi s 12% putem urina.

Posebne populacije

Nisu uočeni klinički značajni učinci spola, rase, dobi ili tjelesne težine na farmakokinetiku seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita u zdravih ispitanika niti u bolesnika s PAH-om.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika seleksipaga u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 do < 18 godina s PAH-om ispitivana je u otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom (AC-065A203 [N = 62]) i u ispitivanju SALTO [N = 36] [vidjeti dio 5.1].

Pedijatrijskim bolesnicima primijenjen je seleksipag u početnoj dozi od 100 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 9 kg i < 25 kg), 150 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 25 kg i < 50 kg) i 200 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 50 kg). Doza je titrirana na najvišu podnošljivu dozu za svakog bolesnika individualno, do maksimalno 800 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 9 kg i < 25 kg), 1200 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 25 kg i < 50 kg) i 1600 mikrograma dva puta dnevno (tjelesna težina ≥ 50 kg). Primijenjeni režim doziranja prilagođen tjelesnoj težini rezultirao je kombiniranim izlaganjem seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu usporedivim s onim opaženim u odraslih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) uočen je porast izloženosti (najveća koncentracija u plazmi i površina ispod krivulje koncentracije u vremenu) seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu za 1,4 do 1,7 puta.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre izloženost seleksipagu bila je 2 odnosno 4 puta veća, u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Izloženost aktivnom metabolitu ostala je gotovo nepromijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre, a udvostručila se u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Samo su dva ispitanika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre primala seleksipag. Izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu u ta dva ispitanika bila je slična onoj u ispitanika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre.

Temeljeno na modeliranju i simulaciji podataka iz ispitivanja u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, predviđa se da će izloženost seleksipagu u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) nakon režima doziranja jednom dnevno biti približno dvostruko veća od izloženosti u zdravih ispitanika tijekom režima doziranja dva puta dnevno. Predviđa se da će izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže u ovih bolesnika tijekom režima doziranja jednom dnevno biti slična onoj u zdravih ispitanika tijekom režima doziranja dva puta dnevno. Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) pokazali su sličnu predviđenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kao ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije tijekom režima doziranja jednom dnevno.

13957309774974

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na glodavcima, jak pad krvnog tlaka kao posljedica pretjerane farmakološke reakcije inducirao je pojavu prolaznih kliničkih znakova te smanjeno uzimanje hrane i dobivanje na tjelesnoj težini. U odraslih i mladih pasa nakon liječenja seleksipagom ustanovljeno je da su glavni ciljni organi crijevo i kost/koštana srž. U mladih pasa uočena je odgoda zatvaranja epifiznih ploča rasta femura i/ili tibije. Nije ustanovljena razina bez zapažene štetne posljedice. U mladih pasa je sporadično uočena intususcepcija zbog učinaka povezanih s prostaciklinima na motilitet crijeva. Granice sigurnosti prilagođene prema potentnosti IP receptora za aktivni metabolit bile su dvostruke (temeljeno na ukupnoj izloženosti) u odnosu na izoženost pri liječenju u ljudi. Nalaz se nije javio u ispitivanjima toksičnosti na miševima ili štakorima. Budući da su psi kao vrsta osjetljivi na razvoj intususcepcije, taj se nalaz ne smatra značajnim za odrasle ljude.

Smatra se da su pojačana osifikacija i s njom povezane promjene u koštanoj srži u ispitivanjima na psima posljedica aktivacije EP4 receptora u pasa. Budući da se ljudski EP4 receptori ne aktiviraju seleksipagom ni njegovim aktivnim metabolitom, ovaj je učinak specifičan za vrstu te stoga nije značajan za ljude.

Seleksipag i aktivni metabolit nisu genotoksični na temelju ukupnih dokaza iz provedenih ispitivanja genotoksičnosti.

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti seleksipag je uzrokovao povećanu učestalost adenoma štitnjače u miševa i adenoma Leydigovih stanica u štakora. Mehanizmi su specifični za glodavce. Nakon 2 godine liječenja samo su u štakora zabilježeni tortuoziteti arteriola mrežnice. Mehanicistički, smatra se da je učinak izazvan cjeloživotnom vazodilatacijom i posljedičnim promjenama hemodinamike oka. Dodatni histopatološki nalazi djelovanja seleksipaga uočeni su samo pri izloženostima koje su znatno veće od najveće izloženosti u ljudi, upućujući na malen značaj za ljude.

U ispitivanjima plodnosti provedenima na štakorima, uočeno je produljenje estrusnih ciklusa s posljedicom porasta broja dana do kopulacije pri izloženostima 173 puta većim od izloženosti pri liječenju (temeljeno na ukupnim izloženostima), s razinom bez zapažene štetne posljedice pri 30 puta većoj izloženosti od izloženosti pri liječenju. Nije bilo utjecaja na ostale parametre plodnosti.

Seleksipag nije pokazao teratogene učinke u štakora i kunića (granice izloženosti iznad izloženosti pri liječenju bile su 13 puta za seleksipag i 43 puta za aktivni metabolit, temeljeno na ukupnoj izloženosti). Granice sigurnosti za moguće učinke na reprodukciju povezane s IP receptorima bile su 20 za plodnost te 5 i 1 (temeljeno na slobodnoj izloženosti) za embriofetalni razvoj u štakora odnosno kunića, nakon prilagodbe zbog razlike u potentnosti receptora. U ispitivanjima prenatalnog/postnatalnog razvoja u štakora seleksipag nije imao učinka na reproduktivne funkcije majke i mladunčadi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete manitol kukuruzni škrob

hidroksipropilceluloza

kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1) magnezijev stearat

Film ovojnica

Seleksipag Accord 200 mikrograma filmom obložena tableta hipromeloza

titanijev dioksid (E171)

90098836019

13957309774974

propilenglikol (E1520) karnauba vosak

željezov oksid, žuti (E172)

Seleksipag Accord 400 mikrograma filmom obložena tableta hipromeloza